FI90548B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90548B FI90548B FI885518A FI885518A FI90548B FI 90548 B FI90548 B FI 90548B FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 90548 B FI90548 B FI 90548B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- compound
- formula
- isopropyl
- oxadiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 90548
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 4,5-di- hydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistusta cxt" r5 a 15 O-M N~~0 , O N // \ , jossa kaavassa on R ~j \_ ]_ tai i> jolloin R on C1.3-alkyyli, syklopropyl tai Cj.j-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia 20 psykofarmaseuttisesti hoidettaessa keskushermostosystee-min sairauksia, esim. kouristuksenvastaisina ja tuskati-lojenvastaisina aineina.
On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c. Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että spesifiset 25 kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatso-30 kinoksaliiniyhdisteitä, joiden 3-asemaan on liittynyt karboksyylifunktio. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan kardiotoninen vaikutus. Julkaisussa ei mainita mitään yhdisteiden mahdollisesta affiniteetista bentsodiatsepiini-reseptoreihin.
35 FI-patenttijulkaisussa 82 050 kuvataan yhdisteitä, jotka eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä 5-asemassa ole- . van substituentin suhteen.
.....___ 2 90548
Nyt on havaittu, että uuden imidatsokinoksaliini-ryhmän jäsenillä on vahva affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi farmaseuttisissa valmisteissa.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että a) yhdiste, jonka kaava on
ULA
T> Λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on dietyylifos- 15 faattiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on cn-ch2-r3 (III) 20 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen
Γ N
25 COOH
kA io <IVI
λ 30 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-C(=ΝΟΗ)ΝΗ2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaa- 35 van I mukainen yhdiste, jossa R3 on 3 90548
"λ' J
N—C.Ri 5 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuhteissa, esim. emäksen läsnäollessa ja emäksistä ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, al-koksidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti 10 orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömässä liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai vastaavassa. Käytetty läm-15 pötilaalue voi olla mikä tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reaktio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystä ja lämpötilaväli -40°C:sta noin huoneenlämpötilaan on siten yleensä erityisen sopiva.
20 Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saata villa olevista orgaanisista yhdisteistä ja käyttäen hyvin tunnettuja synteettisiä menetelmiä, kuten on kuvattu julkaisussa Synthesis, voi 10, s. 681 - 682.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia 25 ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bent-sodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisakti-viteetti voidaan todeta määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo 30 tarkoittaa sitä testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaansaa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse-piinireseptoreihin elävissä soluissa vähenemisen 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tällainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti: 35 Periaate. 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jälkeen on spesifinen <~r______^ 4 90548 3H-FNM+sitoutumisen määrä aivojen bentsodiatsepiiniresep-toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologises-5 ti aktiivisia bentsodiatsepiinejä sekä eräitä bentsodiat-sepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmä. Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiiniöljyn 10 etyleeni-oksidijohdannaisen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokärki-ultraäänilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiä (naaraspuolisia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg 15 intraperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antami sen jälkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan leikkaamalla pää poikki, etuaivot poistetaan no-20 peasti (30 sekunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KH2P04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homo-genisaattoria, joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n erää suodatetaan välittömästi Whatman GF/c -lasi-kuitusuodattimen läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mai-25 nittua puskuriliuosta. Radioaktiivisuuden määrä suodattamilla määritetään käyttäen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmä käsittelemättömiä hiiriä toimii vertailuna. 1 -3 hiireen injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen 30 määrän määrittämiseksi, jonka pitäisi olla välillä 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhiboivat enemmän kuin 50 % spesifistä 3H-flunitrazeoamin sitoutumista, koeyhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen 35 ED50 määritellään annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestä 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se mää- 5 90548 rä, joka sitoutuu vertailuhiirissä miinus se määrä, joka sitoutuu clonazepamilla käsitellyillä hiirillä.
