NO169540B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO169540B
NO169540B NO885442A NO885442A NO169540B NO 169540 B NO169540 B NO 169540B NO 885442 A NO885442 A NO 885442A NO 885442 A NO885442 A NO 885442A NO 169540 B NO169540 B NO 169540B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
isopropyl
oxadiazole
compounds
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO885442A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885442L (no
NO169540C (no
NO885442D0 (no
Inventor
Holger Claus Hansen
Frank Waetjen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO885442D0 publication Critical patent/NO885442D0/no
Publication of NO885442L publication Critical patent/NO885442L/no
Publication of NO169540B publication Critical patent/NO169540B/no
Publication of NO169540C publication Critical patent/NO169540C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser. Forbindelsene er nyttige i psykofarmasøytisk anvendelse, f.eks. i behandlingen av sentralnervesystemlidelser, f.eks. som antikrampemidler eller angstdempende midler.
Det er velkjent (Squires, R.F, og Braestrup, C. i Nature (London) 266 (1977), 732-734) at bestemte steder i sentralnervesystemene til virveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse stedene kalles benzodiazepinreseptorer.
Det er nå funnet at medlemmer av en ny gruppe imidazo-kinoxalinf orbindelser har sterk affinitet for benzodiazepin-reseptorene, noe som gjør dem nyttige i psykofarmasøytiske preparater.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe slike nye imidazokinoxalinforbindelser.
Imidazokinoxalinforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor R' er C1_4-alkyl, cyklopropyl eller C1.4-alkoxymethyl, eller R' ' er C^-alkyl, og
hvor R<5> er hydrogen eller halogen.
De ovenfor nevnte forbindelser fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at:
a) en forbindelse med formel II
hvor -A- har den ovenfor angitte betydning og hvor Y er en
uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel
III
hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, eller b) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel IV hvor -A- har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse'med den generelle formel V hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<3> er hvor R' har den ovenfor angitte betydning. Den uttredende gruppe, Y, kan være enhver egnet uttredende gruppe, f.eks. de som er beskrevet i U.S. patent-skrifter nr. 4 031 079 eller 4 "359 420, f .eks. halogen, alkylthio, som f.eks. methylthio, aralkylthio, N-nitroso-alkylamino, alkoxy, mercapto, -OP(0)(OR)2, hvor R er lavere alkyl eller -OP(0)(NR'R'') hvor-R' og R'' hver er lavere alkyl eller fenyl, eller sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, utgjør et heterocyklisk radikal, slik som morfolino, pyrrolidino, piperidino eller methylpiperazino. Omsetningen utføres fortrinnsvis under alkaliske betingel-ser, f.eks. i nærvær av en base, og blant baser er det foretrukket med alkalimetall, f.eks. kalium eller natrium, alkoxyder eller hydrider. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er ikke-reaktivt med reaktantene og produktene av reaksjonen under reaksjons-betingelsene, spesielt et vannfritt oppløsningsmiddel og fortrinnsvis et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid (DMF) e.l. Det anvendte temperatur-område kan være hvilket som helst område som er innenfor at omsetningen fortsetter med en rimelig hastighet og uten upassende forsinkelse eller dekomponering, og et område fra -s-40°C til ca. værelsetemperatur er følgelig vanligvis særlig egnet.
Utgangsmaterialene kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige organiske forbindelser, og ved å bruke velkjente syntetiske metoder, og er beskrevet i Synthesis, vol. 10, s. 681-682.
De farmasøytiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan finnes ved å bestemme ED5ø-verdien. ED5ø-verdien er den dose (mg/kg) av et teststoff som forår-saker at den spesifikke binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50 % av kontrollverdien.
En slik in vivo test utføres på følgende måte: Prinsipp. Tyve minutter etter en dose av <3>H-flunitrazepam (<3>H-FNM) (200 y.Ci/kg, i.v.) har mengden av spesifikk <3>H-FNM-binding til hjerne-benzodiazepinreseptorer nådd sin maksimale verdi. Denne spesifikke binding av <3>H-FNM kan forhindres delvis eller fullstendig ved samtidig eller forutgående administrering av farmakologisk aktive benzodiazepiner, og ved hjelp av noen benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 4_8, 212-218
(1978)).
