PT89170B

PT89170B - Processo de preparacao de compostos de imidazoquinoxalina terapeuticamente activos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89170B
Application number: PT89170A
Authority: PT
Inventors: Holger Claus Hansen; Frank Watjen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1987-12-08
Filing date: 1988-12-06
Publication date: 1993-06-30
Also published as: NO885442L; ATE109147T1; DK160876C; IL88313A0; FI885518A0; NO169540B; IE66336B1; DK642287A; EP0320136A2; ES2056941T3; EP0320136A3; KR890009931A; FI925309L; PT89170A; AU2660288A; AU613125B2; NO169540C; JPH01190684A; EP0320136B1; FI90548B

Description

presente invento descreve um processo de preparação de compostos de imidazoquinoxalina terapeuticamente activos, de composições farmacêuticas que contêm esses compostos e métodos de tratamento que os utilizam. Os novos compostos são úteis em apli. cações psicofarmacêuticas, isto é, no tratamento de doenças do sistema nervoso central, p. ex., como anticonvulsivos ou ansiollticos.

E bem conhecido (Squires, R.F. e Braestrup, C. em Wature (Londres) 266 (1977) 732-734) que locais específicos no sistema nervoso central dos vertebrados mostram uma elevada afinidade para se ligarem a 1,4- e 1,5-benzodiazepinas. Estes locais são cha mados receptores da benzodiazepina.

Descobriu-se agora que elementos de um novo grupo de compostos de imidazoquinoxalina têm forte afinidade em relação aos receptores da benzodiazepina o que os torna úteis em preparações psicofarmacêuticas.

Assim um dos objectiuos do invento ê obter esses novos com postos de imidazoquinoxalina.

Os compostos de imidazoquinoxalina do invento têm a fórmula geral I;

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Ref: 1405pt0Q

-5onde R¹ é alquilo em cicloalquilo em ou alcoximetilo em e -A- é

onde R³ é hidrogénio ou halogéneo.

invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende:

onde -A- tem o significado acima mencionado e onde Y é um grupo que se despede, com um composto de fórmula III

CN - CH₂ - R³ (III) onde R³ tem o significado acima referido, para formar um composto do invento, ou

b) fazer reagir um derivado reactivo de um composto de fórmula geral IV

COOH (IV) onde -A- tem o significado acima mencionado, com um composto de fórmula geral V

R' - C( = N0H)NH₂ (V)

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Ref: 1405pt00 /7 .

-6— onde R* tem □ significado acima referido, para formar um composto 5 de fórmula geral I, onde R é

R* onde R* tem o significado acima referido, ou

c) fazer reagir um composto de fórmula geral VI

onde -A- tem o significada acima mencionado, com um composto de fórmula geral VII

R'-C(0CH₃)₂N(CH₃)₂ (VII) onde R¹ tem o significado acima referido, para formar um composto de fórmula geral VIII

(VIII) onde -A- tem o significado acima mencionado, e fazer reagir o com posto de fórmula (VIII) com NI-LOH ou outro agente de aminaçSo, pa. ra formar um composto de fórmula geral I, onde R^-5 é

onde R' tem o significado acima referido, ou . ·«!

4 33

..//

Ref: 1405pt00 ZÃ

-7d) fazer reagir um composto de fórmula geral IX

(IX) onde -A- tem o significado acima mencionado, com NH₂DH para formar um composto de fórmula geral X

onde -A- tem o significado acima mencionado, e fazer reagir o com posto de fórmula geral (X) com R* -COC1 ou (R* CQ^O onde R’ tem o significado acima referido, para formar um composto de fórmula I, onde R^ é

onde R' tem o significado acima referido.

grupo que se despede, Y, pode ser qualquer grupo que se despede adequado e, por exemplo, os revelados nas patentes americanas 4 031 079 ou 4 359 420, como halogêneo, alquiltio, p. ex. metiltio, aralquiltio, N-nitrosoalquilamino, alcóxilo, mercapto, -0P(0)(0R)2 onde R é alquilo inferior ou -0P(0)(NR'R) onde R' e R representam, cada um, alquilo inferior ou fenilo ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, representam um radical heterocíclicc como o morfolino, pirrolidino, piperidino ou metilpiperazino. De preferência a reacção realiza-se em condições alcalinas, isto é, na presença de uma base e, entre as bases de

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./

7T(\_

C?

