JPH0525037A - 経口投与酵素感受性腸溶製剤 - Google Patents
経口投与酵素感受性腸溶製剤Info
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- JPH0525037A JPH0525037A JP16043791A JP16043791A JPH0525037A JP H0525037 A JPH0525037 A JP H0525037A JP 16043791 A JP16043791 A JP 16043791A JP 16043791 A JP16043791 A JP 16043791A JP H0525037 A JPH0525037 A JP H0525037A
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- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Abstract
(57)【要約】
【目的】 腸溶製剤として特異性の高い酵素感受性タイ
プのものを提供する。 【構成】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリ
セリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種ま
たは２種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を
溶解させた製剤とする。
プのものを提供する。 【構成】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール
脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリ
セリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種ま
たは２種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を
溶解させた製剤とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は経口投与酵素感受性腸溶
製剤、さらに詳しくは経口投与された後、小腸において
膵リパーゼまたはエステラーゼにより油性ビヒクル（カ
プセル中液状担体またはペレット）が分解されることに
よって薬物を放出する経口投与酵素感受性腸溶製剤に関
する。
製剤、さらに詳しくは経口投与された後、小腸において
膵リパーゼまたはエステラーゼにより油性ビヒクル（カ
プセル中液状担体またはペレット）が分解されることに
よって薬物を放出する経口投与酵素感受性腸溶製剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与後、胃中での滞留の間に胃障害
を惹起する薬物や胃内で不安定な薬物については、腸溶
性製剤とすることによって薬物の有効性を高める方法が
ある。そのような腸溶性製剤として現在市販されている
ものはｐＨ依存性（感受性）のものである。即ち、一般
に胃内溶液のｐＨは酸性域、小腸内溶液のｐＨは中性域
にあることから、酸性では分解せずに中性で分解するポ
リマー（例えば、セルロース誘導体またはオイドラギッ
ト）を用いて、錠剤または顆粒剤にコーティングを施す
ことによって得られる腸溶製剤である［I.Mharajら，J.
Pharm.Sci.,73巻，59頁，1988年；S.Y.Linら，Pharm.Re
s.,４巻，７０頁，１９８７年参照］。
を惹起する薬物や胃内で不安定な薬物については、腸溶
性製剤とすることによって薬物の有効性を高める方法が
ある。そのような腸溶性製剤として現在市販されている
ものはｐＨ依存性（感受性）のものである。即ち、一般
に胃内溶液のｐＨは酸性域、小腸内溶液のｐＨは中性域
にあることから、酸性では分解せずに中性で分解するポ
リマー（例えば、セルロース誘導体またはオイドラギッ
ト）を用いて、錠剤または顆粒剤にコーティングを施す
ことによって得られる腸溶製剤である［I.Mharajら，J.
Pharm.Sci.,73巻，59頁，1988年；S.Y.Linら，Pharm.Re
s.,４巻，７０頁，１９８７年参照］。
【０００３】しかるに、現実には、薬剤放出ｐＨに達す
るまでの時間や部位が個体間のみならず同一個体間でも
状況により変動し、結果として生物学的利用能や効果が
変動する。例えば、患者によっては胃内溶液のｐＨが
（中性付近まで）上昇することが多く、前記したｐＨ感
受性腸溶剤ではしばしば腸溶剤としての目的が達成でき
ず、胃内で溶出してしまうことが知られている［H.Maek
awaら，薬剤学，4巻，135〜141頁，1970年参照］。
るまでの時間や部位が個体間のみならず同一個体間でも
状況により変動し、結果として生物学的利用能や効果が
変動する。例えば、患者によっては胃内溶液のｐＨが
（中性付近まで）上昇することが多く、前記したｐＨ感
受性腸溶剤ではしばしば腸溶剤としての目的が達成でき
ず、胃内で溶出してしまうことが知られている［H.Maek
awaら，薬剤学，4巻，135〜141頁，1970年参照］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前記したことより、よ
り特異性の高い腸溶製剤が望まれているが、一つの手段
として小腸で活性の高い酵素により分解させる物質をビ
ヒクルに用いると、胃内ｐＨに左右されず、より高い腸
溶特異性が付与されると考えられる。
り特異性の高い腸溶製剤が望まれているが、一つの手段
として小腸で活性の高い酵素により分解させる物質をビ
ヒクルに用いると、胃内ｐＨに左右されず、より高い腸
溶特異性が付与されると考えられる。
【０００５】この点に関し、トリグリセリドが、小腸内
において、胆汁酸の存在下で膵リパーゼにより速やかに
分解されることに着目し、水溶性薬物を単にトリグリセ
リドに懸濁させることによる製剤化の可能性が報告され
ている［西畑利明ら，J.Pharm.Pharmacool.,38巻，69〜
70頁，1986年参照］。また、そこに報告されている技術
（トリグリセリドに薬物を懸濁させる技術）を応用した
研究例として、トリグリセリド小球体［吉富博則ら，薬
剤学，50巻，156〜165頁，1990年参照］およびトリグリ
セリド顆粒［松本光雄ら，Int.J.Pharm.，64巻，147〜1
54頁，1990年参照］が提案されている。
において、胆汁酸の存在下で膵リパーゼにより速やかに
分解されることに着目し、水溶性薬物を単にトリグリセ
リドに懸濁させることによる製剤化の可能性が報告され
ている［西畑利明ら，J.Pharm.Pharmacool.,38巻，69〜
70頁，1986年参照］。また、そこに報告されている技術
（トリグリセリドに薬物を懸濁させる技術）を応用した
研究例として、トリグリセリド小球体［吉富博則ら，薬
剤学，50巻，156〜165頁，1990年参照］およびトリグリ
セリド顆粒［松本光雄ら，Int.J.Pharm.，64巻，147〜1
54頁，1990年参照］が提案されている。
【０００６】これらは、膵リパーゼにより小球体および
顆粒の崩壊が起こり、小腸で薬物を放出する腸溶剤では
あるが、この種の剤形はトリグリセリド坐薬と基本的に
は同類の剤形であり、従って、一般のトリグリセリド坐
薬と同様の欠点を有する。即ち、まず、薬物が懸濁状態
にあるため、剤形内の薬物の均一性を持たせるために
は、特殊な製造プロセスが必要である。また、保存法と
して冷所保存が必要な場合がある。さらに、薬物顆粒
（粒径数ミクロン以上）が懸濁状態にあることから、水
に難溶性の薬物は小腸で製剤が崩壊した後も薬物粒子か
らの溶出がスムーズに行われない。
顆粒の崩壊が起こり、小腸で薬物を放出する腸溶剤では
あるが、この種の剤形はトリグリセリド坐薬と基本的に
は同類の剤形であり、従って、一般のトリグリセリド坐
薬と同様の欠点を有する。即ち、まず、薬物が懸濁状態
にあるため、剤形内の薬物の均一性を持たせるために
は、特殊な製造プロセスが必要である。また、保存法と
して冷所保存が必要な場合がある。さらに、薬物顆粒
