CN110078671A - 奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents

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徐梓宸
方显杰
朱信磊
刘汝丰
裔明月
周成龙
刘洁
宋耀杰
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Haimen Baikang Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Junruo Biomedical Research Institute Co Ltd
Jiangsu Junruo Pharmaceutical Co Ltd
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Haimen Baikang Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Junruo Biomedical Research Institute Co Ltd
Jiangsu Junruo Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

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Abstract

本发明涉及奥拉帕尼的方法。2‑(2‑(4‑氟‑3‑羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯和肼试剂发生化学反应得到2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸化合物,然后2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸和1‑环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应实现奥拉帕尼的制备。另外，2‑(2‑(4‑氟‑3‑羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯首先和1‑环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应后再和肼试剂发生化学反应完成奥拉帕尼的制备。

Description

奥拉帕尼的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物奥拉帕尼的制备。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)是由国际制药公司阿斯利康研发的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌(2014年)。2017年7月，FDA又批准了该药的新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。奥拉帕尼作为一种PARP抑制剂，可以通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞的目的，因此奥拉帕尼就是针对BRCA基因突变肿瘤的有效靶向药。
奥拉帕尼化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。该药物不含有手性中心，是具有酞嗪基和哌嗪基团的化合物，其化合物结构如下：
早在2004年，Kudos Pharmaceuticals(该公司2005年被阿斯利康收购)申请的国际专利WO2004080976对奥拉帕尼的母结构进行了专利保护，专利WO2004080976保护的化合物结构如下：
在2008年专利WO2008047082对奥拉帕尼的晶型A进行了保护，同时文献(J.Med.Chem.,2008,51,6581-6591)报道了奥拉帕尼的合成方法。该方法以邻羧基苯甲醛为起始物料，首先通过三步反应制备得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸，最后通过与1-环丙甲酰基哌嗪在缩合剂存在下实现了奥拉帕尼的制备。该合成路线如下：
专利CN101528714报道了另外一条合成路线，该路线首先将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸和1-叔丁氧羰基哌啶在HBTU/DIPEA条件下发生缩合反应，得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酚嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，后者在酸性条件下脱除Boc保护基，然后再与环丙基甲酰氯发生缩合反应得到奥拉帕尼。该专利合成路线如下：
2014年Camille等人报道了新的合成路线(J.Am.Chem.Soc.,2014,45,6142-6147)，该路线涉及中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2H)-酮与1-环丙基甲酰基哌啶在钯催化剂作用下进行插羰基反应得到粗品，经柱层析色谱纯化得到奥拉帕尼。该路线由于使用毒性大的CO气体，且使用昂贵的金属钯催化剂，不适合工业化放大生产。该合成路线如下：
发明内容
本发明新开发出制备奥拉帕尼的合成路线，制备方法简单。
本发明的合成路线如下：
本发明第一步涉及起始物料2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式I)和肼试剂发生化学反应，得到2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸化合物(式II)。
化合物式I中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
第一步反应所使用的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈。
第一步反应所使用的肼试剂包括水合肼、硫酸肼、盐酸肼、醋酸肼。
反应第二步涉及式II化合物和1-环丙基甲酰基哌嗪(式III)发生缩合反应，制备得到奥拉帕尼。缩合反应包括使用缩合试剂，缩合试剂包括HOBT,EDCI,DCC,HBTU，TBTU等。式II化合物和1-环丙基甲酰基哌嗪(式III)反应制备奥拉帕尼的方法还包括先将式II化合物做成酰氯，然后在碱作用下和1-环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应。