-8metais alcalinos, p. ex. de potássio ou sódio, preferem-se os alcóxidos ou hidretos. De preferência conduz-se a reacção na presença de um solvente orgânico que seja não-reactivo com os reageri tes e produtos de reacção nas condições de reacção, especialmente um solvente anidro e de preferência um solvente aprótico anidro como a dimetilformamida (DMF) ou semelhantes. A gama de temperaturas utilizadas pode ser qualquer gama adequada para que a reacção prossiga a uma velocidade razoável, sem atrasos ou decomposições indevidas, e assim a gama entre -40QC e a temperatura ambieri te é usualmente adequada.

Os reagentes iniciais podem ser preparados a partir de com postos orgânicos disponíveis no comércio e por métodos de síntese já bem conhecidos, como se descreve em Synthesis, Vol. 10, pp 681-682.

As propriedades farmacêuticas dos compostos preparados pelo invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidsi de de deslocar flunitrazepam marcado radioactivamente dos recepto res da benzodiazepina.

A actividade de deslocação dos compostos preparados pelo invento pode ser obtida pela determinação do valor ED^g. 0 valor EDj-q representa a dose (mg/kg) de uma substância de ensaio que faz com que uma ligação específica do flunitrazepam a receptores de benzodiazepina, num cérebro vivo, seja reduzida a 50^ do valor do controlo.

Este ensaio in vivo realiza-se do modo seguinte.

Princípio. Vinte minutos depois da administração de uma dose de H-flunitrazepam ( H-FNM) (2 00yiACi/kg, i.v.) a quantidade de ^H-FNM especificamente ligada aos receptores de benzodiazepina do cérebro, atingiu o seu valor máximo. Esta ligação específica do ^H-FNM pode ser parcial ou completamente evitada por administra ção simultânea ou anterior, de benzodiazepinas farmacologicamente activas e por alguns agentes semelhantes às benzodiazepinas (Chang e Snyder, Eur. 3. Pharmacol. 4.8, 212-218 (1978)).

Ensaio. Preparam-se suspensões das substâncias de ensaio (2 mg/ml) em Duphasol-X a 5/ (TM Duphar, derivado do óleo de ríci. no —óxido de etileno, para emulsionar e solubilizar óleo e outras

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-9substâncias insolúveis em água) por sonicação durante 10 min usajn do um aparelho de ultra-sons, de micro-ponta (microtip) Branson

B15 (posição 7). Injectaram-se grupos de três ratinhos (fêmeas,

NMR, 18-22 g) com a substância de ensaio, a 100 mg/kg, intraperitonealmente* Quinze minutos depois da administração da substância de ensaio, os ratinhos foram atacados com 4 /»Ci, por via endoveno sa, de ³H-FNM (70-90 Ci/mole) em 200 wl de soro salino fisiológi^z 3 co. Vinte minutos depois da administração de H-FNM, os ratinhos foram sacrificados por decapitação, a parte anterior do cárebro foi rapidamente excisada (até 30 segundos) e homogeneizada em 12 ml de ΚΗ₂«Ρ0^ (25 mfi), arrefecido a gelo, pH 7,1 usando um homoge. neizador Ultra-Turrax equipado com uma cabeça de eixo N 10. Filtraram-se imediatamente duas allquotas de 1 ml por filtros de fibra de vidro Whatman GF/c e lavaram-se com 2 x 5 ml do tampão aci, ma mencionado. A quantidade de radioactividade nos filtros é determinada por contagem de cintilação convencional. Um grupo de ratinhos não tratados serve como controlo. Um a três ratinhos são injectados com 25^wg/kg de clonazepam, i.p., 30 min antes da ³H-FNM, para determinar a quantidade ligada não-específica de ³H-FNM que deverá ser de 8 a 15% da ligação total. Quando as doses de 100 mg/kg inibem mais de 50% da ligação especifica de ³H-flunitrazepam, administram-se doses de substâncias de ensaio que tenham factores 3,16 vezes menores do que 100 mg/kg. 0 ED^g para uma substância de ensaio define-se como a dose que inibe 50% da 3 ligação específica de H-FNM. A ligação específica é a quantidade ligada em controlos menos a quantidade ligada em ratinhos tratados com clonazepam.

