JPH0525037A - 経口投与酵素感受性腸溶製剤 - Google Patents
経口投与酵素感受性腸溶製剤Info
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- JPH0525037A JPH0525037A JP16043791A JP16043791A JPH0525037A JP H0525037 A JPH0525037 A JP H0525037A JP 16043791 A JP16043791 A JP 16043791A JP 16043791 A JP16043791 A JP 16043791A JP H0525037 A JPH0525037 A JP H0525037A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 腸溶製剤として特異性の高い酵素感受性タイ
プのものを提供する。 【構成】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリ
セリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される1種ま
たは2種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を
溶解させた製剤とする。
プのものを提供する。 【構成】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリ
セリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される1種ま
たは2種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を
溶解させた製剤とする。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は経口投与酵素感受性腸溶
製剤、さらに詳しくは経口投与された後、小腸において
膵リパーゼまたはエステラーゼにより油性ビヒクル(カ
プセル中液状担体またはペレット)が分解されることに
よって薬物を放出する経口投与酵素感受性腸溶製剤に関
する。
製剤、さらに詳しくは経口投与された後、小腸において
膵リパーゼまたはエステラーゼにより油性ビヒクル(カ
プセル中液状担体またはペレット)が分解されることに
よって薬物を放出する経口投与酵素感受性腸溶製剤に関
する。
【0002】
【従来の技術】経口投与後、胃中での滞留の間に胃障害
を惹起する薬物や胃内で不安定な薬物については、腸溶
性製剤とすることによって薬物の有効性を高める方法が
ある。そのような腸溶性製剤として現在市販されている
ものはpH依存性(感受性)のものである。即ち、一般
に胃内溶液のpHは酸性域、小腸内溶液のpHは中性域
にあることから、酸性では分解せずに中性で分解するポ
リマー(例えば、セルロース誘導体またはオイドラギッ
ト)を用いて、錠剤または顆粒剤にコーティングを施す
ことによって得られる腸溶製剤である[I.Mharajら,J.
Pharm.Sci.,73巻,59頁,1988年;S.Y.Linら,Pharm.Re
s.,4巻,70頁,1987年参照]。
を惹起する薬物や胃内で不安定な薬物については、腸溶
性製剤とすることによって薬物の有効性を高める方法が
ある。そのような腸溶性製剤として現在市販されている
ものはpH依存性(感受性)のものである。即ち、一般
に胃内溶液のpHは酸性域、小腸内溶液のpHは中性域
にあることから、酸性では分解せずに中性で分解するポ
リマー(例えば、セルロース誘導体またはオイドラギッ
ト)を用いて、錠剤または顆粒剤にコーティングを施す
ことによって得られる腸溶製剤である[I.Mharajら,J.
Pharm.Sci.,73巻,59頁,1988年;S.Y.Linら,Pharm.Re
s.,4巻,70頁,1987年参照]。
【0003】しかるに、現実には、薬剤放出pHに達す
るまでの時間や部位が個体間のみならず同一個体間でも
状況により変動し、結果として生物学的利用能や効果が
変動する。例えば、患者によっては胃内溶液のpHが
(中性付近まで)上昇することが多く、前記したpH感
受性腸溶剤ではしばしば腸溶剤としての目的が達成でき
ず、胃内で溶出してしまうことが知られている[H.Maek
awaら,薬剤学,4巻,135〜141頁,1970年参照]。
るまでの時間や部位が個体間のみならず同一個体間でも
状況により変動し、結果として生物学的利用能や効果が
変動する。例えば、患者によっては胃内溶液のpHが
(中性付近まで)上昇することが多く、前記したpH感
受性腸溶剤ではしばしば腸溶剤としての目的が達成でき
ず、胃内で溶出してしまうことが知られている[H.Maek
awaら,薬剤学,4巻,135〜141頁,1970年参照]。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】前記したことより、よ
り特異性の高い腸溶製剤が望まれているが、一つの手段
として小腸で活性の高い酵素により分解させる物質をビ
ヒクルに用いると、胃内pHに左右されず、より高い腸
溶特異性が付与されると考えられる。
り特異性の高い腸溶製剤が望まれているが、一つの手段
として小腸で活性の高い酵素により分解させる物質をビ
ヒクルに用いると、胃内pHに左右されず、より高い腸
溶特異性が付与されると考えられる。
【0005】この点に関し、トリグリセリドが、小腸内
において、胆汁酸の存在下で膵リパーゼにより速やかに
分解されることに着目し、水溶性薬物を単にトリグリセ
リドに懸濁させることによる製剤化の可能性が報告され
ている[西畑利明ら,J.Pharm.Pharmacool.,38巻,69〜
70頁,1986年参照]。また、そこに報告されている技術
(トリグリセリドに薬物を懸濁させる技術)を応用した
研究例として、トリグリセリド小球体[吉富博則ら,薬
剤学,50巻,156〜165頁,1990年参照]およびトリグリ
セリド顆粒[松本光雄ら,Int.J.Pharm.,64巻,147〜1
54頁,1990年参照]が提案されている。
において、胆汁酸の存在下で膵リパーゼにより速やかに
分解されることに着目し、水溶性薬物を単にトリグリセ
リドに懸濁させることによる製剤化の可能性が報告され
ている[西畑利明ら,J.Pharm.Pharmacool.,38巻,69〜
70頁,1986年参照]。また、そこに報告されている技術
(トリグリセリドに薬物を懸濁させる技術)を応用した
研究例として、トリグリセリド小球体[吉富博則ら,薬
剤学,50巻,156〜165頁,1990年参照]およびトリグリ
セリド顆粒[松本光雄ら,Int.J.Pharm.,64巻,147〜1
54頁,1990年参照]が提案されている。
【0006】これらは、膵リパーゼにより小球体および
顆粒の崩壊が起こり、小腸で薬物を放出する腸溶剤では
あるが、この種の剤形はトリグリセリド坐薬と基本的に
は同類の剤形であり、従って、一般のトリグリセリド坐
薬と同様の欠点を有する。即ち、まず、薬物が懸濁状態
にあるため、剤形内の薬物の均一性を持たせるために
は、特殊な製造プロセスが必要である。また、保存法と
して冷所保存が必要な場合がある。さらに、薬物顆粒
(粒径数ミクロン以上)が懸濁状態にあることから、水
に難溶性の薬物は小腸で製剤が崩壊した後も薬物粒子か
らの溶出がスムーズに行われない。
顆粒の崩壊が起こり、小腸で薬物を放出する腸溶剤では
あるが、この種の剤形はトリグリセリド坐薬と基本的に
は同類の剤形であり、従って、一般のトリグリセリド坐
薬と同様の欠点を有する。即ち、まず、薬物が懸濁状態
にあるため、剤形内の薬物の均一性を持たせるために
は、特殊な製造プロセスが必要である。また、保存法と
して冷所保存が必要な場合がある。さらに、薬物顆粒
(粒径数ミクロン以上)が懸濁状態にあることから、水
に難溶性の薬物は小腸で製剤が崩壊した後も薬物粒子か
らの溶出がスムーズに行われない。
【0007】従って、本発明の目的は前記提案における
