ES2364140T3 - Derivados de ftalazinona. - Google Patents

Derivados de ftalazinona. Download PDF

Info

Publication number
ES2364140T3
ES2364140T3 ES04720068T ES04720068T ES2364140T3 ES 2364140 T3 ES2364140 T3 ES 2364140T3 ES 04720068 T ES04720068 T ES 04720068T ES 04720068 T ES04720068 T ES 04720068T ES 2364140 T3 ES2364140 T3 ES 2364140T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
image
compound
alkyl
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04720068T
Other languages
English (en)
Inventor
Niall Morrison Barr Martin
Graeme Cameron Murray Smith
Stephen Philip Jackson
Vincent Junior M. Loh
Xiao-Ling Fan Cockcroft
Ian Timothy Williams Matthews
Keith Allan Menear
Frank Kerrigan
Alan Ashworth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kudos Pharmaceuticals Ltd
Maybridge Ltd
Original Assignee
Kudos Pharmaceuticals Ltd
Maybridge Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kudos Pharmaceuticals Ltd, Maybridge Ltd filed Critical Kudos Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2364140T3 publication Critical patent/ES2364140T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Un compuesto de formula (I): e isomeros, sales y solvatos del mismo, en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, nitro, hidroxi, eter, tiol, tioeter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; X puede ser NRX o CRXRY; si X = NRX, entonces n es 1 o 2 y si X = CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, ester, - C(=O)RZ y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionandose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halogeno, hidroxi, eter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, ester, amido, acilamido, ureido, aciloxi, tiol, tioeter, sulfoxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino; RY se selecciona entre H, hidroxi, amino; o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrogeno; y R1 se selecciona entre H y halogeno, seleccionandose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20.

Description

[0001] La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona y a su uso como productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, conocida también como poli(ADP-ribosa)sintasa y poli-ADP-ribosiltransferasa y denominada comúnmente PARP.
[0002] La enzima PARP de mamíferos (una proteína de múltiples dominios de 113 kDa) se ha implicado en la señalización de daños de ADN por su capacidad para reconocer y unirse rápidamente a roturas en el ADN monocatenario o bicatenario (D'Amours y col., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).
[0003] Varias observaciones han llevado a la conclusión de que la PARP participa en diversas funciones relacionadas con el ADN, que incluyen amplificación de genes, división celular, diferenciación, apoptosis, reparación de ADN por escisión de bases, así como efectos sobre la longitud de los telómeros y la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
[0004] Los estudios sobre el mecanismo por medio del cual la PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han revelado su importancia en la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987)). La PARP activada unida al ADN usa NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) en una diversidad de proteínas diana nucleares, incluidas la topoisomerasa, las histonas y la propia PARP (Rhun y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)).
[0005] La poli(ADP-ribosil)ación también se ha asociado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de la PARP es mayor en los núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran una actividad enzimática mayor que los leucocitos y la mucosa del colon equivalentes normales (Miwa y col., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); e Hirai y col., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)).
[0006] Se han usado numerosos inhibidores de bajo peso molecular de la PARP para elucidar el papel funcional de la poli(ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN. En las células tratadas con agentes alquilantes la inhibición de la PARP conduce a un marcado incremento en la rotura de cadenas de ADN y la muerte celular (Durkacz y col., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)).
[0007] Seguidamente se ha demostrado que tales inhibidores potencian los efectos de la respuesta a la radiación suprimiendo la reparación de daños potencialmente letales (Ben-Hur y col., British Journal of Cancer, 49* (supl. VI), 34-42 (1984); Schlicker y col., Int. J. Radiat. Biol., 75, 91-100 (1999)). Se ha descrito que los inhibidores de la PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617; US
5.215.738 y US 5.091.653).
[0008] Además, los animales con la PARP inactivada (PARP -/-) muestran una inestabilidad genómica en respuesta a agentes alquilantes e irradiación γ (Wang y col., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)).
[0009] También se ha demostrado un papel de la PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Cantoni y col., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo y col., J. Clin. Invest. 100, 723-735 (1997)). El daño causado en el ADN por radicales de oxígeno y que conduce a roturas en el ADN, las cuales son reconocidas seguidamente por la PARP, es un factor que contribuye de forma importante a tales estados patológicos, como se muestra en estudios con inhibidores de la PARP (Cosi y col., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4688-4692 (1996)). Más recientemente se ha demostrado que la PARP desempeña un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(3), 10203-10208 (2000)).
[0010] También se ha demostrado que la inhibición de la actividad de la PARP bloquea una infección retrovírica eficaz de células de mamífero. Se ha demostrado que tal inhibición de las infecciones causadas por un vector retrovírico recombinante ocurre en varios tipos celulares diferentes (Gaken y col., J. Virology, 70(6), 39924000 (1996)). Por lo tanto, se han desarrollado inhibidores de la PARP para el uso en terapias antivíricas y en el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591).
[0011] Además, se ha especulado que la inhibición de la PARP retrasa el inicio de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). 5 Esto puede estar relacionado con el papel que desempeña la PARP en el control de la función telomérica (d'Adda di Fagagna y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
[0012] Algunos de los presentes autores han descrito previamente (documento WO 02/36576) una clase de compuestos de 1(2H)-ftalazinona que actúan de inhibidores de la PARP. Los compuestos presentan la fórmula 10 general:
imagen1
en la que A y B juntos representan un anillo aromático condensado, opcionalmente sustituido, y en la que Rc viene 15 representado por -L-RL. Un gran número de ejemplos poseen la fórmula:
imagen1
en la que R representa uno o más sustituyentes opcionales.
20 [0013] Los presentes autores han descubierto ahora que los compuestos en los que R es de una naturaleza determinada muestran unos niveles sorprendentes de inhibición de la actividad de la PARP y/o de potenciación de células tumorales para radioterapia y diversas quimioterapias.
25 [0014] Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
imagen1
e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; X puede ser NRX o CRXRY;
5 si X = NRX, entonces n es 1 ó 2 y si X = CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, éster, C(=O)Rz y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halógeno, hidroxi, éter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, éster, amido, acilamido, ureido, aciloxi, tiol, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino;
10 RY se selecciona entre H, hidroxi, amino;
o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrógeno; y R1 se selecciona entre H y halógeno, seleccionándose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20.
15 [0015] Por lo tanto, si X es CRXRY, entonces n es 1 y el compuesto presenta la fórmula (Ia):
imagen1
20 [0016] Si X es NRX y n es 1, el compuesto presenta la fórmula (Ib):
imagen1
[0017] Si X es NRx y n es 2, el compuesto presenta la fórmula (Ic):
imagen1
[0018] Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de este primer aspecto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0019] Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
[0020] Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la PARP.
[0021] Otros aspectos adicionales de la invención proporcionan el uso de un compuesto como se ha definido en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedades vasculares; choque séptico; lesiones isquémicas; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección vírica; o enfermedades que mejoran con la inhibición de la actividad de la PARP. Otro aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el uso como adjunto en el tratamiento del cáncer o para potenciar las células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
[0022] En otros aspectos de la presente invención, los compuestos se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que es deficiente en cuanto a la actividad reparadora de roturas en el ADN bicatenario dependiente de recombinación homóloga (RH), o en el tratamiento de un paciente con un cáncer que es deficiente en cuanto a la actividad reparadora de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
[0023] La ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH repara roturas bicatenarias (DSB) en el ADN mediante mecanismos homólogos para restablecer una hélice de ADN continua (K.K. Khanna y
S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)). Los componentes de la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH incluyen, pero no se limitan a: ATM (NM 000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002985). Otras proteínas implicadas en la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH incluyen factores de regulación, tales como EMSY (Hughes-Davies y col., Cell, 115, págs. 523-535). En Wood y col., Science, 291, 1284-1289 (2001) también se describen componentes de la RH.
[0024] Un cáncer que es deficiente en cuanto a la reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH puede comprender o consistir en una o varias células cancerosas que presentan una capacidad reducida o abrogada para reparar las roturas en el ADN bicatenario a través de esta ruta en comparación con células normales, es decir, la actividad de la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH puede estar reducida o suprimida en esta una o más células cancerosas.
[0025] La actividad de uno o más componentes de la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH puede estar suprimida en esta una o más células cancerosas de un individuo con un cáncer que es deficiente en cuanto a la reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH. Los componentes de la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH están bien caracterizados en la técnica (véase, por ejemplo, Wood y col., Science, 291, 1284-1289 (2001)) e incluyen los componentes enumerados anteriormente.
[0026] En algunas realizaciones preferidas, las células cancerosas pueden presentar un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 está reducida o suprimida en las células cancerosas. Las células cancerosas con este fenotipo pueden ser deficientes en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o actividad de BRCA1 y/o BRCA2 puede estar reducida o suprimida en las células cancerosas por medio de, por ejemplo, mutación o polimorfismo en el ácido nucleico codificante o por medio de amplificación, mutación o polimorfismo en un gen que codifica un factor de regulación, por ejemplo el gen EMSY, que codifica un factor de regulación para BRCA2 (Hughes-Davies y col., Cell, 115, 523-535).
[0027] BRCA1 y BRCA2 son supresores tumorales conocidos cuyos alelos naturales con frecuencia se han perdido en los tumores de portadores heterocigóticos (Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt y col., Trends Mol Med., 8(12), 571-6 (2002)). La asociación de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 con el cáncer de mama está bien caracterizada en la técnica (Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 supl.), 9-12 (2002). También se sabe que la amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión a BRCA2, está asociada con los cánceres de mama y de ovario.
[0028] Los portadores de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 presentan asimismo un riesgo elevado de cáncer de ovario, de próstata y de páncreas.
[0029] En algunas realizaciones preferidas, el individuo es heterocigótico para una o más variaciones, tales como mutaciones y polimorfismos, en BRCA1 y/o BRCA2 o en un regulador del mismo. La detección de variaciones en BRCA1 y BRCA2 es conocida en la técnica y se describe, por ejemplo, en los documentos EP 699754, EP 705903, Neuhausen, S.L. y Ostrander, E.A., Genet. Test. 1, 75-83 (1992); Chappins, P.O. y Foulkes, W.D., Cancer Treat Res. 107, 29-59 (2002); Janatova M. y col., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003); Jancarkova, N., Ceska Gynekol. 68(1), 11-6 (2003). La determinación de amplificaciones del factor EMSY de unión a BRCA2 se describe en Hughes-Davies y col., Cell, 115, 523-535.