Resultados. 0 valor ED^g é determinado a partir de curvas de resposta às doses. Se se administrar apenas uma dose da substância de ensaio, o valor ED^g é calculado do modo que se segue, desde que a inibição de ligação específica esteja entre 25 e 75%:

FD₅g = (dose administrada) x - mg/kg m

Ref: 1405pt00 . ---- .ri#

Z //------ ' ' χί

-10onde C ê a ligação especifica em controlos e C é a ligação espe. O X clfica em ratinhos tratados com a substância de ensaio.

Os resultados obtidos no ensaio de alguns compostos preparados pelo inuento estão indicados no Quadro I seguinte:

QUADRO 1

Composto	ED₅₀ (mg/kg)
3	0,33
6	0,28

Os compostos preparados pelo invento, juntamente com um adjuvante, veiculo ou diluente convencionais, e, se desejado, sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá veis, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem e nesta forma podem ser utilizados como sólidos, p. ex. comprimidos ou cápsulas cheias ou líquidos, p. ex. soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com as mesmas, tudo para uso oral e, sob a forma de supositórios, para administração rectal; ou sob a forma de soluções estéreis injectáveis para uso parentérico (incluindo o subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária, podem incluir ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais e estas for. mas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade de ingre diente activo adequado, aliviador de doenças do sistema nervoso central, em proporção adequada à pretendida gama de dosagem diária a utilizar. Os comprimidos contendo um (l) miligrama de ingrediente activo ou, genericamente, de um (l) a trinta (30) miligramas por comprimido, são assim formas adequadas representativas de dosagens unitárias.

Os compostos preparados por este invento podem assim ser usados para formular preparações farmacêuticas, p. ex., para admi nistração oral e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galênica.

Os excipientes convencionais são substâncias orgânicas ou

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z-y

-11inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis para veículos de aplicações orais ou parentêricas que não reajam de modo prejudicial com o composto activo.

São exemplos destes veículos a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, áci do sillcico, monoglicéridos e diglicáridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mis. turadas, se tal for desejado, com agentes auxiliares como lubrifi cantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou corantes e semelhantes, que não reajam, de modo prejudicial, com o composto activo.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, de preferência soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícinõ poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Para aplicação ora.l são particularmente adequados os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um veículo ou ligante de carbo-hidrato ou semelhantes, sendo o veiculo de prefe rência a lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Quando se pode utilizar um veiculo adocicado pode recorrer-se a xaropes, elixires ou semelhantes. Geralmente os compostos do invento são fornecidos sob forma de dosagem unitária que, numa escala lata, compreende de 0,05 a 100 mg de um veículo farmaceuticamente aceitável, por dosagem unitária.

Um comprimido normal que pode ser preparado por técnicas convencionais, contém:

principio activo	1,0	mg
lactose	67,8	mg	Ph. Eur.
Avicel R) /« \	31,4	mg
Amberlite^ ' IRP 88	1,0	mg
estearato de magnésio	0,25	mg	Ph. Eur.