問題点の解消にあり、pH感受性ではなく、酵素感受性
による腸溶性であり、より腸溶特異性の向上した製剤を
提供することにある。また、本発明の第2の目的は、難
溶性薬物の吸収改善や生産性の向上につながるため、薬
物がその中に均一に分散している、特に単分子分散して
いる剤形の提供にある。この点、薬物の溶解剤としての
能力の極めて小さいトリグリセリドを主たる溶解剤とし
て使用する剤形ではこの目的は達成することができな
い。さらに、本発明の目的は、室温での保存安定性に優
れた酵素感受性製剤を提供することにある。
問題点の解消にあり、pH感受性ではなく、酵素感受性
による腸溶性であり、より腸溶特異性の向上した製剤を
提供することにある。また、本発明の第2の目的は、難
溶性薬物の吸収改善や生産性の向上につながるため、薬
物がその中に均一に分散している、特に単分子分散して
いる剤形の提供にある。この点、薬物の溶解剤としての
能力の極めて小さいトリグリセリドを主たる溶解剤とし
て使用する剤形ではこの目的は達成することができな
い。さらに、本発明の目的は、室温での保存安定性に優
れた酵素感受性製剤を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の方
法を試みた結果、まず、小腸で特に活性の高い膵リパー
ゼ以外にもエステラーゼによっても分解され易い脂肪酸
エステルの油を選択し、次に、そのうち薬物を溶解させ
る能力を有する油(溶解剤)を選択し、さらに、その選
択した油のうち薬物の分配が大きい油を選択することに
より、意外にも、前記した目的を達成できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
法を試みた結果、まず、小腸で特に活性の高い膵リパー
ゼ以外にもエステラーゼによっても分解され易い脂肪酸
エステルの油を選択し、次に、そのうち薬物を溶解させ
る能力を有する油(溶解剤)を選択し、さらに、その選
択した油のうち薬物の分配が大きい油を選択することに
より、意外にも、前記した目的を達成できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
【0009】即ち、本発明は、グリセリン脂肪酸エステ
ル(モノエステル、ジエステル)、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリセリ
ン脂肪酸エステルよりなる群から選択される1種または
2種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を溶解
させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸溶製剤を
提供するものである。
ル(モノエステル、ジエステル)、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリセリ
ン脂肪酸エステルよりなる群から選択される1種または
2種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を溶解
させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸溶製剤を
提供するものである。
【0010】まず、本発明の製剤に含有させるべき薬物
は特に限定されるものではないが、従来技術と同様に、
胃障害を来す薬物、胃液中で不安定な薬物(基本骨格が
不安定なもの、あるいは化合物の塩が脱塩し、物性が変
化するものも含む)を対象とすることができる。胃障害
を来す薬物の例としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤
(インドメタシン、ナトリウムジクロフェナック、アス
ピリン)および一般的な芳香族ハロゲン化合物、また、
他の薬物の例としては抗不安作用剤(U−78875
(アップジョン社商品番号))、血栓溶解作用剤(イタ
ジグレル)、抗悪性腫瘍剤(メノガリル、ブロピリミ
ン)およびビタミン剤(ビタミンAパルミテート、ビタ
ミンK3、トコフェロール、ユビキノン、補酵素型ビタ
ミンB12、ビオチン)等が挙げられる。本発明の製剤で
は、これらの薬物を一種のみならず二種以上含有させる
こともできる。
は特に限定されるものではないが、従来技術と同様に、
胃障害を来す薬物、胃液中で不安定な薬物(基本骨格が
不安定なもの、あるいは化合物の塩が脱塩し、物性が変
化するものも含む)を対象とすることができる。胃障害
を来す薬物の例としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤
(インドメタシン、ナトリウムジクロフェナック、アス
ピリン)および一般的な芳香族ハロゲン化合物、また、
他の薬物の例としては抗不安作用剤(U−78875
(アップジョン社商品番号))、血栓溶解作用剤(イタ
ジグレル)、抗悪性腫瘍剤(メノガリル、ブロピリミ
ン)およびビタミン剤(ビタミンAパルミテート、ビタ
ミンK3、トコフェロール、ユビキノン、補酵素型ビタ
ミンB12、ビオチン)等が挙げられる。本発明の製剤で
は、これらの薬物を一種のみならず二種以上含有させる
こともできる。
【0011】本発明では、前記薬物をビヒクルたる特定
の溶解剤に溶解させることにより製剤に含有させる。こ
の溶解剤としては、小腸において特に活性の高い酵素で
ある膵リパーゼまたはエステラーゼに対して感受性を有
する溶解剤を用いる。今回、このような酵素感受性溶解
剤を用いることによって、小腸で薬物が放出されるとい
う特性が向上することが判明した。かかる酵素感受性溶
解剤としては、非イオン性界面活性剤として公知の脂肪
酸エステル類である、グリセリンモノ脂肪酸エステル
(グリセリンモノカプレート、グリセリンモノミリステ
ート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオ
レエート等)、グリセリンジ脂肪酸エステル(グリセリ
ンジカプリレート、グリセリンジシリステート、グリセ
リンジステアレート、グリセリンジオレエート等)、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート
80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
等)、プロピレングリコール脂肪酸エステル(プロピレ
ングリコールモノカプリレート、プロピレングリコール
モノイソオクタネート、プロピレングリコールジカプリ
レート、プロピレングリコールジカプレート等)、エチ
レングリコール脂肪酸エステル(エチレングリコールモ
ノカプレート、エチレングリコールジカプリレート
等)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(ポリエ
チレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリ
コールモノオレエート、ポリエチレングリコールモノラ
ウレート)、デカグリセリン脂肪酸エステル(デカグリ
セリンモノオレエート)等が挙げられる。このうち、ポ
リソルベート80、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノ
ステアレートが好ましい。尚、これらの溶解剤は適宜2
種以上混合して使用することもできる。
の溶解剤に溶解させることにより製剤に含有させる。こ
の溶解剤としては、小腸において特に活性の高い酵素で
ある膵リパーゼまたはエステラーゼに対して感受性を有
する溶解剤を用いる。今回、このような酵素感受性溶解
剤を用いることによって、小腸で薬物が放出されるとい
う特性が向上することが判明した。かかる酵素感受性溶
解剤としては、非イオン性界面活性剤として公知の脂肪
酸エステル類である、グリセリンモノ脂肪酸エステル
(グリセリンモノカプレート、グリセリンモノミリステ
ート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオ
レエート等)、グリセリンジ脂肪酸エステル(グリセリ
ンジカプリレート、グリセリンジシリステート、グリセ
リンジステアレート、グリセリンジオレエート等)、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート
80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
等)、プロピレングリコール脂肪酸エステル(プロピレ
ングリコールモノカプリレート、プロピレングリコール
モノイソオクタネート、プロピレングリコールジカプリ
レート、プロピレングリコールジカプレート等)、エチ
レングリコール脂肪酸エステル(エチレングリコールモ
ノカプレート、エチレングリコールジカプリレート
等)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(ポリエ
チレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリ
コールモノオレエート、ポリエチレングリコールモノラ
ウレート)、デカグリセリン脂肪酸エステル(デカグリ
セリンモノオレエート)等が挙げられる。このうち、ポ
リソルベート80、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノ
ステアレートが好ましい。尚、これらの溶解剤は適宜2
種以上混合して使用することもできる。
【0012】該酵素感受性溶解剤の使用量は選択した溶
解剤の種類、溶解すべき薬物の種類、使用目的等に応じ
て適宜選択することができる。いずれの場合において
も、薬物を溶解するのに十分な量とする。
解剤の種類、溶解すべき薬物の種類、使用目的等に応じ
て適宜選択することができる。いずれの場合において
も、薬物を溶解するのに十分な量とする。
【0013】次に、本発明の経口投与酵素感受性腸溶製
剤の製法について述べる。酵素感受性溶解剤に薬物を溶
解させたもののうち、常温で液状のものは、そのまま本
発明の製剤としてもよく、あるいはソフトカプセルまた
はハードカプセルに充填した剤形とすることもできる。
また、常温で固体のものは加温により溶融させて薬物を
溶解させた後、室温に戻してから、ペレットとして、あ
るいはハードカプセルに充填した剤形とすることができ
る。尚、溶融点の高い溶解剤は分配率の比較的小さい薬
物の製剤に添加して、所望の分解までの薬物保持性を高
めて、特異的腸溶特性の向上に資することができる。製
造に際しては、常法に従い、例えば、アクアマイザー
(細川ミクロン(株)製)を用いて所定量の薬物とそれ
を溶解するのに必要な量の前記の酵素感受性溶解剤とを
十分に混合して薬物を完全に溶解せしめ、次いでカプセ
ル充填機を用い、ソフトカプセルまたはハードカプセル
に充填する。一方、ペレットはペレット製造機を用いて
製造する。製剤中の薬物の量は薬物の種類、使用目的等
に応じて適宜選択でき、また、所望により製剤に通常用
いられる他の成分を添加することもできる。
剤の製法について述べる。酵素感受性溶解剤に薬物を溶
解させたもののうち、常温で液状のものは、そのまま本
発明の製剤としてもよく、あるいはソフトカプセルまた
はハードカプセルに充填した剤形とすることもできる。
また、常温で固体のものは加温により溶融させて薬物を
溶解させた後、室温に戻してから、ペレットとして、あ
るいはハードカプセルに充填した剤形とすることができ
る。尚、溶融点の高い溶解剤は分配率の比較的小さい薬
物の製剤に添加して、所望の分解までの薬物保持性を高
めて、特異的腸溶特性の向上に資することができる。製
造に際しては、常法に従い、例えば、アクアマイザー
(細川ミクロン(株)製)を用いて所定量の薬物とそれ
を溶解するのに必要な量の前記の酵素感受性溶解剤とを
十分に混合して薬物を完全に溶解せしめ、次いでカプセ
ル充填機を用い、ソフトカプセルまたはハードカプセル
に充填する。一方、ペレットはペレット製造機を用いて
製造する。製剤中の薬物の量は薬物の種類、使用目的等
に応じて適宜選択でき、また、所望により製剤に通常用
いられる他の成分を添加することもできる。
【0014】かくして得られる本発明の酵素感受性腸溶
製剤は経口投与され、投与された製剤の油性ビヒクルは
胃液中で分散はしても薬物をビヒクル中に保持し薬物の
放出を起こさない。この投与した油性ビヒクルは十二指
腸に達すると、膵リパーゼまたはエステラーゼにより分
解され、剤形が崩壊することによって、それに含有され
た薬物が放出される。この油性ビヒクル中には薬物が単
分子分散(溶解)状態にあるので、たとえ薬物が難溶性
薬物であっても、油性ビヒクルが分解した後に放出され
る薬物分子は小腸から直接速やかに吸収されることにな
り、その結果小腸内での再析出も起こらず吸収性が良好
となる。また、ペレット製剤は経口投与されると胃液中
では剤形を保持し、十二指腸に達すると、膵リパーゼま
たはエステラーゼにより分解され、剤形が崩壊すること
によって薬物が放出される。
製剤は経口投与され、投与された製剤の油性ビヒクルは
胃液中で分散はしても薬物をビヒクル中に保持し薬物の
放出を起こさない。この投与した油性ビヒクルは十二指
腸に達すると、膵リパーゼまたはエステラーゼにより分
解され、剤形が崩壊することによって、それに含有され
た薬物が放出される。この油性ビヒクル中には薬物が単
分子分散(溶解)状態にあるので、たとえ薬物が難溶性
薬物であっても、油性ビヒクルが分解した後に放出され
る薬物分子は小腸から直接速やかに吸収されることにな
り、その結果小腸内での再析出も起こらず吸収性が良好
となる。また、ペレット製剤は経口投与されると胃液中
では剤形を保持し、十二指腸に達すると、膵リパーゼま
たはエステラーゼにより分解され、剤形が崩壊すること
によって薬物が放出される。
【0015】以下に実験データを示し、本発明で使用す
るビヒクル溶解剤の選択の経緯、および本発明製剤の良
好な腸溶性について説明する。実験1 酵素感受性油性溶解剤 ビヒクルの検討 酵素感受性油性溶解剤である脂肪酸エステルのリパーゼ
またはエステラーゼによる分解は以下のごとくに検討し
た。牛膵リパーゼ(4μg/ml)またはエステラーゼ
(10μg/ml)およびナトリウムタウロコレート
(24mM)を含有する0.05Mリン酸緩衝液(pH
6.8)100mlに試験溶解剤500mgを入れ、振
盪下、湯浴により温度を37℃に保持した。分解測定用
の試料液は15、30および60分目に採集し、市販の
遊離脂肪酸測定キット(NEFA−Test、和光純
薬)を用いて、採集試料に含まれる分解生成した遊離脂
肪酸の定量を行った。
るビヒクル溶解剤の選択の経緯、および本発明製剤の良
好な腸溶性について説明する。実験1 酵素感受性油性溶解剤 ビヒクルの検討 酵素感受性油性溶解剤である脂肪酸エステルのリパーゼ
またはエステラーゼによる分解は以下のごとくに検討し
た。牛膵リパーゼ(4μg/ml)またはエステラーゼ
(10μg/ml)およびナトリウムタウロコレート
(24mM)を含有する0.05Mリン酸緩衝液(pH
6.8)100mlに試験溶解剤500mgを入れ、振
盪下、湯浴により温度を37℃に保持した。分解測定用
の試料液は15、30および60分目に採集し、市販の
遊離脂肪酸測定キット(NEFA−Test、和光純
薬)を用いて、採集試料に含まれる分解生成した遊離脂
肪酸の定量を行った。
【0016】図1に、グリセリンモノカプリレート、プ
ロピレングリコールジカプリレート、ポリソルベート8
0、ポリエチレングリコールモノステアレート、グリセ
リンモノステアレートおよび混合油性溶解剤の膵リパー
ゼまたはエステラーゼによる分解を示す。図1より、分
解速度は油性溶解剤の種類およびリパーゼまたはエステ
ラーゼに対する感受性の差が認められるが、試験した溶
解剤の分解速度は速いことが分かる。
ロピレングリコールジカプリレート、ポリソルベート8
0、ポリエチレングリコールモノステアレート、グリセ
リンモノステアレートおよび混合油性溶解剤の膵リパー
ゼまたはエステラーゼによる分解を示す。図1より、分