[0030] Las mutaciones y los polimorfismos asociados con cáncer se pueden detectar a nivel de ácido nucleico, detectando la presencia de una secuencia de ácido nucleico variante, o a nivel de proteína, detectando la presencia de un polipéptido variante (es decir, un mutante o una variante alélica).
Definiciones
[0031] El anillo de benceno condensado (-A-B)-puede llevar uno o más grupos sustituyentes en cualquier posición disponible del anillo. Estos sustituyentes se seleccionan entre halógeno, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20. El anillo aromático también puede llevar uno o más grupos sustituyentes que forman juntos un anillo. Estos pueden presentar, en particular, la fórmula -(CH2)m-o -O-(CH2)p-O-, en la que m es 2, 3, 4 ó 5 y p es 1, 2 ó 3.
[0032] Alquilo: El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado con 1 a 20 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario) que puede ser alifático o alicíclico y puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, etc., que se comentarán más adelante.
[0033] En el contexto de los grupos alquilo los sufijos (por ejemplo, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7 etc.) denotan el número de átomos de carbono o el intervalo de números de átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-4", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquilo incluyen alquilo C1-4 ("alquilo inferior"), alquilo C1-7 y alquilo C1-20. Nótese que el primer sufijo puede variar conforme a otras limitaciones; por ejemplo, para los grupos alquilo insaturados, el primer sufijo debe ser al menos 2; para los grupos alquilo cíclicos, el primer sufijo debe ser al menos 3; etc.
[0034] Ejemplos de grupos alquilo saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6), heptilo (C7), octilo (C8), nonilo (C9), decilo (C10), undecilo (C11), dodecilo (C12), tridecilo (C13), tetradecilo (C14), pentadecilo (C15) y eicodecilo (C20).
[0035] Ejemplos de grupos alquilo lineales saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C5),n-hexilo (C6), n-heptilo (C7).
[0036] Ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados (no sustituidos) incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec.-butilo (C4), terc-butilo (C4), iso-pentilo (C5) y neo-pentilo (C5).
[0037] Alquenilo: El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que presenta uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquenilo incluyen alquenilo C2-4, alquenilo C2-7, alquenilo C2-20.
[0038] Ejemplos de grupos alquenilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5) y hexenilo (C6).
[0039] Alquinilo: El término "alquinilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que presenta uno o más enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquinilo incluyen alquinilo C2-4, alquinilo C2-7, alquinilo C2-20.
[0040] Ejemplos de grupos alquinilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, etinilo (C≡CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C≡CH).
[0041] Cicloalquilo: El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, pudiendo estar dicho anillo carbocíclico saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado) y presentando dicho resto entre 3 y 20 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario), incluyendo entre 3 y 20 átomos de anillo. Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye las subclases cicloalquenilo y cicloalquinilo. Preferentemente, cada anillo presenta entre 3 y 7 átomos de anillo. Ejemplos de grupos de grupos cicloalquilo incluyen cicloalquilo C3-20, cicloalquilo C3-15, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-7.
[0042] Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de:
compuestos hidrocarbonados monocíclicos saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7), metilciclohexano (C7), dimetilciclohexano (C8), mentano (C10);
compuestos hidrocarbonados monocíclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7), metilciclohexeno (C7), dimetilciclohexeno (C8);
compuestos hidrocarbonados policíclicos saturados: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bornano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7), adamantano (C10), decalina (decahidronaftaleno) (C10);
compuestos hidrocarbonados policíclicos insaturados: canfeno (C10), limoneno (C10), pineno (C10);
compuestos hidrocarbonados policíclicos que presentan un anillo aromático: indeno (C9), indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).
[0043] Heterociclilo: El término "heterociclilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico, presentando dicho resto entre 3 y 20 átomos de anillo (salvo que se especifique lo contrario) de los cuales 1 a 10 son heteroátomos de anillo. Preferentemente, cada anillo presenta entre 3 y 7 átomos de anillo de los
cuales 1 a 4 son heteroátomos de anillo. [0044] En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotan el número de átomos de anillo
o el intervalo de números de átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "heterociclilo C5-6", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo heterociclilo que presenta 5 ó 6 átomos de anillo. Ejemplos de grupos de grupos heterociclilo incluyen heterociclilo C3-20, heterociclilo C5-20, heterociclilo C3-15, heterociclilo C5-15, heterociclilo C3-12, heterociclilo C5-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C5-10, heterociclilo C3-7, heterociclilo C5-7 y heterociclilo C5-6.
[0045] Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de:
N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7);
O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7);
S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C7);
O2: dioxolano (C5), dioxano (C6) y dioxepano (C7);
O3: trioxano (C6);
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6);
N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6);
N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6);
N2O1: oxadiazina (C6);
O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y
N1O1S1: oxatiazina (C6).
[0046] Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) sustituidos incluyen los que derivan de sacáridos en forma cíclica, por ejemplo furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (C6), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
[0047] Espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7: La expresión "espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo cicloalquilo C3-7 o heterociclilo C3-7 unido a otro anillo mediante un solo átomo común a ambos anillos.
[0048] Arilo C5-20: El término "arilo C5-20", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático C5-20, presentando dicho compuesto un anillo o dos o más anillos (por ejemplo condensados) y entre 5 y 20 átomos de anillo, y en el que al menos uno de dicho(s) anillo(s) es un anillo aromático. Preferentemente, cada anillo presenta entre 5 y 7 átomos de anillo.
[0049] Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo puede denominarse convenientemente grupo "carboarilo C5-20".
[0050] Ejemplos de grupos arilo C5-20 que no presentan heteroátomos de anillo (es decir, grupos carboarilo C5-20) incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14) y pireno (C16).
[0051] De forma alternativa, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos que incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, nitrógeno y azufre, como en los "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo se puede denominar convenientemente grupo "heteroarilo C5-20", en el que "C5-20" denota los átomos de anillo, tanto los átomos de carbono como los heteroátomos. Preferentemente, cada anillo presenta entre 5 y 7 átomos de anillo de los cuales 0 a 4 son heteroátomos de anillo.
[0052] Ejemplos de grupos heteroarilo C5-20 incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarilo C5 que derivan de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tetrazol y oxatriazol; y grupos heteroarilo C6 que derivan de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina; por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) y triazina.
[0053] El grupo heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del anillo.
[0054] Ejemplos de grupos heteroarilo C5-20 que comprenden anillos condensados incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarilo C9 derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol; grupos heteroarilo C10 derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos heteroarilo C14 derivados de acridina y xanteno.
[0055] Los grupos alquilo, heterociclilo y arilo anteriores, bien solos o como parte de otro sustituyente, pueden estar sustituidos a su vez opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales enumerados a continuación.
[0056]
Halógeno: -F, -Cl, -Br y -I.
[0057]
Hidroxi: -OH.
[0058]
Éter: -OR, en el que R es un sustituyente de éter, por ejemplo un grupo alquilo C1-7 (denominado
también grupo alcoxi C1-7), un grupo heterociclilo C3-20 (denominado también grupo heterociclil-C3-20-oxi) o un grupo arilo C5-20 (denominado también grupo aril-C5-20-oxi), preferentemente un grupo alquilo C1-7.
[0059] Nitro: -NO2.
[0060] Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
[0061] Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un sustituyente de acilo, por ejemplo H, un grupo alquilo C1-7 (denominado también alquil-C1-7-acilo o alcanoílo C1-7), un grupo heterociclilo C3-20 (denominado también heterociclilC3-20-acilo) o un grupo arilo C5-20 (denominado también aril-C5-20-acilo), preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=O)CH2CH3 (propionilo), C(=O)C(CH3)3 (butirilo) y -C(=O)Ph (benzoílo, fenona).
[0062] Carboxi (ácido carboxílico): -COOH.
[0063] Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente de éster, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3. C(=O)OC(CH3)3 y -C(=O)OPh.
[0064] Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamido): -C(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino como se definen para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2, así como grupos amido en los que R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una estructura heterocíclica como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinilcarbonilo.
[0065] Amino: -NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo C1-7 (denominado también alquil-C1-7-amino o dialquil-C1-7-amino), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico que presenta entre 4 y 8 átomos de anillo. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2 y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, perhidrodiazepinilo, morfolino y tiomorfolino. Los grupos amino cíclicos pueden estar sustituidos en su anillo con cualquiera de los sustituyentes definidos aquí, por ejemplo carboxi, carboxilato y amido.
5 [0066] Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, en el que R1 es un sustituyente de amido, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7, con especial preferencia H, y R2 es un sustituyente de acilo, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos acilamido incluyen, pero no
10 se limitan a, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica como, por ejemplo, en succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
imagen1
15 [0067] Ureido: -N(R1)CONR2R3, en el que R2 y R3 son independientemente sustituyentes de amino como se han definido para los grupos amino y R1 es un sustituyente de ureido, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no se limitan a, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 y -NHC(=O)NHPh.
20 [0068] Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F y -OC(=O)CH2Ph.
25 [0069] Tiol: -SH.
[0070] Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente de tioéter, por ejemplo un grupo alquilo C1-7 (denominado también grupo alquil-C1-7-tio), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un 30 grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos alquil-C1-7-tio incluyen, pero no se limitan a, -SCH3 y SCH2CH3.
[0071] Sulfóxido (sulfinilo): -S(=O)R, en el que R es un sustituyente de sulfóxido, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos sulfóxido incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3.
35 [0072] Sulfonilo (sulfona): -S(=O)2R, en el que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)2CH3 (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 y 4metilfenilsulfonilo (tosilo).
40 [0073] Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino como se han definido para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 y -C(=S)NHCH2CH3.
45 [0074] Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, en el que R1 es un sustituyente de amino como se ha definido para los grupos amino y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph y -N(CH3)S(=O)2C6H5.
50 [0075] Como se ha mencionado anteriormente, los grupos que forman los grupos sustituyentes antes enumerados, por ejemplo alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20, pueden estar sustituidos a su vez. Por lo tanto, las definiciones anteriores cubren los grupos sustituyentes que están sustituidos.
Breve descripción de las figuras
5 [0076]
La figura 1 muestra curvas de supervivencia clonogénica de células expuestas al compuesto (4) de la presente invención.
10 La figura 1A muestra células ES naturales (11CO: ■), heterocigóticas (Cre6: ▲) y deficientes (Cre10: ●) para Brca1 bajo exposición continua al compuesto 4. Las barras de error representan errores típicos de la media.
La figura 1B muestra células ES naturales (D3: ■), heterocigóticas (Cre6: ▲) y deficientes (Cre24: ○) para Brca2 bajo exposición continua al compuesto 4. Las barras de error representan errores típicos de la media.