（粒径数ミクロン以上）が懸濁状態にあることから、水
に難溶性の薬物は小腸で製剤が崩壊した後も薬物粒子か
らの溶出がスムーズに行われない。
【０００７】従って、本発明の目的は前記提案における
問題点の解消にあり、ｐＨ感受性ではなく、酵素感受性
による腸溶性であり、より腸溶特異性の向上した製剤を
提供することにある。また、本発明の第２の目的は、難
溶性薬物の吸収改善や生産性の向上につながるため、薬
物がその中に均一に分散している、特に単分子分散して
いる剤形の提供にある。この点、薬物の溶解剤としての
能力の極めて小さいトリグリセリドを主たる溶解剤とし
て使用する剤形ではこの目的は達成することができな
い。さらに、本発明の目的は、室温での保存安定性に優
れた酵素感受性製剤を提供することにある。
問題点の解消にあり、ｐＨ感受性ではなく、酵素感受性
による腸溶性であり、より腸溶特異性の向上した製剤を
提供することにある。また、本発明の第２の目的は、難
溶性薬物の吸収改善や生産性の向上につながるため、薬
物がその中に均一に分散している、特に単分子分散して
いる剤形の提供にある。この点、薬物の溶解剤としての
能力の極めて小さいトリグリセリドを主たる溶解剤とし
て使用する剤形ではこの目的は達成することができな
い。さらに、本発明の目的は、室温での保存安定性に優
れた酵素感受性製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の方
法を試みた結果、まず、小腸で特に活性の高い膵リパー
ゼ以外にもエステラーゼによっても分解され易い脂肪酸
エステルの油を選択し、次に、そのうち薬物を溶解させ
る能力を有する油（溶解剤）を選択し、さらに、その選
択した油のうち薬物の分配が大きい油を選択することに
より、意外にも、前記した目的を達成できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
法を試みた結果、まず、小腸で特に活性の高い膵リパー
ゼ以外にもエステラーゼによっても分解され易い脂肪酸
エステルの油を選択し、次に、そのうち薬物を溶解させ
る能力を有する油（溶解剤）を選択し、さらに、その選
択した油のうち薬物の分配が大きい油を選択することに
より、意外にも、前記した目的を達成できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明は、グリセリン脂肪酸エステ
ル（モノエステル、ジエステル）、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリセリ
ン脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種または
２種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を溶解
させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸溶製剤を
提供するものである。
ル（モノエステル、ジエステル）、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカグリセリ
ン脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種または
２種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬物を溶解
させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸溶製剤を
提供するものである。
【００１０】まず、本発明の製剤に含有させるべき薬物
は特に限定されるものではないが、従来技術と同様に、
胃障害を来す薬物、胃液中で不安定な薬物（基本骨格が
不安定なもの、あるいは化合物の塩が脱塩し、物性が変
化するものも含む）を対象とすることができる。胃障害
を来す薬物の例としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤
（インドメタシン、ナトリウムジクロフェナック、アス
ピリン）および一般的な芳香族ハロゲン化合物、また、
他の薬物の例としては抗不安作用剤（Ｕ−７８８７５
（アップジョン社商品番号））、血栓溶解作用剤（イタ
ジグレル）、抗悪性腫瘍剤（メノガリル、ブロピリミ
ン）およびビタミン剤（ビタミンＡパルミテート、ビタ
ミンＫ3、トコフェロール、ユビキノン、補酵素型ビタ
ミンＢ12、ビオチン）等が挙げられる。本発明の製剤で
は、これらの薬物を一種のみならず二種以上含有させる
こともできる。
は特に限定されるものではないが、従来技術と同様に、
胃障害を来す薬物、胃液中で不安定な薬物（基本骨格が
不安定なもの、あるいは化合物の塩が脱塩し、物性が変
化するものも含む）を対象とすることができる。胃障害
を来す薬物の例としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤
（インドメタシン、ナトリウムジクロフェナック、アス
ピリン）および一般的な芳香族ハロゲン化合物、また、
他の薬物の例としては抗不安作用剤（Ｕ−７８８７５
（アップジョン社商品番号））、血栓溶解作用剤（イタ
ジグレル）、抗悪性腫瘍剤（メノガリル、ブロピリミ
ン）およびビタミン剤（ビタミンＡパルミテート、ビタ
ミンＫ3、トコフェロール、ユビキノン、補酵素型ビタ
ミンＢ12、ビオチン）等が挙げられる。本発明の製剤で
は、これらの薬物を一種のみならず二種以上含有させる
こともできる。
【００１１】本発明では、前記薬物をビヒクルたる特定
の溶解剤に溶解させることにより製剤に含有させる。こ
の溶解剤としては、小腸において特に活性の高い酵素で
ある膵リパーゼまたはエステラーゼに対して感受性を有
する溶解剤を用いる。今回、このような酵素感受性溶解
剤を用いることによって、小腸で薬物が放出されるとい
う特性が向上することが判明した。かかる酵素感受性溶
解剤としては、非イオン性界面活性剤として公知の脂肪
酸エステル類である、グリセリンモノ脂肪酸エステル
（グリセリンモノカプレート、グリセリンモノミリステ
ート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオ
レエート等）、グリセリンジ脂肪酸エステル（グリセリ
ンジカプリレート、グリセリンジシリステート、グリセ
リンジステアレート、グリセリンジオレエート等）、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート
８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（プロピレ
ングリコールモノカプリレート、プロピレングリコール
モノイソオクタネート、プロピレングリコールジカプリ
レート、プロピレングリコールジカプレート等）、エチ
レングリコール脂肪酸エステル（エチレングリコールモ
ノカプレート、エチレングリコールジカプリレート
等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（ポリエ
チレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリ
コールモノオレエート、ポリエチレングリコールモノラ
ウレート）、デカグリセリン脂肪酸エステル（デカグリ
セリンモノオレエート）等が挙げられる。このうち、ポ
リソルベート８０、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノ
ステアレートが好ましい。尚、これらの溶解剤は適宜２
種以上混合して使用することもできる。
の溶解剤に溶解させることにより製剤に含有させる。こ
の溶解剤としては、小腸において特に活性の高い酵素で
ある膵リパーゼまたはエステラーゼに対して感受性を有
する溶解剤を用いる。今回、このような酵素感受性溶解
剤を用いることによって、小腸で薬物が放出されるとい
う特性が向上することが判明した。かかる酵素感受性溶
解剤としては、非イオン性界面活性剤として公知の脂肪
酸エステル類である、グリセリンモノ脂肪酸エステル
（グリセリンモノカプレート、グリセリンモノミリステ