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-12Devido ao sou elevado grau de afinidade para os receptores de benzodiazepina, os compostos preparados pelo invento são extre mamente úteis no tratamento de doenças ou distúrbios do sistema nervosa central, quando administrados numa quantidade eficaz para os aliviar melhor ou eliminar. A importante actividade SNC dos compostos preparados pelo invento inclui tanto a actividade anticonvulsiva como ansiolltica, a par de uma toxicidade baixa, apresentando um índice terapêutico muito favorável. Os compostos pre parados pelo invento podem assim ser administrados a um paciente, isto é, um animal vivo, incluindo o homem, necessitado dos mesmos para tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de uma indicação, associada ao sistema nervoso central e aos chamados receptores de benzodiazepina, que requeira esse tratamento psicofarmacêutico, p. ex., especial mente as convulsões e/ou estados de ansiedade, ^Zse desejado sob a forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (como o bromidrato, cloridrato ou sulfidrato, qualquer deles preparado de modo usual ou convencional, p. ex., por evaporação até à secura da base livre em solução juntamente com o ácido), em geral concorrentemente, simultaneamente ou conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, especialmente e de preferência sob a forma de uma sua campo, sição farmacêutica para via oral, rectal ou parentêrica (incluindo a subcutânea), numa quantidade eficaz aliviadora de uma doença do sistema nervoso central, p. ex. uma quantidade de um anticonvulsivo e/ou ansiolítico e, em qualquer caso, uma quantidade que seja efectiva para aliviar essa doença do sistema nervoso central devido ã sua afinidade para os receptores de benzodiazepina. São dosagens adequadas as de 1 a 200 mg diários, 1 a 100 mg diários e, especialmente de 1 a 30 mg diários, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma em que são administradas, da indicação para a qual se dirige a administração, do paciente envolvido e do peso do corpo do paciente envolvido, e da pre ferência e experiência do médico ou do veterinário.

invento será agora descrito em maior pormenor através dos seguintes exemplos.

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Ref: 1405pt00 '₇λ

-13Exemplo 1

3-ciclopropil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazolo

a. 3-ciclQpropil-5-formilaminometil-l ,2,4-oxadiazolo

Uma solução de formilaminometil-carboxilato de etilo (150 mmole) e oxima de ciclopropilcarboxamida (1QQ mmole) em EtOH a 100;o (100 ml) foi carregada com Ma (200 mg) e com peneiro molecular esmagado (4Ã) (10 g). A mistura assim obtida foi agitada e aquecida sob refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura até temperatura ambiente, filtrou-se por um filtro auxiliar e evaporou-se o filtrado no vácuo. 0 resíduo oleoso foi repartido por uma fase de CHCl^ que foi seca com h^SO^ e evaporada.

3-metil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazolo,

3-etil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazolo, e

3- metoximetil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazolo foram preparados exactamente do mesmo modo, a partir de carboxami da-óximas adequadas.

b. 3-ciclopropil-5-isocianometil-1,2,4-oxadiazolo

A uma solução agitada de 3-ciclopropil-5-formilaminometil-1,2,4-oxadiazolo (60 mmole) e de trietilamina (176 mmole) em Cl^Clz (lOO ml) juntou-se gota a gota a POCl^ (60 mmole) a 02C. A mistura foi então deixada durante 30 minutos, sob agitação a 02C, juntando depois uma solução de (60 mmole) era HgO (50 ml).

A mistura foi aquecida até temperatura ambiente, separou-se depois a fase orgânica, secou-se e evaporou-se no vácuo. 0 resíduo foi tratado com éter, decantado, e evaporou-se 0 solvente, obtendo-se 0 composto do título sob a forma de óleo. 0 óleo foi processado sem qualquer purificação adicional. 0 composto foi carac terizado pelo seu espectro de absorção de IV a 2160 cnt\

Preparou-se 3-etil-5-isocianometil-l,2,4-oxadiazolo a partir de 3-etil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazolo de modo semelhante. IV: cm’^: 2170.