解速度は油性溶解剤の種類およびリパーゼまたはエステ
ラーゼに対する感受性の差が認められるが、試験した溶
解剤の分解速度は速いことが分かる。
【0017】実験2 酵素感受性油性溶解剤への薬剤の
溶解度 酵素感受性油性溶解剤への薬物の溶解度は、室温、40
℃、50℃、60℃で測定した。これは溶解剤の溶融点
を考慮したもので、製造時には室温で固体状態の溶解剤
は溶融点以上で溶解物質を調製するためである。測定は
常法に従って行った[西畑利明ら,Chem.Pharm.Bull,3
9巻,509〜511頁,1991年参照]。表1にイタジグレ
ル、インドメタシン、U−78875等の薬物の各種油
性溶解剤への溶解度を示す。
溶解度 酵素感受性油性溶解剤への薬物の溶解度は、室温、40
℃、50℃、60℃で測定した。これは溶解剤の溶融点
を考慮したもので、製造時には室温で固体状態の溶解剤
は溶融点以上で溶解物質を調製するためである。測定は
常法に従って行った[西畑利明ら,Chem.Pharm.Bull,3
9巻,509〜511頁,1991年参照]。表1にイタジグレ
ル、インドメタシン、U−78875等の薬物の各種油
性溶解剤への溶解度を示す。
【0018】
【表1】
【0019】表1より、特にグリセリンモノカプリレー
トおよびポリソルベート80は良好な溶解剤であること
が分かる。また、プロピレングリコールジカプリレート
の溶解剤特性は用いる薬剤で著しく差があることが分か
る。ポリエチレングリコールモノステアレートおよびグ
リセリンモノステアレートは常温で半固体であるが、溶
融することによって薬物を溶かし込むことができ、薬物
を単分子分散できるため、本発明製剤の油性溶解剤とし
て採用することができる。また、特に、高溶融点を有す
るこの2種の油性溶解剤は、後記実験例で示すごとく、
分配率の比較的良好でない薬物の溶解剤ビヒクルの溶融
点を体温よりも若干高めに保持するための添加剤として
用いることができる。
トおよびポリソルベート80は良好な溶解剤であること
が分かる。また、プロピレングリコールジカプリレート
の溶解剤特性は用いる薬剤で著しく差があることが分か
る。ポリエチレングリコールモノステアレートおよびグ
リセリンモノステアレートは常温で半固体であるが、溶
融することによって薬物を溶かし込むことができ、薬物
を単分子分散できるため、本発明製剤の油性溶解剤とし
て採用することができる。また、特に、高溶融点を有す
るこの2種の油性溶解剤は、後記実験例で示すごとく、
分配率の比較的良好でない薬物の溶解剤ビヒクルの溶融
点を体温よりも若干高めに保持するための添加剤として
用いることができる。
【0020】実験3 薬物の分配率 酵素感受性腸溶剤は胃液中で薬物を放出しないことが前
提となるため、油性溶解剤に薬物が保持される必要があ
る。このため基本的には、含有させるべき薬物に対し高
い分配率を惹起する溶解剤を選択する必要がある。表2
に、実験例の結果の一部を示す。油水分配の実験は、常
法に従って行った[西畑利明ら,Pharmaceutical Resea
rch,7巻,1302〜1306頁,1990年]。但し、油水分配の
実験は消化管中での製剤の状態をシミュレートするため
に、水相容量と油相容量を次のように定めた。即ち、油
相0.25gに対し水相は100g用い、振盪下、37
℃で行った。
提となるため、油性溶解剤に薬物が保持される必要があ
る。このため基本的には、含有させるべき薬物に対し高
い分配率を惹起する溶解剤を選択する必要がある。表2
に、実験例の結果の一部を示す。油水分配の実験は、常
法に従って行った[西畑利明ら,Pharmaceutical Resea
rch,7巻,1302〜1306頁,1990年]。但し、油水分配の
実験は消化管中での製剤の状態をシミュレートするため
に、水相容量と油相容量を次のように定めた。即ち、油
相0.25gに対し水相は100g用い、振盪下、37
℃で行った。
【0021】
【表2】
【0022】表2に示すごとく、イタジグレルは水側の
pHの変化とは無関係にグリセリンモノカプリレート、
プロピレングリコールジカプリレートおよびポリソルベ
ート80に対して高い分配率を示し、油相への分配率は
10万以上である。この結果は、油性ビヒクル1gが消
化液100ml中に含まれる場合、薬物の99.9%が
ビヒクル中に、薬物の0.1%が消化液中に存在するこ
とを示す。インドメタシンはグリセリンモノカプリレー
トまたはポリソルベート80に対して高い分配率を示
す。しかしながら、U−78875のごとく分配率が1
00前後のものもある。この分配率が比較的高くないも
のについては、後記する製剤の固形化によって胃におけ
る薬物の放出を抑制することができる。
pHの変化とは無関係にグリセリンモノカプリレート、
プロピレングリコールジカプリレートおよびポリソルベ
ート80に対して高い分配率を示し、油相への分配率は
10万以上である。この結果は、油性ビヒクル1gが消
化液100ml中に含まれる場合、薬物の99.9%が
ビヒクル中に、薬物の0.1%が消化液中に存在するこ
とを示す。インドメタシンはグリセリンモノカプリレー
トまたはポリソルベート80に対して高い分配率を示
す。しかしながら、U−78875のごとく分配率が1
00前後のものもある。この分配率が比較的高くないも
のについては、後記する製剤の固形化によって胃におけ
る薬物の放出を抑制することができる。
【0023】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例1 常法により、イタジグレル5gをグリセリンモノカプリ
レート100gに溶解させ、溶解液250mgずつを、
支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに
充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
説明する。実施例1 常法により、イタジグレル5gをグリセリンモノカプリ
レート100gに溶解させ、溶解液250mgずつを、
支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに
充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0024】実施例2 常法により、インドメタシン2gをグリセリンモノカプ
リレート100gに溶解させ、溶解液250mgずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
リレート100gに溶解させ、溶解液250mgずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0025】実施例3 常法により、U−78875の2gをグリセリンモノカ
プリレート100gに溶解させ、溶解液250mgずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソプトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
プリレート100gに溶解させ、溶解液250mgずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソプトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0026】実施例4 常法により、イタジグレル15gをポリソルベート80
の100gに溶解させ、溶解液250mgずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
の100gに溶解させ、溶解液250mgずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0027】実施例5 常法により、インドメタシン5gをポリソルベート80
の100gに溶解させ、溶解液250gずつを、支持体
としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