Testprosedyre. Suspensjoner av teststoffer (2 mg/ml) fremstilles i 5 % Duphasol-X (TM Duphar, ricinusolje-ethylenoxydderivat for emulgering og oppløseliggjøring av olje og andre vannuoppløselige stoffer) ved lydbølgebehand-ling i 10 min. under anvendelse av et Branson Bl5 mikro-spissultralydapparat (innstilling 7). Grupper av tre mus (hunkjønn, NMR, 18-22 g) injiseres med teststoffet ved 100 mg/kg intraperitonealt. Femten minutter etter teststoff-administreringen utfordres musene med 4 y-Ci intravenøst av <3>H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 ul" "fysiologisk saltoppløsning. Tyve minutter etter <3>H-FNM-administrering avlives musene ved halshugging, forhjernene fjernes hurtig (innen 30 sek.) og homogeniseres i 12 ml iskald 25 mM KH2PO4, pH 7,1, under anvendelse av et Ultra-Turrax homogeniseringsapparat utstyrt med en N 10-aksel. To aliguoter av 1 ml filtreres øyeblikke-lig gjennom Whatman GF/C glassfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml av den ovenfor nevnte buffer. Mengden av radioaktivi-tet på filtrene bestemmes ved hjelp av konvensjonell scintillasjonstelling. En gruppe ubehandlede mus tjener som kontroll. En til tre mus injiseres med 25 y.g/kg clonazepam i.p. 30 min. før <3>H-FNM for å bestemme mengden av ikke-spesifikk <3>H-FNM-binding, som bør være mellom 8 og 15 % av totalbinding. Når doser på 100 mg/kg inhiberer mer enn 50 % av spesifikk <3>H-flunitrazepambinding, administreres teststoffer i doser som er faktorer på 3,16 ganger lavere enn 100 mg/kg. ED5ø-verdien for et teststoff bestemmes som den dose som inhiberer 50 % spesifikk <3>H-FNM-binding. Spesifikk binding er mengden av binding i kontroller minus mengden av binding i clonazepam-behandlede mus.
Resultater. ED5Q-verdien bestemmes fra doserespons-kurver. Dersom bare én dose teststoff administreres, beregnes ED5ø-verdien på følgende måte, forutsatt at inhiberingen av spesifikk binding ligger innenfor området 25-75 %:
hvor C0 er spesifikk binding i kontroller og Cx er spesifikk binding i mus behandlet med teststoff.
Testresultater oppnådd ved å teste noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil fremgå av den følgende tabell I.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet nærmere under hen-visning til følgende eksempler: Mellomprodukter;
Eksempel I
3- cyklopropyl- 5- isocyanomethyl- l, 2, 4- oxadiazol
a. 3- cyklopropyl- 5- formylaminomethyl- 1, 2, 4- oxadiazol
En oppløsning av 150 mmol- ethylformylaminomethyl-carboxylat og 100 mmol cyklopropylcarboxamidoxim i 100 ml 100 % EtOH ble påfylt 200 mg Na og 10 g knust molekylsikt (4 Å). Den derved erholdte blanding ble omrørt og oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert gjennom filterhjelp og filtratet inndampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble fordelt i en CHCl3-fase som ble tørket med Na2S04 og inndampet.
3-methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol, 3-ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol og
3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol ble fremstilt på nøyaktig samme måte fra de passende carbox-amidoximer.
b. 3- cyklopropyl- 5- isooyanomethyl- l, 2, 4- oxadiazol
En omrørt oppløsning av 60 mmol 3-cyklopropyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol og 176 mmol triethylamin i 100 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt 60 mmol POCl3 ved 0°C. Blandingen ble så hensatt i 30 min. med omrøring ved 0°C, hvoretter en oppløsning av 60 mmol Na2C03 i 50 ml H2O ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til værelsetemperatur, hvoretter den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet under vakuum. Resten ble behandlet med ether, dekantert og oppløsningen inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen ble karakterisert ved sitt IR-absorpsjonsbånd ved 2160 cm--<*->.
3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol ble fremstilt fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol på en lignende måte. IR: cm"^: 2170.
3-methyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol ble fremstilt fra 3-methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol på en lignende måte. IR: cm"^-: 2170.