De modo semelhante preparou-se 3-metil-5-isocianometil-l,2

4- oxadiazolo a partir de 3-metil-5-formilaminometil-l,2,4-oxadiazolo. IV: cm^-1: 2170.

De modo semelhante preparou-se 3-metoximetil-5-isocianome68 433

Ref: 1405pt00

(Λ

-14til-1,2,4-oxadiazolo a partir de 3-metoximetil-5-formilaminometil -1,2,4-oxadiazolo. IV: cm 2170.

EXEMPLO 2

5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazolo

a. Oxima de formilaminometil-carboxamida

A 0,55 mmol de hidroxilamina, recentemente produzida, dissolvida em 370 ml de metanol, juntaram-se 53,6 g (0,638 mmale) de N-formilamino-acetonitrilo. Usou-se um banho de gelo para manter a temperatura abaixo de 20SC durante a adição. Deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporou-se, obtendo-se o composto do título sob a forma de cristais claros. Decomp. 104-1109C.

b. 3-formilaminometil-5-etil-l,2,4-oxadiazolo

Uma mistura de 35 ml de acetato de etilo, 20 g de oxima de formilamino-metilcarboxamida, 1 g de sódio e 30 g de peneiro mole, cular esmagado (4§) foi submetida a refluxo em 300 ml de EtOH abs., durante 8 horas, após o que se juntou mais 1 g de sódio. Filtrou, -se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo escuro oleoso, foi suspensa em 300 ml de CHCl^, filtrado e o filtra do foi evaporado, obtendo-se o composto do título, sob a forma de óleo, H-RMN (60 MHz, CDCl^) (ppm): 1,4 (3H, t, 0=8 Hz), 2,9 (2H, q, 0 = 8Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, NH largo), 8,25 (lH, s).

0s seguintes compostos foram sintetizados a partir dos ésteres etílicos apropriados, por processo semelhante:

3-formilaminometil-5-metil-l,2,4-oxadiazolo. H-RMN (60 MHz, CDCl^) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, 0=3 Hz), 7,4 (lH, NH largo), 8,25 (1H, s).

3-formilaminometil-5-metoximetil-l,2,4-oxadiazolo, H-RMN (60 MHz, CDCl-j) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, 0=6 Hz), 7,8 (lH, NH lar go), 8,25 (H, s).

c. 5-ciclopropil-3-formilaminometil-l,2,4-oxadiazolo

Em água da torneira, desmineralizada (900 ml) dissolveu-se

O-ciclopropancarbonilformilaminoetanamidoxima (M = 185, 3,13 mole,

1000 g, 58^).

m

Ref: 1405pt00

A O-ciclopropancarbonilformilaminoetanamidoxima foi preparada por acilação da oxima em acetona e contém cloreto de trietil amónio na proporção molar de 1:1.

A solução foi submetida a refluxo durante 4 h. Por HPLC verificou-se o fim da reacção. Arrefeceu-se a solução atê 209C, filtrou-se e extraíu-se o filtrado com 3 x 400 ml de cloreto de metileno. Os extractos juntos do cloreto de metileno foram secos sobre sulfato de sódio (120 g), pelo menos 4 vezes, sob agitação.

sulfato de sódio foi removido por decantação e filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo. H-RMN (60 MHz, CDCl^) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, 0=6 Hz), 7,8 (lH, NH largo), 8,2 (lH, s).

d. 5-ciclopropil-3-isocianometil-l,2,4-oxadiazolo

Ountou-se a uma solução agitada de 5-ciclopropil-3-formilamino-metil-1,2,4-oxadiazolo (60 mmole) e trietilamina (176 mmole) em CH2CI2 (100 ml), gota a gota, POCl^ (60 mmole) a 08C. Dei, xou-se a mistura durante 30 minutos sob agitação a 09C e depois juntou-se uma solução de h^CO^ (60 mmole) em H2O (50 ml). Aqueceu-se a mistura até temperatura ambiente, separou-se a fase orgâ nica, secou-se e evaporou-se no vácuo. Tratou-se o resíduo com éter, decantou-se e evaporou-se a solução, obtendo-se 0 composto do título, sob a forma de óleo. 0 óleo foi processado sem qualquer outra purificação adicional. 0 composto foi caracterizado pelo seu espectro de absorção IV a 2160 cm^.