ート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオ
レエート等）、グリセリンジ脂肪酸エステル（グリセリ
ンジカプリレート、グリセリンジシリステート、グリセ
リンジステアレート、グリセリンジオレエート等）、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート
８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（プロピレ
ングリコールモノカプリレート、プロピレングリコール
モノイソオクタネート、プロピレングリコールジカプリ
レート、プロピレングリコールジカプレート等）、エチ
レングリコール脂肪酸エステル（エチレングリコールモ
ノカプレート、エチレングリコールジカプリレート
等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（ポリエ
チレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリ
コールモノオレエート、ポリエチレングリコールモノラ
ウレート）、デカグリセリン脂肪酸エステル（デカグリ
セリンモノオレエート）等が挙げられる。このうち、ポ
リソルベート８０、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノ
ステアレートが好ましい。尚、これらの溶解剤は適宜２
種以上混合して使用することもできる。
【００１２】該酵素感受性溶解剤の使用量は選択した溶
解剤の種類、溶解すべき薬物の種類、使用目的等に応じ
て適宜選択することができる。いずれの場合において
も、薬物を溶解するのに十分な量とする。
解剤の種類、溶解すべき薬物の種類、使用目的等に応じ
て適宜選択することができる。いずれの場合において
も、薬物を溶解するのに十分な量とする。
【００１３】次に、本発明の経口投与酵素感受性腸溶製
剤の製法について述べる。酵素感受性溶解剤に薬物を溶
解させたもののうち、常温で液状のものは、そのまま本
発明の製剤としてもよく、あるいはソフトカプセルまた
はハードカプセルに充填した剤形とすることもできる。
また、常温で固体のものは加温により溶融させて薬物を
溶解させた後、室温に戻してから、ペレットとして、あ
るいはハードカプセルに充填した剤形とすることができ
る。尚、溶融点の高い溶解剤は分配率の比較的小さい薬
物の製剤に添加して、所望の分解までの薬物保持性を高
めて、特異的腸溶特性の向上に資することができる。製
造に際しては、常法に従い、例えば、アクアマイザー
（細川ミクロン（株）製）を用いて所定量の薬物とそれ
を溶解するのに必要な量の前記の酵素感受性溶解剤とを
十分に混合して薬物を完全に溶解せしめ、次いでカプセ
ル充填機を用い、ソフトカプセルまたはハードカプセル
に充填する。一方、ペレットはペレット製造機を用いて
製造する。製剤中の薬物の量は薬物の種類、使用目的等
に応じて適宜選択でき、また、所望により製剤に通常用
いられる他の成分を添加することもできる。
剤の製法について述べる。酵素感受性溶解剤に薬物を溶
解させたもののうち、常温で液状のものは、そのまま本
発明の製剤としてもよく、あるいはソフトカプセルまた
はハードカプセルに充填した剤形とすることもできる。
また、常温で固体のものは加温により溶融させて薬物を
溶解させた後、室温に戻してから、ペレットとして、あ
るいはハードカプセルに充填した剤形とすることができ
る。尚、溶融点の高い溶解剤は分配率の比較的小さい薬
物の製剤に添加して、所望の分解までの薬物保持性を高
めて、特異的腸溶特性の向上に資することができる。製
造に際しては、常法に従い、例えば、アクアマイザー
（細川ミクロン（株）製）を用いて所定量の薬物とそれ
を溶解するのに必要な量の前記の酵素感受性溶解剤とを
十分に混合して薬物を完全に溶解せしめ、次いでカプセ
ル充填機を用い、ソフトカプセルまたはハードカプセル
に充填する。一方、ペレットはペレット製造機を用いて
製造する。製剤中の薬物の量は薬物の種類、使用目的等
に応じて適宜選択でき、また、所望により製剤に通常用
いられる他の成分を添加することもできる。
【００１４】かくして得られる本発明の酵素感受性腸溶
製剤は経口投与され、投与された製剤の油性ビヒクルは
胃液中で分散はしても薬物をビヒクル中に保持し薬物の
放出を起こさない。この投与した油性ビヒクルは十二指
腸に達すると、膵リパーゼまたはエステラーゼにより分
解され、剤形が崩壊することによって、それに含有され
た薬物が放出される。この油性ビヒクル中には薬物が単
分子分散（溶解）状態にあるので、たとえ薬物が難溶性
薬物であっても、油性ビヒクルが分解した後に放出され
る薬物分子は小腸から直接速やかに吸収されることにな
り、その結果小腸内での再析出も起こらず吸収性が良好
となる。また、ペレット製剤は経口投与されると胃液中
では剤形を保持し、十二指腸に達すると、膵リパーゼま
たはエステラーゼにより分解され、剤形が崩壊すること
によって薬物が放出される。
製剤は経口投与され、投与された製剤の油性ビヒクルは
胃液中で分散はしても薬物をビヒクル中に保持し薬物の
放出を起こさない。この投与した油性ビヒクルは十二指
腸に達すると、膵リパーゼまたはエステラーゼにより分
解され、剤形が崩壊することによって、それに含有され
た薬物が放出される。この油性ビヒクル中には薬物が単
分子分散（溶解）状態にあるので、たとえ薬物が難溶性
薬物であっても、油性ビヒクルが分解した後に放出され
る薬物分子は小腸から直接速やかに吸収されることにな
り、その結果小腸内での再析出も起こらず吸収性が良好
となる。また、ペレット製剤は経口投与されると胃液中
では剤形を保持し、十二指腸に達すると、膵リパーゼま
たはエステラーゼにより分解され、剤形が崩壊すること
によって薬物が放出される。
【００１５】以下に実験データを示し、本発明で使用す
るビヒクル溶解剤の選択の経緯、および本発明製剤の良
好な腸溶性について説明する。実験１ 酵素感受性油性溶解剤 ビヒクルの検討 酵素感受性油性溶解剤である脂肪酸エステルのリパーゼ
またはエステラーゼによる分解は以下のごとくに検討し
た。牛膵リパーゼ（４μｇ／ｍｌ）またはエステラーゼ
（１０μｇ／ｍｌ）およびナトリウムタウロコレート
（２４ｍＭ）を含有する０.０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
６.８）１００ｍｌに試験溶解剤５００ｍｇを入れ、振
盪下、湯浴により温度を３７℃に保持した。分解測定用
の試料液は１５、３０および６０分目に採集し、市販の
遊離脂肪酸測定キット（ＮＥＦＡ−Ｔｅｓｔ、和光純
薬）を用いて、採集試料に含まれる分解生成した遊離脂
肪酸の定量を行った。
るビヒクル溶解剤の選択の経緯、および本発明製剤の良
好な腸溶性について説明する。実験１ 酵素感受性油性溶解剤 ビヒクルの検討 酵素感受性油性溶解剤である脂肪酸エステルのリパーゼ
またはエステラーゼによる分解は以下のごとくに検討し
た。牛膵リパーゼ（４μｇ／ｍｌ）またはエステラーゼ
（１０μｇ／ｍｌ）およびナトリウムタウロコレート
（２４ｍＭ）を含有する０.０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
６.８）１００ｍｌに試験溶解剤５００ｍｇを入れ、振
盪下、湯浴により温度を３７℃に保持した。分解測定用
の試料液は１５、３０および６０分目に採集し、市販の
遊離脂肪酸測定キット（ＮＥＦＡ−Ｔｅｓｔ、和光純
薬）を用いて、採集試料に含まれる分解生成した遊離脂
肪酸の定量を行った。
【００１６】図１に、グリセリンモノカプリレート、プ
ロピレングリコールジカプリレート、ポリソルベート８
０、ポリエチレングリコールモノステアレート、グリセ
リンモノステアレートおよび混合油性溶解剤の膵リパー
ゼまたはエステラーゼによる分解を示す。図１より、分
解速度は油性溶解剤の種類およびリパーゼまたはエステ
ラーゼに対する感受性の差が認められるが、試験した溶
解剤の分解速度は速いことが分かる。
ロピレングリコールジカプリレート、ポリソルベート８
０、ポリエチレングリコールモノステアレート、グリセ