3-methoxymethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol ble fremstilt fra 3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol på en lignende måte. IR: cm-<1>: 2170.
Eksempel u
5- cyklopropyl- 3- isocyanomethyl- l, 2, 4- oxadiazol
a. Formylaminomethylcarboxamidoxim
0,55 mmol av nylig frigjort hydroxylamin oppløst i 370 ml methanol ble tilsatt til 53,6 g (0,638 mmol) N-formylaminoacetonitril. Et isbad ble brukt til å holde temperaturen under 20°C under tilsetning. Oppløsningen fikk stå ved værelsetemperatur over natten, hvoretter den ble inndampet slik at man fikk tittelforbindelsen som bleke krystaller. Dekomponering 104-110°C.
b. 3- formylaminomethyl- 5- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol
En blanding av 35 ml ethylacetat, 20 g formylaminomethylcarboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g knust molekylsikt (4 Å) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 300 ml absolutt EtOH i 8 timer, hvoretter ytterligere 1 g natrium ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Den mørke, oljeaktige rest ble oppslemmet i 300 ml CHCI3, filtrert og filtratet inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje. H-NMR (60 MHz, CDCI3)
(ppm): 1,4 (3 H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2 H, g, J = 8 Hz), 4,55 (2 H, s), 7,8 (1 H, bred-NH), 8,25 (1 H, s).
De følgende forbindelser ble syntetisert fra de passende ethylestere på en lignende måte: 3-formylaminomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCI3) (ppm): 2,6 (3 H, s), 4,6 (2 H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1 H, bred-NH), 8,25 (1 H, s).
3-formylaminomethyl-5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCI3) (ppm): 3,5 (3 H,-s), 4,7 (4 H, s + d, J = 6 Hz), 7,8 (1 H, bred-NH), 8,25 (H, s).
c. 5- cyklopropyl- 3- formylaminomethyl- 1, 2, 4- oxadiazol
1000 g (3,13 mol, M = 185) 58 % O-cyklopropancarbonylformylaminoethanamidoxim ble oppløst i 900 ml avmineralisert ledningsvann.
O-cyklopropancarbonylformylaminoethanamidoxim ble laget ved acylering av oximet i aceton og inneholder tri-ethylammoniumklorid i mol-andelen 1:1.
Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
4 timer. Det ble kontrollert ved hjelp av HPLC at reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble avkjølt til 20°C, filtrert og filtratet ekstrahert tre ganger med 400 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridekstrakter ble tørket på natriumsulfat (120 g) minst fire ganger med omrøring.
Natriumsulfatet ble fjernet ved dekantering og filtrering, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje. H-NMR (60 MHz, CDC13)
(ppm): 1,2 (4 H, m), 2,8 (1 H, m), 4,5 (2 H, d, J = 6 Hz), 7,8 (1 H, bred-NH), 8,2 (1 H, s).
d. 5- cyklopropyl- 3- isocyanomethyl- 1, 2, 4- oxadiazol
En omrørt oppløsning av 60 mmol 5-cyklopropyl-3-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol og 176 mmol triethylamin i 100 ml CH2C12 ble dråpevis påfylt med 60 mmol P0C13 ved 0°C. Blandingen ble så hensatt i 30 min. med omrøring ved 0°C, hvoretter en oppløsning av 60 mmol Na2C03 i 50 ml H20 ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til værelsetemperatur, hvoretter den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet under vakuum. Resten ble behandlet med ether, dekantert og oppløsningen inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen ble karakterisert ved hjelp av sitt IR-absorpsjonsbånd ved 2160 cm-<1>.
5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol og
5-methoxymethy1-3-i socyanomethy1-1,2,4-oxadiazol
ble fremstilt på en lignende måte. Alle forbindelser var oljer og ble karakterisert ved sine IR-"stretching"-bånd ved 2160 cm-<1>.
Eksempel III
Methoxyacetamidoxim
2,3 g natrium i 33 ml tørr methanol ble blandet med 6,55 g hydroxylamin-hydroklorid i 66 ml tørr methanol. Blandingen ble filtrert, og 7,8 g methoxyacetonitril ble dråpevis tilsatt til filtratet. "Blandingen ble hensatt i 48 timer. Blandingen ble så avkjølt til 4°C. Filtrering og inndamping av filtratet gav 8,7 g av tittelforbindelsen.