5-etil-3-isocianometi1-1,2,4-oxadiazolo,

5-metil-3-isocianometil-1,2,4-oxadiazolo, e

5-metoximetil-3-isocianometil-1,2,4-oxadiazolo foram preparados de modo semelhante. Todos os compostos eram óleos e foram caracterizados pelo seu espectro de absorção IV a 2160 cm

EXEMPLO 3

Oxima de metoxiacetamida

Misturaram-se 2,3 g de sódio, em 33 ml de metanol seco, com 6,55 g de cloridrato de hidroxilamina em 66 ml de metanol seco.

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-16Filtrou-se a mistura e juntaram-se gota a gota 7,8 g tonitrilo ao filtrado. Deixou-se a mistura repousar Arrefeceu-se então a mistura até 4QC. Por filtração do filtrado obtiveram-se 8,7 g do composto do titulo.

de metoxiac^ durante 48 h. e evaporação

Os seguintes trilos apropriados, compostos foram sintetizados a partir dos niseguindo processo análogo:

Oxima

Oxima de acetamida de propionamida de ciclopropilcarboxamida de isopropilcarboxamida

EXEMPLO 4

a. i\l-etoxalil-lM-isopropil-2-nitro anilina

A uma solução agitada, arrefecida a gelo, de 2-isopropilamino-nitrobenzeno (19,5 gj 0,1 mole) e de trietilamina (15 ml, 0,11 mole) em tetra-hidrofurano (THF, 200 ml) juntou-se, gota a gota, cloreto de etoxalilo. Retirou-se o banho de gelo e aqueceu, -se a mistura a refluxo durante 3 h. Separou-se por filtração o cloreto de trietilaménio precipitado e evaporou-se o filtrado no vácuo, obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo.

De igual modo preparou-se a 2-cloro-N-etoxalil-W-isopropiJL -6-nitroanilina a partir de 2-cloro-N-isopropil-6-nitroanilina e cloreto de etoxalilo. 0 produto foi isolado sob a forma de óleo.

b. 3,4-di-hidro-4-isopropil-2-hidroxi-3-oxo-quinoxalino-l-óxido

Uma solução de W-etoxalil-N-isopropil-2-nitroanilina (28 g; 0,1 mole) em etanol (250 ml) foi misturada com 5% Pd/C (l g) e hidrogenada em condições clássicas. Depois de se completar a hidrogenação juntou-se cloreto de metileno (200 ml) para dissolver o produto. Separou-se por filtração o Pd/C e evaporou-se o filtrado, obtendo-se o composto do título sob a forma de cristais brancos. P.f. 229-2319C.

De modo semelhante preparou-se 8-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropil-2,3-dioxo-quinoxalina a partir de 2-cloro-M-etoxalil-N-isopropil-6-nitroanilina, por hidrogenação usando cloreto de metileno como solvente. P.f. 228-229SC.

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-17c. 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropil-2,3-dioxo-quinoxalina

Uma solução de 3,4-di-hidro-4-isopropil-2-hidroxi-3-oxo-quinoxalino-l-óxido (15,5 gj 0,07 mole) e trifenilfosfina (26,2 g; 0,1 mole) em dimetllformamida (DMF) (100 ml) foi agitada a 120QC durante 12 horas e depois evaporou-se o solvente no vácuo.

resíduo foi agitado em cloreto de metileno (150 ml) pelo que se dissolveu o óxido de trifenilfos fina formado. 0 produto foi então recolhido sob a forma de cristais claros, por filtração seguida de lavagem com cloreto de metileno. P.f. 227-22820.

d. 4-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-pirido/^-' 2,3-b_7pirazina

A uma solução agitada de 3-amino-2-isopropilamino-piridina (2,0 g; 10,6 mmole) e trietilamina (4,8 ml; 34,6 mmole) em tetra -hidrofurano (30 ml) juntou-se, gota a gota, cloreto de etoxalilo (2,68 ml; 24 mmole). A agitação continuou durante 2 h após a adição. Filtrou-se a mistura por um funil de filtro de vidro e evaporou-se 0 filtrado, obtendo-se 0 composto do título sob a for. ma de cristais brancos. P.f. 246-2479C.

EXEMPLO 5

4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~ 1, 5-a_J7quinoxalino-3-carboxilato de etilo (composto l)

SOLUÇÃO A;

Dissolveu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropil-2,3-dioxo-qui noxalina (20 g; 0,1 mole) em DMF seca (250 ml) sob agitação enquanto se juntava t-butóxido de potássio (14,5 gj 0,13 mole). A solução agitada foi então arrefecida em atmosfera de a -309C após 0 que se juntou dietilclorofosfato (18,5 ml; 9,13 mole). A temperatura da mistura foi deixada subir até 10SC antes de se arrefecer de novo até -309C e misturar com a solução 8.

SOLUÇÃO B:

Dissolveu-se t-butilato de potássio (14,5 g; 0,13 mole) em DMF seca (150 ml) sob agitação à temperatura ambiente. Baixo_u -se a temperatura até -40SC e juntou-se isocianometilcarboxilato de etilo (14,3 mlj 0,13 mole). Depois de agitar durante 10 min

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Ref: 1405pt00

-18a -409C, a solução foi adicionada à solução A.

Agitou-se a mistura final durante 30-60 min sem qualquer arrefecimento externo. Ountou-se ácido acético para neutralizar o excesso de base, antes de remover a DMF por evaporação no vácuo resíduo escuro oleoso, foi então tratado com b^O/EtAc 100 ml/30 ml, obtendo-se a precipitação do produto em bruto sob a forma de cristais claros.

Os materiais iniciais contidos no produto em bruto foram removidos por extracção de uma solução de Ch^Cl^ com NaOH 4N. 0 produto final pesava 19,8 g. P.f. 158-1599C.

De modo semelhante preparou-se a 4,5-di-hidro-5-isopropil-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-oxo-imidazo/~ 1, 5-a__7quinoxali_ na, p.f. 214-2159C, a partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropil-2,3-dioxo-quinoxalina e de 3-isocianometil-5-metil-l,2,4-oxadiazolo. (Composto 2).

De igual modo, preparou-se a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadia zol-3-il)-4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~1,5-a_7quinoxalina, p.f. 168-17QSC, a partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-l-isopropil -2,3-dioxo-quinoxalina e de 3-isocianometil-5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazolo. (Composto 3).

De igual modo, preparou-se a 6-cloro-3-(5-ciclopropil-l,2, 4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/7 1, 5-a_J7 quinoxalina, p.f. 219-2219C, a partir de 5-cloro-l,2,3,4-tetra-hi dro-l-isopropil-2,3-dioxo-quinoxalina e de 5-ciclopropil-3-isocia nometil-1,2,4-oxadiazolo. (Composto 4).

De igual modo se obteve a 4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~l,5-a_7pirido/~2,3-e_7pirazino-3-carboxilato de etilo. P.f. 176-1779C a partir de 4-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-pirido/~2,3-b_/pi^razina e de isocianoacetato de etilo. (Composto 5).

EXEMPLO 6

3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/^-1,5-a_J7quinoxalina

Uma mistura de 4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~l,5

433

Ref: 1405pt00

5:

--o

-19-aj_q uinoxalina-4-carboxilato de etilo (3 g), oxima de ciclopro. . 0 pilcarboxamido (5 g) e de peneiros moleculares esmagados de 4A (6-10 g) foi adicionada a EtOH a 100;$ (50 ml) onde previamente se tinha dissolvido Na (200 mg). Agitou-se a mistura sob refluxo du. rante 2 horas após o que se arrefeceu até temperatura ambiente e se juntou CH^C^ (50 ml) para dissolver qualquer produto precipitado; após filtração por uma almofada filtrante reduziu-se o fil. trado a um volume de Ca. 15 ml por evaporação no vácuo. Ountou-se então água (50 ml) ao filtrado reduzido. Isto permitiu a pre cipitação do composto do título sob a forma de cristais brancos que, depois de filtração, pesavam 2,7 g. P.f. 206-2079C. (Composto 6).

De modo semelhante, preparou-se a 4,5-di-hidro-5-isopropil -3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-oxo-imidazo/”1,5-a_7quinoxali na, p.f. 222-2239C, por reacção entre 4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo2~~l,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo e a oxima de metilcarboxamida. (Composto 7).

De igual modo, preparou-se a 4,5-di-hidro-5-isopropil-3-(3 -metoximetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-oxo-imidazo/~1,5-a_7quinoxalina, p.f. 195-196SC, por reacção entre 4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~1,5-a_7quinoxalina-3-carboxilato de etilo e a oxi. ma de metoximetilcarboxamido. (Composto 8).

De igual modo, preparou-se a 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadia zol-5-il)-4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~1,5-a_7pirido272>3-e_7p irazina, p.f. 221-2232C, por reacção entre 4,5-di-hidro -5-isopropil-4-oxo-imidazo/~l,5-a_7pirido/~2,3-e__7pirazina de eti lo e a oxima de ciclopropilcarboxamido. (Composto 9).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de compostos de imidazoquinoxalina, de fórmula I (I) onde R é ou CDgR*

R' onde R’ é alquilo em cicloalquilo em ou alcoximetilo em C^ e -A- é ou

R onde R é hidrogénio ou halogêneo, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula II (II) onde -A- tem o significado acima referido e onde Y é um grupo que se despede, com um composto de fórmula III CN - CH₂ - R³ (ΠΙ)

68 m

Ref: 1405pt00

-21onde tem o significado acima referido, para se obter um compos^ to do inuento, ou

b) se fazer reagir um derivado reactivo de um composto de fórmula geral IV onde -A- tem o significado acima referido, com um composto de fór mula geral V

R’ - C( = N0H)NH₂ (U) onde R* tem o significado acima referido, para se obter um compos. to de fórmula geral I onde R^ é

R* onde R’ tem o significado acima referido, ou

c) se fazer reagir o composto de fórmula geral VI cowh₂ (VI) onde -A- tem o significado acima referido, com um composto de fór. mula geral VII r' -c(och₃)₂n(ch_;5)₂ (VII) onde R‘ tem o significado acima referido, para se obter um compos. to de fórmula geral VIII

68 433

Ref: 1405pt00 /

(VIII) onde -A- tem o significado acima referido, e se fazer reagir o composto de fórmula (VIII) com NH₀OH ou outro agente de aminaçSo, para se obter um composto de fórmula geral I, onde R é onde R’ tem o significado acima referido, ou

d) se fazer reagir um composto de fórmula geral IX onde -A- tem o significado acima referido, com para se obter um composto de fórmula geral X onde -A- tem o significado acima referido e fazendo reagir o composto de fórmula X com R¹-COC1 ou (R*CO) 0 onde R' tem o significado acima referido, para se obter um composto de fórmula I, onde R·⁵ é

R*

68 433

Ref: 14Q5ptQ0

-23onde R’ tem o significado acima referido.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacteriza do por a reacção da operação a) se realizar sob condições alcalinas .
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o composto ser a 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-5-isopropil-4-oxo-imidazo/~* 1, 5-a_7quinoxalina.
4 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central, earacterizado por compreender a associação de uma quanti dade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, efi caz no alivio da referida perturbação, com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a composição estar sob a forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1 a 100 mg do ingrediente activo.