15 La figura 2 muestra un análisis de los efectos de un compuesto de la invención (4) en otra línea celular que carece de función BRCA2 en comparación con una línea complementada con BRCA2. Los datos mostrados representan la supervivencia clonogénica de células deficientes (V-C8: ■) y complementadas (V-C8 BAC+: ∆) para Brca2 bajo exposición continua a concentraciones variables del compuesto 4.
20 Preferencias adicionales
[0077] Las preferencias siguientes se pueden aplicar a cada aspecto de la presente invención según proceda.
25 [0078] En la presente invención, el anillo aromático condensado representado por -A-B-es benceno. Como se ha descrito anteriormente, este anillo puede estar sustituido, pero en algunas realizaciones preferentemente no está sustituido.
30 [0079] Si el anillo aromático condensado representado por -A-B-lleva un grupo sustituyente, éste preferentemente está unido al átomo que a su vez está unido al anillo central en posición meta respecto al grupo carbonilo. Así, en la fórmula siguiente, la posición de sustitución preferida se muestra mediante *:
imagen1
35 que generalmente se denomina posición 5 del resto ftalazinona. R1 se selecciona preferentemente entre H, Cl y F y es con especial preferencia F.
[0080] Cuando n es 2, X es NR". En estas realizaciones, RX se selecciona preferentemente del grupo
40 formado por: H, alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; grupos éster opcionalmente sustituidos en los que el sustituyente de éster es preferentemente alquilo C1-20; grupos acilo opcionalmente sustituidos; grupos amido opcionalmente sustituidos; grupos tioamido opcionalmente sustituidos; y grupos sulfonilo opcionalmente sustituidos. RX se selecciona más preferentemente del grupo formado por H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; y grupos éster opcionalmente sustituidos, en los que el sustituyente de éster es preferentemente alquilo C1-20.
[0081] Cuando n es 1, X puede ser NRX o CRXCRY.
[0082] En las realizaciones en las que X es NRX, RX se selecciona preferentemente del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; sulfonilo opcionalmente sustituido; amido opcionalmente sustituido; y grupos tioamido opcionalmente sustituidos.
[0083] En las realizaciones en las que X es CRXRY, RY es preferentemente H. RX se selecciona preferentemente del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente de acilo se selecciona preferentemente entre arilo C5-20 y heterociclilo C3-20 (por ejemplo, piperazinilo); amido opcionalmente sustituido, en el que los grupos amino se seleccionan preferentemente entre H y alquilo C1-20 o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterociclilo C5-20; y grupos éster opcionalmente sustituidos en los que el sustituyente de éster se selecciona preferentemente entre grupos alquilo C1-20.
[0084] Los compuestos particularmente preferidos incluyen: 1, 2, 3, 4, 10, 21, 74, 97, 152, 153, 163, 167, 169, 173, 185, 232, 233, 250, 251, 252, 260 y 263.
[0085] Las preferencias anteriores se pueden combinar entre sí según proceda.
Otras formas incluidas
[0086] Lo anterior incluye las formas iónicas, salinas, solvatadas y protegidas conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (COO -), una sal o solvato del mismo, así como las formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo una sal de clorhidrato, así como las formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo incluye también la forma aniónica (-O -), una sal o solvato del mismo, así como las formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.
Isómeros, sales y solvatos
[0087] Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diaestereoisoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares que incluyen, pero no se limitan a, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r; las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d y l; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas
sin y anti; las formas sinclinal y anticlinal; las formas α y β; las formas axial y ecuatorial; las formas de bote, de silla, torcida, de sobre y de semisilla; y combinaciones de las mismas, denominadas en lo sucesivo colectivamente "isómeros" (o "formas isoméricas").
[0088] Si el compuesto se encuentra en forma cristalina, puede existir en numerosas formas polimórficas diferentes.
[0089] Nótese que el término "isómeros", como se usa en la presente memoria, excluye específicamente, excepto como se comentará a continuación para las formas tautoméricas, los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en la conexión entre los átomos en lugar de meramente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas isoméricas estructurales que entren en esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec.-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).
[0090] La exclusión anterior no se aplica a las formas tautoméricas, por ejemplo a las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las parejas tautoméricas siguientes: ceto/enol, imina/enamina, amido/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
[0091] Para la presente invención resulta especialmente relevante la pareja tautomérica ilustrada a continuación:
imagen1
[0092] Nótese que el término "isómero" incluye específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
[0093] Salvo que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas racémicas (totales o parciales) y otras mezclas suyas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y la separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son conocidos en la técnica o bien se pueden obtener fácilmente adaptando de manera conocida los procedimientos presentados en la presente memoria o los procedimientos conocidos.
[0094] Salvo que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto también incluye las formas iónicas, salinas y solvatadas del mismo, por ejemplo como se comentará a continuación, así como sus diferentes formas polimórficas.
[0095] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. En Berge y col., "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977), se exponen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables.
[0096] Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o presenta un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO -), se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH4+) y iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los que derivan de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
[0097] Si el compuesto es catiónico o presenta un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, valérico y glucónico. Ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
[0098] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en la presente memoria en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, el compuesto activo, una sal del compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc.
Acrónimos
5 [0099] Por conveniencia, muchos restos químicos se representan usando abreviaturas conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), iso-propilo (iPr), n-butilo (nBu), terc-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoílo (Bz) y acetilo (Ac).
10 [0100] Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan usando abreviaturas conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o éter dietílico (Et2O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO).
15 Síntesis
[0101] En las rutas de síntesis dadas a continuación, el anillo condensado A-B se muestra por conveniencia en forma de un anillo de benceno condensado no sustituido. Los compuestos en los que el anillo A-B es distinto de 20 benceno no sustituido se pueden sintetizar usando metodologías análogas a las descritas a continuación y usando materiales de partida alternativos apropiados.
[0102] Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 1: 25
imagen1
en la que R1 es como se ha definido previamente, con un compuesto de fórmula 2:
imagen1
en la que n, RC1, RC2 y X son como se han definido previamente, en presencia de un sistema de reactivos de acoplamiento, por ejemplo tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o clorhidrato de (dimetilaminopropil)etilcarbodiimida/
35 hidroxibenzotriazol, y en presencia de una base, por ejemplo diisopropiletilamina, en un disolvente, por ejemplo dimetilacetamida o diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0103] De forma alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por conversión de
40 un compuesto de fórmula 1 en una especie activada, por ejemplo un cloruro de ácido o un éster activado tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, usando metodologías conocidas, y por reacción de la especie activada con un
compuesto de fórmula 2. [0104] Los compuestos de fórmula 1 se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 3:
imagen1
en la que R1 es como se ha definido previamente, o un compuesto de fórmula 4:
imagen1
10 en la que R1 es como se ha definido previamente, o una mezcla de un compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 4 con una fuente de hidrazina, por ejemplo hidrato de hidrazina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, y opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo alcohol desnaturalizado industrial, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
15 [0105] Los compuestos de fórmula 3 o de fórmula 4 o sus mezclas se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 5:
imagen1
20 en la que R1 es como se ha definido previamente, con un reactivo capaz de hidrolizar un resto nitrilo, por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente, por ejemplo agua, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
25 [0106] Los compuestos de fórmula 5 se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 6:
imagen1
en la que R1 es como se ha definido previamente, con un compuesto de fórmula 7:
imagen1
5
en presencia de una base, por ejemplo metóxido de sodio, en un disolvente, por ejemplo metanol, y opcionalmente en presencia de un barredor de agua, por ejemplo propionato de etilo, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
10 [0107] Los compuestos de fórmula 1 también se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula
8:
imagen1
15 en la que R1 es como se ha definido previamente, con un reactivo capaz de hidrolizar un resto nitrilo, por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente, por ejemplo agua, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y seguidamente por reacción del producto intermedio resultante con una fuente de hidrazina, por ejemplo hidrato de hidrazina, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC
20 al punto de ebullición del disolvente usado.
[0108] Los compuestos de fórmula 8 se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 9:
imagen1
en la que Ra es un grupo alquilo C1-4, con un compuesto de fórmula 6 en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o hexametildisalazida de litio, y en presencia de un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida en el intervalo de -80ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0109] Los compuestos de fórmula 9 se pueden sintetizar mediante procedimientos análogos a los descritos en el documento WO 02/26576.
5 [0110] Los compuestos de fórmula 1 también se pueden sintetizar mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente, en los que el resto nitrilo se reemplaza en todas las fórmulas por otros restos capaces de generar un ácido carboxílico, por ejemplo restos éster o carboxamido.
10 [0111] Los compuestos de fórmula 2 están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
[0112] Los compuestos de la presente invención en los que X es CRXRY, en el que uno de RX o RY es un resto amido, y que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 10: 15
imagen1
en la que n, RC1, RC2, R1 y RX son como se han definido previamente y RN1 y RN2 se seleccionan cada uno individualmente del grupo formado por H, alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido o 20 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo o heterociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 11:
imagen1
25 en la que n, RC1, RC2, R1 y RN son como se han definido previamente, con un compuesto de fórmula HNRN1RN2, en la que RN1 y RN2 son como se han definido previamente, en presencia de un sistema de reactivos de acoplamiento, por ejemplo tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o clorhidrato de (dimetilaminopropil)etilcarbodiimida/ hidroxibenzotriazol, y en presencia de una base, por ejemplo diisopropiletilamina, en un disolvente, por ejemplo dimetilacetamida o
30 diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0113] De forma alternativa, los compuestos de fórmula 10 se pueden sintetizar por conversión de un compuesto de fórmula 11 en una especie activada, por ejemplo en un cloruro de ácido o un éster activado, tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, usando metodologías conocidas, y por reacción de la especie activada con un compuesto de fórmula HNRN1RN2 .
[0114] Los compuestos de fórmula 11 se pueden sintetizar por desprotección de una forma protegida de un 5 compuesto de fórmula 11, por ejemplo un compuesto de fórmula 12:
imagen1
en la que n, RC1, RC2, R1 y RX son como se han definido previamente y R01 es un grupo alquilo C1-4, usando
10 metodologías conocidas, por ejemplo una hidrólisis catalizada por base en presencia de una fuente de hidróxido, por ejemplo hidróxido de sodio o de litio, y en presencia de un disolvente, por ejemplo agua y/o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0115] Los compuestos de fórmula 12 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 1 mediante los 15 procedimientos descritos previamente.