の100gに溶解させ、溶解液250gずつを、支持体
としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0028】実施例6 常法により、U−78875の1gをポリソルベート8
0の100gに溶解させ、溶解液250gずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
0の100gに溶解させ、溶解液250gずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々400個作成した。
【0029】実施例7 常法により、イタジグレル5gを60℃に加温したグリ
セリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステア
レート50gの混合液に溶解した後、室温で50mgペ
レットをペレット製造機で作成した。
セリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステア
レート50gの混合液に溶解した後、室温で50mgペ
レットをペレット製造機で作成した。
【0030】実施例8 常法により、インドメタシン5gを60℃に加温したグ
リセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステ
アレート50gの混合液に溶解した後、室温で50mg
ペレットをペレット製造機で作成した。
リセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステ
アレート50gの混合液に溶解した後、室温で50mg
ペレットをペレット製造機で作成した。
【0031】実施例9 常法により、U−78875の5gを60℃に加温した
グリセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノス
テアレート50gの混合液に溶解した後、室温で50m
gペレットをペレット製造機で作成した。
グリセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノス
テアレート50gの混合液に溶解した後、室温で50m
gペレットをペレット製造機で作成した。
【0032】実施例10 常法により、イタジグレル5gを60℃に加温したグリ
セリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステア
レート50gの混合液に溶解した後、室温で50mgペ
レットをペレット製造機で作成した。
セリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステア
レート50gの混合液に溶解した後、室温で50mgペ
レットをペレット製造機で作成した。
【0033】実施例11 常法により、インドメタシン5gを60℃に加温したグ
リセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステ
アレート50gの混合液に溶解した後、室温で50mg
ペレットをペレット製造機で作成した。
リセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノステ
アレート50gの混合液に溶解した後、室温で50mg
ペレットをペレット製造機で作成した。
【0034】実施例12 常法により、U−78875の5gを60℃に加温した
グリセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノス
テアレート50gの混合液に溶解した後、室温で50m
gペレットをペレット製造機で作成した。
グリセリンモノカプリレート50gとグリセリンモノス
テアレート50gの混合液に溶解した後、室温で50m
gペレットをペレット製造機で作成した。
【0035】実験4 酵素感受性油性ビヒクルからの薬
物溶出 油相に対して高い分配率を示す薬剤につき、液状油性ビ
ヒクルを用いて溶出試験を行った。液状油性ビヒクルか
らの溶出試験は50mlの試験液を入れたコニカル試験
管を用い、実施例1〜実施例6のハードカプセルの1つ
を入れて行った。試験液としては日局崩壊試験第1液、
第2液および実験1で用いた膵リパーゼまたはエステラ
ーゼを含有させた試験液を用いた。図2には薬物として
イタジグレル、図3には薬物としてインドメタシンを用
いた場合の結果を示す。
物溶出 油相に対して高い分配率を示す薬剤につき、液状油性ビ
ヒクルを用いて溶出試験を行った。液状油性ビヒクルか
らの溶出試験は50mlの試験液を入れたコニカル試験
管を用い、実施例1〜実施例6のハードカプセルの1つ
を入れて行った。試験液としては日局崩壊試験第1液、
第2液および実験1で用いた膵リパーゼまたはエステラ
ーゼを含有させた試験液を用いた。図2には薬物として
イタジグレル、図3には薬物としてインドメタシンを用
いた場合の結果を示す。
【0036】図2に示すように、イタジグレルはグリセ
リンモノカプリレートまたはポリソルベート80の油性
ビヒクルからは、第1液および第2液において、溶出が
認められなかった。第2液にリパーゼを含有させた試験
液中では、グリセリンモノカプリレートビヒクルからの
著しく速いイタジグレルの溶出が見られ、明らかにこの
グリセリンモノカプリレートを用いた実施例1の製剤は
リパーゼ感受性腸溶剤である。また、ポリソルベート8
0のビヒクルからのイタジグレルの溶出は第2液にエス
テラーゼを含有させた場合に顕著に見られ、ポリソルベ
ート80を用いた実施例4の製剤は明らかにエステラー
ゼ感受性腸溶剤である。
リンモノカプリレートまたはポリソルベート80の油性
ビヒクルからは、第1液および第2液において、溶出が
認められなかった。第2液にリパーゼを含有させた試験
液中では、グリセリンモノカプリレートビヒクルからの
著しく速いイタジグレルの溶出が見られ、明らかにこの
グリセリンモノカプリレートを用いた実施例1の製剤は
リパーゼ感受性腸溶剤である。また、ポリソルベート8
0のビヒクルからのイタジグレルの溶出は第2液にエス
テラーゼを含有させた場合に顕著に見られ、ポリソルベ
ート80を用いた実施例4の製剤は明らかにエステラー
ゼ感受性腸溶剤である。
【0037】図3には、グリセリンモノカプリレートま
たはポリソルベート80を油性ビヒクルとして用いたイ
ンドメタシン製剤からのインドメタシンの溶出挙動を示
す。第1液では全くインドメタシンの溶出が認められな
いものの第2液では1時間以内にグリセリンモノカプリ
レートからは数%の溶出が、また、ポリソルベート80
からは約10%の溶出が認められた。この2液にリパー
ゼを含有させた場合、グリセリンモノカプリレートのビ
ヒクルからは15分で約90%のインドメタシン溶出が
認められ、実施例2の製剤は良好なリパーゼ感受性腸溶
剤であることが分かる。また、ポリソルベート80のビ
ヒクルもエステラーゼ含有第2液では顕著な溶出増加が
認められ、実施例5の製剤は良好なエステラーゼ感受性
腸溶剤であることが分かる。
たはポリソルベート80を油性ビヒクルとして用いたイ
ンドメタシン製剤からのインドメタシンの溶出挙動を示
す。第1液では全くインドメタシンの溶出が認められな
いものの第2液では1時間以内にグリセリンモノカプリ
レートからは数%の溶出が、また、ポリソルベート80
からは約10%の溶出が認められた。この2液にリパー
ゼを含有させた場合、グリセリンモノカプリレートのビ
ヒクルからは15分で約90%のインドメタシン溶出が
認められ、実施例2の製剤は良好なリパーゼ感受性腸溶
剤であることが分かる。また、ポリソルベート80のビ
ヒクルもエステラーゼ含有第2液では顕著な溶出増加が
認められ、実施例5の製剤は良好なエステラーゼ感受性
腸溶剤であることが分かる。
【0038】実験5 次に、実施例7〜実施例12で得られた本発明の製剤に
ついて溶出特性を調べた。試験液は前記実験4に準じて
調製した。図4に示すごとく、イタジグレルの溶出は、
リパーゼまたはエステラーゼを含有させた場合のみ中性
pHの試験液で見られた。この結果は実施例7および1
0の製剤はリパーゼまたはエステラーゼ感受性腸溶剤で
あることを示す。図5に示すように、日局第1液および
第2液中では、実施例8および11のペレット製剤から
のインドメタシンの溶出は1時間で2%以下であるのに
対し、実施例8のペレットからのインドメタシンの溶出
はリパーゼ存在下30分で約60%認められた。また、
実施例11のペレットからの溶出もエステラーゼ存在下
で顕著に認められた。実施例9および12のU−788
75含有ペレットについても、図6に示すごとく、第1
液および第2液での薬物溶出は60分で5%以下であっ
た。それに対し、実施例9のペレットではリパーゼ含有
第2液では60分で約80%の薬物溶出を示した。さら
に、実施例12のペレットではエステラーゼ含有第2液
では60分で50%の溶出を示した。この実験結果は実
施例9および12の両ペレット製剤は共に酵素感受性腸
溶剤であることを示す。
ついて溶出特性を調べた。試験液は前記実験4に準じて
調製した。図4に示すごとく、イタジグレルの溶出は、
リパーゼまたはエステラーゼを含有させた場合のみ中性
pHの試験液で見られた。この結果は実施例7および1
0の製剤はリパーゼまたはエステラーゼ感受性腸溶剤で
あることを示す。図5に示すように、日局第1液および
第2液中では、実施例8および11のペレット製剤から
のインドメタシンの溶出は1時間で2%以下であるのに
対し、実施例8のペレットからのインドメタシンの溶出
はリパーゼ存在下30分で約60%認められた。また、
実施例11のペレットからの溶出もエステラーゼ存在下
で顕著に認められた。実施例9および12のU−788
75含有ペレットについても、図6に示すごとく、第1
液および第2液での薬物溶出は60分で5%以下であっ
た。それに対し、実施例9のペレットではリパーゼ含有
第2液では60分で約80%の薬物溶出を示した。さら
に、実施例12のペレットではエステラーゼ含有第2液
では60分で50%の溶出を示した。この実験結果は実
施例9および12の両ペレット製剤は共に酵素感受性腸
溶剤であることを示す。
【0039】実験6 次に、色素を含有させた製剤を作成して、本発明の製剤
の腸溶性について、invivo実験を行った。実験試料1の作成 常法により、スダンII(赤色色素)25gをグリセリンモ
ノカプリレート1kgに溶解させ、実験試料製剤を得
た。
の腸溶性について、invivo実験を行った。実験試料1の作成 常法により、スダンII(赤色色素)25gをグリセリンモ
ノカプリレート1kgに溶解させ、実験試料製剤を得
た。
【0040】実験試料2の作成 常法により、スダンIIの25gをポリソルベート80の
1kgに溶解し、実験試料製剤を得た。
1kgに溶解し、実験試料製剤を得た。
【0041】実験試料3の作成 常法により、スダンIIの25gをグリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの4:3混合物1
kgに50℃で溶解させ、常温で固化させて実験試料用
の50mgペレットを作成した。
レートとグリセリンモノステアレートの4:3混合物1
kgに50℃で溶解させ、常温で固化させて実験試料用
の50mgペレットを作成した。
【0042】実験試料4の作成 常法により、スダンIIの25gをポリソルベート80と
ポリエチレングリコールモノステアレートの1:2混合
物1kgに50℃で溶解させ、常温で固化させて実験試
料用の50mgペレットを作成した。
ポリエチレングリコールモノステアレートの1:2混合
物1kgに50℃で溶解させ、常温で固化させて実験試
料用の50mgペレットを作成した。
【0043】前記した実験試料1〜4の製剤をラットに
経口投与し(製剤量として500mg)、1.5時間後
に開腹し、消化管を摘出した後、胃粘膜および小腸粘膜
の染色を観察した。消化管を切開した後、粘膜表面を生
理食塩水で洗浄し、粘膜の染色を肉眼で観察した。対照
として、2.5%スダンII含有0.5%CMCNa懸濁液
を500mg投与した。結果を表3に示す。さらに、放
出しない対照製剤として、2.5%w/wスダンII含有
ミツロウ500mgペレットを10個投与した。また、
洗浄後にすべてを収集し、エタノールで250mlと
し、遠心分離した後、上澄液中のスダンIIの濃度を測定
し、回収したスダンIIを算出した。
経口投与し(製剤量として500mg)、1.5時間後
に開腹し、消化管を摘出した後、胃粘膜および小腸粘膜
の染色を観察した。消化管を切開した後、粘膜表面を生
理食塩水で洗浄し、粘膜の染色を肉眼で観察した。対照
として、2.5%スダンII含有0.5%CMCNa懸濁液
を500mg投与した。結果を表3に示す。さらに、放
出しない対照製剤として、2.5%w/wスダンII含有
ミツロウ500mgペレットを10個投与した。また、
洗浄後にすべてを収集し、エタノールで250mlと
し、遠心分離した後、上澄液中のスダンIIの濃度を測定
し、回収したスダンIIを算出した。
【0044】
【表3】スダンII含有製剤をラットへ経口投与した後
1.5時間目の消化管粘膜の染色と消化管内容物からの
スダンIIの回収率 製剤 染色状態 回収率 胃粘膜 十二指腸粘膜 懸濁液* +++ +++ 78±15% ミツロウペレット** − − 98±13% 実験試料1 − +++ 38±10% 実験試料2 −(±) +++ 46± 8% 実験試料3 − +++ 54±12% 実験試料4 − +++ 62± 9% +++:染色が著しい、++:染色が著しいが濃淡が明
らかである、 +:染色の部分が限られている、±:肉眼で染色状態の
判定が困難である、 −:肉眼では染色が認められない * 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液にスダンIIを懸濁させて投与 ** 70℃でミツロウを溶解し、スダンIIを懸濁さ
せ、常温で固化してペレット化したもの
1.5時間目の消化管粘膜の染色と消化管内容物からの
スダンIIの回収率 製剤 染色状態 回収率 胃粘膜 十二指腸粘膜 懸濁液* +++ +++ 78±15% ミツロウペレット** − − 98±13% 実験試料1 − +++ 38±10% 実験試料2 −(±) +++ 46± 8% 実験試料3 − +++ 54±12% 実験試料4 − +++ 62± 9% +++:染色が著しい、++:染色が著しいが濃淡が明
らかである、 +:染色の部分が限られている、±:肉眼で染色状態の
判定が困難である、 −:肉眼では染色が認められない * 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液にスダンIIを懸濁させて投与 ** 70℃でミツロウを溶解し、スダンIIを懸濁さ
せ、常温で固化してペレット化したもの
【0045】表3に示すように、対照として用いた2.
5%スダンII懸濁液を投与した後には、胃粘膜では著し
い染色が認められ、小腸粘膜の染色も認められ、この色
素は製剤から溶出することにより粘膜を含めた消化管粘
膜を染色することが認められた。1.5時間後の消化管
腔内容物からのスダンIIの吸収率は約75%であった。
また、陰性対照として用いたミツロウペレット投与後で
は、製剤中にスダンIIが保持されたままで、消化管粘膜
の染色は認められずペレットが確認された。1.5時間
後の消化管腔内容物からのスダンIIの回収率は約100
%であった。実験試料1の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められず、小腸粘膜
(特に十二指腸粘膜)の著しい染色が認められた。この
結果は、実験試料1の製剤は胃内でスダンIIを溶出せ
ず、十二指腸で著しくスダンIIを溶出していることを示
し、腸溶製剤であることを示している。また、1.5時
間後の消化管内容物からのスダンIIの回収率は約35%
であり、懸濁液投与に比べ、この製剤投与後のスダンII
の小腸からの吸収が著しいことを示している。従って、
この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物実験で
確認できた。実験試料2の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められないか、あるい
は認められてもわずかであった。それに対し小腸粘膜で
は、著しい染色が認められた。この結果は実験試料2の
製剤が胃内でスダンIIを溶出しないか、たとえ溶出して
もわずかであるのに対し、小腸では著しく溶出し、ま
た、スダンIIの1.5時間後の消化管からの回収率は約
45%であり、懸濁液投与に比べてこの製剤投与後にス
ダンIIの小腸からの吸収が著しいことを示している。従
って、この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物
実験で確認できたと同時に、難溶性物質の吸収も改善す
る性質を有することが判明した。
5%スダンII懸濁液を投与した後には、胃粘膜では著し
い染色が認められ、小腸粘膜の染色も認められ、この色
素は製剤から溶出することにより粘膜を含めた消化管粘
膜を染色することが認められた。1.5時間後の消化管
腔内容物からのスダンIIの吸収率は約75%であった。
また、陰性対照として用いたミツロウペレット投与後で
は、製剤中にスダンIIが保持されたままで、消化管粘膜
の染色は認められずペレットが確認された。1.5時間
後の消化管腔内容物からのスダンIIの回収率は約100
%であった。実験試料1の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められず、小腸粘膜
(特に十二指腸粘膜)の著しい染色が認められた。この
結果は、実験試料1の製剤は胃内でスダンIIを溶出せ
ず、十二指腸で著しくスダンIIを溶出していることを示
し、腸溶製剤であることを示している。また、1.5時
間後の消化管内容物からのスダンIIの回収率は約35%
であり、懸濁液投与に比べ、この製剤投与後のスダンII
の小腸からの吸収が著しいことを示している。従って、
この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物実験で
確認できた。実験試料2の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められないか、あるい
は認められてもわずかであった。それに対し小腸粘膜で
は、著しい染色が認められた。この結果は実験試料2の
製剤が胃内でスダンIIを溶出しないか、たとえ溶出して
もわずかであるのに対し、小腸では著しく溶出し、ま
た、スダンIIの1.5時間後の消化管からの回収率は約
45%であり、懸濁液投与に比べてこの製剤投与後にス
ダンIIの小腸からの吸収が著しいことを示している。従
って、この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物
実験で確認できたと同時に、難溶性物質の吸収も改善す
る性質を有することが判明した。
【0046】また、実験試料3および4のペレット製剤
の各々を投与した場合、胃粘膜の染色は全く認められな
かった。それに対し、著しい染色が小腸粘膜で観察さ
れ、両製剤は共に酵素感受性腸溶剤であることが動物で
も確認できた。また、1.5時間後における消化管腔内
容物からのスダンIIの回収率は、実験試料3のペレット
を投与した後では約55%、実験試料4のペレットを投
与した後では約60%であり、懸濁液投与前に比べて著
しい改善が認められたので、これらの製剤でも難溶性物
質の吸収を改善することが確認された。
の各々を投与した場合、胃粘膜の染色は全く認められな
かった。それに対し、著しい染色が小腸粘膜で観察さ
れ、両製剤は共に酵素感受性腸溶剤であることが動物で
も確認できた。また、1.5時間後における消化管腔内
容物からのスダンIIの回収率は、実験試料3のペレット
を投与した後では約55%、実験試料4のペレットを投
与した後では約60%であり、懸濁液投与前に比べて著
しい改善が認められたので、これらの製剤でも難溶性物
質の吸収を改善することが確認された。
【0047】
【発明の効果】本発明により、pH非感受性で、小腸で
溶解されて薬物を放出する特異性が向上された酵素感受
性腸溶製剤が提供される。かかる本発明の製剤は、薬物
を溶解させたタイプなので、薬物の分布が均一で、難溶
性薬物の吸収性も良好である。また、均一性の確保に特
別の製法プロセスを要しないので製剤の生産性にも優れ
る。さらに、本発明の製剤は冷所での保存は必要でな
く、室温での保存が可能である。
溶解されて薬物を放出する特異性が向上された酵素感受
性腸溶製剤が提供される。かかる本発明の製剤は、薬物
を溶解させたタイプなので、薬物の分布が均一で、難溶
性薬物の吸収性も良好である。また、均一性の確保に特
別の製法プロセスを要しないので製剤の生産性にも優れ
る。さらに、本発明の製剤は冷所での保存は必要でな
く、室温での保存が可能である。
【図1】 図1は、リパーゼまたはエステラーゼにより
試料油性溶解剤を分解させた場合の分解挙動を表すグラ
フであり、図1(A)は脂肪酸エステルがグリセリンモ
ノカプリレートまたはプロピレングリコールジカプリレ
ートである場合、図1(B)は脂肪酸エステルがポリソ
ルベート80またはポリエチレングリコールモノステア
レートである場合、図1(C)は脂肪酸エステルがグリ
セリンモノステアレート、グリセリンモノステアレート
とポリソルベート80の混合物、グリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの混合物である場
合を示す。
試料油性溶解剤を分解させた場合の分解挙動を表すグラ
フであり、図1(A)は脂肪酸エステルがグリセリンモ
ノカプリレートまたはプロピレングリコールジカプリレ
ートである場合、図1(B)は脂肪酸エステルがポリソ
ルベート80またはポリエチレングリコールモノステア
レートである場合、図1(C)は脂肪酸エステルがグリ
セリンモノステアレート、グリセリンモノステアレート
とポリソルベート80の混合物、グリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの混合物である場
合を示す。
【図2】 図2は、実施例で得られた製剤からのイタジ
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図2(A)は実
施例1の製剤、図2(B)は実施例4の製剤の場合を示
す。
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図2(A)は実
施例1の製剤、図2(B)は実施例4の製剤の場合を示
す。
【図3】 図3は、実施例で得られた製剤からのインド
メタシンの溶出挙動挙動を示すグラフであり、図3
(A)は実施例2の製剤、図3(B)は実施例5の製剤
の場合を示す。
メタシンの溶出挙動挙動を示すグラフであり、図3
(A)は実施例2の製剤、図3(B)は実施例5の製剤
の場合を示す。
【図4】 図4は、実施例で得られた製剤からのイタジ
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図4(A)は実
施例7の製剤、図4(B)は実施例10の製剤の場合で
ある。
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図4(A)は実
施例7の製剤、図4(B)は実施例10の製剤の場合で
ある。
【図5】 図5は、実施例で得られた製剤からのインド
メタシンの溶出挙動を示すグラフであり、図5(A)は
実施例8の製剤、図5(B)は実施例11の製剤の場合
を示す。
メタシンの溶出挙動を示すグラフであり、図5(A)は
実施例8の製剤、図5(B)は実施例11の製剤の場合
を示す。
【図6】 図6は、実施例で得られた製剤からのU−7
8875の溶出挙動を示すグラフであり、図6(A)は
実施例9の製剤、図6(B)は実施例12の製剤の場合
を示す。
8875の溶出挙動を示すグラフであり、図6(A)は
実施例9の製剤、図6(B)は実施例12の製剤の場合