Tulokset. ED50-arvo määritetään annos/vastekäyril-tä. Mikäli testiainetta annetaan vain yksi annos, ED50-5 arvo lasketaan seuraavasti, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on välillä 25 - 75 %: ED™ = (annettu annosmäärä) „ 1 50 x - mg/kg
r C
10 - - 1 c
x J
jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissä ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä 15 hiirissä.
Koetulokset, jotka on saatu testaamalla eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä, ilmenevät seuraavasta taulukosta I.
Taulukko I
20 Yhdiste ED50 (mg/kg) 3 0,33 6 0,28
Seuraavassa kaavan I mukaisia yhdisteitä on ver-25 rattu 3H-flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen suhteen FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnettuihin yhdisteisiin. Tulokset on ilmoitettu IC50-arvoina (testiyhdisteen kon-sentraatio (mg/ml), joka inhiboi 3H-flunitrazepamin spesifistä sitoutumista 50-%-isesti) ICrn = (käytetty testiyhdisteen 1 , , 50 konsentraatio) x - m9/ml (? - ) jossa CQ on kontrollianalyysissä saatu spesifinen sitou-35 tuminen ja Cx on testianalyysissä saatu spesifinen sitoutuminen.
6 90548
Taulukko II
I 1
R R
(<*) (B)
Yhdiste R In vitro 10 Esimerkki IC50
No. (mg/ml) /°¾ 3 (a) -CH 0.82 15 ^ 6 (P) <£ 3.7 ^0¼ 20 *) IE (p) -CH3 11.0 *) 2D (a) _<] 19-4 * FI 82 050 25 Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisissa yh disteissä esiintyvä isopropyyliryhmä saa aikaan odottamattoman voimakkaan affiniteetin bentsodiatsepiiniresep-toreihin.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavis-30 sa esimerkeissä.
Esimerkki 1 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiat-soli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-35 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin 7 90548 (100 mmol) liuokseen 100-%:isessa EtOH:ssa (100 ml) lisättiin natriumia (200 mg) ja murskattua molekyyliseulaa (4 A) (10 g). Näin saatua seosta sekoitettiin ja palautus jäähdytettiin kahdeksan tuntia. Seos jäähdytettiin 5 huoneenlämpötilaan, suodatettiin suodatusaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Öljypitoinen jäännös erotettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin.
3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 10 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyyliamino-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin täsmälleen samalla tavalla vastaavista karbok-siamidioksiimeista.
b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-1,2,4-oksa-15 diatsoli
Sekoitettuun 3-syklopropyy1i-5-formyy1iaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin tipoittaan P0C13 (60 mmol) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 20 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutet-25 tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljyä käy tettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptiovyöhykkeestä 2160 emoissa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-30 diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-ok-sadiatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadi-35 atsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminome- 8 90548 tyyli-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla.
IR: cm'1: 2170.
Esimerkki 2 5 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiat- soli a) Formyyllamlnometyyllkarboksamidloksiiml 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuotettuna 370 ml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan 10 (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriiliä. Lisäyksen ai kana käytettiin jäähaudetta pitämään lämpötila 20°C:n alapuolella. Liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleina kiteinä. Hajoaa 104 -15 110°C:ssa.
b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 A), palau-20 tusjäähdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma öljyinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 25 öljynä. H-NMR (60 MHz CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, le-veä-NH), 8,25 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyy-liestereistä samalla tavalla: 30 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso li. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC1,) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 35 (4H, s+d, J = 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
9 90548 c) 5-syklopropyyli-3-formyyliaroinometyyli-l,2,4-oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M = 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin 5 demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii-mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se sisältää trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta palautusjäähdytettiin neljän tunnin ajan. 10 HPLC:llä tarkistettiin, että reaktio oli mennyt loppuun asti. Liuos jäähdytettiin 20°C:seen, suodatettiin ja suo-dos uutettiin kolme kertaa 400 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium-sulfaatilla (120 g) vähintään neljä kertaa samalla se-15 koittaen.
Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (N4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J = 6 Hz), 7,8 (1H, 20 leveä-NH), 8,2 (1H, s).
d) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa-diatsoli
Sekoitettuun 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 25 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisättiin tipoittain P0Cl3:a (60 mmol) 0°C:ssa. Tämän jälkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0°C:ssa samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50ml). Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, 30 minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistettä öljynä. Öljy käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorp-35 tiovyöhykkeestä 2160 cm^-.ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5- metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-^ . simetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistet- 10 90 548 tiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyä ja ne karakterisoitiin niiden venyneestä IR-vyöhykkeestä 2160 cm'1:ssa.
Esimerkki 3 5 Metoksiamidioksiimi 2,3 g natriumia 33 mlrssa metanolia ja 6,55 g hyd-roksiamiinin vetykloridia 66 ml:ssa kuivaa metanolia sekoitettiin, seos suodatettiin ja 78 g metoksiasetonitrii-liä lisättiin tipoittain suodokseen. Seoksen annettiin 10 seistä 48 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 4°C:seen. Suodatus ja suodoksen haihduttaminen antoi 8,7 g otsikkoyhdistettä.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nit-riileistä analogisella tavalla: 15 asetamidioksiimi propionamidioksiimi syklopropyylikarboksamidioksiimi isopropyylikarboksamidioksiimi Esimerkki 4 20 a) N-etoksalyyli-N-isopropyYli-2-nitroaniliini
Sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn 2-isopropyyli-amino-nitrobentseenin (19,5 g, 0,1 mol) ja trietyyliamii-nin (15 ml, 0,11 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (THF, 200 ml) lisättiin tipoittain etoksalyylikloridia. 25 Jäähaude poistettiin ja seosta palautusjäähdytettiin kol men tunnin ajan. Saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä.
Samalla tavalla valmistettiin 2-kloori-N-etoksa-30 lyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliini 2-kloori-N-isopropyy- li-6-nitroaniliinista ja etoksalyylikloridista. Tuote eristettiin öljynä.
b) 3,4-dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-oksoki-noksaliini-1-oksidi 35 N-etoksalyyli-N-isopropyyli-2-nitroaniliinin (28 g, 0,1 mol) etanoliliuosta (250 ml) käsiteltiin 11 90 548 5-%:isella Pd/C:lla (1 g) ja hydrattiin normaaliolosuhteissa. Kun hydraus oli mennyt loppuun, lisättiin metylee-nikloridia (200 ml) tuotteen liuottamiseksi. Pd/C suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-5 sikkoyhdistettä vaaleina kitenä. Sp. 229 - 231°C.
Samalla tavalla valmistettiin 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinia 2-kloo-ri-N-etoksalyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliinista hydraa-malla käyttäen metyleenikloridia liuottimena. Sp. 228 -10 229°C.
c) 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksoki-noksaliini 3.4- dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-okso-kinok-saliini-l-oksidin (15,5 g, 0,07 mol) ja trifenyylifosfii- 15 nia (26,2 g, 0,1 mol) liuosta dimetyyliformamidissa (DMF) (100 ml) sekoitettiin 120°C:ssa 12 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjiössä. Jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridissa (150 ml), jolloin muodostunut trife-nyylifosfiinioksidi liukeni. Tuote otettiin talteen vaa-20 leina kiteinä suodattamalla. Sp. 227 - 228°C.
d) 4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksopy-rido[2,3-b]pyratsiini
Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 25 34,8 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisät tiin tipoittain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia lisäyksen jälkeen.
Seos suodatettiin lasisuodatussuppilon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoi-30 sinä kiteinä. Sp. 246 - 247°C.
Esimerkki 5
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatti (yhdiste 1) (ei kaavan I mukainen)
35 Liuos A
1.2.3.4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinok-saliini (20 g, 0,1 mol) liuotettiin kuivaan DMF:iin f" ·...
12 90548 (250 ml) samalla sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin ka-lium-t-butoksia (14,5 g, 0,13 mol). Sekoitettu liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -30°C:seen, minkä jälkeen lisättiin dietyylikloorifosfaattia (18,5 ml, 9,13 mol).