[0116] Los compuestos de fórmula HNRN1RN2 están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
20 [0117] Los compuestos de la presente invención en los que X es NH y que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 13:
imagen1
25 en la que n, RC1, RC2 y R1 son como se han definido previamente, se pueden sintetizar por desprotección de una forma protegida de un compuesto de fórmula 13, por ejemplo un compuesto de fórmula 14:
imagen1
en la que n, RC1, RC2 y R1 son como se han definido previamente, usando metodologías conocidas, por ejemplo una disociación catalizada por ácido en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, y en 5 presencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano o etanol y/o agua, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0118] Los compuestos de fórmula 14 se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula 1 mediante los procedimientos descritos previamente.
10 [0119] Los compuestos de la presente invención en los que X es NRX, en el que RX es un resto acilo, y que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 15:
imagen1
15 en la que n, RC1, RC2 y R1 son como se han definido previamente y RC3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-20, arilo C5-20 y heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de fórmula RC3COX, en la que RC3 es como se ha definido previamente y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno tal como cloro, opcionalmente en presencia de una base, por
20 ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0120] Los compuestos de fórmula RC3COX están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
25 [0121] Los compuestos de fórmula 15 también se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de fórmula RC3CO2H, en la que RC3 es como se ha definido previamente, en presencia de un sistema de reactivos de acoplamiento, por ejemplo tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o clorhidrato de
30 (dimetilaminopropil)etilcarbodiimida/ hidroxibenzotriazol, y en presencia de una base, por ejemplo diisopropiletilamina, en un disolvente, por ejemplo dimetilacetamida o diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
[0122] Los compuestos de fórmula RC3CO2H están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
5 [0123] Los compuestos de la presente invención en los que X es NRX, en el que RX es un resto amido o tioamido, y que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 16:
imagen1
10 en la que n, RC1, RC2 y R1 son como se han definido previamente, Y es O o S y RN3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-20, arilo C5-20 y heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de fórmula RN3NCY, en la que Y y RN3 son como se han definido previamente, en presencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
15 [0124] Los compuestos de fórmula RN3NCY están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
[0125] Los compuestos de la presente invención en los que X es NRX, en el que RX es un resto sulfonilo, y 20 que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 17:
imagen1
en la que n, RC1, RC2 y R1 son como se han definido previamente y RS1 se selecciona del grupo formado por alquilo
25 C1-20, arilo C5-20 y heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de fórmula RS1SO2Cl, en la que RS1 es como se han definido previamente, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, y en presencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente usado.
30 [0126] Los compuestos de fórmula RS1SO2Cl están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
[0127] Los compuestos de la presente invención en los que X es NRX, en el que RX se selecciona del grupo formado por alquilo C1-20 o heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido, y que, por lo tanto, se pueden representar mediante la fórmula 18:
imagen1
RC2
en la que n, RC1 , y R1 son como se han definido previamente y RC4 y RC5 se seleccionan cada uno individualmente del grupo formado por H, alquilo C1-20, arilo C5-20 o heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido o 10 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo o heterociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 13 con un compuesto de fórmula RC4CORC5, en la que RC4 y RC5 son como se han definido previamente, en presencia de un agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en presencia de un disolvente, por ejemplo metanol, y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido acético, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC al punto de
15 ebullición del disolvente usado.
[0128] Los compuestos de fórmula RC4CORC5 están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química.
20 Uso
[0129] La presente invención proporciona compuestos activos que, concretamente, son activos en el sentido de que inhiben la actividad de la PARP.
25 [0130] El término "activo", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la actividad de la PARP e incluye específicamente tanto compuestos con actividad intrínseca (fármacos) como profármacos de tales compuestos, pudiendo presentar estos profármacos en sí poca o ninguna actividad intrínseca.
[0131] En los ejemplos más adelante se describe un ensayo que se puede usar convenientemente con el fin 30 de valorar la inhibición de la PARP producida por un compuesto concreto.
[0132] La presente invención proporciona además un procedimiento para inhibir la actividad de la PARP en una célula, que comprende poner dicha célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto activo, preferentemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Este procedimiento se puede practicar
35 in vitro o in vivo.
[0133] Por ejemplo, se puede cultivar una muestra de células in vitro y poner un compuesto activo en contacto con dichas células y observar el efecto del compuesto sobre aquellas células. Como ejemplos del "efecto" se puede determinar la cantidad de ADN reparado en un cierto tiempo. Cuando se descubre que el compuesto
40 activo ejerce una influencia sobre las células, éste se puede usar como marcador pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en procedimientos de tratamiento de pacientes que portan células del mismo tipo celular.
[0134] El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria en el contexto del tratamiento de una patología, se refiere de un modo general al tratamiento y la terapia tanto de un ser humano como de un animal (por 45 ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo la inhibición
del progreso de la patología, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, una mejora de la patología y la curación de la patología. El tratamiento como medida profiláctica (es decir, la profilaxis) también se incluye.
[0135] El término "adjunto", como se usa en la presente memoria, se refiere al uso de compuestos activos junto con medios terapéuticos conocidos. Tales medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante, como se usa en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. En particular, se sabe que los compuestos activos potencian las acciones de una serie de tratamientos quimioterapéuticos del cáncer, que incluyen la clase de venenos para las topoisomerasas (por ejemplo, topotecán, irinotecán, rubitecán), la mayoría de los agentes alquilantes conocidos (por ejemplo, DTIC, temozolamida) y fármacos basados en platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino) usados en el tratamiento del cáncer.
[0136] Los compuestos activos también se pueden usar como aditivos en cultivos celulares para inhibir la PARP, por ejemplo con el fin de sensibilizar células a agentes quimioterapéuticos conocidos o al tratamiento con radiación ionizante in vitro.
[0137] Los compuestos activos también se pueden usar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo con el fin de determinar si un candidato huésped es probable que se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Administración
[0138] El compuesto activo o la composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se puede administrar a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, bien de forma sistémica/periférica o bien en el lugar donde se desee la acción, que incluye, pero no se limita a, la vía oral (por ejemplo por ingestión); tópica (que incluye, por ejemplo, las vías transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo terapias por inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo a través de la boca o la nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo por inyección, incluidas la subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito, por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular.
[0139] El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un gato), equino (por ejemplo un caballo), un primate, simio (por ejemplo un mono o antropoide), un mono (por ejemplo tití, babuino), un antropoide (por ejemplo gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Formulaciones
[0140] Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, se prefiere presentarlo en forma de una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) que comprenda al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizadores, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales conocidos para los expertos en la técnica y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
[0141] Así, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se han definido anteriormente, y procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica, que comprenden mezclar al menos un compuesto activo como se ha definido anteriormente junto con uno o más vehículos, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizadores farmacéuticamente aceptables u otros materiales, como se ha descrito en la presente memoria.
[0142] La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. también deberá ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
[0143] Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales. Véanse, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2ª edición (eds. M. Ash y I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EE.UU.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20ª edición, pub. Lippincott, Williams y Wilkins, 2000; y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª edición, 1994.
[0144] Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica. Tales procedimientos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan por asociación uniforme e íntima del compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, por conformación del producto.
[0145] Las formulaciones pueden encontrarse en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, sobres, píldoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, atomizadores, nieblas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.
[0146] Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, por ingestión) se pueden presentar en forma de unidades discretas, como cápsulas, sobres o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; en forma de un bolo; en forma de un electuario; o en forma de una pasta.
[0147] Un comprimido se puede preparar con medios convencionales, por ejemplo compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada para obtener una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico); y conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente también se pueden recubrir o marcar y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto activo, usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos se pueden proveer opcionalmente de una cubierta entérica para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.
[0148] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) se pueden formular en forma de pomada, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, atomizador, aerosol o aceite. De forma alternativa, una formulación puede comprender un parche o un vendaje, tal como un apósito o un esparadrapo impregnado con los compuestos activos, y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes.
[0149] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; píldoras que comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues que comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido adecuado.
[0150] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen también colirios en los que el compuesto activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto activo.
[0151] Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso con un tamaño de partícula comprendido, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros que se administra de la misma manera que se ingiere el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente con el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para la administración en forma de, por ejemplo, aerosol nasal, gotas nasales o por administración de aerosol mediante un nebulizador incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto activo.
[0152] Las formulaciones adecuadas para la administración por inhalación incluyen las que se presentan en forma de aerosol que se atomiza desde un envase presurizado con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
[0153] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica a través de la piel incluyen pomadas, cremas y emulsiones. Cuando se formula en una pomada, el compuesto activo se puede usar opcionalmente con una base de pomada parafínica o miscible con agua. De forma alternativa, los compuestos activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que presenta dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Resulta deseable que las formulaciones tópicas incluyan un compuesto que potencie la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
[0154] Cuando se formula en forma de emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender opcionalmente solo un emulsionante (conocido también como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa de estabilizador. Asimismo se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. El/los emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forman en conjunto la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa dan lugar a la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema.
[0155] Los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sódico. La elección de los aceites
o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, pues la solubilidad del compuesto activo puede ser muy baja en la mayoría de los aceites que se suelen usar en las formulaciones de emulsión farmacéuticas. Así, la crema preferentemente debe ser un producto lavable, no grasiento ni colorante, con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres alquílicos mono-o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, prefiriéndose los últimos tres ésteres. Estos se pueden usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De forma alternativa, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
[0156] Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se pueden presentar en forma de supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
[0157] Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aerosol que, además del compuesto activo, contienen vehículos que se sabe son apropiados según el estado de la técnica.
[0158] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo por inyección, incluida la cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intraperitoneal) incluyen soluciones para inyección isotónicas acuosas y no acuosas estériles, exentas de pirógenos, que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con respecto a la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas diseñados para dirigir el compuesto a los componentes sanguíneos o hacia uno o más órganos. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para el uso en tales formulaciones incluyen cloruro sódico para inyección, solución Ringer o solución Ringer lactato para inyección. La concentración del compuesto activo en la solución se encuentra típicamente entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en envases herméticos unidosis o multidosis, por ejemplo en ampollas y viales, y se pueden almacenar en estado liofilizado, requiriendo únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Las formulaciones pueden estar presentes en forma de liposomas u otros sistemas de micropartículas diseñados para dirigir el compuesto activo a los componentes sanguíneos o hacia uno o más órganos.
Dosificación
[0159] Se apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos y de las composiciones que comprenden los compuestos activos pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosificación óptima implicará generalmente sopesar el grado del beneficio terapéutico y todos los riesgos o efectos secundarios deletéreos de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, así como la edad, el sexo, el peso, la patología, la salud general y el historial médico anterior del paciente. La cantidad del compuesto y la vía de administración las decidirá en última instancia el médico, aunque la dosificación se realizará generalmente de manera que se alcancen concentraciones locales en el lugar de acción que produzcan el efecto deseado sin causar sustanciales efectos secundarios nocivos o deletéreos.