De følgende forbindelser ble syntetisert fra de passende nitriler på en analog måte:
acetamidoxim,
propionamidoxim,
cyklopropylcarboxamidoxim og
isopropylcarboxamidoxim.
Eksempel IV
a. N- ethoxalyl- N- isopropyl- 2- nitroanilin
Til en omrørt isavkjølt oppløsning av 19,5 g (0,1 mol) 2-isopropylaminonitrobenzen og 15 ml (0,11 mol) triethylamin i 200 ml tetrahydrofuran (THF) ble dråpevis tilsatt ethoxalylklorid. Isbadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Det utfelte tri-ethylammoniumklorid ble frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje.
På en lignende måte ble det fremstilt 2-klor-N-ethoxalyl-N-isopropyl-6-nitroanilin fra 2-klor-N-isopropyl-6-nitroanilin og ethoxalylklorid. Produktet ble isolert som en olje.
b. 3, 4- dihydro- 4- isopropyl- 2- hydroxy- 3- oxokinoxalin- l- oxyd
En oppløsning av 28 g (0,1 mol) N-ethoxalyl-N-isopropyl-2-nitroanilin i 250 ml ethanol ble påfylt 1 g 5 %
Pd/C og hydrogenert under standardbetingelser. Etter full-førelse av hydrogeneringen ble 200 ml methylenklorid tilsatt for å oppløse produktet. Pd/C ble frafiltrert og filtratet inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 229-231°C.
På en lignende måte ble 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2,3-dioxokinoxalin fremstilt fra 2-klor-N-ethoxalyl-N-isopropyl-6-nitroanilin ved hydrogenering under anvendelse av methylenklorid som oppløsningsmiddel. Sm.p. 228-229°C.
c. 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- isopropyl- 2, 3- dioxokinoxalin
En oppløsning av 15,5 g (0,07 mol) 3,4-dihydro-4-isopropyl-2-hydroxy-3-oxokinoxalin-l-oxyd og 26,2 g (0,1 mol) trifenylfosfin i 100 ml dimethylformamid (DMF) ble omrørt ved 120°C i 12 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fra-dampet under vakuum. Resten ble omrørt i 150 ml methylenklorid, hvorved det dannede trifenylfosfinoxyd ble oppløst. Produktet ble så samlet opp som bleke krystaller ved filtrering, etterfulgt av vasking med methylenklorid. Sm.p. 227-228°C.
d. 4- isopropyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- dioxopyrido[ 2, 3- b]-pyrazin
Til en omrørt oppløsning av 2,0 g (10,6 mmol) 3-amino-2-isopropylaminopyridin og 4,8 ml (34,6 mmol) triethylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 2,68 ml (24 mmol) ethoxalylklorid. Omrøring ble fortsatt i 2 timer etter tilsetningen. Blandingen ble filtrert gjennom en glassfiltertrakt, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 246-247°C.
Sluttprodukter:
Eksempel 1
" Ethyl- 4, 5- dihydro- 5- isopropyl- 4- oxoimidazo[ 1, 5- a] kinoxalin-3- carboxylat ( forbindelse 1)
Oppløsning A:
20 g (0,1 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2,3-dioxokinoxalin ble oppløst i 250 ml tørr DMF med omrøring, hvoretter 14,5 g (0,13 mol) kalium-t-butoxyd ble tilsatt. Den omrørte oppløsning ble så kjørt under en ^-atmosfære til *30°C, hvoretter 18,5 ml (9,13 mol) diethylklorfosfat ble tilsatt. Temperaturen i blandingen fikk så øke til 10°C før den igjen ble avkjølt til *30°C og blandet med oppløs-ning B.
Oppløsning B:
14,5 g (0,13 mol) kalium-t-butylat ble oppløst i
150 ml tørr DMF med omrøring ved værelsetemperatur. Temperaturen ble senket til -M0°C, og 14,3 ml (0,13 mol) ethylisocyanomethylcarboxylat ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min. ved *40°C ble oppløsningen tilsatt til oppløsning A.
Sluttblandingen ble omrørt i 30-60 min. uten noen
ekstern avkjøling. Eddiksyre ble tilsatt for å nøytralisere overskuddet av base før fjerning av DMF ved inndamping under vakuum.
Den mørke, oljeaktige rest ble så behandlet med
100 ml/30 ml H20/EtAc. Dette gav utfelling av urent produkt som bleke krystaller.
Innholdet av utgangsmaterialet i det urene produkt ble fjernet ved ekstraksjon i en Cl^C^-oppløsning med 4 N NaOH. Sluttutbytte: 19,8 g. Sm.p. 158-159°C.
På en lignende måte ble 4,5-dihydro-5-isopropyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 214-215°C, fremstilt fra 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2,3-dioxokinoxalin og 3-isocyanomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (forbindelse 2).
Likeledes ble 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 168-170°C, fremstilt fra 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2,3-dioxokinoxalin og 3-isocyanomethyl-5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol (forbindelse 3).
Likeledes ble 6-klor-3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-isopropy1-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 219-221°C, fremstilt fra 5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2,3-dioxokinoxalin og 5-cyklopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (forbindelse 4).
Likeledes ble ethyl-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[l,5-a]pyrido[2,3-e]pyrazin-3-carboxylat, sm.p. 176-177°C, fremstilt fra 4-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxopyrido[2,3-b]pyrazin og ethylisocyanoacetat (forbindelse 5 ) .
Eksempel 2
3-( 3- cyklopropyl- 1, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)- 4, 5- dihydro- 5- isopropyl- 4- oxoimidazo[ 1, 5- a] kinoxal" in
En blanding av 3 g ethyl-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[l,5-a]kinoxalin-4-carboxylat, 5 g cyklopropylcarboxamidoxim og 6-10 g knuste molekylsikter, 4 Å, ble tilsatt til 50 ml 100 % EtOH, hvor 200 mg Na tidligere var blitt oppløst. Blandingen ble omrørt ved temperatur for koking med tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter den ble avkjølt til værelsetemperatur og påfylt 50 ml CH2CI2 for å oppløse eventuelt utfelt produkt. Etter filtrering gjennom en pute av filterhjelp ble filtratet redusert til et volum på ca. 15 ml ved inndamping under vakuum. 50 ml vann ble så tilsatt til det reduserte filtrat. Dette gav utfelling av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Utbytte etter filtrering: 2,7 g. Sm.p. 206-207°C (forbindelse 6).
På en lignende måte ble 4,5-dihydro-5-isopropyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 222-223°C, fremstilt ved omsetning av ethyl-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat med methylcarboxamidoxim (forbindelse 7).
Likeledes ble 4,5-dihydro-5-isopropyl-3-(3-methoxy-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. 195-196°C, fremstilt ved omsetning av ethyl-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat med methoxymethylcarboxamidoxim (forbindelse 8).
Likeledes ble 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[1,5-a]pyrido[2,3-e]-pyrazin, sm.p. 221-223°C, fremstilt ved omsetning av ethyl-4,5-dihydro-5-isopropyl-4-oxoimidazo[1,5-a]pyrido[2,3-e]-pyrazin med cyklopropylcarboxamidoxim (forbindelse 9).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive imidazokinoxalinforbindelser med formel I
    hvor R' er C1.4-alkyl, cyklopropyl eller C1.4-alkoxymethyl, eller R' ' er C^-alkyl, og
    hvor R5 er hydrogen eller halogen, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
    hvor -A- har den ovenfor angitte betydning og hvor Y er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel III
    hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, eller b) et reaktivt derivat av en forbindelse med den
    generelle formel IV
    hvor -A- har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<3> er hvor R' har den ovenfor angitte betydning.
NO885442A 1987-12-08 1988-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser NO169540C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK642287A DK160876C (da) 1987-12-08 1987-12-08 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885442D0 NO885442D0 (no) 1988-12-07
NO885442L NO885442L (no) 1989-06-09
NO169540B true NO169540B (no) 1992-03-30
NO169540C NO169540C (no) 1992-07-08

Family

ID=8148726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885442A NO169540C (no) 1987-12-08 1988-12-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4968682A (no)
EP (1) EP0320136B1 (no)
JP (1) JPH01190684A (no)
KR (1) KR0133079B1 (no)
AT (1) ATE109147T1 (no)
AU (1) AU613125B2 (no)
CA (1) CA1327797C (no)
DE (1) DE3850861T2 (no)
DK (1) DK160876C (no)
ES (1) ES2056941T3 (no)
FI (2) FI90548C (no)
IE (1) IE66336B1 (no)
IL (1) IL88313A (no)
NO (1) NO169540C (no)
NZ (1) NZ227212A (no)
PH (1) PH24818A (no)
PT (1) PT89170B (no)
ZA (1) ZA888558B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
US5602252A (en) * 1989-11-17 1997-02-11 Berlex Laboratories, Inc. Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5854419A (en) * 1989-11-17 1998-12-29 Schering Aktiengesellschaft Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
DK588389D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
JP3147902B2 (ja) * 1991-06-14 2001-03-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン
JPH0525037A (ja) * 1991-07-01 1993-02-02 Upjohn Co:The 経口投与酵素感受性腸溶製剤
DE69332019T2 (de) * 1992-02-13 2002-11-28 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 4-oxo-und 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazine nützlich als benzodiazepinrezeptor-bindemittel.
TW274550B (no) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
AU1599395A (en) * 1994-01-03 1995-08-01 Cocensys, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
US5792766A (en) 1996-03-13 1998-08-11 Neurogen Corporation Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands
JP2009523820A (ja) * 2006-01-23 2009-06-25 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA825094B (en) * 1981-07-16 1983-04-27 Usv Pharma Corp Imidazoquinoxaline compounds
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
DE3850861T2 (de) 1994-11-10
US4999354A (en) 1991-03-12
NO885442L (no) 1989-06-09
AU2660288A (en) 1989-06-08
PT89170B (pt) 1993-06-30
ZA888558B (en) 1989-08-30
IL88313A (en) 1993-06-10
KR0133079B1 (ko) 1998-04-17
FI885518A0 (fi) 1988-11-28
JPH01190684A (ja) 1989-07-31
FI925309A (fi) 1992-11-23
NZ227212A (en) 1990-07-26
DK160876B (da) 1991-04-29
PT89170A (pt) 1989-12-29
DE3850861D1 (de) 1994-09-01
FI885518A (fi) 1989-06-09
ES2056941T3 (es) 1994-10-16
IL88313A0 (en) 1989-06-30
US4968682A (en) 1990-11-06
FI90548B (fi) 1993-11-15
FI90548C (fi) 1994-02-25
DK642287D0 (da) 1987-12-08
EP0320136A3 (en) 1990-12-19
EP0320136A2 (en) 1989-06-14
IE883347L (en) 1989-06-08
NO169540C (no) 1992-07-08
DK160876C (da) 1991-10-14
KR890009931A (ko) 1989-08-04
AU613125B2 (en) 1991-07-25
EP0320136B1 (en) 1994-07-27
FI93836C (fi) 1995-06-12
IE66336B1 (en) 1995-12-27
FI93836B (fi) 1995-02-28
DK642287A (da) 1989-06-09
FI925309A0 (fi) 1992-11-23
ATE109147T1 (de) 1994-08-15
NO885442D0 (no) 1988-12-07
CA1327797C (en) 1994-03-15
PH24818A (en) 1990-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169540B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser
KR101903925B1 (ko) 헤테로아릴 화합물의 합성 및 정제 방법
AU724076B2 (en) Substituted triazolo pyridazine derivatives as inverse agonists of the GABAAalpha5 receptor subtype
NO169340B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske forbindelser som inneholder en imidazolring
NO323588B1 (no) Heterocykliske dihydropyrimidiner som kaliumkanal inhibitorer samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
JP2000510154A (ja) 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬
CA2849340A1 (en) Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IE62857B1 (en) Diazepine antiallergy agents
NO165840B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser.
JPH07116195B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
US4727153A (en) Oxadiazolyl intermediates
FI92203B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
EP1021444A1 (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
CA2341452A1 (en) Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
KR0130978B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
NO162859B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelser.
AU2536899A (en) Substituted 1,2,4-triazolo(3,4-a)pyridazine
CZ291302B6 (cs) Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinový derivát