5 Sitten seoksen lämpötilan annettiin nousta 10°C:seen, ennen kuin se jälleen jäähdytettiin -30°C:seen ja sekoitettiin liuoksen B kanssa.
Liuos B
Kalium-t-butylaattia (14,5 g, 0,13 mol) liuotet-10 tiin kuivaan DMF:iin (150 ml) samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa. Lämpötila alennettiin -40°C:seen ja lisättiin etyyli-isosyanometyylikarboksylaattia (14,3 ml, 0,13 moolia). Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia -40°C:ssa, se lisättiin liuokseen A.
15 Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jäähdytystä. Ylimääräisen emäksen neu-traloimiseksi lisättiin etikkahappoa ennen DMF:n poistamista tyhjiöhaihdutuksella.
Tummaa öljyistä jäännöstä käsiteltiin sitten seok-20 sella H20/EtAc - 100 ml/30 ml. Näin aikaansaatiin raa'an lopputuotteen saostuminen vaaleina kiteinä.
Raa'an lopputuotteen sisältämä lähtömateriaali poistettiin uuttamalla CH2C12-liuos 4N NaOH:lla. Lopullinen saanto 19,8 g. Sp. 158 - 159°C.
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 214 - 215°C, 1,2,3,4-tet-rahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-iso-syaanimetyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 2). 30 Samalla tavalla valmistettiin 3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-ok-soimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 168 - 170°C, 1,2,3,4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-isosyaanimetyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolista 35 (yhdiste 3).
li 13 90548
Samalla tavalla valmistettiin 6-kloori-3-(5-syk-lopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-iso-propyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 219 -221°C, 5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sopropyy1i-2,3-di- 5 oksokinoksaliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyy-li-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 4).
Esimerkki 6 3-( 3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5- dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a] kinok-10 saliini
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliini-4-karboksylaatin (3 g), syklopropyy-likarboksamidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 A (6 - 10 g) seos lisättiin 100-%:iseen EtOHriin 15 (50 ml), johon oli etukäteen liuotettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin CH2C12 (50 ml) mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet-20 tiin suodatinainekerroksen läpi ja sen jälkeen suodoksen tilavuus vähennettiin n. 15 ml:aan tyhjiöhaihdutuksella. Näin aikaansaatiin otsikkoyhdisteen saostuminen valkoisina kiteinä, saanto suodatuksen jälkeen 2,7 g. Sp. 206 -207°C (yhdiste 6).
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinia, sp. 222 - 223°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]ki-noksaliini-3-karboksylaatin ja metyylikarboksamidioksii-30 min välillä (yhdiste 7).
Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso-propyyli-3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 195 - 196°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-35 [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatin ja metoksimetyyli- karboksamidioksiimin välillä (yhdiste 8).