[0160] La administración in vivo se puede efectuar en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los procedimientos para determinar el medio y la dosis de administración más eficaces son conocidos por los expertos en la técnica y variarán en función de la formulación usada para el tratamiento, el propósito del tratamiento, la célula diana que se esté tratando y del sujeto que se esté tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples cuyo nivel y patrón de dosificación son seleccionados por el médico encargado.
[0161] En general, una dosis adecuada del compuesto activo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en base al compuesto parental y el peso real que se ha de usar se aumenta proporcionalmente.
Datos de síntesis
Procedimientos experimentales generales
HPLC preparativa
[0162] Las muestras se purificaron con un sistema de purificación dirigida por masas de Waters, usando una bomba 600 LC de Waters, una columna Xterra C18 de Waters (5 µm, 19 mm x 50 mm) y un espectrómetro de masas ZQ de Micromass que funciona en modo de ionización por electropulverización de iones positivos. Las fases móviles A (0,1% de ácido fórmico en agua) y B (0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo) se usaron en un gradiente; de 5% B a 100% B en 7 min, manteniéndose durante 3 min a una velocidad de flujo de 20 ml/min.
HPLC-EM analítica
[0163] La HPLC analítica se realizó con una bomba P4000 de Spectra System y una columna C18 de Jones Genesis (4 µm, 50 mm x 4,6 mm). Las fases móviles A (0,1% de ácido fórmico en agua) y B (acetonitrilo) se usaron en un gradiente de 5% B durante 1 min, subiendo a 98% B después de 5 min y manteniéndose durante 3 min a una velocidad de flujo de 2 ml/min. La detección se realizó en un detector TSP UV 6000LP a 254 nm UV y en el intervalo de 210 a 600 nm en un detector de haz de diodos. El espectrómetro de masas fue un Finnigan LCQ que funcionaba en modo de ionización por electropulverización de iones positivos.
RMN
[0164] La 1H-RMN y 13C-RMN se realizaron usando un espectrómetro DPX300 de Bruker a 300 MHz y 75 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresaron en partes por millón (ppm) en la escala δ en relación con un patrón interno de tetrametilsilano. Salvo que se indique lo contrario, todas las muestras se disolvieron en DMSO-d6.
Síntesis de los productos intermedios clave
a. Ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (A)
[0165]
imagen1
[0166] Una mezcla de una solución de metóxido de sodio al 27% en metanol (400 g, 2 moles) y metanol (150 ml) se añadió gota a gota entre temperatura ambiente y 30ºC, en un plazo de 15 minutos, a una mezcla en agitación de ftalida (67 g, 0,5 moles), 3-formilbenzonitrilo (65,5 g, 0,5 moles) y propionato de etilo (250 ml), la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y durante 1 hora a la temperatura de reflujo y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido rojo resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se disolvió en agua (1.800 ml). La solución se acidificó mediante la adición de ácido acético (60 ml) y el sólido rojo resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó al vacío para proporcionar 3-(1,3dioxoindan-2-il)benzonitrilo (83,2 g) en forma de un sólido rojo oscuro, p.f. 179-182ºC, m/z (M+H)+· 248, que se usó sin purificación adicional.
[0167] Se añadió 3-(1,3-dioxoindan-2-il)benzonitrilo (74,18 g, 0,3 moles) en porciones a una solución de hidróxido de sodio (36 g, 0,9 moles) en agua (580 ml), la suspensión resultante de color rojo oscuro se agitó durante 5 horas a la temperatura de reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con acetato de etilo (3 x 300 ml). La solución acuosa se acidificó mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (110 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó al vacío para proporcionar una mezcla 1:1 de ácido 3-(1,3-dioxaindan-2-il)benzoico, (M+H)+· 267, y ácido 2-[2-(3-carboxifenil)acetil]benzoico, (M+H)+· 285 (69,32 g), que se usó sin purificación adicional.
[0168] La mezcla obtenida en la etapa anterior (52,8 g) se añadió a una solución de trietilamina (37,55 g, 0,372 moles) en alcohol desnaturalizado industrial (500 ml) y la solución turbia resultante se filtró a través de una almohadilla de coadyuvante de filtración para proporcionar una solución transparente. Se añadió hidrazina monohidrato (9,3 g, 0,186 moles) en una porción a temperatura ambiente, la mezcla en agitación se calentó a reflujo durante 1 hora, después se concentró al vacío a aproximadamente 250 ml y se añadió a una solución de acetato sódico (41 g, 0,5 moles) en agua (500 ml). La mezcla se llevó a pH 7 mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado y después se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar un sólido blanco (15,62 g). El filtrado y los lavados combinados se acidificaron a pH 6 por adición de ácido clorhídrico y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar una segunda masa de un sólido blanquecino (17,57 g). El filtrado y los lavados combinados procedentes de la segunda masa se reajustaron a pH 6 y se trataron como anteriormente para proporcionar una tercera masa de un sólido naranja pálido (6,66 g). Las tres masas se combinaron para proporcionar ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico esencialmente puro (A), (M+H)+· 281, δH 4,4 (2H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 12,6 (1H, s).
b. Ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)benzoico (B)
[0169]
imagen1
[0170] Se añadió gota a gota fosfito de dimetilo (22,0 g, 0,2 moles) a una solución de metóxido de sodio (43,0 g) en metanol (100 ml) a 0ºC. Después se añadió a la mezcla de reacción 2-carboxibenzaldehído (21,0 g, 0,1 mol) en porciones en forma de una suspensión en metanol (40 ml), manteniéndose la temperatura por debajo de 5ºC. La solución resultante de color amarillo pálido se calentó a 20ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (21,2 g, 0,22 moles) a la reacción y la suspensión blanca resultante se evaporó al vacío. El residuo blanco se inactivó con agua y se extrajo en cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron mediante MgSO4 y se evaporaron al vacío para proporcionar éster dimetílico del ácido (3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)fosfónico en forma de un sólido blanco (32,0 g, 95%, pureza del 95%). Éste se usó después sin purificación adicional en la etapa siguiente.
[0171] A una mezcla de éster dimetílico del ácido (3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)fosfónico (35,0 g, 0,14 moles) en tetrahidrofurano (200 ml) y 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (20,9 g, 0,14 moles) en tetrahidrofurano (130 ml) se añadió gota a gota trietilamina (14 ml, 0,14 moles) en el plazo de 25 min, manteniéndose la temperatura por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 20ºC en el plazo de 1 hora y se concentró al vacío. El residuo blanco se suspendió en agua (250 ml) durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua, hexano y éter y se secó para proporcionar 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidenmetil)benzonitrilo en forma de una mezcla 50:50 de los isómeros E y Z (37,2 g, 96%); m/z [M+1]+ 266 (pureza del 98%).
[0172] A una suspensión de 2-fluoro-5-(3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidenmetil)benzonitrilo en agua (200 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (26,1 g en 50 ml de agua) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió parcialmente a 70ºC, se añadió hidrato de hidrazina (100 ml) y se agitó durante 18 horas a 70ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 4 con HCl 2 M. La mezcla se agitó durante 10 min y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua, hexano, éter, acetato de etilo y se secó para proporcionar ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico en forma de un polvo rosa pálido (30,0 g, 77%). m/z [M+1]+ 299 (pureza del 96%), δH 4,4 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-8,0 (4H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
c. Ácido 1-(3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoil)piperidin-4-carboxílico (C)
[0173]
imagen1
[0174] Se añadieron ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (A) (7,0 g, 0,25 moles), isonipecotato de etilo (5 ml, 0,32 moles), hexafluorofosfato de 2-(1H-bezotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (12,3 g, 0,32 5 moles) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 ml, 0,55 moles) a dimetilacetamida (40 ml) y se agitaron durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo en diclorometano (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron mediante MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite. A una solución del aceite en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (20 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se
10 lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se acidificó a pH 2 con HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), los extractos se secaron después mediante MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 1-[3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4-carboxílico (C) en forma de un sólido amarillo (7,0 g, 65%), m/z [M+1]+ 392 (pureza del 96%), δH 1,3-1,8 (5H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
15
d. Ácido 1-[2-fluoro-5-(9-oxo-3,9-dihidroftalazin-1-ilmetil)bezoil]piperidin-4-carboxílico (D)
[0175]
imagen2
[0176] Se añadieron ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,9-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (B) (3,1 g, 0,14 moles), isonipecotato de etilo (1,7 ml, 0,11 moles), hexafluorofosfato de 2-(1H-bezotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (5,1 g, 0,13 moles) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 ml, 0,55 moles) a dimetilacetamida (15 ml) y se agitaron 25 durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo en diclorometano (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron, se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron mediante MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para proporcionar ácido 1-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1ilmetil)benzoil]piperidin-4-carboxílico en forma del éster metílico (1,5 g, 33%, pureza del 96%). A una solución del 30 éster metílico en tetrahidrofurano:agua (2:1, 40 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,3 g, 0,075 moles) y la reacción se agitó durante 18 h. La reacción se concentró, se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se acidificó a pH 2 con HCl 2
M. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron mediante MgSO4 y se evaporaron para proporcionar ácido 1-[3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4-carboxílico (D) en forma de un sólido amarillo (0,6 g, 65%), m/z [M+1]+ 392 (pureza del 96%).
Ejemplo 1 -Síntesis de los compuestos clave
5 a. Síntesis de 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) [0177]
imagen1
10 [0178] Se añadieron ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (A) (5,0 g, 0,17 moles), 1piperazincarboxilato de terc-butilo (3,9 g, 0,21 moles), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (HBTU) (8,6 g, 0,22 moles) y N,N-diisopropiletilamina (6,7 ml, 0,38 moles) a dimetilacetamida (40 ml) y se agitaron durante 18 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora.
15 La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar un sólido blanco. El sólido se disolvió en una solución de HCl 6 M y etanol (2:1, 50 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró, se basificó a pH 9 con amoniaco y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron mediante MgSO4 y se evaporaron al vacío para proporcionar 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) en forma de un sólido cristalino blanco (4,0 g,
20 77%); m/z [M+1]+ 349 (pureza del 97%), δH 2,6-3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
b. Síntesis de 4-[4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (2)
25 [0179]
imagen1
[0180] La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en (a) usando
30 ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (B) para proporcionar 9-[9-fluoro-3-(piperazin-1carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (2) en forma de un sólido cristalino blanco (4,8 g, 76%); m/z [M+1]+ 367 (pureza del 97%), δH 2,6-3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (3H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
c. Síntesis de 4-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (3)
[0181]
imagen1
5 [0182] La síntesis de llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en (a) usando ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (A) y 1-homopiperazincarboxilato de terc-butilo para proporcionar 4-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (3) en forma de un sólido cristalino gris (5,3 g, 97%); m/z [M+1]+ 363 (pureza del 97%); δH 2,6-3,8 (10H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6
10 (1H, s).
d. Síntesis de 4-(3-((1,4)diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil)-2H-ftalazin-1-ona (4)
[0183]
15
imagen1
[0184] La síntesis de llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en (a) usando ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (B) y 1-homopiperazincarboxilato de terc-butilo para
20 proporcionar 4-[3-([1,9]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (4) en forma de un sólido cristalino amarillo (5,3 g, 68%); m/z [M+1]+ 381 (pureza del 97%); δH 2,6-3,8 (10H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (3H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
Ejemplo 2
25
a. 9-(3-(4-(6-Clorobenzotiazol-2-il)-1,9-diazepan-1-ilcarbonil)bencil)-1(2H)-ftalazinona
[0185]
imagen1
[0186] Se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)
1,1,3,3-tetrametiluronio (150 mg, 0,47 mmoles), diisopropiletilamina (102 mg, 0,8 mmoles) y 6-cloro-2-(1,4-diazepan
5 1-il)-1,3-benzotiazol (115 mg, 0,43 mmoles) a una solución en agitación de ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1
ilmetil)benzoico (A) (100 mg, 0,36 mmoles) en dimetilacetamida seca (1 ml), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se añadió
gota a gota a agua fría en agitación (10 ml). Al cabo de 30 minutos, el sólido resultante se recogió por filtración, se
lavó con agua (2 x 1 ml) y hexano (1 ml), se secó al vacío y se purificó usando HPLC preparativa para dar el 10 compuesto deseado (5) (166 mg) en forma de un sólido gris; pureza del 90% por HPLC; tiempo de retención en la
HPLC 4,21 minutos; m/z (M+H)+· 530.
b. Los compuestos siguientes se sintetizaron de manera análoga a la descrita anteriormente en (a), pero usando
materiales de partida de amina alternativos apropiados. 15
[0187]
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplo 3
5 a. 4-{3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilcarbonil]bencil}-1(2H)-ftalazinona (22)
[0188]
imagen1
10 [0189] Se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (150 mg, 0,47 mmoles), diisopropiletilamina (102 mg, 0,8 mmoles) y 1-(4fluorofenil)piperazina (65 mg, 0,47 mmoles) a una solución en agitación de ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1ilmetil)benzoico (A) (100 mg, 0,36 mmoles) en dimetilacetamida seca (1 ml), la mezcla se agitó a temperatura
15 ambiente durante 4 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se añadió gota a gota a agua fría en agitación (10 ml). Al cabo de 30 minutos, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1 ml) y hexano (1 ml), se secó al vacío y se purificó usando HPLC preparativa para dar 4-{3-[4-(4fluorofenil)piperazin-1-ilcarbonil]bencil}-1(2H)-ftalazinona (22) (76 mg) en forma de un sólido color crema; m/z (M+H)+ 443; pureza del 90% por HPLC; tiempo de retención en la HPLC 4,00 minutos.
20
b. Los compuestos siguientes se sintetizaron de manera análoga a la descrita anteriormente en (a), pero usando materiales de partida de amina alternativos apropiados.
[0190]
25
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplo 4
5 [0191] Se añadió ácido 1-[3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)-benzoil]-piperidin-4-carboxílico (C) (0,24 mmoles) a una solución de la amina apropiada (0,2 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Después se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,3 mmoles) y base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0192] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
imagen1
(continuación)
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplo 5
5 [0193] Se añadió ácido 1-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)-benzoil]-piperidin-4-carboxílico (D) (0,24 mmoles) a una solución de la amina apropiada (0,2 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Después se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,3 mmoles) y base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0194] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación
imagen1
Ejemplo 6
[0195] A una solución de 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de sulfonilo apropiado (0,24 mmoles). Después se añadió la base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0196] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen3
imagen1
Ejemplo 7
5 [0197] A una solución de 9-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (3) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de sulfonilo apropiado (0,24 mmoles). Después se añadió la base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0198] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
Ejemplo 8
[0199] A una solución de 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de ácido (0,24 mmoles) apropiado. Después se añadió la base de Hunigs 5 (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0200] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplo 9
5 [0201] A una solución de 9-[4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (2) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de ácido (0,24 mmoles) apropiado. Después se añadió la base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0202] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación)
imagen1
5 Ejemplo 10
[0203] A una solución de 9-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (3) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de ácido (0,24 mmoles) apropiado. Después se añadió la base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se
10 purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0204] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación)
imagen1
5 Ejemplo 11
[0205] A una solución de 4-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona (4) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el cloruro de ácido (0,24 mmoles) apropiado. Después se añadió la base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se
5 purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0206] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
10
Ejemplo 12
[0207] A una solución de 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió el isocianato (0,24 mmoles) apropiado. La reacción se agitó a temperatura ambiente 15 durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0208] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación) (continuación) (continuación)
imagen1
imagen1
imagen1
Ejemplo 13
[0209] A una solución de 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1-ona (1) (0,2 mmoles) en 5 diclorometano (2 ml) se añadió el isotiocianato (0,24 mmoles) apropiado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0210] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación,
imagen1
(continuación)
imagen1
Ejemplo 14
5 [0211] Se añadió ácido 3-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (A) (0,24 mmoles) a una solución de la amina apropiada (0,2 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Después se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotiazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,3 mmoles) y base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC
10 preparativa.
[0212] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación)
imagen1
Ejemplo 15
[0213] Se añadió ácido 2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-ilmetil)benzoico (B) (0,24 mmoles) a una solución de la amina apropiada (0,2 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Después se añadieron hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotiazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,3 mmoles) y base de Hunigs (0,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC
10 preparativa.
[0214] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación)
imagen1
Ejemplo 16
5 [0215] Se disolvieron un aldehído apropiado (0,2 mmoles) y 4-[3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin-1ona (1) (0,24 mmoles) en diclorometano (2 ml). Después se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (0,28 mmoles) y ácido acético glacial (6,0 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0216] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
(continuación)
imagen1
5 Ejemplo 17
[0217] Se disolvieron un aldehído apropiado (0,2 mmoles) y 4-[4-fluoro-3-(piperazin-1-carbonil)bencil]-2Hftalazin-1-ona (2) (0,24 mmoles) en diclorometano (2 ml). Después se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (0,28 mmoles) y ácido acético glacial (6,0 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas
10 de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0218] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
Ejemplo 18
5 [0219] Se disolvieron un aldehído apropiado (0,2 mmoles) y 4-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)bencil]-2H-ftalazin1-ona (3) (0,24 mmoles) en diclorometano (2 ml). Después se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (0,28 mmoles) y ácido acético glacial (6,0 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
10 [0220] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
[0221] Se disolvieron un aldehído apropiado (0,2 mmoles) y 4-[3-([1,4]diazepan-1-carbonil)-4-fluorobencil]
15 2H-ftalazin-1-ona (4) (0,24 mmoles) en diclorometano (2 ml). Después se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (0,28 mmoles) y ácido acético glacial (6,0 mmoles) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron a continuación por HPLC preparativa.
[0222] Los compuestos sintetizados se exponen a continuación.
imagen1
Ejemplo 20
[0223] Para valorar la acción inhibidora de los compuestos se usó el siguiente ensayo para determinar los valores de la CI50.
[0224] Se incubó PARP de mamífero aislada de un extracto nuclear de células Hela con tampón Z (Hepes 25 mM (Sigma); MgCl2 12,5 mM (Sigma); KCl 50 mM (Sigma); DTT 1 mM (Sigma); 10% de glicerol (Sigma); 0,001% de NP-40 (Sigma); pH 7,4) en FlashPlates (marca registrada) (NEN, RU) de 96 pocillos y se añadieron concentraciones variables de dichos inhibidores. Todos los compuestos se diluyeron en DMSO y dieron lugar a concentraciones finales de ensayo de 10 a 0,01 µM, encontrándose el DMSO a una concentración final del 1% por pocillo. El volumen total de ensayo por pocillo ascendió a 40 µl.
[0225] Tras una incubación de 10 minutos a 30ºC las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 µl de una mezcla de reacción que contenía NAD (5 µM), 3H-NAD y oligonucleótidos de ADN de cadena doble 30méricos. Se designaron pocillos de reacción positiva y negativa en combinación con pocillos con compuesto (desconocidos) con el fin de calcular el porcentaje de las actividades enzimáticas. Las placas se agitaron después durante 2 minutos y se incubaron a 30ºC durante 45 minutos.
[0226] Después de la incubación, las reacciones se inactivaron añadiendo 50 µl de ácido acético al 30% a cada pocillo. Las placas se agitaron después durante 1 hora a temperatura ambiente.
[0227] Las placas se transfirieron a un TopCountNXT (marca registrada) (Packard, RU) para el recuento por centelleo. Los valores registrados son cuentas por minuto (cpm) obtenidas después de un recuento de 30 segundos de cada pocillo.
[0228] El porcentaje de actividad enzimática para cada compuesto se calcula a continuación usando la ecuación siguiente:
imagen1
[0229] Se calcularon los valores de CI50 (concentración a la que está inhibido el 50% de la actividad enzimática) que se determinaron en un intervalo de diferentes concentraciones, normalmente de 10 µM a 0,001 µM. Tales valores de CI50 se usan como valores comparativos para identificar incrementos de potencia de los compuestos.
[0230] Todos los compuestos ensayados presentaban una CI50 inferior a 0,1 µM.
[0231] Los compuestos siguientes presentan una CI50 inferior a 0,01 µM: 2, 3, 4, 5, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 25, 27, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 37, 40, 41, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 97, 98, 99, 101, 103, 105, 106, 107, 111, 112, 113, 114, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 130, 131, 132, 133, 138, 139, 140, 143, 149, 153, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 182, 186, 188, 190, 191, 195, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 229, 232, 237, 240, 243, 246, 256.
[0232] Los compuestos siguientes, así como los anteriores, presentan una CI50 inferior a 0,02 µM: 1, 6, 7, 8, 11, 12, 22, 23, 24, 26, 32, 36, 38, 39, 42, 43, 45, 50, 54, 55, 56, 58, 59, 81, 82, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 100, 104, 108, 109, 110, 115, 116, 123, 126, 127, 128, 134, 135, 137, 141, 145, 146, 147, 150, 151, 152, 154, 158, 162, 163, 174, 180, 185, 187, 189, 192, 193, 194, 196, 199, 204, 215, 220, 224, 230, 233, 234, 235, 239, 241, 242, 244, 250, 251, 258, 259 y 261.
[0233] El factor de potenciación (FP50) para los compuestos se calcula como relación de la CI50 del crecimiento celular control dividida por la CI50 del crecimiento celular + inhibidor de PARP. Las curvas de inhibición del crecimiento tanto para las células control como para las tratadas con compuesto se realizan en presencia del agente alquilante metanosulfonato de metilo (MMS). Los compuestos de ensayo se usaron a una concentración fija de 0,2 micromolar. Las concentraciones de MMS se encontraban en el intervalo de 0 a 10 µg/ml.
[0234] El crecimiento celular se valoró usando el ensayo de sulforrodamina B (SRB) (Skehan, P. y col., (1990) New colorimetric cytotoxicity for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112). Se sembraron 2.000 células HeLa en cada pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos con fondo plano en un volumen de 100 µl y se incubaron durante 6 horas a 37ºC. Las células se colocaron en medio solo o en medio que contenía inhibidor de la PARP a una concentración final de 0,5, 1 ó 5 µM. Las células se dejaron crecer durante otra hora más antes de añadir MMS en un intervalo de concentraciones (típicamente 0, 1, 2, 3, 5, 7 y 10 µg/ml) a las células no tratadas o a las células tratadas con inhibidor de la PARP. Las células tratadas solo con inhibidor de la PARP se usaron para valorar la inhibición del crecimiento mediante el inhibidor de la PARP.
[0235] Las células se dejaron en reposo durante otras 16 horas antes de reemplazar el medio y dejar crecer las células durante otras 72 horas a 37ºC. Después se retiró el medio y las células se fijaron con 100 µl de ácido tricloroacético al 10% (p/v) helado. Las placas se incubaron a 4ºC durante 20 minutos y después se lavaron cuatro veces con agua. Cada pocillo de células se tiñó después con 100 µl de SRB al 0,4% (p/v) en ácido acético al 1% durante 20 minutos antes de lavarlos cuatro veces con ácido acético al 1%. Las placas se secaron durante 2 horas a temperatura ambiente. El colorante de las células teñidas se solubilizó por adición de 100 µl de base Tris 10 mM a cada pocillo. Las placas se agitaron suavemente y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de medir la densidad óptica a 564 nm en un lector de placas de microvaloración Microquant.
[0236] Todos los compuestos ensayados tenían un FP50 a 200 nM de al menos 2,0.
Ejemplo 21
Materiales y métodos
Inhibidores de molécula pequeña de la PARP:
[0237] El compuesto (4) se disolvió en DMSO a 10 mM y se almacenó a -20ºC en la oscuridad.
Líneas celulares
[0238] Se usaron células VC8 y los derivados murinos BAC complementados con Brca2 descritos en M. Kraakman-van der Zwet y col., Mol Cell Biol 22, 669-79 (2002)). Las células ES con una función Brca2 defectuosa se han descrito previamente (Tutt y col., EMBO Rep. 3, 255-60 (2002)). La construcción de células ES defectuosas en Brca1 estará descrita en otro lugar, pero se ha validado previamente (Foray y col., Embo J. 22, 2860-71 (2003)).
Ensayos clonogénicos
[0239] Para medir la sensibilidad celular a un inhibidor de la PARP (compuesto 4) los cultivos celulares en crecimiento exponencial se tripsinizaron y se sembraron a diferentes densidades en placas de 6 pocillos sobre fibroblastos embrionarios de ratón inactivados con mitomicina C y se trataron, según procedía, con el compuesto de ensayo después de 18 horas. Para una exposición continua, las células se realimentaron cada 4 días con medio reciente e inhibidor. Al cabo de 10 a 14 días, las células se lavaron con PBS, se fijaron con metanol y se tiñeron con cristal violeta. Se contaron las colonias que contenían más de aproximadamente 50 células. Los experimentos se realizaron al menos tres veces por triplicado.
5 Resultados
Reducción de la viabilidad de las células deficientes en BRCA1 y BRCA2
[0240] Se usó el compuesto 4 para probar la sensibilidad de las células deficientes en Brca1 o Brca2 a la
10 inhibición de la actividad de la PARP. Los ensayos clonogénicos demostraron que tanto las líneas deficientes en Brca1 como las deficientes en Brca2 eran extremadamente sensibles al compuesto 4 en comparación con otras células de otro modo isogénicas (fig. 1A, 1B). El FS50 (dosis a la que sobrevivió el 50% de las células) para el compuesto 4 ascendió a 1,5 x 10-8 M para las células deficientes en Brca1, mientras que el FS50 para las células naturales afines fue de 7 x 10-6 M (figura 1A). Esto significa que las células mutantes para Brca1 son 467 veces más
15 sensibles que las células naturales.
[0241] El FS50 para el compuesto 4 ascendió a 1,2 x 10-8 M para las células deficientes en Brca2, mientras que el FS50 para las células naturales afines fue de 1,8 x 10-5 M (figura 1B). Esto significa que las células mutantes para Brca2 son 1.500 veces más sensibles que las células naturales. Se obtuvieron resultados similares con células
20 de ovario de hámster chino deficientes en Brca2 (VC8) en comparación con los derivados complementados con Brca2 (VC8-BAC) (figura 2). El FS50 para el compuesto 4 ascendió a 5 x 10-8 M para la línea VCO deficiente en Brca2, mientras que el FS50 para el control afín (VC8-BAC) fue de 3 x 10-5 M (figura 2). Esto significa que las células mutantes para Brca2 son 600 veces más sensibles que las células naturales.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    5
    e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20;
    10 X puede ser NRX o CRXRY; si X= NRX, entonces n es 1 ó 2 y si X= CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, éster, C(=O)RZ y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halógeno, hidroxi, éter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, éster, amido, acilamido, ureido,
    15 aciloxi, tiol, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino; RY se selecciona entre H, hidroxi, amino;
    o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrógeno; y R1 se selecciona entre H y halógeno,
    20 seleccionándose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre H, Cl y F.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 2, X es NRX y RX
    25 se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; grupos éster opcionalmente sustituidos; grupos acilo opcionalmente sustituidos; grupos amido opcionalmente sustituidos; grupos tioamido opcionalmente sustituidos; y grupos sulfonilo opcionalmente sustituidos.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1, X es NRX y RX
    30 se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; sulfonilo opcionalmente sustituido; amido opcionalmente sustituido; y grupos tioamido opcionalmente sustituidos.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1, X es CRXRY, RY RX
    35 es H y se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; amido opcionalmente sustituido; y grupos éster opcionalmente sustituidos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que presenta la fórmula (II): 40
    imagen1
    e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que R se selecciona entre: 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    5
    e isómeros, sales y solvatos del mismo.
  7. 8. Un compuesto:
    10
    imagen1
  8. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
  10. 11.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la PARP.
  11. 12.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedad vascular; choque séptico; lesión isquémica; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección vírica; o enfermedades que mejoran con la inhibición de la actividad de la PARP.
  12. 13.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el uso como adjunto en la terapia del cáncer o para potenciar las células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
  13. 14.
    Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento del cáncer en un individuo en el que dicho cáncer es deficiente en la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH.
  14. 15.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que presentan una capacidad reducida o abrogada para reparar roturas en el ADN bicatenario por RH en relación con las células normales.
  15. 16.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dichas células cancerosas presentan un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2.
  16. 17.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2.
  17. 18.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho individuo es heterocigótico para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2.
  18. 20.
    Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, de ovario, de páncreas o de próstata.
  19. 21.
    Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en el que dicho tratamiento comprende adicionalmente la administración de radiación ionizante o de un agente quimioterapéutico.
ES04720068T 2003-03-12 2004-03-12 Derivados de ftalazinona. Expired - Lifetime ES2364140T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0305681 2003-03-12
GBGB0305681.9A GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-03-12 Phthalazinone derivatives
US454995P 2003-03-14
US493399P 2003-08-06
US526244P 2003-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2364140T3 true ES2364140T3 (es) 2011-08-25

Family

ID=9954647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04720068T Expired - Lifetime ES2364140T3 (es) 2003-03-12 2004-03-12 Derivados de ftalazinona.

Country Status (12)

Country Link
US (7) US7981889B2 (es)
CN (1) CN1788000B (es)
AT (1) ATE508118T1 (es)
DE (1) DE602004032537D1 (es)
DK (1) DK1633724T3 (es)
ES (1) ES2364140T3 (es)
GB (1) GB0305681D0 (es)
LU (1) LU92680I2 (es)
PT (1) PT1633724E (es)
SI (1) SI1633724T1 (es)
TW (1) TWI336694B (es)
ZA (1) ZA200507097B (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11135218B2 (en) 2011-07-22 2021-10-05 Pacylex Pharmaceuticals Inc. Synthetic lethality and the treatment of cancer
US11788145B2 (en) 2015-07-17 2023-10-17 Pacylex Pharmaceuticals Inc. Epigeneiic silencing of NMT2

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
DK1684736T3 (da) * 2003-12-01 2011-11-21 Kudos Pharm Ltd Inhibitorer af DNA-skadereparation til behandling af cancer
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
JP2013526514A (ja) 2010-05-10 2013-06-24 ラディカル・セラピューティックス・インコーポレイテッド リポ酸およびニトロキシド誘導体およびその使用
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101528688B1 (ko) * 2010-12-02 2015-06-12 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN102485721B (zh) * 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN102952118B (zh) * 2011-08-17 2016-03-23 上海迪诺医药科技有限公司 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN103570722A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 中国科学院上海药物研究所 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
CN103833756B (zh) * 2012-11-26 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
US10512700B2 (en) 2014-08-27 2019-12-24 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Radiohalide-labeled targeted diagnostics and therapeutics
US20160189173A1 (en) * 2014-12-30 2016-06-30 The Nielsen Company (Us), Llc Methods and apparatus to predict attitudes of consumers
WO2016165650A1 (zh) * 2015-04-17 2016-10-20 苏州晶云药物科技有限公司 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
WO2017071636A1 (zh) * 2015-10-30 2017-05-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN105254572A (zh) * 2015-11-09 2016-01-20 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用
US10823738B2 (en) * 2015-12-07 2020-11-03 George Mason Research Foundation, Inc. Methods for breast cancer treatment
CN106928149B (zh) * 2015-12-30 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
CN108368059B (zh) * 2016-04-18 2022-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的酞嗪酮化合物及其药物组合物
CN105820126B (zh) * 2016-05-12 2018-01-12 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
EP3504196A4 (en) * 2016-08-24 2020-01-22 Scinopharm Taiwan, Ltd. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF OLAPARIB
CN107955001A (zh) 2016-10-14 2018-04-24 上海汇伦生命科技有限公司 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
CN106905243A (zh) * 2017-02-13 2017-06-30 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
WO2018165615A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US20200230134A1 (en) * 2017-03-09 2020-07-23 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
US10519136B2 (en) 2017-12-29 2019-12-31 Accutar Biotechnology Dual inhibitors of PARP1 and CDK
CN108383798B (zh) * 2018-01-29 2020-09-01 上海博邦医药科技有限公司 酞嗪酮衍生物前药或其药学上可接受的盐及其药物组合物和应用
CN108164468B (zh) * 2018-02-09 2021-02-02 上海卫岑医药科技有限公司 一种parp抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
CN108358850B (zh) * 2018-02-11 2021-01-26 中国药科大学 PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途
CN110143945B (zh) * 2018-02-14 2021-01-01 新发药业有限公司 一种4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮的简便制备方法
CN110194762B (zh) * 2018-02-27 2021-09-10 中国科学院上海药物研究所 酞嗪酮类衍生物、其制备方法和用途
CN108727338B (zh) * 2018-07-05 2020-12-15 福建医科大学 一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用
JP2022532342A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
CN110078671A (zh) * 2019-06-02 2019-08-02 江苏君若医药有限公司 奥拉帕尼的制备方法
CN112142726B (zh) * 2019-06-27 2024-01-09 上海汇伦医药股份有限公司 一种抗肿瘤药物盐酸盐水合物晶型
CN110563703B (zh) * 2019-09-18 2021-04-09 浙江省医学科学院 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CA3161892A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Jie Fan Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
CA3169303A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Xiaokun SHEN Application of poly adp-ribose polymerase inhibitors in corona virus resistance
CN112375070B (zh) * 2020-06-29 2023-03-28 中国药科大学 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
WO2022000946A1 (zh) * 2020-06-29 2022-01-06 中国药科大学 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
CN112500379B (zh) * 2020-12-23 2024-01-23 南京方生和医药科技有限公司 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法
JP2024510792A (ja) 2021-03-23 2024-03-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
CA3218577A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN113603647B (zh) * 2021-06-23 2023-01-31 潍坊医学院 Parp抑制剂-烷基化双功能分子及其制备方法和应用
CN113788827B (zh) * 2021-10-18 2023-04-25 中国药科大学 酞嗪酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023201338A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a parp inhibitor
WO2023233295A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Ideaya Biosciences, Inc. Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE287032C (es)
GB721286A (en) 1951-02-16 1955-01-05 Smith Kline & French Internat Improvements in or relating to the preparation of tetrahydroisoquinolone derivatives
DE2143745A1 (de) 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
FR2262513A1 (en) 1974-03-01 1975-09-26 Delalande Sa 3,4,5-Triphenyl-delta-1,2,4-oxadiazolines - with bronchodilator, anti-cholinergic, hypertensive, analgesic and sedative activity
DE2707069A1 (de) 1977-02-18 1978-08-24 Blaszczak Joseph W Polymerisationsprodukt von formaldehyd und kohlehydraten, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel
JPS54156526A (en) 1978-05-31 1979-12-10 Asahi Chemical Ind Dry picture forming material
US4283539A (en) 1979-12-18 1981-08-11 Pfizer Inc. Isoquinoline acetic acids
JPS58164577A (ja) 1982-03-24 1983-09-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
US4665181A (en) 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
US5032617A (en) 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5041653A (en) 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
ATE60598T1 (de) 1985-11-11 1991-02-15 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
GB8610018D0 (en) 1986-04-24 1986-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Phthalazine derivatives
DE3640641A1 (de) 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3813531A1 (de) 1987-05-02 1988-11-10 Asta Pharma Ag Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
ES2075082T3 (es) 1989-03-28 1995-10-01 Nisshin Flour Milling Co Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
DD287032A5 (de) 1989-07-28 1991-02-14 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen
WO1991001859A1 (en) 1989-08-04 1991-02-21 Beerens Cornelis J Chain drive device and methods of forming same
GB9011833D0 (en) 1990-05-25 1990-07-18 Collins Mary K L Inhibition of viral infection
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
IL104406A0 (en) 1992-01-17 1993-05-13 Syntex Inc Substituted 1-isoquinolone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ199593A3 (en) 1992-10-02 1994-04-13 Asta Medica Ag Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
US6153193A (en) 1993-04-28 2000-11-28 Supratek Pharma Inc. Compositions for targeting biological agents
CA2147504A1 (en) 1992-11-02 1994-05-11 Prasun K. Chakravarty Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists
EP0600831A1 (de) 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5587384A (en) 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5648355A (en) 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
CA2196797C (en) 1994-08-12 2000-10-10 Donna M. Shattuck-Eidens In vivo mutations and polymorphisms in the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene
EP0705902B2 (en) 1994-08-12 2008-08-06 The University of Utah Research Foundation Nucleic acid probes comprising a fragment of the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene
US5589483A (en) 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
IL120264A0 (en) 1996-02-29 1997-06-10 Pfizer Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
CN1136197C (zh) 1996-05-30 2004-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的哒嗪酮衍生物
EP0973935A2 (en) 1997-03-20 2000-01-26 Variagenics, Inc. Target genes for allele-specific drugs
US5888529A (en) 1997-03-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Ileus treatment method
IL132758A0 (en) 1997-05-13 2001-03-19 Octamer Inc Methods for treating inflammation and inflammatory diseases using padprt
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
AU1407399A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Eli Lilly And Company Treatment for alzheimer's disease
EP1066039A4 (en) 1998-03-02 2003-02-26 Cocensys Inc SUBSTITUTED QUINAZOLINE AND THEIR ANALOGS AND USES
FR2776291B1 (fr) 1998-03-18 2000-06-16 Pf Medicament Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
AP1538A (en) 1999-01-11 2006-01-10 Agouron Pharma Tricyclic inhibitors of poly (adp-ribose) polymerases.
US6677333B1 (en) 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
US6635677B2 (en) 1999-08-13 2003-10-21 Case Western Reserve University Methoxyamine combinations in the treatment of cancer
US6465448B1 (en) 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
AU7314200A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TR200101499T1 (tr) 1999-09-28 2002-09-23 Basf Aktiengesellschaft Azepinoindol türevleri, hazırlanmaları ve kullanımları.
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
GB9930519D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Phogen Limited Uses of transport proteins
BR0107893A (pt) 2000-01-28 2002-11-05 Melacure Therapeutics Ab Agonistas e antagonistas de receptor de melanocortina
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
AU2001248748A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted piperazine compounds
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
WO2001087845A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
WO2001090077A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
WO2002036576A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
WO2002068407A1 (fr) 2001-02-28 2002-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose benzimidazole
JP2004528376A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害薬としてのイソキノリノン誘導体
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2003007959A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US20030073692A1 (en) 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4328202B2 (ja) 2001-08-31 2009-09-09 ビーティージー・インターナショナル・リミテッド 抗癌シクロペンタ［ｇ］キナゾリン化合物
AU2002358650A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Altana Pharma Ag Known and novel 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-ij)quinolin-6-ones useful as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2003057145A2 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 4,9-DIHYDROCYCLOPENTA[imn]PHENANTHRIDINE-5-ONES DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USES
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
JP3843454B2 (ja) 2002-02-19 2006-11-08 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
PT1485377E (pt) 2002-02-25 2010-03-12 Kudos Pharm Ltd Piranonas úteis como inibidores da atm
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
AU2003229953A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) * 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
BRPI0408284B8 (pt) 2003-03-12 2021-05-25 Kudos Pharm Ltd compostos derivados de ftalazinona, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
DK1684736T3 (da) 2003-12-01 2011-11-21 Kudos Pharm Ltd Inhibitorer af DNA-skadereparation til behandling af cancer
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11135218B2 (en) 2011-07-22 2021-10-05 Pacylex Pharmaceuticals Inc. Synthetic lethality and the treatment of cancer
US11788145B2 (en) 2015-07-17 2023-10-17 Pacylex Pharmaceuticals Inc. Epigeneiic silencing of NMT2

Also Published As

Publication number Publication date
TW200505871A (en) 2005-02-16
CN1788000A (zh) 2006-06-14
ZA200507097B (en) 2006-06-28
US20140378442A1 (en) 2014-12-25
ATE508118T1 (de) 2011-05-15
US7981889B2 (en) 2011-07-19
US11160803B2 (en) 2021-11-02
US9566276B2 (en) 2017-02-14
CN1788000B (zh) 2010-07-28
US10449192B2 (en) 2019-10-22
GB0305681D0 (en) 2003-04-16
DE602004032537D1 (de) 2011-06-16
SI1633724T1 (sl) 2011-09-30
US20160000781A1 (en) 2016-01-07
LU92680I2 (fr) 2015-11-02
US9169235B2 (en) 2015-10-27
DK1633724T3 (da) 2011-08-15
PT1633724E (pt) 2011-07-13
US20080200469A1 (en) 2008-08-21
US20120010204A1 (en) 2012-01-12
US20200000802A1 (en) 2020-01-02
TWI336694B (en) 2011-02-01
US8912187B2 (en) 2014-12-16
US20170226124A1 (en) 2017-08-10
US20180185363A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2364140T3 (es) Derivados de ftalazinona.
JP4268651B2 (ja) フタラジノン誘導体
ES2282410T3 (es) Derivados de isoquinolinona como inhibidores de parp.
US7449464B2 (en) Phthalazinone derivatives
BRPI0617437A2 (pt) derivados de ftalazinona substituÍda por 4-heteroarimetila
KR20100044816A (ko) Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체
JP2008525411A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤
JP2010523633A (ja) フタラジノン誘導体および癌を治療するための医薬としてのその使用
JP2008510783A (ja) ４−ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体
JP2009539962A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての２−オキシヘテロアリールアミド誘導体
JP2010539149A (ja) フタラジノン誘導体
US20230015617A1 (en) Phthalazinone derivatives
KR20080063828A (ko) 4-헤테로아릴메틸 치환된 프탈라지논 유도체
MX2008004913A (es) Derivados de 4-heteroarilmetil ftalazinona sustitida