リンモノステアレートおよび混合油性溶解剤の膵リパー
ゼまたはエステラーゼによる分解を示す。図１より、分
解速度は油性溶解剤の種類およびリパーゼまたはエステ
ラーゼに対する感受性の差が認められるが、試験した溶
解剤の分解速度は速いことが分かる。
【００１７】実験２ 酵素感受性油性溶解剤への薬剤の
溶解度 酵素感受性油性溶解剤への薬物の溶解度は、室温、４０
℃、５０℃、６０℃で測定した。これは溶解剤の溶融点
を考慮したもので、製造時には室温で固体状態の溶解剤
は溶融点以上で溶解物質を調製するためである。測定は
常法に従って行った［西畑利明ら，Chem.Pharm.Bull，3
9巻，509〜511頁，1991年参照］。表１にイタジグレ
ル、インドメタシン、Ｕ−７８８７５等の薬物の各種油
性溶解剤への溶解度を示す。
溶解度 酵素感受性油性溶解剤への薬物の溶解度は、室温、４０
℃、５０℃、６０℃で測定した。これは溶解剤の溶融点
を考慮したもので、製造時には室温で固体状態の溶解剤
は溶融点以上で溶解物質を調製するためである。測定は
常法に従って行った［西畑利明ら，Chem.Pharm.Bull，3
9巻，509〜511頁，1991年参照］。表１にイタジグレ
ル、インドメタシン、Ｕ−７８８７５等の薬物の各種油
性溶解剤への溶解度を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】表１より、特にグリセリンモノカプリレー
トおよびポリソルベート８０は良好な溶解剤であること
が分かる。また、プロピレングリコールジカプリレート
の溶解剤特性は用いる薬剤で著しく差があることが分か
る。ポリエチレングリコールモノステアレートおよびグ
リセリンモノステアレートは常温で半固体であるが、溶
融することによって薬物を溶かし込むことができ、薬物
を単分子分散できるため、本発明製剤の油性溶解剤とし
て採用することができる。また、特に、高溶融点を有す
るこの２種の油性溶解剤は、後記実験例で示すごとく、
分配率の比較的良好でない薬物の溶解剤ビヒクルの溶融
点を体温よりも若干高めに保持するための添加剤として
用いることができる。
トおよびポリソルベート８０は良好な溶解剤であること
が分かる。また、プロピレングリコールジカプリレート
の溶解剤特性は用いる薬剤で著しく差があることが分か
る。ポリエチレングリコールモノステアレートおよびグ
リセリンモノステアレートは常温で半固体であるが、溶
融することによって薬物を溶かし込むことができ、薬物
を単分子分散できるため、本発明製剤の油性溶解剤とし
て採用することができる。また、特に、高溶融点を有す
るこの２種の油性溶解剤は、後記実験例で示すごとく、
分配率の比較的良好でない薬物の溶解剤ビヒクルの溶融
点を体温よりも若干高めに保持するための添加剤として
用いることができる。
【００２０】実験３ 薬物の分配率 酵素感受性腸溶剤は胃液中で薬物を放出しないことが前
提となるため、油性溶解剤に薬物が保持される必要があ
る。このため基本的には、含有させるべき薬物に対し高
い分配率を惹起する溶解剤を選択する必要がある。表２
に、実験例の結果の一部を示す。油水分配の実験は、常
法に従って行った［西畑利明ら，Pharmaceutical Resea
rch，7巻，1302〜1306頁，1990年］。但し、油水分配の
実験は消化管中での製剤の状態をシミュレートするため
に、水相容量と油相容量を次のように定めた。即ち、油
相０.２５ｇに対し水相は１００ｇ用い、振盪下、３７
℃で行った。
提となるため、油性溶解剤に薬物が保持される必要があ
る。このため基本的には、含有させるべき薬物に対し高
い分配率を惹起する溶解剤を選択する必要がある。表２
に、実験例の結果の一部を示す。油水分配の実験は、常
法に従って行った［西畑利明ら，Pharmaceutical Resea
rch，7巻，1302〜1306頁，1990年］。但し、油水分配の
実験は消化管中での製剤の状態をシミュレートするため
に、水相容量と油相容量を次のように定めた。即ち、油
相０.２５ｇに対し水相は１００ｇ用い、振盪下、３７
℃で行った。
【００２１】
【表２】
【００２２】表２に示すごとく、イタジグレルは水側の
ｐＨの変化とは無関係にグリセリンモノカプリレート、
プロピレングリコールジカプリレートおよびポリソルベ
ート８０に対して高い分配率を示し、油相への分配率は
１０万以上である。この結果は、油性ビヒクル１ｇが消
化液１００ｍｌ中に含まれる場合、薬物の９９.９％が
ビヒクル中に、薬物の０.１％が消化液中に存在するこ
とを示す。インドメタシンはグリセリンモノカプリレー
トまたはポリソルベート８０に対して高い分配率を示
す。しかしながら、Ｕ−７８８７５のごとく分配率が１
００前後のものもある。この分配率が比較的高くないも
のについては、後記する製剤の固形化によって胃におけ
る薬物の放出を抑制することができる。
ｐＨの変化とは無関係にグリセリンモノカプリレート、
プロピレングリコールジカプリレートおよびポリソルベ
ート８０に対して高い分配率を示し、油相への分配率は
１０万以上である。この結果は、油性ビヒクル１ｇが消
化液１００ｍｌ中に含まれる場合、薬物の９９.９％が
ビヒクル中に、薬物の０.１％が消化液中に存在するこ
とを示す。インドメタシンはグリセリンモノカプリレー
トまたはポリソルベート８０に対して高い分配率を示
す。しかしながら、Ｕ−７８８７５のごとく分配率が１
００前後のものもある。この分配率が比較的高くないも
のについては、後記する製剤の固形化によって胃におけ
る薬物の放出を抑制することができる。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例１ 常法により、イタジグレル５ｇをグリセリンモノカプリ
レート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつを、
支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに
充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
説明する。実施例１ 常法により、イタジグレル５ｇをグリセリンモノカプリ
レート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつを、
支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに
充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２４】実施例２ 常法により、インドメタシン２ｇをグリセリンモノカプ
リレート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
リレート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２５】実施例３ 常法により、Ｕ−７８８７５の２ｇをグリセリンモノカ
プリレート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソプトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
プリレート１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつ
を、支持体としてのハードカプセルまたはソプトカプセ
ルに充填し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２６】実施例４ 常法により、イタジグレル１５ｇをポリソルベート８０
の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｍｇずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２７】実施例５ 常法により、インドメタシン５ｇをポリソルベート８０
の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｇずつを、支持体
としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｇずつを、支持体
としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２８】実施例６ 常法により、Ｕ−７８８７５の１ｇをポリソルベート８
０の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｇずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
０の１００ｇに溶解させ、溶解液２５０ｇずつを、支持
体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに充填
し、本発明の製剤を各々４００個作成した。
【００２９】実施例７ 常法により、イタジグレル５ｇを６０℃に加温したグリ
セリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステア
レート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇペ
レットをペレット製造機で作成した。
セリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステア
レート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇペ
レットをペレット製造機で作成した。
【００３０】実施例８ 常法により、インドメタシン５ｇを６０℃に加温したグ
リセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステ
アレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇ
ペレットをペレット製造機で作成した。
リセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステ
アレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇ
ペレットをペレット製造機で作成した。
【００３１】実施例９ 常法により、Ｕ−７８８７５の５ｇを６０℃に加温した
グリセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノス
テアレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍ
ｇペレットをペレット製造機で作成した。
グリセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノス
テアレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍ
ｇペレットをペレット製造機で作成した。
【００３２】実施例１０ 常法により、イタジグレル５ｇを６０℃に加温したグリ
セリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステア
レート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇペ
レットをペレット製造機で作成した。
セリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステア
レート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇペ
レットをペレット製造機で作成した。
【００３３】実施例１１ 常法により、インドメタシン５ｇを６０℃に加温したグ
リセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステ
アレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇ
ペレットをペレット製造機で作成した。
リセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノステ
アレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍｇ
ペレットをペレット製造機で作成した。
【００３４】実施例１２ 常法により、Ｕ−７８８７５の５ｇを６０℃に加温した
グリセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノス
テアレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍ
ｇペレットをペレット製造機で作成した。
グリセリンモノカプリレート５０ｇとグリセリンモノス
テアレート５０ｇの混合液に溶解した後、室温で５０ｍ
ｇペレットをペレット製造機で作成した。
【００３５】実験４ 酵素感受性油性ビヒクルからの薬
物溶出 油相に対して高い分配率を示す薬剤につき、液状油性ビ
ヒクルを用いて溶出試験を行った。液状油性ビヒクルか
らの溶出試験は５０ｍｌの試験液を入れたコニカル試験
管を用い、実施例１〜実施例６のハードカプセルの１つ
を入れて行った。試験液としては日局崩壊試験第１液、
第２液および実験１で用いた膵リパーゼまたはエステラ
ーゼを含有させた試験液を用いた。図２には薬物として
イタジグレル、図３には薬物としてインドメタシンを用
いた場合の結果を示す。
物溶出 油相に対して高い分配率を示す薬剤につき、液状油性ビ
ヒクルを用いて溶出試験を行った。液状油性ビヒクルか
らの溶出試験は５０ｍｌの試験液を入れたコニカル試験
管を用い、実施例１〜実施例６のハードカプセルの１つ
を入れて行った。試験液としては日局崩壊試験第１液、
第２液および実験１で用いた膵リパーゼまたはエステラ
ーゼを含有させた試験液を用いた。図２には薬物として
イタジグレル、図３には薬物としてインドメタシンを用
いた場合の結果を示す。
【００３６】図２に示すように、イタジグレルはグリセ
リンモノカプリレートまたはポリソルベート８０の油性
ビヒクルからは、第１液および第２液において、溶出が
認められなかった。第２液にリパーゼを含有させた試験
液中では、グリセリンモノカプリレートビヒクルからの
著しく速いイタジグレルの溶出が見られ、明らかにこの
グリセリンモノカプリレートを用いた実施例１の製剤は
リパーゼ感受性腸溶剤である。また、ポリソルベート８
０のビヒクルからのイタジグレルの溶出は第２液にエス
テラーゼを含有させた場合に顕著に見られ、ポリソルベ
ート８０を用いた実施例４の製剤は明らかにエステラー
ゼ感受性腸溶剤である。
リンモノカプリレートまたはポリソルベート８０の油性
ビヒクルからは、第１液および第２液において、溶出が
認められなかった。第２液にリパーゼを含有させた試験
液中では、グリセリンモノカプリレートビヒクルからの
著しく速いイタジグレルの溶出が見られ、明らかにこの
グリセリンモノカプリレートを用いた実施例１の製剤は
リパーゼ感受性腸溶剤である。また、ポリソルベート８
０のビヒクルからのイタジグレルの溶出は第２液にエス
テラーゼを含有させた場合に顕著に見られ、ポリソルベ
ート８０を用いた実施例４の製剤は明らかにエステラー
ゼ感受性腸溶剤である。
【００３７】図３には、グリセリンモノカプリレートま
たはポリソルベート８０を油性ビヒクルとして用いたイ
ンドメタシン製剤からのインドメタシンの溶出挙動を示
す。第１液では全くインドメタシンの溶出が認められな
いものの第２液では１時間以内にグリセリンモノカプリ
レートからは数％の溶出が、また、ポリソルベート８０
からは約１０％の溶出が認められた。この２液にリパー
ゼを含有させた場合、グリセリンモノカプリレートのビ
ヒクルからは１５分で約９０％のインドメタシン溶出が
認められ、実施例２の製剤は良好なリパーゼ感受性腸溶
剤であることが分かる。また、ポリソルベート８０のビ
ヒクルもエステラーゼ含有第２液では顕著な溶出増加が
認められ、実施例５の製剤は良好なエステラーゼ感受性
腸溶剤であることが分かる。
たはポリソルベート８０を油性ビヒクルとして用いたイ
ンドメタシン製剤からのインドメタシンの溶出挙動を示