&
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4, 5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l,5-a]kin-5 oksaliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on /—N (I) 10 R5 O—N N~° jossa R3 on ^ \ R] tai , , jolloin R1 on C^.j- alkyyli, syklopropyyli tai C^j-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on OfT1 (II) 25 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on dietyylifos-faattiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CH2-R3 (III) 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen is 90548 prr N COOH kXNIo
5 T5 λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 R1-C(=NOH)NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 nAr1 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatsot1,5-a]kinoksaliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksaliini. n- .. 16 90 548
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK642287A DK160876C (da) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK642287 | 1987-12-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885518A0 FI885518A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885518A FI885518A (fi) | 1989-06-09 |
| FI90548B true FI90548B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90548C FI90548C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8148726
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4968682A (fi) |
| EP (1) | EP0320136B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01190684A (fi) |
| KR (1) | KR0133079B1 (fi) |
| AT (1) | ATE109147T1 (fi) |
| AU (1) | AU613125B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327797C (fi) |
| DE (1) | DE3850861T2 (fi) |
| DK (1) | DK160876C (fi) |
| ES (1) | ES2056941T3 (fi) |
| FI (2) | FI90548C (fi) |
| IE (1) | IE66336B1 (fi) |
| IL (1) | IL88313A (fi) |
| NO (1) | NO169540C (fi) |
| NZ (1) | NZ227212A (fi) |
| PH (1) | PH24818A (fi) |
| PT (1) | PT89170B (fi) |
| ZA (1) | ZA888558B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5602252A (en) * | 1989-11-17 | 1997-02-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン |
| JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
| PT625982E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-10-31 | Upjohn Co | 4-oxo- e 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazinas uteis como agentes de ligacao ao receptor de benzodiazepina |
| TW274550B (fi) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| EP0743855A1 (en) * | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO2007087250A2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| ZA825094B (en) * | 1981-07-16 | 1983-04-27 | Usv Pharma Corp | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
-
1987
- 1987-12-08 DK DK642287A patent/DK160876C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-07 IE IE334788A patent/IE66336B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IL IL88313A patent/IL88313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37802A patent/PH24818A/en unknown
- 1988-11-16 ZA ZA888558A patent/ZA888558B/xx unknown
- 1988-11-21 EP EP88310982A patent/EP0320136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 DE DE3850861T patent/DE3850861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 ES ES88310982T patent/ES2056941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 AT AT88310982T patent/ATE109147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 FI FI885518A patent/FI90548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 CA CA000584610A patent/CA1327797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 NZ NZ227212A patent/NZ227212A/xx unknown
- 1988-12-06 PT PT89170A patent/PT89170B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 KR KR1019880016202A patent/KR0133079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 AU AU26602/88A patent/AU613125B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 US US07/281,090 patent/US4968682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 NO NO885442A patent/NO169540C/no unknown
- 1988-12-08 JP JP63308994A patent/JPH01190684A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-03 US US07/460,310 patent/US4999354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-23 FI FI925309A patent/FI93836C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90548B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| AU2005295353B2 (en) | Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DK175458B1 (da) | Antibiotikum CC 1065-analoge | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI87458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| DE3835842A1 (de) | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| US4727153A (en) | Oxadiazolyl intermediates | |
| FI92203B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2007297411A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| Baraldi et al. | Synthesis and antitumor activity of a new class of Pyrazolo [4, 3-e] pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepinone analogs of pyrrolo [1, 4][2, 1-c] benzodiazepines | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| Xu et al. | Synthesis of 1, 3, 3a, 5‐tetraaryl‐3a, 4, 5, 6‐tetrahydro‐3H‐1, 2, 4‐triazolo [4, 3‐a][1, 5] benzodiazepines | |
| FI74011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat. | |
| Ghozlan et al. | N-(Pyrazol-5-yl) cyanoacetamide in heterocyclic synthesis: synthesis of novel N-(pyrazol-5-yl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile, pyrazolo [1, 5-a]-pyrido [3, 2-e] pyrimidine-7-carbonitrile and pyrazolo [4, 3-e] pyrido [1, 2-a]-pyrimidine-6, 8-dicarbonitrile moieties | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Massa et al. | Research on nitrogen heterocyclic compounds. XV. Synthesis of 1H, 4H‐pyrazolo [4, 3f] pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] diazepine derivatives | |
| FI88161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat | |
| Dabaeva et al. | Synthesis of dihydro-10H-pyrano [3′, 4′: 5, 6] pyrido [3, 2: 4 ″, 5 ″]-thieno [3 ″, 2 ″-d][3, 1] oxazines and pyrimidines | |
| Mahmoud et al. | [3, 1] Oxazino [5′, 4′: 5, 6]-, pyrido [3′, 2′: 5, 6]-, pyrimidino [5′, 4′: 5, 6]-, and pyrrolo [3′, 2′: 5, 6] pyrano [3, 2-c] chromene derivatives from 9-amino-7-(4-chlorophenyl)-6-oxo-6 H, 7 H-pyrano [3, 2-c] chromene-8-carbonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |