KR20100044816A - Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체 - Google Patents

Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00053
(I)
상기 식 중, R은 축합 사이클로헥센 고리 상의 1개 이상의 임의의 치환기를 나타내고; X는 NRX 또는 CRXRY일 수 있으며; X가 NRX일 경우, n은 1 또는 2이고, X가 CRXRY일 경우, n은 1이며; X가 NRX일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고; X가 CRXRY일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 설폰아미노, 임의로 치환된 에테르, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아실아미도 및 임의로 치환된 설포닐기로 구성된 군에서 선택되고, RY는 H, 하이드록시, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되거나, 또는 RX와 RY는 함께 임의로 치환된 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있으며; RC1 및 RC2는 둘 다 수소이거나, 또는 X가 CRXRY일 경우, RC1, RC2, RX 및 RY는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 축합 방향족 고리를 형성할 수 있고; R1은 H 및 할로로부터 선택된다. 이 화합물은 폴리(ADP)-리보스 신타제, 즉 PARP-1의 억제제로서 작용한다.

Description

ＰＡＲＰ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체{PHTHALAZINONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PARP-1}
본 발명은 프탈라지논 유도체 및 의약으로서의 그 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1[폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리 ADP-리보실트랜스퍼라제라고도 알려져 있고, 일반적으로 PARP-1이라 칭해짐]의 활성을 억제하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
포유 동물 효소 PARP-1(113 kDa 멀티도메인 단백질)은 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인식하여 이에 신속히 결합할 수 있는 능력을 통해 DNA 손상의 신호 전달과 결부되어졌다[D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)].
현재, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 패밀리는 약 18종의 단백질을 포함하며, 이들은 모두 그 촉매 도메인에 있어서 특정 수준의 상동성을 나타내나 그 세포 기능에 있어서는 상이하다[Ame, et al., Bioessays., 26(8), 882-893 (2004)]. 이 패밀리 중에서, PARP-1(초창기 구성원) 및 PARP-2는, 그 촉매 활성이 DNA 가닥 파괴 발생에 의해 촉진되는 지금까지의 유일한 효소로서, 이로 인하여 이들 효소는 패밀리 중에서 독특한 위치를 점하게 되었다.
현재 PARP-1은 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복 및 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 미치는 영향을 비롯한 각종 DNA 관련 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다[d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)].
PARP-1이 DNA 수복 및 다른 과정을 조절하는 메커니즘에 관한 연구는, 세포 핵 내에서의 폴리(ADP-리보스) 사슬 형성에 있어서의 그 중요성을 확인하였다[Althaus, F.R. and Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)]. DNA에 결합된 활성화된 PARP-1은 토포이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 비롯한 다양한 핵내 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성하기 위해 NAD+를 이용한다[Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)].
폴리(ADP-리보실)화는 또한 악성 종양화와 연관지어졌다. 예를 들어, PARP-1 활성은 SV40에 의해 형질변환된 섬유아세포의 분리된 핵 내에서 더 높은 한편, 백혈병 암 세포와 결장 암 세포 둘 다 동등한 정상 백혈구와 정상 결장 점막보다 더 높은 효소 활성을 나타낸다[Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); 및 Hirai, et al., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)]. 보다 최근에, 양성 전립선 세포에 비해 악성 전립선 종양에서, 현저히 증가된 활성 PARP(주로 PARP-1) 수준이 더 높은 유전적 불안정성 수준과 관련이 있는 것으로 확인되었다[McNealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)].
다수의 저분자량 PARP-1 억제제가 DNA 수복에 있어서의 폴리(ADP-리보실)화의 기능적 역할을 규명하기 위해 사용되어 왔다. 알킬화제로 처리한 세포에서는, PARP의 억제가 DNA 가닥 파괴와 세포 사멸의 현저한 증가를 야기한다[Durkacz, et al., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)].
그 후, 이러한 억제제는 잠재적인 치사적 손상의 수복을 저해함으로써 방사선 반응의 영향을 증대시키는 것으로 확인되었다[Ben-Hur, et al., British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI), 34-42 (1984); Schlicker, et al., Int. J. Radiat. Bioi., 75, 91-100 (1999)]. PARP 억제제는 저산소성 종양 세포의 방사선 감작화에 효과적인 것으로 보고되었다[미국 특허 제5,032,617호; 미국 특허 제5,215,738호 및 미국 특허 제5,041,653호]. 또한, 특정 종양 세포주에서는, PARP-1(및 PARP-2) 활성의 화학적 억제가 극저선량의 방사선에 대한 현저한 감작화와 관련이 있다[Chalmers, Clin. Oncol., 16(1), 29-39 (2004)].
또한, PARP-1 넉아웃(PARP -/-) 동물은 알킬화제 및 γ-방사선에 반응하여 게놈 불안정성을 나타낸다[Wang, et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)]. 보다 최근의 데이터는, PARP-1 및 PARP-2가 게놈 안정성의 유지에 있어서 중복되면서도 불필요하지 않은 기능을 보유하고 있음으로 인해서 이들 둘 다 흥미로운 표적이 되게 한다는 것을 보여준다[Menissier de Murcia, et al., EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003)].
또한, 최근에는, PARP 억제가 신생혈관형성 억제 효과를 갖는다는 것이 보고되었다. HUVECS에서의 VEGF 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 유도 증식, 이동 및 관 형성의 용량 의존적 감소가 어디에서 발생하는지가 보고되었다[Rajesh, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 350, 1056-1062 (2006)].
PARP-1의 역할은 특정 혈관 질환, 패혈 쇼크, 허혈 손상 및 신경 독성에서 입증된 바 있다[Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)]. DNA의 가닥 파괴(이는 후에 PARP-1에 의해 인식됨)를 초래하는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP-1 억제제 연구에 의해 입증된 바와 같은 질병 상태에 기여하는 주요 인자이다[Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)]. 보다 최근에는, PARP가 출혈성 쇼크[Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)], 황반 변성(AMD) 및 망막 색소 변성증에서와 같은 눈(안) 관련 산화성 손상[Paquet-Durand, et al., J. Neuroscience, 27(38), 10311-10319 (2007)], 및 폐, 심장 및 신장과 같은 장기의 이식 거부[O'Valle, et al., Transplant. Proc., 39(7), 2099-2101 (2007)]의 발병에 관여하고 있다는 것이 입증되었다. 게다가, PARP 억제제를 사용한 치료는 췌장염과 같은 급성 질환 및 PARP가 작용하는 메커니즘에 의해 유발되는 관련된 간 및 폐 손상을 완화시키는 것으로 확인되었다[Mota, et al., Br. J. Pharmacol., 151(7), 998-1005 (2007)].
또한, 포유 동물 세포의 효율적 레트로바이러스 감염이 PARP-1 활성의 억제에 의해 차단된다는 것이 입증되었다. 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 이같은 억제는 다종 다양한 세포 유형에서 발생하는 것으로 확인되었다[Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)]. 이로 인해, 항바이러스 치료 및 암 치료에 있어서의 사용을 위해 PARP-1의 억제제가 개발되었다(WO 91/18591).
또한, PARP-1 억제는 인간 섬유아세포에서의 노화 특징의 개시 및 죽상동맥경화증과 같은 노화와 관련된 질환[Hans, et al., Cardiovasc. Res., (Jan 31, 2008)]의 개시를 지연시키는 것으로 생각되고 있다[Rattan and Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)]. 이것은 PARP가 텔로미어 기능 조절에서 하는 역할과 관련이 있을 수 있다[d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)].
PARP 억제제는 또한 염증성 장 질환[Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204], 궤양성 대장염[Zingarelli, B, et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004)] 및 크론병[Jijon, H.B., et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000)]의 치료에 적절한 것으로 생각되고 있다.
본 발명자들 중 일부는 이전에 PARP 억제제로서 작용하는 1(2H)-프탈라지논 화합물 부류를 보고한 바 있다(WO 2004/080976). 이 화합물은 하기 일반식으로 표시된다:
Figure pct00001
상기 식 중,
A와 B는 함께 임의로 치환된 축합 방향족 고리를 나타내고;
X는 NRX 또는 CRXRY일 수 있으며;
X가 NRX일 경우, n 1 또는 2이고, X가 CRXRY일 경우, n은 1이며;
RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴, 아미도, 티오아미도, 설폰아미노, 에스테르, 아실 및 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고;
RY는 H, 하이드록시, 아미노로부터 선택되거나; 또는
RX와 RY가 함께 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있고;
RC1 및 RC2는 둘 다 수소이거나, 또는 X가 CRXRY일 경우, RC1, RC2, RX 및 RY는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 축합 방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R1은 H 및 할로로부터 선택된다.
본 발명자들은, 상기 화합물에서 -A-B-로 표시되는 축합 방향족 고리가 축합 사이클로헥센 고리로 대체될 경우, 이 화합물이 PARP 활성 억제 수준의 현저한 증가, 종양 세포에 대한 방사선 요법 및 각종 화학 요법 작용 증강 수준의 현저한 증가 및/또는 화합물 용해도(수성 매질 및/또는 인산염 완충액 중에서의 용해도)의 현저한 증가[향상된 용해도는, 예를 들어 정맥내 경로에 의한 투여, 또는 소아과용의 경구용 제제(예를 들어, 액제 및 소형 정제 형태)로 화합물을 제제화할 때 유용할 수 있음]를 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명 화합물의 경구 생체이용률이 향상될 수 있다. 이 화합물은 또한 세포 내에서 MDR1의 작용에 대해 더 적은 감수성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
(I)
상기 식 중,
R은 축합 사이클로헥센 고리 상의 1개 이상의 임의의 치환기를 나타내고;
X는 NRX 또는 CRXRY일 수 있으며;
X가 NRX일 경우, n은 1 또는 2이고, X가 CRXRY일 경우, n은 1이며;
X가 NRX일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고;
X가 CRXRY일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 설폰아미노, 임의로 치환된 에테르, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아실아미도 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고, RY는 H, 하이드록시, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되거나, 또는 RX와 RY가 함께 임의로 치환된 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있으며;
RC1 및 RC2는 둘 다 수소이거나, 또는 X가 CRXRY일 경우, RC1, RC2, RX 및 RY는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 축합 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H 및 할로로부터 선택된다.
따라서, X가 CRXRY일 경우, n은 1이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00003
X가 NRX일 경우, n은 1이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00004
X가 NRX일 경우, n은 2이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물이다:
Figure pct00005
본 발명의 제2 양태는 제1 양태의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태는 인체 또는 동물체의 치료 방법에 있어서의 제1 양태의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4 양태는
(a) 세포내 PARP(PARP-1 및/또는 PARP-2)의 활성을 억제함으로써 폴리(ADP-리보스) 사슬 형성을 방지하는 것;
(b) 혈관 질환; 패혈 쇼크; 뇌 및 심혈관 둘 다에 대한 허혈 손상; 뇌 및 심혈관 둘 다에 대한 재관류 손상; 뇌졸중 및 파킨슨병의 급성 및 만성 치료를 포함한 신경 독성; 출혈성 쇼크; 눈 관련 산화성 손상; 이식 거부 반응; 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 질환; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차적 영향; 및 심혈관 수술 후 세포 독성의 급성 치료; 췌장염; 죽상동맥경화증; 또는 PARP의 활성을 억제하는 것에 의해 개선되는 질환의 치료;
(c) 이온화 방사선 또는 화학 요법제를 사용한 치료에서 종양 세포에 대한 작용을 증강시키기 위한, 또는 암 치료에서의 보조약으로서의 용도
를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 양태에 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 제1 양태에서 정의된 화합물은 알킬화제, 예컨대 메틸 메탄설포네이트(MMS), 테모졸로마이드 및 다카바진(DTIC)과 함께, 토포이소머라제-1 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 루르토테칸, 김메테칸, 디플로모테칸(호모캄프토테신); 및 7-치환 비실라테칸; 7-실릴 캄프토테신, BNP 1350; 및 비캄프토테신 토포이소머라제-I 억제제, 예컨대 인돌로카바졸 및 이중 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 예컨대 벤조페나진, XR 11576/MLN 576 및 벤조피리도인돌과 함께 항암 병용 치료제(또는 보조약)로 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료제는, 예를 들어, 특정 제제의 바람직한 투여 방법에 따라 정맥내 제제로서 또는 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 추가의 양태는 치료적 유효량의 제1 양태에 정의된 화합물을 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 치료를 요하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법 및 방사선 요법(이온화 방사선) 또는 화학 요법제와 동시에 또는 순차적으로 병용하여 치료적 유효량의 제1 양태에 정의된 화합물을 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 치료를 요하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 화합물은, 치료적 유효량의 이 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상동성 재조합(HR) 의존적 DNA 이중 가닥 파괴(DSB) 수복 활성에 결함이 있는 암의 치료, 또는 HR 의존적 DNA DSB 수복 활성에 결함이 있는 암을 가진 환자의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
상기 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로는 연속적인 DNA 나선을 재형성하기 위해 상동성 메커니즘을 통해 DNA의 이중 가닥 파괴(DSB)를 수복한다[K.K. Khanna and S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)]. 상기 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로의 성분으로는 ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51L1(NM_002877), RAD51C(NM_002876), RAD51L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS1(NM_002485)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 상기 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로에 관여하는 다른 단백질로는 EMSY[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp523-535]와 같은 조절 인자를 포함한다. HR 성분은 또한 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)]에 기재되어 있다.
HR 의존적 DNA DSB 수복 경로에 결함이 있는 암은 이 경로를 통해 DNA DSB를 수복하는 능력이 정상 세포에 비해 감소 또는 파괴된 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이 세포로 이루어질 수 있으며, 즉, 상기 하나 이상의 암 세포에서 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로의 활성이 감소 또는 파괴되어 있을 수 있다.
HR 의존적 DNA DSB 수복 경로의 하나 이상의 성분의 활성은 HR 의존적 DNA DSB 수복에 결함이 있는 암을 가진 개체의 하나 이상의 세포에서 파괴되어 있을 수 있다. HR 의존적 DNA DSB 수복 경로의 성분은 당업계에 잘 규명되어 있으며(예를 들어, 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)] 참조), 전술한 성분들을 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결함 표현형을 가질 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성이 암 세포에서 감소 또는 파괴되어 있다. 이 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에 결함이 있을 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들어 코딩 핵산에서의 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 코딩하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 코딩하는 EMSY 유전자에서의 증폭, 돌연변이 및 다형성에 의해[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535] 또는 유전자 프로모터 메틸화와 같은 후성 유전학적 메커니즘에 의해 감소 또는 파괴될 수 있다.
BRCA1 및 BRCA2는 공지된 종양 저해 인자이며, 이것의 야생형 대립유전자는 이형접합성 보유자의 종양에서 흔히 상실되어 있다[Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002)]. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 유방암과의 연관성은 당업계에 잘 규명되어 있다[Radice, P.J., Exp. Clin. Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)]. BRCA2 결합 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭 역시 유방암 및 난소암과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
BRCA1 및/또는 BRCA2에 돌연변이를 갖는 자 역시 난소암, 전립선암 및 췌장암의 위험이 높다.
일부 바람직한 실시형태에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 그 조절 인자에 있어서의 돌연변이 및 다형성과 같은 하나 이상의 변이에 대해 이형접합성이다. BRCA1 및 BRCA2에 있어서의 변이의 검출법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 EP 699 754, EP 705 903, 문헌[Neuhausen, S.L. and Ostrander, E.A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992)]; 문헌[Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003)]에 기재되어 있다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭 측정에 대해서는 문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535)]에 기재되어 있다.
암과 관련된 돌연변이 및 다형성은 변이체 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준에서, 또는 변이체(즉, 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체) 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준에서 검출할 수 있다.
정의
본원에서 "방향족 고리"란 용어는 관용적 의미에서 환형 방향족 구조, 즉, 비편재화 π-전자 오비탈을 갖는 환형 구조를 말한다.
알킬: 본원에서 사용될 때 "알킬"이란 용어는, 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화 또는 불포화(예를 들어, 부분 불포화, 완전 불포화)일 수 있는, (달리 명시하지 않는다면) 1∼20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 얻어지는 1가 부분을 말한다. 따라서, "알킬"이란 용어는 하위 부류인 후술하는 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 등을 포함한다.
알킬기에 있어서, 접두어(예를 들어, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7 등)는 탄소 원자수 또는 탄소 원자수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용될 때 "C1-4 알킬"이란 용어는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다. 알킬기의 예로는 C1-4 알킬("저급 알킬"), C1-7 알킬 및 C1-20 알킬을 포함한다. 제1 접두어는 다른 한정에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 불포화 알킬기의 경우, 제1 접두어는 2 이상이어야 하고; 환형 알킬기의 경우, 제1 접두어는 3 이상이어야 하며; 그 이상도 마찬가지이다.
(비치환) 포화 알킬기의 예로는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3), 부틸(C4), 펜틸(C5), 헥실(C6), 헵틸(C7), 옥틸(C8), 노닐(C9), 데실(C10), 운데실(C11), 도데실(C12), 트리데실(C13), 테트라데실(C14), 펜타데실(C15) 및 에이코데실(C20)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
(비치환) 포화 선형 알킬기의 예로는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), n-부틸(C4), n-펜틸(아밀)(C5), n-헥실(C6) 및 n-헵틸(C7)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
(비치환) 포화 분지형 알킬기의 예로는 이소-프로필(C3), 이소-부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4), 이소-펜틸(C5) 및 네오-펜틸(C5)을 포함한다.
알케닐: 본원에서 사용될 때 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 말한다. 알케닐기의 예는 C2-4 알케닐, C2-7 알케닐, C2-20 알케닐을 포함한다.
(비치환) 불포화 알케닐기의 예는 에테닐(비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐(C4), 펜테닐(C5) 및 헥세닐(C6)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
알키닐: 본원에서 사용될 때 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 말한다. 알키닐기의 예는 C2-4 알키닐, C2-7 알키닐, C2-20 알키닐을 포함한다.
(비치환) 불포화 알키닐기의 예는 에티닐(ethynyl, ethinyl, -C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파길, -CH2-C≡CH)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
사이클로알킬: 본원에서 사용될 때 "사이클로알킬"이란 용어는, 역시 사이클릴기인 알킬기, 즉, 탄소환 화합물의 탄소환 고리의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 얻어지는, (달리 명시하지 않는다면) 3∼20개의 고리 원자를 포함하여 3∼20개의 탄소 원자를 가지는 1가 부분(상기 탄소환 고리는 포화 또는 불포화(예를 들어, 부분 불포화, 완전 불포화)일 수 있음)을 말한다. 따라서, "사이클로알킬"이란 용어는 하위 부류인 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 바람직하게는, 각각의 고리는 3∼7개의 고리 원자를 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 C3-20 사이클로알킬, C3-15 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬을 포함한다.
사이클로알킬기의 예는 이하의 것으로부터 유도된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다:
포화 단환 탄화수소 화합물:
사이클로프로판(C3), 사이클로부탄(C4), 사이클로펜탄(C5), 사이클로헥산(C6), 사이클로헵탄(C7), 메틸사이클로프로판(C4), 디메틸사이클로프로판(C5), 메틸사이클로부탄(C5), 디메틸사이클로부탄(C6), 메틸사이클로펜탄(C6), 디메틸사이클로펜탄(C7), 메틸사이클로헥산(C7), 디메틸사이클로헥산(C8), 메탄(C10);
불포화 단환 탄화수소 화합물:
사이클로프로펜(C3), 사이클로부텐(C4), 사이클로펜텐(C5), 사이클로헥센(C6), 메틸사이클로프로펜(C4), 디메틸사이클로프로펜(C5), 메틸사이클로부텐(C5), 디메틸사이클로부텐(C6), 메틸사이클로펜텐(C6), 디메틸사이클로펜텐(C7), 메틸사이클로헥센(C7), 디메틸사이클로헥센(C8);
포화 다환 탄화수소 화합물:
투잔(C10), 카란(C10), 피난(C10), 보란(C10), 노르카란(C7), 노르피난(C7), 노르보난(C7), 아다만탄(C10), 데칼린(데하이드로나프탈렌)(C10);
불포화 다환 탄화수소 화합물:
캄펜(C10), 리모넨(C10), 피넨(C10);
방향족 고리를 갖는 다환 탄화수소 화합물:
인덴(C9), 인단(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인덴)(C9), 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)(C10), 아세나프텐(C12), 플루오렌(C13), 페날렌(C13), 아세페난트렌(C15), 아세안트렌(C16), 콜란트렌(C20).
헤테로사이클릴: 본원에서 사용될 때 "헤테로사이클릴"이란 용어는, (달리 명시하지 않는다면) 3∼20개의 고리 원자(이 중, 1∼10개는 고리 이종 원자임)를 갖는, 복소환 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 얻어지는 1가 부분을 말한다. 바람직하게는, 각각의 고리는 3∼7개의 고리 원자를 가지고, 이 중, 1∼4개가 고리 이종 원자이다.
여기에서, 접두어(예를 들어, C3-20, C3-7, C5-6 등)는 탄소 원자이든 이종 원자이든 간에 고리 원자수 또는 고리 원자수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용될 때 "C5-6 헤테로사이클릴"이란 용어는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴기를 말한다. 헤테로사이클릴기의 예는 C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 헤테로사이클릴, C3-15 헤테로사이클릴, C5-15 헤테로사이클릴, C3-12 헤테로사이클릴, C5-12 헤테로사이클릴, C3-10 헤테로사이클릴, C5-10 헤테로사이클릴, C3-7 헤테로사이클릴, C5-7 헤테로사이클릴 및 C5-6 헤테로사이클릴을 포함한다.
단환 헤테로사이클릴기의 예는 이하의 것으로부터 유도된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3), 아제티딘(C4), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C5), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C5), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이속사졸)(C5), 피페리딘(C6), 디하이드로피리딘(C6), 테트라하이드로피리딘(C6), 아제핀(C7);
O1: 옥시란(C3), 옥세탄(C4), 옥솔란(테트라하이드로퓨란)(C5), 옥솔(디하이드로퓨란)(C5), 옥산(테트라하이드로피란)(C6), 디하이드로피란(C6), 피란(C6), 옥세핀(C7);
S1: 티이란(C3), 티에탄(C4), 티오란(테트라하이드로티오펜)(C5), 티안(테트라하이드로티오피란)(C6), 티에판(C7);
O2: 디옥솔란(C5), 디옥산(C6) 및 디옥세판(C7);
O3: 트리옥산(C6);
N2: 이미다졸리딘(C5), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5), 이미다졸린(C5), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C5), 피페라진(C6);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸(C5), 디하이드로옥사졸(C5), 테트라하이드로이속사졸(C5), 디하이드로이속사졸(C5), 모르폴린(C6), 테트라하이드로옥사진(C6), 디하이드로옥사진(C6), 옥사진(C6);
N1S1: 티아졸린(C5), 티아졸리딘(C5), 티오모르폴린(C6);
N2O1: 옥사디아진(C6);
O1S1: 옥사티올(C5) 및 옥사티안(티옥산)(C6); 및
N1O1S1: 옥사티아진(C6).
치환된 (비방향족) 단환 헤테로사이클릴기의 예는 환형 형태의 사카라이드로부터 유도된 기, 예를 들어, 퓨라노스(C5), 예컨대 아라비노퓨라노스, 릭소퓨라노스, 리보퓨라노스 및 크실로퓨라노스, 및 피라노스(C6), 예컨대 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 굴로피라노스, 이도피라노스, 갈락토피라노스 및 탈로피라노스를 포함한다.
스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴: 본원에서 사용될 때 "스피로 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴"이란 용어는 양 고리에 공통인 단일 원자에 의해 다른 고리에 연결된 C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 헤테로사이클릴을 말한다.
C5-20 아릴: 본원에서 사용될 때 "C5-20 아릴"이란 용어는 C5-20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 얻어지는 1가 부분을 말하며, 상기 화합물은 1개의 고리, 또는 2개 이상의 고리(예를 들어, 축합 고리)를 가지고, 5∼20개의 고리 원자를 가지며, 여기서 상기 고리(들) 중 적어도 1개는 방향족 고리이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5∼7개의 고리 원자를 갖는다.
상기 고리 원자는 "카보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있으며, 이 경우 기는 편의상 "C5-20 카보아릴" 기라 칭할 수 있다.
고리 이종 원자를 갖지 않는 C5-20 아릴기(즉, C5-20 카보아릴기)는 벤젠으로부터 유도된 것(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14) 및 피렌(C16)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
대안으로, 상기 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 산소, 질소 및 황을 포함하나 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 이종 원자를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 기는 편의상 "C5-20 헤테로아릴기"라 칭할 수 있으며, 이때 "C5-20"은 탄소 원자이든 이종 원자이든 간에 고리 원자를 나타낸다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5∼7개의 고리 원자를 가지며, 이 중, 0∼4개가 고리 이종 원자이다.
C5-20 헤테로아릴기의 예는 퓨란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 테트라졸 및 옥사트리아졸로부터 유도된 C5 헤테로아릴기; 및 이속사진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예를 들어, 사이토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진) 및 트리아진으로부터 유도된 C6 헤테로아릴기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
상기 헤테로아릴기는 탄소 또는 이종 고리 원자에 의해 결합될 수 있다.
축합 고리를 포함하는 C5-20 헤테로아릴기의 예는 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌로부터 유도된 C9 헤테로아릴기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘으로부터 유도된 C10 헤테로아릴기; 아크리딘 및 크산텐으로부터 유도된 C14 헤테로아릴기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
상기 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴 기는, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 그 자체가, 그 자체 및 하기에 기재된 추가의 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다:
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
하이드록시: -OH.