す。第１液では全くインドメタシンの溶出が認められな
いものの第２液では１時間以内にグリセリンモノカプリ
レートからは数％の溶出が、また、ポリソルベート８０
からは約１０％の溶出が認められた。この２液にリパー
ゼを含有させた場合、グリセリンモノカプリレートのビ
ヒクルからは１５分で約９０％のインドメタシン溶出が
認められ、実施例２の製剤は良好なリパーゼ感受性腸溶
剤であることが分かる。また、ポリソルベート８０のビ
ヒクルもエステラーゼ含有第２液では顕著な溶出増加が
認められ、実施例５の製剤は良好なエステラーゼ感受性
腸溶剤であることが分かる。
【００３８】実験５ 次に、実施例７〜実施例１２で得られた本発明の製剤に
ついて溶出特性を調べた。試験液は前記実験４に準じて
調製した。図４に示すごとく、イタジグレルの溶出は、
リパーゼまたはエステラーゼを含有させた場合のみ中性
ｐＨの試験液で見られた。この結果は実施例７および１
０の製剤はリパーゼまたはエステラーゼ感受性腸溶剤で
あることを示す。図５に示すように、日局第１液および
第２液中では、実施例８および１１のペレット製剤から
のインドメタシンの溶出は１時間で２％以下であるのに
対し、実施例８のペレットからのインドメタシンの溶出
はリパーゼ存在下３０分で約６０％認められた。また、
実施例１１のペレットからの溶出もエステラーゼ存在下
で顕著に認められた。実施例９および１２のＵ−７８８
７５含有ペレットについても、図６に示すごとく、第１
液および第２液での薬物溶出は６０分で５％以下であっ
た。それに対し、実施例９のペレットではリパーゼ含有
第２液では６０分で約８０％の薬物溶出を示した。さら
に、実施例１２のペレットではエステラーゼ含有第２液
では６０分で５０％の溶出を示した。この実験結果は実
施例９および１２の両ペレット製剤は共に酵素感受性腸
溶剤であることを示す。
ついて溶出特性を調べた。試験液は前記実験４に準じて
調製した。図４に示すごとく、イタジグレルの溶出は、
リパーゼまたはエステラーゼを含有させた場合のみ中性
ｐＨの試験液で見られた。この結果は実施例７および１
０の製剤はリパーゼまたはエステラーゼ感受性腸溶剤で
あることを示す。図５に示すように、日局第１液および
第２液中では、実施例８および１１のペレット製剤から
のインドメタシンの溶出は１時間で２％以下であるのに
対し、実施例８のペレットからのインドメタシンの溶出
はリパーゼ存在下３０分で約６０％認められた。また、
実施例１１のペレットからの溶出もエステラーゼ存在下
で顕著に認められた。実施例９および１２のＵ−７８８
７５含有ペレットについても、図６に示すごとく、第１
液および第２液での薬物溶出は６０分で５％以下であっ
た。それに対し、実施例９のペレットではリパーゼ含有
第２液では６０分で約８０％の薬物溶出を示した。さら
に、実施例１２のペレットではエステラーゼ含有第２液
では６０分で５０％の溶出を示した。この実験結果は実
施例９および１２の両ペレット製剤は共に酵素感受性腸
溶剤であることを示す。
【００３９】実験６ 次に、色素を含有させた製剤を作成して、本発明の製剤
の腸溶性について、invivo実験を行った。実験試料１の作成 常法により、スダンII(赤色色素)２５ｇをグリセリンモ
ノカプリレート１ｋｇに溶解させ、実験試料製剤を得
た。
の腸溶性について、invivo実験を行った。実験試料１の作成 常法により、スダンII(赤色色素)２５ｇをグリセリンモ
ノカプリレート１ｋｇに溶解させ、実験試料製剤を得
た。
【００４０】実験試料２の作成 常法により、スダンIIの２５ｇをポリソルベート８０の
１ｋｇに溶解し、実験試料製剤を得た。
１ｋｇに溶解し、実験試料製剤を得た。
【００４１】実験試料３の作成 常法により、スダンIIの２５ｇをグリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの４：３混合物１
ｋｇに５０℃で溶解させ、常温で固化させて実験試料用
の５０ｍｇペレットを作成した。
レートとグリセリンモノステアレートの４：３混合物１
ｋｇに５０℃で溶解させ、常温で固化させて実験試料用
の５０ｍｇペレットを作成した。
【００４２】実験試料４の作成 常法により、スダンIIの２５ｇをポリソルベート８０と
ポリエチレングリコールモノステアレートの１：２混合
物１ｋｇに５０℃で溶解させ、常温で固化させて実験試
料用の５０ｍｇペレットを作成した。
ポリエチレングリコールモノステアレートの１：２混合
物１ｋｇに５０℃で溶解させ、常温で固化させて実験試
料用の５０ｍｇペレットを作成した。
【００４３】前記した実験試料１〜４の製剤をラットに
経口投与し（製剤量として５００ｍｇ）、１.５時間後
に開腹し、消化管を摘出した後、胃粘膜および小腸粘膜
の染色を観察した。消化管を切開した後、粘膜表面を生
理食塩水で洗浄し、粘膜の染色を肉眼で観察した。対照
として、２.５％スダンII含有０.５％ＣＭＣＮａ懸濁液
を５００ｍｇ投与した。結果を表３に示す。さらに、放
出しない対照製剤として、２.５％ｗ／ｗスダンII含有
ミツロウ５００ｍｇペレットを１０個投与した。また、
洗浄後にすべてを収集し、エタノールで２５０ｍｌと
し、遠心分離した後、上澄液中のスダンIIの濃度を測定
し、回収したスダンIIを算出した。
経口投与し（製剤量として５００ｍｇ）、１.５時間後
に開腹し、消化管を摘出した後、胃粘膜および小腸粘膜
の染色を観察した。消化管を切開した後、粘膜表面を生
理食塩水で洗浄し、粘膜の染色を肉眼で観察した。対照
として、２.５％スダンII含有０.５％ＣＭＣＮａ懸濁液
を５００ｍｇ投与した。結果を表３に示す。さらに、放
出しない対照製剤として、２.５％ｗ／ｗスダンII含有
ミツロウ５００ｍｇペレットを１０個投与した。また、
洗浄後にすべてを収集し、エタノールで２５０ｍｌと
し、遠心分離した後、上澄液中のスダンIIの濃度を測定
し、回収したスダンIIを算出した。
【００４４】
【表３】スダンII含有製剤をラットへ経口投与した後
１.５時間目の消化管粘膜の染色と消化管内容物からの
スダンIIの回収率 製剤 染色状態 回収率 胃粘膜 十二指腸粘膜 懸濁液＊ ＋＋＋ ＋＋＋ ７８±１５％ ミツロウペレット＊＊ − − ９８±１３％ 実験試料１ − ＋＋＋ ３８±１０％ 実験試料２ −（±） ＋＋＋ ４６± ８％ 実験試料３ − ＋＋＋ ５４±１２％ 実験試料４ − ＋＋＋ ６２± ９％ ＋＋＋：染色が著しい、＋＋：染色が著しいが濃淡が明
らかである、 ＋：染色の部分が限られている、±：肉眼で染色状態の
判定が困難である、 −：肉眼では染色が認められない ＊ ０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液にスダンIIを懸濁させて投与 ＊＊ ７０℃でミツロウを溶解し、スダンIIを懸濁さ
せ、常温で固化してペレット化したもの
１.５時間目の消化管粘膜の染色と消化管内容物からの
スダンIIの回収率 製剤 染色状態 回収率 胃粘膜 十二指腸粘膜 懸濁液＊ ＋＋＋ ＋＋＋ ７８±１５％ ミツロウペレット＊＊ − − ９８±１３％ 実験試料１ − ＋＋＋ ３８±１０％ 実験試料２ −（±） ＋＋＋ ４６± ８％ 実験試料３ − ＋＋＋ ５４±１２％ 実験試料４ − ＋＋＋ ６２± ９％ ＋＋＋：染色が著しい、＋＋：染色が著しいが濃淡が明
らかである、 ＋：染色の部分が限られている、±：肉眼で染色状態の
判定が困難である、 −：肉眼では染色が認められない ＊ ０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶
液にスダンIIを懸濁させて投与 ＊＊ ７０℃でミツロウを溶解し、スダンIIを懸濁さ
せ、常温で固化してペレット化したもの
【００４５】表３に示すように、対照として用いた２.
５％スダンII懸濁液を投与した後には、胃粘膜では著し
い染色が認められ、小腸粘膜の染色も認められ、この色
素は製剤から溶出することにより粘膜を含めた消化管粘
膜を染色することが認められた。１.５時間後の消化管
腔内容物からのスダンIIの吸収率は約７５％であった。
また、陰性対照として用いたミツロウペレット投与後で
は、製剤中にスダンIIが保持されたままで、消化管粘膜
の染色は認められずペレットが確認された。１.５時間
後の消化管腔内容物からのスダンIIの回収率は約１００
％であった。実験試料１の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められず、小腸粘膜
（特に十二指腸粘膜）の著しい染色が認められた。この
結果は、実験試料１の製剤は胃内でスダンIIを溶出せ
ず、十二指腸で著しくスダンIIを溶出していることを示
し、腸溶製剤であることを示している。また、１.５時
間後の消化管内容物からのスダンIIの回収率は約３５％
であり、懸濁液投与に比べ、この製剤投与後のスダンII
の小腸からの吸収が著しいことを示している。従って、
この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物実験で
確認できた。実験試料２の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められないか、あるい
は認められてもわずかであった。それに対し小腸粘膜で
は、著しい染色が認められた。この結果は実験試料２の
製剤が胃内でスダンIIを溶出しないか、たとえ溶出して
もわずかであるのに対し、小腸では著しく溶出し、ま
た、スダンIIの１.５時間後の消化管からの回収率は約
４５％であり、懸濁液投与に比べてこの製剤投与後にス
ダンIIの小腸からの吸収が著しいことを示している。従
って、この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物
実験で確認できたと同時に、難溶性物質の吸収も改善す
る性質を有することが判明した。
５％スダンII懸濁液を投与した後には、胃粘膜では著し
い染色が認められ、小腸粘膜の染色も認められ、この色
素は製剤から溶出することにより粘膜を含めた消化管粘
膜を染色することが認められた。１.５時間後の消化管
腔内容物からのスダンIIの吸収率は約７５％であった。
また、陰性対照として用いたミツロウペレット投与後で
は、製剤中にスダンIIが保持されたままで、消化管粘膜
の染色は認められずペレットが確認された。１.５時間
後の消化管腔内容物からのスダンIIの回収率は約１００
％であった。実験試料１の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められず、小腸粘膜
（特に十二指腸粘膜）の著しい染色が認められた。この
結果は、実験試料１の製剤は胃内でスダンIIを溶出せ
ず、十二指腸で著しくスダンIIを溶出していることを示
し、腸溶製剤であることを示している。また、１.５時
間後の消化管内容物からのスダンIIの回収率は約３５％
であり、懸濁液投与に比べ、この製剤投与後のスダンII
の小腸からの吸収が著しいことを示している。従って、
この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物実験で
確認できた。実験試料２の液体ビヒクル製剤を経口投与
した場合、胃粘膜の染色が全く認められないか、あるい
は認められてもわずかであった。それに対し小腸粘膜で
は、著しい染色が認められた。この結果は実験試料２の
製剤が胃内でスダンIIを溶出しないか、たとえ溶出して
もわずかであるのに対し、小腸では著しく溶出し、ま
た、スダンIIの１.５時間後の消化管からの回収率は約
４５％であり、懸濁液投与に比べてこの製剤投与後にス
ダンIIの小腸からの吸収が著しいことを示している。従
って、この製剤は酵素感受性腸溶製剤であることが動物
実験で確認できたと同時に、難溶性物質の吸収も改善す
る性質を有することが判明した。
【００４６】また、実験試料３および４のペレット製剤
の各々を投与した場合、胃粘膜の染色は全く認められな
かった。それに対し、著しい染色が小腸粘膜で観察さ
れ、両製剤は共に酵素感受性腸溶剤であることが動物で
も確認できた。また、１.５時間後における消化管腔内
容物からのスダンIIの回収率は、実験試料３のペレット
を投与した後では約５５％、実験試料４のペレットを投
与した後では約６０％であり、懸濁液投与前に比べて著
しい改善が認められたので、これらの製剤でも難溶性物
質の吸収を改善することが確認された。
の各々を投与した場合、胃粘膜の染色は全く認められな
かった。それに対し、著しい染色が小腸粘膜で観察さ
れ、両製剤は共に酵素感受性腸溶剤であることが動物で
も確認できた。また、１.５時間後における消化管腔内
容物からのスダンIIの回収率は、実験試料３のペレット
を投与した後では約５５％、実験試料４のペレットを投
与した後では約６０％であり、懸濁液投与前に比べて著
しい改善が認められたので、これらの製剤でも難溶性物
質の吸収を改善することが確認された。
【００４７】
【発明の効果】本発明により、ｐＨ非感受性で、小腸で
溶解されて薬物を放出する特異性が向上された酵素感受
性腸溶製剤が提供される。かかる本発明の製剤は、薬物
を溶解させたタイプなので、薬物の分布が均一で、難溶
性薬物の吸収性も良好である。また、均一性の確保に特
別の製法プロセスを要しないので製剤の生産性にも優れ
る。さらに、本発明の製剤は冷所での保存は必要でな
く、室温での保存が可能である。
溶解されて薬物を放出する特異性が向上された酵素感受
性腸溶製剤が提供される。かかる本発明の製剤は、薬物
を溶解させたタイプなので、薬物の分布が均一で、難溶
性薬物の吸収性も良好である。また、均一性の確保に特
別の製法プロセスを要しないので製剤の生産性にも優れ
る。さらに、本発明の製剤は冷所での保存は必要でな
く、室温での保存が可能である。
【図１】 図１は、リパーゼまたはエステラーゼにより
試料油性溶解剤を分解させた場合の分解挙動を表すグラ
フであり、図１（Ａ）は脂肪酸エステルがグリセリンモ
ノカプリレートまたはプロピレングリコールジカプリレ
ートである場合、図１（Ｂ）は脂肪酸エステルがポリソ
ルベート８０またはポリエチレングリコールモノステア
レートである場合、図１（Ｃ）は脂肪酸エステルがグリ
セリンモノステアレート、グリセリンモノステアレート
とポリソルベート８０の混合物、グリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの混合物である場
合を示す。
試料油性溶解剤を分解させた場合の分解挙動を表すグラ
フであり、図１（Ａ）は脂肪酸エステルがグリセリンモ
ノカプリレートまたはプロピレングリコールジカプリレ
ートである場合、図１（Ｂ）は脂肪酸エステルがポリソ
ルベート８０またはポリエチレングリコールモノステア
レートである場合、図１（Ｃ）は脂肪酸エステルがグリ
セリンモノステアレート、グリセリンモノステアレート
とポリソルベート８０の混合物、グリセリンモノカプリ
レートとグリセリンモノステアレートの混合物である場
合を示す。
【図２】 図２は、実施例で得られた製剤からのイタジ
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図２（Ａ）は実
施例１の製剤、図２（Ｂ）は実施例４の製剤の場合を示
す。
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図２（Ａ）は実
施例１の製剤、図２（Ｂ）は実施例４の製剤の場合を示
す。
【図３】 図３は、実施例で得られた製剤からのインド
メタシンの溶出挙動挙動を示すグラフであり、図３
（Ａ）は実施例２の製剤、図３（Ｂ）は実施例５の製剤
の場合を示す。
メタシンの溶出挙動挙動を示すグラフであり、図３
（Ａ）は実施例２の製剤、図３（Ｂ）は実施例５の製剤
の場合を示す。
【図４】 図４は、実施例で得られた製剤からのイタジ
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図４（Ａ）は実
施例７の製剤、図４（Ｂ）は実施例１０の製剤の場合で
ある。
グレルの溶出挙動を示すグラフであり、図４（Ａ）は実
施例７の製剤、図４（Ｂ）は実施例１０の製剤の場合で
ある。
【図５】 図５は、実施例で得られた製剤からのインド
メタシンの溶出挙動を示すグラフであり、図５（Ａ）は
実施例８の製剤、図５（Ｂ）は実施例１１の製剤の場合
を示す。
メタシンの溶出挙動を示すグラフであり、図５（Ａ）は
実施例８の製剤、図５（Ｂ）は実施例１１の製剤の場合
を示す。
【図６】 図６は、実施例で得られた製剤からのＵ−７
８８７５の溶出挙動を示すグラフであり、図６（Ａ）は
実施例９の製剤、図６（Ｂ）は実施例１２の製剤の場合
を示す。
８８７５の溶出挙動を示すグラフであり、図６（Ａ）は
実施例９の製剤、図６（Ｂ）は実施例１２の製剤の場合
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、エチレングリコール脂肪酸エステルおよびデカ
グリセリン脂肪酸エステルよりなる群から選択される１
種または２種以上の脂肪酸エステルを含むビヒクルに薬
物を溶解させたことを特徴とする経口投与酵素感受性腸
溶製剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16043791A JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
| AU22938/92A AU2293892A (en) | 1991-07-01 | 1992-06-26 | Enzyme-sensitive enteric preparation for oral administration |
| PCT/US1992/005245 WO1993000891A1 (en) | 1991-07-01 | 1992-06-26 | Enzyme-sensitive enteric preparation for oral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16043791A JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525037A true JPH0525037A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=15714919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16043791A Pending JPH0525037A (ja) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525037A (ja) |
| AU (1) | AU2293892A (ja) |
| WO (1) | WO1993000891A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002360665A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-17 | Morishita Jintan Kk | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
| JP2008109799A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | Asmo Co Ltd | 埋込磁石型モータ |
| WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
| JP2013199458A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Tmrc Co Ltd | カプセル製剤 |
| US10716761B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376688A (en) * | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| US8231896B2 (en) | 2004-11-08 | 2012-07-31 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Non-gelatin soft capsule system |
| WO2015045037A1 (ja) * | 2013-09-25 | 2015-04-02 | テムリック株式会社 | カプセル製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3374146A (en) * | 1966-04-18 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | Sustained release encapsulation |
| DE2439538C3 (de) * | 1974-08-17 | 1980-07-17 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe |
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
-
1991
- 1991-07-01 JP JP16043791A patent/JPH0525037A/ja active Pending
-
1992
- 1992-06-26 AU AU22938/92A patent/AU2293892A/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 WO PCT/US1992/005245 patent/WO1993000891A1/en active Application Filing
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002360665A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-17 | Morishita Jintan Kk | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
| JP4614258B2 (ja) * | 2001-06-12 | 2011-01-19 | 森下仁丹株式会社 | 崩壊性が改良されたソフトカプセル |
| JP2008109799A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | Asmo Co Ltd | 埋込磁石型モータ |
| WO2008120711A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tmrc Co., Ltd. | タミバロテンカプセル剤 |
| US8252837B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-08-28 | Tmrc Co., Ltd. | Tamibarotene capsule preparation |
| JP5539713B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2014-07-02 | テムリック株式会社 | タミバロテンカプセル剤 |
| JP2013199458A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Tmrc Co Ltd | カプセル製剤 |
| US10716761B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
| US11478431B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-10-25 | Alcresta Therapeutics, Inc. | Ingestible medical delivery devices |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2293892A (en) | 1993-02-11 |
| WO1993000891A1 (en) | 1993-01-21 |
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