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカ
グリセリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される1
種または2種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬
物を溶解させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸
溶製剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16043791A JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
PCT/US1992/005245 WO1993000891A1 (en) | 1991-07-01 | 1992-06-26 | Enzyme-sensitive enteric preparation for oral administration |
AU22938/92A AU2293892A (en) | 1991-07-01 | 1992-06-26 | Enzyme-sensitive enteric preparation for oral administration |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16043791A JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0525037A true JPH0525037A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=15714919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16043791A Pending JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0525037A (ja) |
AU (1) | AU2293892A (ja) |
WO (1) | WO1993000891A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002360665A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-17 | Morishita Jintan Kk | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
JP2008109799A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | Asmo Co Ltd | 埋込磁石型モータ |
WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
JP2013199458A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Tmrc Co Ltd | カプセル製剤 |
US10716761B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376688A (en) * | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
US8231896B2 (en) | 2004-11-08 | 2012-07-31 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Non-gelatin soft capsule system |
WO2015045037A1 (ja) * | 2013-09-25 | 2015-04-02 | テムリック株式会社 | カプセル製剤 |
US20240156844A1 (en) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Allen Greenspoon | Orally administrable formulation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3374146A (en) * | 1966-04-18 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | Sustained release encapsulation |
DE2439538C3 (de) * | 1974-08-17 | 1980-07-17 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe |
GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
-
1991
- 1991-07-01 JP JP16043791A patent/JPH0525037A/ja active Pending
-
1992
- 1992-06-26 WO PCT/US1992/005245 patent/WO1993000891A1/en active Application Filing
- 1992-06-26 AU AU22938/92A patent/AU2293892A/en not_active Abandoned
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2002360665A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-17 | Morishita Jintan Kk | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
JP4614258B2 (ja) * | 2001-06-12 | 2011-01-19 | 森下仁丹株式会社 | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
JP2008109799A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | Asmo Co Ltd | 埋込磁石型モータ |
WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
US8252837B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-08-28 | Tmrc Co., Ltd. | Tamibarotene capsule preparation |
JP5539713B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2014-07-02 | テムリック株式会社 | タミバロテンカプセル剤 |
JP2013199458A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Tmrc Co Ltd | カプセル製剤 |
US10716761B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
US11478431B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-10-25 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2293892A (en) | 1993-02-11 |
WO1993000891A1 (en) | 1993-01-21 |
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