에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기(C1-7 알콕시기라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴옥시기라고도 함), 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴옥시기라고도 함), 바람직하게는 C1-7 알킬기이다.
니트로: -NO2.
시아노(니트릴, 카보니트릴): -CN.
아실(케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예를 들어, H, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아실 또는 C1-7 알카노일이라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴아실이라고도 함), 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴아실이라고도 함), 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실기의 예는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
카복시(카복실산): -COOH.
에스테르(카복실레이트, 카복실산 에스테르, 옥시카보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기, 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
아미도(카바모일, 카바밀, 아미노카보닐, 카복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 것과 같은 아미노 치환기이다. 아미노기의 예는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 및 아미도기(여기서 R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 예를 들어, 피페리디노카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐 및 피페라지닐카보닐에서와 같이 복소환 구조를 형성함)를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
아미노: -NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아미노 또는 디-C1-7 알킬아미노라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기이거나, 또는 "환형" 아미노 기의 경우, R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4∼8개의 고리 원자를 갖는 복소환 고리를 형성한다. 아미노기의 예는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 환형 아미노기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 퍼하이드로디아제피닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 환형 아미노기는 여기에 정의된 치환기 중 어느 하나, 예를 들어 카복시, 카복실레이트 및 아미도에 의해 그 고리 상에서 치환될 수 있다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2, 여기서 R1은 아미드 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기, 가장 바람직하게는 H이고, R2는 아실 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH3 , -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. R1　및 R2는 함께, 예를 들어, 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 환형 구조를 형성할 수 있다:
Figure pct00006
우레이도: -N(R1)CONR2R3, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 것과 같은 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기이다. 우레이도기의 예로는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 및 -NHC(=O)NHPh를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
티올: -SH.
티오에테르(설파이드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기(C1-7 알킬티오기라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. C1-7 알킬티오기의 예는 -SCH3 및 -SCH2CH3를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
설폭시드(설피닐): -S(=O)R, 여기서 R은 설폭시드 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폭시드기의 예는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
설포닐(설폰): -S(=O)2R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폰기의 예는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 및 4-메틸페닐설포닐(토실)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
티오아미도(티오카바밀): -C(=S)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 것과 같은 아미노 치환기이다. 아미노기의 예는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
설폰아미노: -NR1S(=O)2R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 것과 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
상기에 언급된 바와 같이, 상기에 열거된 치환기를 형성하는 기, 예를 들어, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴은 그 자체가 치환될 수 있다. 따라서, 상기 정의는 치환되는 치환기에도 적용된다.
추가 실시형태
하기 실시형태는, 적용할 수 있는 곳이라면, 본 발명의 각각의 양태에 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, X가 CRXRY일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 설폰아미노, 임의로 치환된 에테르, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고, RY는 H, 하이드록시, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되거나, 또는 RX 및 RY가 함께 임의로 치환된 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있다.
상기 축합 사이클로헥센 고리는 임의의 이용 가능한 고리 위치에서 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 이러한 치환기는 할로, 니트로, 하이드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴로부터 선택된다. 상기 축합 사이클로헥센 고리는 또한 함께 고리를 형성하는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 특히 이들은 화학식 -(CH2)m- 또는 -O-(CH2)p-O-(식 중, m은 2, 3, 4 또는 5이고, p는 1, 2 또는 3임)의 것일 수 있다. 특정 치환기는 할로, 하이드록시 및 아미노(예를 들어, NH2)를 포함한다.
상기 축합 사이클로헥센 고리가 단독 치환기를 보유할 경우, 이 화합물은 하기 화학식의 것일 수 있다:
Figure pct00007
일부 실시형태에서, R1은 H, Cl 및 F로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, R1은 F이다.
일부 실시형태에서, RC1 및 RC2는 둘 다 수소이다.
n이 2일 경우, X는 NRX이다. 이러한 실시형태에서, RX는 H; 임의로 치환된 C1-20 알킬; 임의로 치환된 C5-20 아릴; 임의로 치환된 에스테르기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 상기 에스테르 치환기는 바람직하게는 C1-20 알킬; 임의로 치환된 아실기; 임의로 치환된 아미도기; 임의로 치환된 티오아미도기; 및 임의로 치환된 설포닐기이다. 추가 실시형태에서, RX는 H; 임의로 치환된 C1-20 알킬; 임의로 치환된 C5-20 아릴; 및 임의로 치환된 에스테르기로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 상기 에스테르 치환기는 단지 C1-20 알킬일 수 있다.
n이 1일 경우, X는 NRX 또는 CRXCRY일 수 있다.
X가 NRX인 실시형태에서, RX는 H; 임의로 치환된 C1-20 알킬(예를 들어, 임의로 치환된 C1-7 또는 C1-4 알킬); 임의로 치환된 C5-20 아릴(예를 들어, C5-6 아릴); 임의로 치환된 아실; 및 임의로 치환된 설포닐로 구성된 군에서 선택될 수 있다. RX는 또한 임의로 치환된 에스테르로부터 선택될 수 있다.
X가 NRX인 실시형태에서, RX가 임의로 치환된 알킬일 경우, 치환기는 하이드록시 및 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)로부터 선택될 수 있다. RX가 아릴일 경우, 이것은 헤테로아릴(예를 들어, 트리아지닐, 피리미디닐, 피리딜)일 수 있으며, 일부 실시형태에서, 이것은 비치환된 것일 수 있다. 아릴기가 치환될 경우, 치환기는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸) 및 시아노로부터 선택될 수 있다. RX가 임의로 치환된 아실일 경우, 아실 치환기는 C1-7 알킬기(예를 들어, 사이클로프로필) 또는 C3-20 또는 심지어 C3-7 헤테로사이클릴기(예를 들어, 테트라하이드로퓨라닐)일 수 있다. RX가 임의로 치환된 설포닐일 경우, 설폰 치환기는 C1-7 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필)일 수 있다. RX가 에스테르일 경우, 에스테르기는 C1-4 알킬(예를 들어, t-부틸)일 수 있으며, 비치환된 것일 수 있다.
X가 CRXRY인 실시형태에서, RY는 H일 수 있다. RX는 H; 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 C3-7 헤테로사이클릴; 임의로 치환된 에테르; 및 임의로 치환된 설폰아미노로 구성된 군에서 선택될 수 있다. RX는 또한 임의로 치환된 아미도 또는 임의로 치환된 아실아미도일 수 있다.
X가 CRXRY인 실시형태에서, RX가 헤테로사이클릴인 경우, 이것은 하나 이상의 질소 고리 원자를 포함할 수 있다(예를 들어, 피롤리디닐). RX가 에테르일 경우, 에테르 치환기는 C5-7 아릴(예를 들어, 페닐, 피리딜)(이것은 그 자체가 (예를 들어, 클로로 또는 메톡시에 의해) 치환될 수 있음); C1-7 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필에틸)(이것은 그 자체가, 예를 들어, 메톡시에 의해 치환될 수 있음)일 수 있다. RX가 설폰아미노일 경우, 아미노 치환기는 C1-7 알킬기, 예를 들어, 메틸, 사이클로프로필일 수 있고, 설폰아미노 치환기는 C1-7 알킬기(예를 들어, 사이클로프로필) 또는 C5-7 아릴기, 예를 들어, 페닐(이것은 그 자체가 (예를 들어, 클로로에 의해) 치환될 수 있음)일 수 있다. RX가 아미도일 경우, 제1 아미노 치환기는 H 및 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택될 수 있고, 제2 아미노 치환기는 C1-7 알킬(예를 들어, 메틸, 사이클로프로필메틸, 부틸, 사이클로부틸)(이것은 그 자체가 C5-6 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 아미노(예를 들어, 디메틸아미노)에 의해 치환될 수 있음)일 수 있다. RX가 아미도일 경우, 아미노 치환기는 질소 원자와 함께 고리를 형성하여, RX는 피페리디닐카보닐 또는 피페라지닐카보닐이 될 수 있으며, 이것은 그 자체가 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 설폰아미도(예를 들어, 사이클로프로필설포닐메틸아미노)에 의해 치환될 수 있다. RX가 아실아미도일 경우, 아미드 치환기는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)일 수 있으며, 아실 치환기는 C1-7 알킬(예를 들어, 에틸) 또는 C5-7 아릴(예를 들어, 페닐)일 수 있다.
일부 실시형태에서, RX는 H이고, RY는 아미노이다. RY가 아미노일 경우, 아미노 치환기는 H 및 C1-7 또는 심지어 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있으며, 이로써 아미노기는 디메틸아미노일 수 있거나, 또는 아미노 치환기는 고리를 형성하여, 이로써 RY는, 예를 들어, 피롤리디닐이 될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 후술하는 예의 화합물이다.
경우에 따라, 상기 실시형태는 서로 조합될 수 있다.
특히 유용한 화합물은 n이 1이고, X가 CRXRY이며, RY가 H이고, RX가 C1-7 알킬에테르(예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소-부틸옥시, t-부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로프로필에틸옥시)인 것이며, 여기서 상기 C1-7 알킬기는, 예를 들어, C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)에 의해 치환될 수 있다. 이러한 실시형태에서, R1은 F일 수 있고, 사이클로헥센 고리는 치환기를 보유하지 않을 수 있다.
다른 형태를 포함함
전술한 것에는 이러한 치환기의 잘 알려진 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호된 형태가 포함된다. 예를 들어, 카복실산(-COOH)이라고 언급한 것은 그 음이온 (카복실레이트) 형태(-COO-), 염 또는 용매화물뿐만 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 아미노기라고 언급한 것은 아미노기의 양성자화 형태(-N+HR1R2), 염 또는 용매화물(예를 들어, 염산염)뿐만 아니라, 아미노기의 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 하이드록실기라고 언급한 것은 하이드록실기의 음이온 형태(-O-), 염 또는 용매화물뿐만 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다.
이성체, 염, 용매화물, 보호된 형태 및 전구약물
특정 화합물은 시스 및 트랜스 형태; E 및 Z 형태; c, t 및 r 형태; 엔도 및 엑소 형태; R, S 및 메소 형태; D 및 L 형태; d 및 l 형태; (+) 및 (-) 형태; 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태; 신 및 안티 형태; 향사 및 배사 형태; α및 β 형태; 축 및 적도 형태; 보트, 체어, 트위스트, 엔벨로프 및 하프체어 형태; 및 이들의 조합(이하, "이성체"(또는 "이성질 형태")라 총칭함)을 포함하나 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 기하이성체, 광학이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 에피머, 입체이성체, 호변이성체, 입체구조 형태 및 아노머 형태로 존재할 수 있다.
화합물이 결정질 형태로 존재할 경우, 이것은 다수의 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있다.
호변이성체 형태에 대해 후술하는 것을 제외하고는, 본원에서 사용되는 "이성체"란 용어로부터 구조(structural 또는 constitutional) 이성체(즉, 단순히 원자의 공간적 위치에 의해서가 아니라 원자 간의 결합에 있어서 상이한 이성체)는 구체적으로 배제된다는 점에 유념해야 한다. 예를 들어, 메톡시기(-OCH3)가 그 구조 이성체인 하이드록시메틸기(-CH2OH)를 지칭하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 마찬가지로, 오르토클로로페닐이 그 구조 이성체인 메타클로로페닐을 지칭하는 것으로 해석되어서는 안된다. 그러나, 구조의 부류를 언급한 것은 그 부류에 속하는 구조적으로 이성질인 형태를 충분히 포함할 수 있다(예를 들어, C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 배제는, 예를 들어 하기 호변이성체 쌍: 케토/에놀, 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/하이드록시아조 및 니트로/애시-니트로에서와 같이, 호변이성체 형태, 예를 들어, 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태에는 적용되지 않는다.
본 발명은 특히 이하에 예시되는 호변이성체 쌍과 관련이 있다:
Figure pct00008
"이성체"란 용어에는 구체적으로 하나 이상의 동위 원소 치환을 갖는 화합물이 포함된다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위 원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위 원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태일 수 있고; 그 밖의 것도 마찬가지이다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은 그 (전체 또는 부분) 라세미체 및 다른 혼합물을 비롯한 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조 방법(예를 들어,　비대칭 합성) 및 분리 방법(예를 들어, 분별 결정화법 및 크로마토그래피법)은 당업계에 공지되어 있거나 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방법 채택하여 공지된 방식으로 용이하게 얻을 수 있다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 그 이온 형태 및 염 형태도 포함한다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 그 용매화물도 포함한다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 그 전구약물도 포함한다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 그 보호된 형태도 포함한다.
달리 명시하지 않는다면, 특정 화합물을 언급한 것은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 그 상이한 다형체도 포함한다.
활성 화합물의 해당 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge, et al., "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 기재되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기를 가질 경우(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 적절한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+ 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라, 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나, 양이온성일 수 있는 작용기를 가질 경우(예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 염은 적절한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기산, 즉, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산, 즉, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 파모산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 발레르산 및 글루콘산으로부터 유도된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 적절한 중합체 음이온의 예는 하기 중합체 산, 즉, 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로스로부터 유도된 것들을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
활성 화합물의 해당 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 "용매화물"이란 용어는 관용적인 의미로서 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합체를 지칭하는 것으로 사용된다. 용매가 물일 경우, 용매화물은 편의상 수화물, 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 지칭하는 것일 수 있다.
활성 화합물을 화학적으로 보호된 형태로 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용될 때 "화학적으로 보호된 형태"란 용어는 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호된, 즉, 보호된 또는 보호 기(마스킹된 또는 마스킹 기 또는 블로킹된 또는 블로킹 기라고도 함)의 형태인 화합물을 말한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호 반응성 작용기를 연루시키는 반응을 보호된 기에 영향을 주지 않고 수행할 수 있으며; 보호 기는 통상적으로 후속 단계에서 분자의 다른 부분에 실질적으로 영향을 주지 않고서 제거될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" (T. Green and P.　Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999]을 참조할 수 있다.
예를 들어, 하이드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 알데하이드 또는 케톤 기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 이 경우 카보닐기(>C=O)는, 예를 들어 1차 알코올과의 반응에 의해, 디에테르(>C(OR)2)로 전환된다. 상기 알데하이드 또는 케톤 기는 산 존재하에 과량의 물을 사용한 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
예를 들어, 아민기는, 예를 들어, 아미드 또는 우레탄으로서, 예를 들어, 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우, N-옥시드(>NOㆍ)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카복실산기는 에스테르로서, 예를 들어, C1-7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7 할로알킬 에스테르(예를 들어, C1-7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1-7 알킬실릴-C1-7 알킬 에스테르; 또는 C5-20 아릴-C1-7 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예를 들어, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
전구약물 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용될 때 "전구약물"이란 용어는 대사될 때(예를 들어, 생체내에서) 원하는 활성 화합물을 생성하는 화합물을 말한다. 일반적으로, 전구약물은 비활성이거나 활성 화합물보다 활성이 적지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 과정에서, 에스테르 기(-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어, 모 화합물 내의 카복실산기(-C(=O)OH) 중 어느 것의 에스테르화(이때, 경우에 따라, 모 화합물 내에 존재하는 다른 임의의 반응성 기를 사전에 보호함)에 이어, 필요에 따라 탈보호를 실시하여 형성할 수 있다. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 R이 C1-20 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C1-7 아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1-7 알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어, 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시메틸; 1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시에틸)인 것을 포함한다.
그 밖의 적절한 전구약물 형태는 포스포네이트 및 글리콜레이트 염을 포함한다. 특히, 하이드록시기(-OH)는, 클로로디벤질포스파이트와의 반응에 이어 포스포네이트기 -O-P(=O)(OH)2를 형성하는 수소화에 의해 포스포네이트 전구약물로 될 수 있다. 이러한 기는 대사 과정에서 포스파타제 효소에 의해 제거되어 하이드록시기를 갖는 활성 약물이 생성될 수 있다.
또한, 일부 약물은 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가 화학 반응이 일어날 때 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들어, 상기 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
두문자어
편의상, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), tert-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 사이클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다수의 화학적 부분을 잘 알려진 약어를 통해 나타낸다.
편의상, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et2O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 및 디메틸설폭시드(DMSO)를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다수의 화학적 화합물을 잘 알려진 약어를 통해 나타낸다.
합성
본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄) 중에서, 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 커플링제 시스템[예를 들어, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 (디메틸아미노프로필)에틸카보디이미드 하이드로클로라이드/하이드록시벤조트리아졸] 존재하에, 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00009
(상기 식 중, R 및 R1는 앞서 정의한 것과 같음)
Figure pct00010
(상기 식 중, n, RC1, RC2 및 X는 앞서 정의된 것과 같음).
대안으로, 본 발명의 화합물은, 잘 알려진 방법을 이용하여, 화학식 1의 화합물을, 예를 들어 산 염화물 또는 활성화 에스테르, 예컨대 N-하이드록시숙신이미드 에스테르로 전환시키고, 활성화된 종을 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 1의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 경우에 따라 용매(예를 들어, 공업용 변성 알코올) 존재하에, 경우에 따라 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 존재하에, 하기 화학식 3의 화합물, 또는 하기 화학식 4의 화합물, 또는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 혼합물을 하이드라진의 공급원(예를 들어, 하이드라진 수화물)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00011
(상기 식 중, R 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음)
Figure pct00012
(상기 식 중, R 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음).
화학식 3의 화합물 또는 4의 화합물, 또는 이들의 혼합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 물) 존재하에, 하기 화학식 5의 화합물과 니트릴 부분을 가수분해할 수 있는 반응제(예를 들어, 수산화나트륨)를 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00013
(상기 식 중, R 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음).
화학식 5의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 경우에 따라 물 스캐빈저(예를 들어, 에틸 프로피오네이트) 존재하에, 용매(예를 들어, 메탄올) 중에서, 염기(예를 들어, 소듐 메톡시드) 존재하에, 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00014
(상기 식 중, R1은 앞서 정의된 것과 같음)
Figure pct00015
(상기 식 중, R은 앞서 정의된 것과 같음).
화학식 1의 화합물은 또한, 용매(예를 들어, 물) 존재하에, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 화학식 8의 화합물과 니트릴 부분을 가수분해할 수 있는 반응제(예를 들어 수산화나트륨)를 반응시킨 후, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 얻어진 중간체를 하이드라진 공급원(예를 들어, 하이드라진 수화물)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00016
(상기 식 중, R 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음).
화학식 8의 화합물은, -80℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란) 존재하에, 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드) 존재하에, 하기 화학식 9의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00017
(상기 식 중, R은 앞서 정의된 것과 같고, Ra는 C1-4 알킬기임).
화학식 9의 화합물은 WO 02/26576에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한, 모든 화학식에서의 니트릴 부분이 카복실산을 생성시킬 수 있는 다른 부분, 예를 들어 에스테르 또는 카복사미드 부분, 또는 니트릴의 전구체(예를 들어, 브로모)에 의해 대체되는, 상기에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 CRXRY이고, RX 또는 RY 중 하나가 아미도 부분이고, 따라서 하기 화학식 10으로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄) 중에서, 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 커플링제 시스템[예를 들어, 예를 들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 (디메틸아미노프로필)에틸카보디이미드 하이드로클로라이드/하이드록시벤조트리아졸] 존재하에, 하기 화학식 11의 화합물과 화학식 HNRN1RN2(식 중, RN1 및 RN2는 앞서 정의된 것과 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00018
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2, R1 및 RX는 앞서 정의된 것과 같고, RN1 및 RN2는 각각 개별적으로 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되거나, 함께 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있음)
Figure pct00019
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2, R1 및 RX는 앞서 정의된 것과 같음).
대안으로, 화학식 10의 화합물은, 잘 알려진 방법을 이용하여, 화학식 11의 화합물을 활성화 종, 예를 들어 산 염화물 또는 활성화 에스테르, 예컨대 N-하이드록시숙신이미드 에스테르로 전환시키고, 활성화된 종을 화학식 HNRN1RN2의 화합물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 11의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 물 및/또는 테트라하이드로퓨란) 존재하에, 잘 알려진 방법, 예를 들어 수산화물 공급원(예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬) 존재하에서의 염기 촉매에 의한 가수분해를 이용하여, 화학식 11의 화합물의 보호된 형태, 예를 들어 하기 화학식 12의 화합물의 탈보호에 의해 합성할 수 있다:
Figure pct00020
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2, R1 및 RX는 앞서 정의된 것과 같고, R01은 C1-4 알킬기임).
화학식 12의 화합물은 앞서 기재된 방법에 의해 화학식 1의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 HNRN1RN2의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 NH이고 따라서 하기 화학식 13으로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 에탄올 및/또는 물) 존재하에, 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산) 존재하에, 잘 알려진 방법, 예를 들어 산 촉매에 의한 절단을 이용하여, 화학식 13의 화합물의 보호된 형태, 예를 들어 하기 화학식 14의 화합물의 탈보호에 의해 합성할 수 있다:
Figure pct00021
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음)
Figure pct00022
(상기 식 중, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같음).
화학식 14의 화합물은 앞서 기재된 방법에 의해 화학식 1의 화합물로부터 합성할 수 있다.
X가 NRX이고, RX가 아실 부분이고, 따라서 하기 화학식 15로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 경우에 따라 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 존재하에, 경우에 따라 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 화학식 13의 화합물과 화학식 RC3COX(식 중, RC3은 앞서 정의된 것과 같고, X는 적절한 이탈기, 예를 들어 클로로와 같은 할로겐임)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00023
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같고, RC3은 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴 및 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택됨).
화학식 RC3COX의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 15의 화합물은 또한, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄) 중에서, 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 커플링제 시스템[예를 들어, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 (디메틸아미노프로필)에틸카보디이미드 하이드로클로라이드/하이드록시벤조트리아졸] 존재하에, 화학식 13의 화합물과 화학식 RC3CO2H(식 중, RC3은 앞서 정의된 것과 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 RC3CO2H의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 NRX이고, RX가 아미도 또는 티오아미도 부분이며, 따라서 화학식 16으로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 존재하에, 화학식 13의 화합물과 화학식 RN3NCY(식 중, Y 및 RN3은 앞서 정의된 것과 같음)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00024
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같고, Y는 O 또는 S이며, RN3은 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴 및 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택됨).
화학식 RN3NCY의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 NRX이고, RX가 설포닐 부분이며, 따라서 하기 화학식 17로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서, 경우에 따라 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 화학식 13의 화합물과 화학식 RS1SO2Cl(식 중, RS1은 앞서 정의된 것과 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00025
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같고, RS1은 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴 및 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택됨).
화학식 RS1SO2Cl의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 NRX이고, RX가 임의로 치환된 C1-20 알킬 또는 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되며, 따라서 화학식 18로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 경우에 따라 산 촉매(예를 들어, 아세트산) 존재하에, 용매(예를 들어, 메탄올) 존재하에, 환원제(예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드) 존재하에, 화학식 13의 화합물과 화학식 RC4CORC5(식 중, RC4 및 RC5는 앞서 정의된 것과 같음)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00026
(상기 식 중, R, n, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같고, RC4 및 RC5는 각각 개별적으로 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되거나, 함께 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있음).
화학식 RC4CORC5의 화합물은 상업적으로 입수가 가능하거나, 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 합성할 수 있다.
X가 CRXRY이고, RX가 임의로 치환된 설폰아미노며, RY가 H이고, 하기 화학식 19로 표시될 수 있는 본 발명의 화합물은, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서, 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서, 경우에 따라 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에, 하기 화학식 20의 화합물과 화학식 RS2SO2Cl(식 중, RS2는 앞서 정의된 것과 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다:
Figure pct00027
(상기 식 중, R, RC1, RC2 및 R1은 앞서 정의된 것과 같고, RN4는 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴 및 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되며, RS2는 임의로 치환된 C1-20 알킬, C5-20 아릴 및 C3-20 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택됨).
Figure pct00028
화학식 20의 화합물은 전술한 바와 같이 합성할 수 있다.
용도
본 발명은, 특히, PARP의 활성을 억제하는 데 활성을 나타내는 활성 화합물을 제공한다.
본원에서 사용될 때 "활성"이란 용어는 PARP 활성을 억제할 수 있는 화합물을 말하며, 구체적으로, 특히 고유 활성을 갖는 화합물(약물)뿐만 아니라 이러한 화합물의 전구약물(전구약물은 그 자체로는 고유 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않음)을 둘 다 포함한다.
특정 화합물에 의해 부여되는 PARP 억제를 측정하는 데 편리하게 사용될 수 있는 분석법 중 하나를 하기 실시예에서 설명한다.
본 발명은 또한, 세포를 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 조성물 형태의 유효량의 활성 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 PARP의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내에서 실시될 수 있다.
예를 들어, 세포 샘플을 시험관내에서 증식시키고, 상기 세포와 활성 화합물을 접촉시켜, 이 화합물이 세포에 미치는 효과를 관찰할 수 있다. "효과"의 예로서, 특정 시간 내에 달성된 DNA 수복의 양을 측정할 수 있다. 활성 화합물이 세포에 영향을 미치는 것으로 확인될 경우, 이것은 동일한 세포 유형의 세포를 보유한 환자를 치료하는 방법에서 그 화합물 효능의 예후 또는 진단 마커로서 사용될 수 있다.
병증을 치료하는 것과 관련하여 본원에서 사용되는 "치료"란 용어는 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 용도에서)을 처치 및 치료하는 것을 말하며, 이때 어느 정도 원하는 치료 효과, 예를 들어 병증 진행의 억제가 얻어지며, 이것은 병증 진행 속도의 감소, 병증 진행 속도의 중단, 병증의 개선 및 병증의 치유를 포함한다. 예방 수단으로서의 치료(즉, 예방)도 포함된다.
본원에서 사용될 때 "보조약(adjunct)"이란 용어는 공지된 치료 수단과 함께 사용되는 활성 화합물을 말한다. 상기 치료 수단은 다양한 암 유형의 치료에 사용되는 것과 같은 약물 및/또는 이온화 방사선의 세포 독성 요법을 포함한다. 특히, 상기 활성 화합물은, 암 치료에 사용되는 토포이소머라제 독(poison) 부류(예를 들어, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸), 공지된 알킬화제의 대부분(예를 들어, DTIC, 테모졸아미드) 및 백금계 약물(예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴)을 포함하는 다수의 암 화학 요법 치료제의 작용을 증강시키는 것으로 알려져 있다.
활성 화합물은 또한, 예를 들어, 시험관내에서 공지된 화학 요법제 또는 이온화 방사선 치료제에 대해 세포를 감작화하기 위해, PARP를 억제하기 위한 세포 배양 첨가제로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한, 예를 들어, 후보 숙주가 그 화합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지를 판단하기 위해, 시험관내 분석의 일부로서 사용될 수도 있다.
투여
활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 경구 투여(예를 들어, 섭취에 의해); 국소 투여(예를 들어, 경피, 비내, 안내, 협측 및 설하를 포함함); 폐내 투여(예를 들어, 입 또는 코를 통해, 예를 들어 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 통기 치료법에 의해); 직장내 투여; 질내 투여; 예를 들어, 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 심장내 주사, 경막내 주사, 척수강내 주사, 낭내 주사, 낭하 주사, 안와내 주사, 복강내 주사, 기관내 주사, 표피하 주사, 관절내 주사, 지주막하 주사 및 흉골내 주사를 비롯한 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피하 또는 근육내로의 데포의 이식을 포함하나 이들에 한정되지 않는 임의의 편리한 투여 경로를 통해 전신/말초 투여로 또는 원하는 작용 부위로 피험체에 투여될 수 있다.
상기 피험체는 진핵 생물, 동물, 척추 동물, 포유 동물, 설치류(예를 들어, 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과 동물(예를 들어, 마우스), 개과 동물(예를 들어, 개), 고양이과 동물(예를 들어, 고양이), 말과 동물(예를 들어, 말), 영장류, 유인원(예를 들어, 원숭이 또는 꼬리없는 원숭이), 원숭이(예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 꼬리없는 원숭이(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
제제
활성 화합물은 단독으로 투여할 수도 있지만, 상기에 정의된 것과 같은 1종 이상의 활성 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정제, 방부제, 윤활제, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질 및 경우에 따라 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 것과 같은 약학적 조성물 및 상기에 정의된 것과 같은 1종 이상의 활성 화합물을, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 완충제, 보조제, 안정제, 또는 본원에 기재된 다른 물질과 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본원에서 사용될 때 "약학적으로 허용되는"이란 표현은, 견실한 의학적 판단 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 발생시키지 않고 피험체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형에 적용된다.
적절한 담체, 희석제, 부형제 등에 대해서는 표준 약학 서적을 참조할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Additives", 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)]; 문헌["Reemington's Pharmaceutical Sciences", 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd edition, 1994]을 참조할 수 있다.
상기 제제는 편의상 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는, 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고, 그 후 필요에 따라 제품으로 성형함으로써 제조한다.
제제는 액제, 용액제, 현탁제, 에멀션제, 엘릭서, 시럽, 정제, 로젠지, 과립제, 분말제, 캡슐제, 카세제, 환제, 앰플, 좌제, 페서리, 연고제, 겔제, 페이스트제, 크림제, 스프레이제, 미스트제, 폼제, 로션제, 오일제, 볼루스, 연약 또는 에어로졸제의 형태일 수 있다.
경구 투여(예를 들어, 섭취에 의한)에 적합한 제제는, 각각이 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말제 또는 과립제로서; 수성액 또는 비수성액 중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 에멀션제 또는 유중수 에멀션제로서; 볼루스로서; 연약으로서; 또는 페이스트제로서 제공될 수 있다.
정제는 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 경우에 따라 1종 이상의 보조 성분을 함께 사용한 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축정은, 적당한 기계에서, 경우에 따라 1종 이상의 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 솔비톨, 트래거캔스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스); 충전제 또는 희석제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 가교 결합된 포비돈, 가교 결합된 카복시메틸셀룰로스나트륨); 표면 활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴황산나트륨); 및 방부제(예를 들어, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산)과 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형의 활성 화합물을 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤화한 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 이 정제는 경우에 따라 코팅 또는 스코링하고, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 안에 함유된 활성 화합물이 저속 방출 또는 제어 방출될 수 있도록 제제화할 수 있다. 경우에 따라, 위 이외의 장 부분에서 방출되도록, 정제에 장용 코팅을 제공할 수 있다.
국소 투여(예를 들어, 경피, 비내, 안내, 협측 및 설하 투여)에 적합한 제제는 연고제, 크림제, 현탁제, 로션제, 분말제, 용액제, 페이스트제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸제 또는 오일제로서 제제화될 수 있다. 대안으로, 제제는 활성 화합물과 경우에 따라 1종 이상의 부형제 또는 희석제가 함침된 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대 또는 반창고를 포함할 수 있다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 항료 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 화합물을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 화합물을 포함하는 파스틸; 및 적절한 액체 담체 중에 활성 화합물을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
또한, 눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 활성 화합물이 적절한 담체, 특히 활성 화합물을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액을 포함한다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합한 제제는, 코 가까이 가져 간 분말 용기로부터 코로 빨아들이는, 즉, 비도를 통해 빨리 흡입하는 방식으로 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 약 20∼약 500 마이크론 범위인 조대 분말을 포함한다. 담체가, 예를 들어 코 스프레이, 점비액으로서, 또는 네뷸라이저에 의한 에어로졸 투여에 의해 투여하기 위한 액체인 적절한 제제는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 제제는, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진제를 사용하는 것에 의해 가압 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들을 포함한다.
피부를 통한 국소 투여에 적합한 제제로는 연고제, 크림제 및 에멀션제를 포함한다. 연고로서 제제화될 경우, 활성 화합물은 경우에 따라 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안으로, 활성 화합물은 수중유 크림 베이스와 함께 크림제로서 제제화될 수 있다. 필요에 따라, 크림 베이스의 수성상은, 예를 들어 약 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 필요에 따라 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피내 침투 증진제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
국소용 에멀션제로서 제제화될 경우, 오일상은 경우에 따라 유화제(또는 에멀션화제로서 알려진 다른 것)만을 포함할 수 있거나, 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다와 1종 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것도 바람직하다. 안정제(들)를 병용하거나 병용하지 않은 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 이 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 소위 유화 연고 베이스를 구성하고, 이것은 크림 제제의 오일 분산상을 형성한다.
적절한 에멀션화제 및 에멀션 안정제로는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴황산나트륨을 포함한다. 적절한 오일 또는 지방의 선택은, 얻고자 하는 원하는 미용적 특성에 기초하는데, 왜냐하면 약학적 에멀션제에서 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일 중에서의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 새지 않도록 적절한 점조도를 지니면서 비지성, 비오염성 및 세척 가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의 일가 또는 이가 알킬 에스테르, 예컨대 코코넛 지방산의 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP으로서 알려진 분지쇄 에스테르의 배합물이 사용될 수 있으며, 마지막에 기재된 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 유동 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 다른 광유도 사용될 수 있다.
직장내 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 당업계에 적절하다고 알려진 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 폼제 또는 스프레이제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여(예를 들어, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 주사에 의함)에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 방부제, 안정제, 정균제 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성, 비발열성의 멸균 주사액; 및 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액; 및 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기로 화합물을 표적화하도록 디자인된 리포솜 또는 다른 미립자 시스템을 포함한다. 이러한 제제에 사용하기 위한 적절한 등장성 비이클의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거액, 또는 락트산 링거 주사액을 포함한다. 일반적으로, 용액 중 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/ml∼약 10 ㎍/ml, 예를 들어 약 10 ng/ml∼약 1　㎍/ml이다. 상기 제제는 단위 용량 또는 다중 용량의 밀봉 용기로, 예를 들어 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수만을 첨가하면 되는, 냉동 건조(동결 건조)된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 제제는 활성 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기로 표적화되도록 디자인된 리포솜 또는 다른 미립자 시스템의 형태일 수 있다.
투여량
활성 화합물 및 이 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적정 투여량은 환자에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다. 최적 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 본 발명 치료의 임의의 위험 또는 유해 부작용에 대해 치료 이익 수준의 균형을 맞추는 것을 포함한다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 병용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질과, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 과거 병력을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라진다. 화합물의 양과 투여 경로는 궁극적으로 의사의 재량에 달려 있으나, 일반적으로 투여량은, 작용 부위에서, 실질적인 유해한 또는 해로운 부작용을 유발하지 않고서 원하는 효과를 달성하는 국소 농도를 형성하는 양이다.
생체내 투여는 치료 기간 전반에 걸쳐 단회 투여로, 연속적으로, 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격을 두고 분할 투여로) 행해질 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료에 사용되는 제제, 치료 목적, 치료 대상 표적 세포 및 치료 대상 피험체에 따라 달라진다. 투여량 수준 및 패턴은 치료의가 선택하여, 단회 또는 다회 투여가 실시될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적정 용량은 1일당 피험체 체중 kg당 약 100 ㎍∼약 250 ㎍의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 전구약물 등일 경우, 투여량은 모 화합물에 기초하여 산출되며, 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가된다.
실시예
실시예 1 및 2에 대한 일반적 실험 방법
분취용 HPLC
장치: 전기분무 이온화 모드로 작동되는 Waters ZMD LC-MS 시스템 번호 LD352
이동상 A: 수중 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
컬럼: Genesis C18 4 ㎛ 50×4.6 mm
구배:
Figure pct00029
유량: 1.0 ml/min
PDA 스캔 범위: 210∼400 nm
대안적 분취용 HPLC ( + 로 표시된 곳에서 사용됨)
장치: 전기분무 이온화 모드로 작동되는 Waters Acquity UPLC/Wtaers SQD
이동상 A: 수중 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50×2.1 mm
구배:
Figure pct00030
유량: 0.6 ml/min
PDA 스캔 범위: 210∼400 nm
ELSD 조건: 드리프트 튜브 50C 네뷸라이저 20℃ (30%), 기체 50 psi
실시예 1
Figure pct00031
(a) 3-(3-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이소벤조퓨란-1-일리덴메틸)-벤조니트릴(2)
'우드 합금' 배스를 사용하여 아세트산나트륨(20.1 mg, 0.243 mmol) 존재하에 4,5,6,7-테트라하이드로-이소벤조퓨란-1,3-디온(1)(3.043 g, 20.0 mmol) 및 3-시아노 페닐 아세트산(3.15 g, 19.8 mmol)을 240℃까지 가열하였다. 반응이 240℃에 도달하면, 추가 분량의 아세트산나트륨(20.1 mg, 0.243 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 40분 동안 더 가열한 후 80℃로 냉각시켰다. 걸쭉한 검에 에탄올(20 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 슬러리화하였다. 얻어진 현탁액을 상온으로 냉각시켜 여과하였다. 이 고체를 추가분의 냉각 에탄올(2×4 ml)로 추가로 세척하고 건조시켜 목적 생성물을 기하이성체의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS에서 주요 피크, (3.5 g, 순도 94%), 추가 정제가 필요하지 않았다; m/z (LC-MS, ESP), RT=4.75분(이온화가 관찰되지 않음).
(b) 3-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조니트릴(3)
물(20 ml) 중 3-(3-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이소벤조퓨란-1-일리덴메틸)-벤조니트릴(2)(3.5 g, 13.9 mmol)의 현탁액을, 하이드라진 수화물(1.0 ml, 20.0 mmol)을 적가하여 처리한 후, 8시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 대략 5℃로 냉각시키고, 수득된 현탁액을 여과하고 물(4 ml) 및 디에틸 에테르(4 ml)로 세척하였다. 그 후, 이 물질을 진공하에 건조시켰다. LC-MS에서 주요 피크, (1.8 g, 순도 91%), 추가 정제가 필요하지 않았다; m/z (LC-MS, ESP), RT=3.24분 (M+H 266).
(c) 3-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조산(4)
물(10 ml) 중 3-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조니트릴(3)(1.31 g, 4.93 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨(987 mg, 24.7 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 황산(약 6 ml, 4 N)을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 크림 침전물이 얻어졌고, 이것을 여과에 의해 분리하여 건조시켰다. LC-MS에서 단일 피크, (1.1 g, 순도 99%), 추가 정제가 필요하지 않았다; m/z (LC-MS, ESN), RT=3.10분 (M+H 283.4).
(d) 라이브러리 합성(5a-h)
DCM(1 ml) 중 3-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조산(4)(20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HBTU(53 mg, 0.140 mmol), 트리에틸아민(20 ㎕, 0.140 mol) 및 아민(0.140 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 샘플로 분취용 HPLC 정제를 수행하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 2
Figure pct00034
(a) 3-(3-브로모-4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이소벤조퓨란-1-온(6)
'우드 합금' 배스를 사용하여 아세트산나트륨(0.259 g, 3.160 mmol) 존재하에 4,5,6,7-테트라하이드로-이소벤조퓨란-1,3-디온(1)(16.7 g, 109.7 mmol) 및 3-브로모-4-플루오로페닐아세트산(15.0 g, 64.37 mmol)을 210℃까지 4.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 도가니에 주입하고 냉각시켜 결정질 고체를 얻었다. 이 고체를 막자사발로 파쇄하고 에탄올(20 ml)로 분쇄하였다. 그 후, 얻어진 현탁액을 여과하고 추가분의 에탄올(10 ml)로 세척하였다. 그 후, 이 고체를 건조시켜 기하이성체의 혼합물로서 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS에서 주요 피크, (20.78 g, 순도 94%), 추가 정제가 필요하지 않음; m/z (LC-MS, ESP), RT=4.74분(이온화가 관찰되지 않음).
(b) 4-(3-브로모-4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-프탈라진-1-온(7)
물(150 ml) 중에 현탁된 3-(3-브로모-4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이소벤조퓨란-1-온(6)(시스/트랜스 혼합물)(20.78 g, 64.3 mmol)에 하이드라진 수화물(12.5 ml, 257.2 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 85℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 베이지색 현탁액을 분리하여 물(1×50 ml), 헥산(1×50ml) 및 에테르(1×25ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. LC-MS에서 주요 피크, (19.1 g, 순도 91%), 추가 정제가 필요하지 않았다; m/z (LC-MS, ESP), RT=3.92분 (M+H 337 & 339).
(c) 2-플루오로-5-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조니트릴(8)
무수 DMF(95 ml) 중 4-(3-브로모-4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-프탈라진-1-온(7)(9.53 g, 28.2 mmol)의 용액에 시안화구리(I)(3.5 g, 42.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 160℃까지 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(30 ml)로 철저히 세척하였다. 진공하에 여과물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. LC-MS에서 주요 피크, (8.01 g, 순도 66%), 미정제 상태로 다음 전환에 사용하였다; m/z (LC-MS, ESP), RT=3.50분 (M+H 284.3).
(d) 2-플루오로-5-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조산(9)
미정제 2-플루오로-5-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일메틸)벤조니트릴(9.9 g, 34.9 mmol)을 물(245 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨(6.98 g, 174 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 그 후, 반응물을 5℃로 냉각시키고, 침전물이 형성될 때까지 진한 황산(약 10 ml, pH 2)을 적가하였다. 현탁액을 5℃에서 10분 동안 교반하고 여과하였다. 분리된 고체를 물(2×8 ml)로 세척하고 DCM(20 ml)으로 분쇄한 후 건조시켰다, LC-MS에서 단일 피크, (4.48 g, 순도 98%). 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다; m/z (LC-MS, ESN), RT=1.96분 (M-H 301.3).
(e) 라이브러리 합성(10a-m)
DMA(1 ml) 중 2-플루오로-5-(4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-프탈라진-1-일메틸)-벤조산(22 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HBTU(53 mg, 0.140 mmol), 트리에틸아민(20 ㎕, 0.140 mmol) 및 아민(0.140 mmol)을 첨가하였다. 미정제 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 분취용 HPLC 정제를 실시하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 3∼8에 대한 일반적 실험 방법
분석용 LC-MS
LC-MS 데이터는, HPLC 구성요소가 일반적으로 Agilent 1100, Waters Alliance HT (2790 & 2795) 장치 또는 HP1100 펌프 및 다이오드 어레이 및 CTC 오토샘플러를 포함하고, 산성 용리제(예를 들어, 50:50 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물 중 1% 포름산을 5%로 함유한 0∼95% 물/아세토니트릴의 구배를 4분 동안 이용하거나, 또는 아세토니트릴 대신에 메탄올을 함유하는 동등한 용매계를 이용함), 또는 염기성 용리제(예를 들어, 아세토니트릴 혼합물 중 0.1% 880 암모니아를 5%로 함유한 0∼95% 물/아세토니트릴 구배를 4분 동안 이용함)를 용리제로 사용하는 Phenomenex Gemini C18 5 mm, 50×2 mm 컬럼(또는 유사물)에서 운전되고; 및 MS 구성요소가 일반적으로 적절한 질량 범위에 대해 스캐닝하는 Waters ZQ 질량 분광광도계를 포함하는 시스템에서 생성하였다. 전기분무(ESI) 양성 및 음성 베이스 피크 강도에 대한 크로마토그램 및 220∼300 nm의 UV 총 흡수 크로마토그램을 생성하여 m/z에 대한 값으로 제시하였으며; 일반적으로, 모질량을 표시하는 이온만이 기록되고, 달리 명시하지 않는다면, 인용된 값은 양이온 모드에 대해서는 (M+H)+, 음이온 모드에 대해서는 (M-H)-이다.
NMR 스펙트럼
NMR 데이터가 제시될 경우, 이 데이터는, 예를 들어 Bruker DPX-400 분광광도계를 사용하여 400 MHz에서 측정한 것으로, 주요 진단 양성자에 대해서는 델타값의 형태로, 백만분율(ppm)로서 제시된다. 달리 명시하지 않는다면, 사용된 용매는 CDCl3[내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS) 사용] 또는 DMSO-d6였으며; 하기 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음.
실시예 3
Figure pct00039
(a) tert-부틸 4-(N-메틸사이클로프로판설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(12)
디클로로메탄(40 ml) 중 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(11)(2 g, 9.33 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.60 ml, 18.67 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 사이클로프로판설포닐 클로라이드(1.188 ml, 11.67 mmol)를 2분 동안 적가하였다. 얻어진 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(약 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 후, 유기층을 분리하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조시켜, 황색 오일로서 미정제 목적 생성물(3.40 g, >100%)을 수득하였으며, 이것은 정치시키자 고화되었다; 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 1.00 (2H, m), 1.17 - 1.21 (2H, m), 1.32 - 1.38 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58 - 1.77 (3H, m), 2.26 - 2.32 (1H, m), 2.71 - 2.80 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.83 - 3.91 (1H, m), 4.17 - 4.26 (2H, m). 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였으며, 수율은 대략 100%였다.
(b) N-메틸-N-(피페리딘-4-일)사이클로프로판설폰아미드(13)
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 4-(N-메틸사이클로프로판설폰아미도)피페리딘-1-카복실레이트(12)(2.96 g, 9.3 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(7.16 mL, 93.00 mmol)으로 바로 처리하였다. 얻어진 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, SCX-2 컬럼(50 g)에 주입하였다. 카트리지를 DCM(200 mL) 및 메탄올(150 mL)을 사용해서 순차로 용리시킨 후, 2 M NH3/MeOH(200 mL)를 사용하여 컬럼으로부터 목적 생성물을 용리시키고 증발 건조시켜 왁스질의 황색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다(1.800 g, 89%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.91 - 0.96 (4H, m), 1.55 - 1.64 (4H, m), 2.44 - 2.52 (2H, m), 2.55 - 2.62 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.94 - 3.00 (2H, m), 3.55 - 3.65 (1H, m).
(c) N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판설폰아미드(14)
N,N-디메틸아세트아미드(6 ml) 중 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)(200 mg, 0.66 mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.250 ml, 1.79 mmol) 및 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)사이클로프로판설폰아미드(13)(150 mg, 0.69 mmol)로 처리하였다. 그 후, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(344 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 주입하고, 얻어진 고체를 여과하여 점착성의 진갈색 고체로서 미정제 생성물을 얻었다. 2 M HCl을 첨가하여 여과물의 pH를 4∼5로 조절하고 DCM(2×75 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 앞서 얻은 여과된 고체와 합하여 그 혼합물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것을, 물(1% NH3를 함유함)과 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합한 후, 증발 건조시키고 동결 건조시켜서 검으로서 생성물을 수득하였다. 이것을 최소량의 디클로로메탄에 재용해시키고 정치하여 증발시켰으며 65℃에서 진공하에 건조시켜 황갈색 발포체로서 목적 화합물을 수득하였다(128 mg, 수율 38.5%, LC-MS에 의하면 순도 100%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.96 (4H, d), 1.54 - 1.80 (8H, m), 2.35 - 2.40 (4H, m), 2.60 - 2.66 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.80 - 2.91 (1H, m), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.36 - 3.42 (1H, m), 3.84 - 3.93 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.56 - 4.62 (1H, m), 7.19 - 7.33 (3H, m), 12.62 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.70 (M+H 503.5).
실시예 4
Figure pct00040
(a) 에틸 1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-카복실레이트(15)
N,N-디메틸아세트아미드(90 ml) 중 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)(3 g, 9.92 mmol)의 부분 용액을 에틸 이소니페코테이트(1.9 ml, 12.34 mmol) 및 트리에틸아민(3.5 ml, 25.11 mmol)으로 처리하였다. 그 후, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.89 g, 12.90 mmol)를 5분 동안 일부씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소하에 상온에서 밤새 교반한 후 물(약 500 mL)에 부었다. 혼합물의 pH는, 2 M HCl을 적가하여 pH 11∼12에서 pH 7로 조절하였다. 얻어진 고체를 흡입 여과에 의해 모아 갈색 점착성 검으로서 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM(약 200 mL)에 재용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일/검을 얻었다. 여과물을 또한 DCM(500 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 진황색 검을 얻었다. 미정제 생성물 둘 다를 합하여, DCM 중 0∼20% MeOH의 용리 구배를 이용하여 속성 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시키고 EtOAc 중 0∼20% MeOH의 용리 구배를 이용하여 속성 실리카 크로마토그래피로 재정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 연황색 검으로서 목적 화합물을 수득하였다(1.900 g, 43.4%); 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.66 - 1.89 (7H, m), 2.00 - 2.06 (1H, m), 2.33 - 2.40 (2H, m), 2.52 - 2.61 (3H, m), 3.03 - 3.16 (2H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.49 - 4.55 (1H, m), 7.03 (1H, t), 7.17 - 7.21 (2H, m), 10.64 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.92 (M+H 442.5).
(b) 1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-카복실산(16)
에탄올(30 mL) 중 에틸 1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-카복실레이트(15)(1.9 g, 4.30 mmol)의 용액을 물(7.50 mL) 중 수산화리튬 일수화물(0.397 g, 9.47 mmol) 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물(50 mL)에 재용해시키고, DCM(약 20 mL)으로 세척하고, 2 M HCl을 적가하여 교반하면서 수용액을 pH 3으로 조절하였다. 얻어진 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하여 60℃에서 진공하에 2시간 동안 건조시켜 갈색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다(1.000 g, 56.2%); 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.92 (7H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.29 - 2.69 (5H, m), 3.10 - 3.18 (2H, m), 3.54 - 3.60 (1H, m), 3.86 - 3.96 (2H, m), 4.45 - 4.52 (1H, m), 7.01 - 7.12 (2H, m), 7.21 - 7.26 (1H, m), 12.58 - 12.98 (1H, brs) [OH는 부재/교환된 것으로 추정됨]; m/z (LC-MS, ESI+), RT=0.82 (M+H 414.5).
(c) 라이브러리 합성
1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-카복실산(16)(896 mg, 2.17 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(18 mL)에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민(0.8 mL, 5.74 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 g, 2.90 mmol)로 처리하였다. 얻어진 황색 용액을 상온에서 25분 동안 교반하여 저장 용액을 얻었다. 소정의 아민(0.41∼0.46 mmol) 각각에 저장 용액 2.35 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이 미정제 반응 혼합물을 여과한 후, 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고, 동결 건조시키고, 고진공하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041
17a: N-벤질-1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]피페리딘-4-카복사미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.36 - 1.65 (7H, m), 1.73 - 1.80 (1H, m), 2.28 - 2.33 (4H, m), 2.72 - 2.84 (2H, m), 2.93 - 3.03 (1H, m), 3.31 - 3.37 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.14 - 4.25 (2H, m), 4.38 - 4.44 (1H, m), 7.09 - 7.34 (8H, m), 8.28 (1H, t), 12.53 (1H, s).
17b: N-사이클로부틸-1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]피페리딘-4-카복사미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ1.38 - 1.53 (2H, m), 1.58 - 1.66 (7H, m), 1.73 - 1.79 (1H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.09 - 2.18 (2H, m), 2.33 - 2.42 (4H, m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 2.98 - 3.08 (1H, m), 3.36 - 3.43 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.17 (1H, sextet), 4.43 - 4.50 (1H, m), 7.15 - 7.30 (3H, m), 8.03 (1H, d), 12.60 (1H, s).
17c: N-(사이클로프로필메틸)-1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]피페리딘-4-카복사미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.13 - 0.17 (2H, m), 0.38 - 0.42 (2H, m), 0.84 - 0.94 (1H, m), 1.42 - 1.57 (2H, m), 1.59 - 1.68 (5H, m), 1.75 - 1.82 (1H, m), 2.36 - 2.44 (5H, m), 2.83 (1H, td), 2.95 (2H, t), 3.00 - 3.09 (1H, m), 3.38 - 3.44 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.44 - 4.52 (1H, m), 7.17 - 7.31 (3H, m), 7.88 (1H, t), 12.61 (1H, s).
17d: 1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-(2-메틸프로필)피페리딘-4-카복사미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 0.83 (6H, d), 1.41 - 1.57 (2H, m), 1.59 - 1.72 (6H, m), 1.75 - 1.81 (1H, m), 2.35 - 2.44 (5H, m), 2.77 - 2.89 (3H, m), 2.99 - 3.08 (1H, m), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.44 - 4.50 (1H, m), 7.16 - 7.30 (3H, m), 7.79 (1H, t), 12.60 (1H, s).
17e: 4-[[4-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-1-카보닐]페닐]메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-프탈라진-1-온; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.41 - 1.68 (7H, m), 1.71 - 1.78 (1H, m), 2.35 - 2.42 (4H, m), 2.84 - 2.97 (2H, m), 3.06 - 3.14 (1H, m), 3.36 - 3.61 (9H, m), 3.93 (2H, s), 4.45 - 4.51 (1H, m), 7.17 - 7.30 (3H, m), 12.61 (1H, s).
17f: 4-[[4-플루오로-3-[4-(2-메틸피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카보닐]페닐]메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-프탈라진-1-온; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO), 추정 회전이성체로 인하여 복잡한 NMR.
17g: N-(2-디메틸아미노에틸)-1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-메틸피페리딘-4-카복사미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO), 복잡한 NMR.
17h: N-[1-[1-[2-플루오로-5-[(4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]피페리딘-4-카보닐]피페리딘-4-일]-N-메틸사이클로프로판설폰아미드; 1H NMR (399.902 MHz, DMSO), 복잡한 NMR.
실시예 5
Figure pct00042
(a) 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(18a)
N,N-디메틸아세트아미드(4 mL) 중 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)(153 mg, 0.51 mmol)의 용액을 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 하이드로클로라이드(103 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민(0.212 mL, 1.52 mmol)으로 처리하였다. O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(253 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을, 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 동결 건조시켜서 검을 수득하였으며, 이것을 소량의 디에틸 에테르 및 DCM에 용해시키고 증발시킨 후 55℃에서 진공하에 2시간 동안 건조시켜 백색 발포체로서 목적 화합물을 수득하였다(112 mg, 수율 49.9%; LC-MS에 의하면 순도 100%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.30 - 1.50 (2H, m), 1.59 - 1.66 (4H, m), 1.72 - 1.79 (1H, m), 1.84 - 1.90 (1H, m), 2.35 - 2.40 (4H, m), 3.03 - 3.10 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.26 - 3.36 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.53 - 3.59 (3H, m), 3.90 - 4.00 (3H, m), 7.18 - 7.30 (3H, m), 12.60 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.46 (M+H 444.1).
(b) 상기 방법을 이용한 생성물(18b-e)
(a)에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)을 적절한 피페리딘과 밤새 반응시켜 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
Figure pct00044
18b: 4-(4-플루오로-3-(4-(4-메톡시페녹시)피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온; 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.48 - 1.66 (6H, m), 1.80 - 1.88 (1H, m), 1.92 - 2.00 (1H, m), 2.35 - 2.40 (4H, m), 3.14 - 3.20 (1H, m), 3.35 - 3.50 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 - 4.01 (3H, m), 4.47 - 4.52 (1H, m), 6.83 - 6.87 (2H, m), 6.91 - 6.95 (2H, m), 7.20 - 7.30 (3H, m), 12.60 (1H, s).
18c: 4-(4-플루오로-3-(4-(3-메톡시페녹시)피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온; 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.49 - 1.68 (6H, m), 1.84 - 1.92 (1H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.34 - 2.41 (4H, m), 3.16 - 3.25 (1H, m), 3.36 - 3.52 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.62 - 4.67 (1H, m), 6.50 - 6.59 (3H, m), 7.15 - 7.30 (4H, m), 12.60 (1H, s).
18d: 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메톡시페녹시)피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온; 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.52 - 1.69 (6H, m), 1.80 - 1.88 (1H, m), 1.92 - 2.00 (1H, m), 2.35 - 2.40 (4H, m), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.38 - 3.51 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 - 4.02 (3H, m), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.85 - 7.05 (4H, m), 7.20 - 7.31 (3H, m), 12.60 (1H, s).
18e: 4-(4-플루오로-3-(4-프로폭시피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온; 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.87 (3H, t), 1.30 - 1.54 (4H, m), 1.57 - 1.66 (4H, m), 1.71 - 1.78 (1H, m), 1.83 - 1.90 (1H, m), 2.34 - 2.40 (4H, m), 3.03 - 3.11 (1H, m), 3.28 - 3.40 (4H, m), 3.49 - 3.55 (1H, m), 3.89 - 3.99 (3H, m), 7.17 - 7.29 (3H, m), 12.59 (1H, s).
실시예 6
Figure pct00045
(a) N-(1-(2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아미드(19)
N,N-디메틸아세트아미드(7 ml) 중 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)(212 mg, 0.70 mmol)의 부분 용액을 N-피페리딘-4-일-벤즈아미드(157 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민(0.250 ml, 1.79 mmol)으로 처리하였다. 그 후, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(356 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 시린지 필터에 통과시켜 여과하고, 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 여과물을 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하여, 물(0.1% TFA를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 100 mm)로 추가로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획으로 이온 교환 크로마토그래피를 실시하고, 증발 건조시키고, 동결 건조시켜서 백색 고체로서 목적 화합물을 수득하였다(67.0 mg, 수율 19.6%, LC-MS에 의하면 순도 100%); 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.66 (6H, m), 1.76 - 1.83 (1H, m), 1.88 - 1.95 (1H, m), 2.35 - 2.40 (4H, m), 2.93 - 3.00 (1H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.04 - 4.14 (1H, m), 4.43 - 4.50 (1H, m), 7.16 (1H, dd), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.44 - 7.55 (3H, m), 7.82 - 7.86 (2H, m), 8.27 - 8.32 (1H, m), 12.61 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.88 (M+H 489.6).
실시예 7
Figure pct00046
(a) 4-(4-플루오로-3-(4-이소프로폭시피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(20)
상온에서 DMF(2 mL) 중 4-이소프로폭시피페리딘 하이드로클로라이드(119 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민(0.203 mL, 1.46 mmol)의 용액을 DMF(2 mL) 중 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(9)(200 mg, 0.66 mmol), 트리에틸아민(0.203 mL, 1.46 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(376 mg, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 미정제 혼합물을, 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 30 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 동결 건조시켜서 검으로서 목적 화합물을 수득하였다(87 mg, 수율 30.8%, LC-MS에 의하면 순도 98.5%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.08 (6H, dd), 1.26 - 1.46 (2H, m), 1.59 - 1.67 (6H, m), 1.68 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.87 (1H, m), 2.32 - 2.43 (4H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.25 - 3.29 (1H, m), 3.60 - 3.66 (1H, m), 3.70 (1H, quintet), 3.92 (2H, s), 7.19 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.26 - 7.30 (1H, m), 12.61 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.89 (M+H 428.5).
실시예 8
Figure pct00047
(a) 4-(3-(4-이소프로폭시피페리딘-1-카보닐)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(21)
DMF(2 mL) 중 4-이소프로폭시피페리딘 하이드로클로라이드(126 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민(0.216 mL, 1.55 mmol)의 용액을 DMF(2 mL) 중 3-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(4)(200 mg, 0.70 mmol), 트리에틸아민(0.216 mL, 1.55 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 미정제 혼합물을, 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성 혼합물(극성이 점차 감소됨)을 용리제로 사용하여, 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 30 mm, 길이 100 mm)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 동결 건조시켜 검으로서 목적 화합물을 수득하였다(184 mg, 수율 63.9%, LC-MS에 의하면 순도 99.2%); 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.08 (6H, t), 1.26 - 1.46 (2H, m), 1.58 - 1.65 (6H, m), 1.68 - 1.88 (2H, m), 2.33 - 2.42 (4H, m), 3.04 - 3.27 (2H, m), 3.59 - 3.65 (1H, m), 3.71 (1H, quintet), 3.95 (2H, s), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.25 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 12.62 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.93 (M+H 410.6).
실시예 9
억제 작용
화합물의 억제 작용을 평가하기 위해, 하기 분석법을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
96웰 플래쉬 플레이트(FlashPlate)(상표명)(NEN, UK)에서, 상기 억제제를 다양한 농도로 첨가하여, HeLa 세포 핵 추출물로부터 단리한 포유 동물 PARP를 Z 완충액[25 mM Hepes(Sigma); 12.5 mM MgCl2(Sigma); 50 mM KCl(Sigma); 1 mM DTT(Sigma); 10% 글리세롤(Sigma), 0.001% NP-40(Sigma); pH 7.4]과 함께 항온처리하였다. 모든 화합물은 DMSO에 희석시켜, 최종 분석 농도를 10∼0.01 μM로 하였으며, 이때 DMSO는 최종 농도가 웰당 1%였다. 웰당 총 분석 용량은 40 ㎕였다.
30℃에서의 10분 간의 항온처리 후, NAD(5 μM), 3H-NAD 및 30mer 이중 가닥 DNA 올리고를 함유하는 반응 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 효소 활성(%)을 계산하기 위해, 지정된 양성 및 음성 반응 웰을 화합물 웰(미확인)과 함께 사용하였다. 그 후, 플레이트를 2분 동안 진탕시키고 30℃에서 45분 동안 항온처리하였다.
항온처리 후, 각 웰에 30% 아세트산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 그 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다.
신틸레이션 카운팅을 위해 플레이트를 TopCount NXT(상표명)(Packard, UK)로 옮겼다. 각 웰을 30초 동안 카운팅한 후 값을 분당 카운트(cpm)로 기록하였다.
그 후, 하기 식을 이용하여 각 화합물에 대한 효소 활성(%)을 계산한다:
Figure pct00048
IC50 값(효소 활성의 50%가 억제되는 농도)을 계산하였으며, 이 값은 다양한 범위의 농도에 걸쳐, 일반적으로 0.001∼10 μM 범위의 농도에 걸쳐 결정된다. 이러한 IC50 값을, 증가된 화합물 효능을 확인하기 위해 비교값으로서 사용한다.
테스트된 모든 화합물은 평균 IC50이 0.1 μM 미만이었다.
본 발명 화합물에 대한 평균 IC50 결과를 하기 표에 기재하였다:
Figure pct00049
Figure pct00050
증강 지수(Potentiation Factor)
화합물의 증강 지수(PF50)는 대조군 세포 증식의 IC50을, PARP 억제제를 첨가한 세포 증식의 IC50으로 나눈 비로서 계산된다. 대조군과 화합물 처리 세포 둘 다에 대한 증식 억제 곡선은 알킬화제 메틸 메탄설포네이트(MMS) 존재하에서 형성된다. 테스트 화합물은 0.2 μM의 일정한 농도로 사용되었다. MMS의 농도는 0∼10 ㎍/ml의 범위였다.
세포 증식은 설포로다민 B(SRB) 분석법을 이용하여 평가하였다[Skehan, P., et al., (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112]. 평면 바닥의 96웰 미량적정 플레이트의 각 웰에 2,000개의 HeLa 세포를 100 ㎕ 부피로 시딩하고 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. 세포를 배지 단독 또는 최종 농도 30 nM 또는 200 nM의 PARP 억제제를 함유하는 배지로 교환하였다. 세포를 1시간 더 증식시킨 후, 미처리 세포 또는 PARP 억제제 처리 세포에 일련의 농도 범위(일반적으로 0, 1, 2, 3, 5, 7 및 10 ㎍/ml)의 MMS를 첨가하였다. PARP 억제제만으로 처리된 세포를 PARP 억제제에 의한 증식 억제를 평가하는 데 사용하였다.
세포를 16시간 동안 더 두었다가, 배지를 교환한 뒤, 37℃에서 72시간 동안 더 증식시켰다. 그 후, 배지를 제거하고, 빙냉 10%(w/v) 트리클로로아세트산 100 ㎕로 세포를 고정시켰다. 플레이트를 4℃에서 20분 동안 항온처리한 후, 물로 4회 세척하였다. 그 후, 각 웰의 세포를 1% 아세트산 중 0.4%(w/v) SRB 100 ㎕로 20분 동안 염색한 뒤, 1% 아세트산으로 4회 세척하였다. 그 후, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 건조시켰다. 10 mM 트리스 염기 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 염색된 세포로부터 염료를 용해시켰다. 플레이트를 약하게 진탕시키고, 실온에서 3분 동안 방치시킨 후, Microquant 미량적정 플레이트 판독기로 564 nm에서 흡광도를 측정하였다.
하기 화합물은 200 nM에서의 평균 PF50이 2 이상이었다: 5a, 5c-f, 5h, 5k, 5l, 10a-j, 10l-10m, 10o, 10r, 10ab-10ae.
하기 화합물은 30 nM에서의 평균 PF50이 2 이상이었다: 5i-5k, 10o, 10q, 10s-x, 10z, 10aa, 14, 17c, 17d, 17f, 18a-e, 19, 20, 21.
용해도 분석
본 발명 화합물의 용해도를 측정하는 데 이용될 수 있는 전형적 분석은 다음과 같다. 화합물의 용해도는 물 및 인산염 완충 염수(PBS)(pH 7.4) 중에서 측정된다. 샘플을 모두 용매 중에서(진탕시키면서) 실온에서 20시간 동안 평형화시킨다. 이 시간 후, 비용해 고체의 존부를 확인하기 위해 샘플을 시각적으로 조사한다. 필요에 따라 샘플을 원심분리하거나 여과하여 불용물을 제거하고, DMSO를 사용하여 유사한 농도로 수성 샘플 및 DMSO 샘플을 희석시킨 후, 용액을 분석하여 DS의 용해도를 측정한다. 샘플로부터 (다이오드 어레이 검출기를 사용하여) HPLC에 의해 얻은 피크의 면적을 DMSO 용액(샘플의 농도와 동일한 농도로 희석시킴)으로부터의 피크의 면적과 비교하고, 초기 용해를 위해 취한 샘플 중량을 고려하여 정량한다. 테스트에 사용된 수준에서 샘플이 DMSO에 완전히 용해될 것이라고 가정한다.
피크 면적의 비를 비교하고 최초 샘플의 농도를 안다면, 용해도를 계산할 수 있다.
샘플 조제
4 ml 유리 바이알에 약 1 mg의 샘플을 칭량해 넣고, 여기에 정확히 1.0 ml의 물, 수성 완충액 또는 DMSO를 피펫을 사용하여 첨가한다. 각각의 바이알을 최대 2분 동안 초음파 처리하여 고체의 가용화를 촉진한다. 샘플은 오비탈 쉐이커에 놓고 진탕시키면서 실온에서 20시간 동안 유지시킨다. 이 시간 후, 비용해 고체의 존부를 확인하기 위해 바이알을 관찰한다. 필요에 따라 샘플을 원심분리하거나 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하여 불용물을 제거하고, 모든 샘플을 DMSO로 적절히 희석한 후, 용액 중의 화합물의 농도를 측정하기 위해 여과물을 분석한다. 하기에 기재된 방법을 이용하여 HPLC에 20 ㎕를 주입하며, 이때 모든 샘플은 이중으로 주입한다. 이 방법을 이용하여 측정할 수 있는 최대 용해도는 명목상으로는 1.0 mg/ml이며, 취한 중량을 사용된 용매의 부피로 나눈다.
분석 기법
일반적으로 다음과 같은 테스트 파라미터로 Waters Micromass ZQ 장치(또는 등가물)를 사용하여 샘플에 대해 LC/MS를 수행한다.
양이온 모드의 Waters Micromass ZQ
m/z 100∼800에서 스캐닝
이동상 A - 0.1% 포름산 수용액
이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
컬럼 - Jones Chromatography Genesis 4 μ C18 컬럼, 4.6×50 mm
유량 - 2.0 ml/min
주입 용량 - 20 ㎕ 루프에 30 ㎕ 주입
구배 - 95% A/5% B에서 출발하여, 4분 후 95% B로 증가시키고, 여기서 4분 동안 유지한 후, 출발 조건으로 되돌림. (피크를 덜 잘 분리시키기 위해, 필요에 따라 이 조건을 수정할 수 있음).
210∼400 nm의 PDA 검출 스캐닝
샘플의 정량
수성 희석액을 함유하는 샘플 바이알의 초기 관찰은, 화합물이 해당 농도의 해당 완충액 중에서 가용성인지를 알게 해준다. 가용성이 아니라면, 이것은 HPLC/MS에 의해 용액 중에서 얻어진 농도에 반영되어야 한다. 용액이 투명하다면, 화합물의 분해가 발생하지 않은 한, 수성 용매 중의 농도는 DMSO에서의 농도와 유사해야 한다. 이것은 크로마토그램 상에서 볼 수 있어야 한다.
샘플이 DMSO에 완전히 용해된다고 가정하였기 때문에, 그 샘플로부터 얻은 피크 크기는 용해도 100%를 반영할 것이다. 모든 샘플의 희석률이 동일하다고 가정하면, 다음의 식이 성립된다: 용해도(mg/ml) = (PBS 용액으로부터의 면적/DMSO 용액으로부터의 면적) × (DMSO 용액 중에서의 초기 중량/희석률).
다제 내성 세포에서의 활성 분석
이 분석은, MDR1(약물 축적 감소의 원인이 되는 ATP 의존성 약물 유출 펌프인 P-당단백질)을 발현하고 에포토사이드에 대한 내성이 매우 큰 자궁 경부 유래의 다제 내성 HeLa 세포인 KBA1 세포에 있어서의 테스트 화합물의 유효성을 측정한다. 이 분석에서, 이들 세포는 MDR1 비발현 KB31 세포와 대조 비교된다. 따라서, 이 분석은 MDR1을 발현하지 않는 KB31 세포와 비교할 때 KBA1 세포에서 MDR1이 테스트 화합물의 효능에 미치는 효과를 조사한다. 그 후, KBA1 세포에서의 임의의 MDR1 매개성 효과를 역전시키기 위해 베라파밀을 사용한다.
방법
KBA1 Pgp 발현 세포 및/또는 대조 대상인 Pgp 비발현 KB31 세포 100 ㎕를 96웰 조직 배양 플레이트의 웰당 2×104/ml로 시딩하고, 4∼6시간 동안 부착되도록 두어, 최종 농도가 웰당 2,000개 세포가 되도록 한다. 그 후, 웰에 세포 배지 중 베라파밀 10 ㎕(최종 농도가 10 μM이 됨) 또는 정상 배지 10 ㎕를 첨가한 뒤, 37℃에서 30분 동안 항온처리한다.
그 후, 테스트 화합물 10 ㎕를 첨가하여, 최종 농도를 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, 10 μM 및 5 μM로 한다. 에토포사이드(VP16)를 양성 대조군으로서 사용한다. KBA1 세포는 최종 농도가 2.1 ㎍/ml, 0.5 ㎍/ml, 0.25 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml 0.05 ㎍/ml가 되도록 처리되고, KB31 세포는 최종 농도가 0.25 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 0.05 ㎍/ml, 0.025 ㎍/ml, 0.01 ㎍/ml, 0.005 ㎍/ml가 되도록 처리되어야, 두 세포주에 대해 적당한 세포 사멸 효과가 담보된다. 대조군 웰은 배지 및 동량의 DMSO(최종 농도가 1%를 넘지 않아야 함)로 처리한다. 이렇게 처리된 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 항온처리한다.
항온처리 종료 후, 세포를 PBS로 세척하고, 총 단백질 수준을 알기 위해 SRB(설포로다민 B)로 염색하여, UV/vis 플레이트 판독기에서 판독한다. 그 후, 이 데이터를 사용하여, KBA1 및 KB31 세포주에서의 테스트 화합물의 IC50을 계산하고, 이 값들을 비교하여 테스트 화합물에 미치는 MDR1의 효과를 확인한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00051
    (I)
    상기 식 중,
    R은 축합 사이클로헥센 고리 상의 1개 이상의 임의의 치환기를 나타내고;
    X는 NRX 또는 CRXRY일 수 있으며;
    X가 NRX일 경우, n은 1 또는 2이고, X가 CRXRY일 경우, n은 1이며;
    X가 NRX일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고;
    X가 CRXRY일 경우, RX는 H, 임의로 치환된 C1-20 알킬, 임의로 치환된 C5-20 아릴, 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 티오아미도, 임의로 치환된 설폰아미노, 임의로 치환된 에테르, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아실아미도 및 임의로 치환된 설포닐 기로 구성된 군에서 선택되고, RY는 H, 하이드록시, 임의로 치환된 아미노로부터 선택되거나, 또는 RX와 RY가 함께 임의로 치환된 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있으며;
    RC1 및 RC2는 둘 다 수소이거나, 또는 X가 CRXRY일 경우, RC1, RC2, RX 및 RY는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 축합 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H 및 할로로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id로 표시되는 것인 화합물:
    Figure pct00052
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 할로, 니트로, 하이드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, Cl 및 F로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RC1 및 RC2가 둘 다 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, X가 NRX이며, RX가 H; 임의로 치환된 C1-20 알킬; 임의로 치환된 C5-20 아릴; 임의로 치환된 에스테르기; 임의로 치환된 아실기; 임의로 치환된 아미도기; 임의로 치환된 티오아미도기; 및 임의로 치환된 설포닐기로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, X가 NRX이며, RX가 H; 임의로 치환된 C1-20 알킬; 임의로 치환된 C5-20 아릴; 임의로 치환된 아실; 및 임의로 치환된 설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, X가 CRXRY이며, RY가 H이고, RX가 H; 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴; 임의로 치환된 아미노; 임의로 치환된 에스테르; 및 임의로 치환된 설폰아미노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  11. PARP의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 혈관 질환; 패혈 쇼크; 허혈 손상; 신경 독성; 출혈성 쇼크; 바이러스 감염; 또는 PARP 활성의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 이온화 방사선 또는 화학 요법제를 사용한 치료에서 종양 세포에 대한 작용을 증강시키기 위한, 또는 암 치료에서의 보조약(adjunct)으로서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 개체의 암을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 암이 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로에 결함이 있는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 암이, 정상 세포에 비해 HR에 의해 DNA DSB를 수복하는 능력이 감소 또는 파괴되어 있는 하나 이상의 암 세포를 포함하는 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암 세포가 BRCA1 또는 BRCA2 결함 표현형을 갖는 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암 세포가 BRCA1 또는 BRCA2에 결함이 있는 것인 용도.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 HR 의존적 DNA DSB 수복 경로의 성분을 코딩하는 유전자에 발생한 돌연변이에 대해 이형접합성인 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 개체가 BRCA1 및/또는 BRCA2에 발생한 돌연변이에 대해 이형접합성인 용도.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암인 용도.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 이온화 방사선 또는 화학 요법제를 투여하는 것을 더 포함하는 것인 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
EP2220073B1 (en) 2007-11-15 2014-09-03 MSD Italia S.r.l. Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
EP2404902A1 (en) 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
AR079774A1 (es) * 2009-07-15 2012-02-22 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona como forma cristalina c , composicion farmaceutica y usos del mismo
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
CN102372706A (zh) * 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372716A (zh) * 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372698A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2010364807B2 (en) 2010-12-02 2016-02-18 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Heterocyclic derivates, preparation processes and medical uses thereof
EP2686305B1 (en) * 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
EP3925962A1 (en) 2011-05-31 2021-12-22 Rakovina Therapeutics Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase
WO2013064083A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
CN103833756B (zh) * 2012-11-26 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
US9598418B2 (en) * 2012-12-31 2017-03-21 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2H)-one derivatives as selective inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1
CN105492008B (zh) 2013-03-13 2020-11-27 福马治疗股份有限公司 用于抑制fasn的化合物及组合物
DK3448859T3 (da) 2017-03-20 2019-09-23 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
CN108164468B (zh) * 2018-02-09 2021-02-02 上海卫岑医药科技有限公司 一种parp抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
MA53668A (fr) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
TW202330504A (zh) * 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813384A (en) * 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US4665181A (en) * 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
US5215738A (en) * 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
US5032617A (en) * 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5041653A (en) * 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
DE3677322D1 (de) * 1985-11-11 1991-03-07 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CZ199593A3 (en) * 1992-10-02 1994-04-13 Asta Medica Ag Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
US5587384A (en) * 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5648355A (en) * 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
US5589483A (en) * 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
CA2205757C (en) * 1996-05-30 2006-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives and their use as inhibitors of prostaglandin g/h synthase i and ii(cox i and ii)
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6514983B1 (en) * 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) * 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
WO1999025340A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Eli Lilly And Company Treatment for alzheimer's disease
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
US6677333B1 (en) * 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
US6476048B1 (en) * 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
ATE372337T1 (de) * 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US20040176361A1 (en) * 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
NZ534712A (en) * 2002-02-19 2006-11-30 Ono Pharmaceutical Co Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
WO2003093261A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
NZ542680A (en) * 2003-03-12 2008-08-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
MXPA06006120A (es) * 2003-12-01 2007-04-16 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de reparacion de dano de acido desoxirribonucleico para tratamiento de cancer.
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
NZ577348A (en) * 2006-12-28 2012-04-27 Abbott Lab Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US20110098304A1 (en) * 2008-10-22 2011-04-28 Bijoy Panicker Small molecule inhibitors of PARP activity

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