反应第三步涉及式I化合物和1-环丙基甲酰基哌嗪(式III)发生缩合反应，制备得到2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式IV)。该步缩合反应包括使用缩合试剂，缩合试剂包括HOBT,EDCI,DCC,HBTU，TBTU等。式I化合物和1-环丙基甲酰基哌嗪(式III)反应制备式IV化合物的方法还包括先将式I化合物做成酰氯，然后在碱作用下和1-环丙基甲酰基哌嗪发生缩合反应。
化合物式IV中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
反应第四步反应涉及式IV化合物和肼试剂发生化学反应，得到奥拉帕尼。
第四步反应所使用的肼试剂包括水合肼、硫酸肼、盐酸肼、醋酸肼。
第四步反应所使用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1、制备2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(式II)
2000mL的烧瓶瓶中加入硫酸肼(NH2NH2·H2SO4,60g,461.1mmol)、NaOH(36.9g,923mmol)和水(400mL),加入完毕后体系加热至体系呈澄清溶液。然后，向反应体系中加入2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸乙酯(式I,R＝Et)(152g,460.1mmol)的异丙醇(500mL)溶液,加入完毕后体系加热至回流反应过夜，体系降温至室温，随后体系加入1N稀HCl调节pH值5-6，体系室温搅拌4小时。过滤，滤饼水洗涤2次(2×100mL)。所得固体使用鼓风干燥(65℃)得2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(式II,黄色固体，116.8g,85.1％)
2、制备奥拉帕尼
500mL反应瓶中，加入2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(式II，15.0g，50.3mmol)和DMF(100ml)，加入完毕后体系搅拌0.5h至体系溶清，再加入1-环丙基甲酰基哌嗪(8.55g，55.4mmol)以及HBTU(21.0g，55.4mmol)。随后向体系中滴加入DIPEA(8.5g，65.8mmol)，滴加过程控制反应温度不高于50℃，滴加完后体系保持30±5℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤饼用1L纯化水洗涤，再将滤饼转移至1L反应瓶中，加入纯化水(500mL)，保持30±5℃，搅拌1h。抽滤，滤饼用纯化水(100mL)洗涤，鼓风干燥约24h，得粗品(19.7g),粗品使用DMF(75ml)重结晶得奥拉帕尼(白色固体，17.9g，81.9％)。
3、制备2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸乙酯(式IV,R＝Et)
氮气保护下，1L的反应瓶中加入2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式I，R＝Et)(20g,60.5mmol)和CH2Cl2(150mL),体系搅拌溶清后降温至0℃，然后慢慢向15反应体系滴加草酰氯(15.4mL,23.1g,182mmol)，滴加完毕后向反应体系中加入DMF(0.05mL)。随后体系自然升温至室温反应2小时，体系高真空减压脱除溶剂和未反应完的草酰氯。残余物溶于无水乙腈(150mL)中，向反应体系中加入DIPEA(15.6g,120.7mmol)和DMAP(350mg,2.86mmol)。体系搅拌至溶清，然后降温至0℃。向反应体系中逐滴加入1-环丙基甲酰基哌嗪(式III,10.26g,66.53mmol)的乙腈(30mL)溶液，滴加过程保持反应温度不高于10℃。滴加完毕后体系升温至室温反应过夜。体系加入水(250mL)淬灭反应，然后体系使用乙酸乙酯萃取三次(3×100mL),合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤(100mL),有机相减压脱除有机溶剂后所得残余物。残余物使用乙酸乙酯(50mL)重结晶得黄色固体(式IV,R＝Et)(20.3g,71.9％)。
4、制备2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸乙酯(式IV,R＝Et)
200mL反应瓶中，加入2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸乙酯(式I，R＝Et)(5g,15.14mmol)和乙腈(100mL)，加入完毕后体系搅拌至体系溶清，再加入1-环丙基甲酰基哌嗪(2.57g，16.67mmol)以及EDCI(3.50g，18.31mmol)。随后向体系中滴加入DIPEA(2.40g，18.5mmol)，滴加过程控制反应温度不高于35℃，滴加加完后体系保持30±5℃反应过夜。反应结束后，体系高真空脱除溶剂。向残余物中直接加入乙酸乙酯(150mL)和H2O(150mL),搅拌后静置，分出有机相。水相乙酸乙酯萃取两次(2×100mL),合并有机相，有机相高真空脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝5/1-2/1)得浅黄色固体(式IV,R＝Et)(6.02g,85.2％)。
5、制备奥拉帕尼
500mL反应瓶中，依次加入2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸乙酯(式IV,R＝Et)(15.0g,32.16mmol)和二氧六环(150mL)，搅拌至体系溶清。随后，向反应体系中滴加80％水合肼(2.43g，38.9mmol)。滴加完毕后，体系加热至回流(102℃)，反应6h后TLC监控起始物料消失，反应结束。反应结束后体系自然降温至室温。抽滤，滤饼用纯化水(50mL)洗涤，并于75℃下鼓风干燥约24h，得粗品(12.7g)。粗品使用DMF(50mL)重结晶得奥拉帕尼(类白色固体，10.5g，75.1％)。

Claims (7)

1.制备奥拉帕尼的方法，反应式如下：
2.具有如权利要求1所示的2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸化合物(式II)的制备方法，其特征在于2-(2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式I)和肼试剂发生化学反应。
3.权利要求2中的肼试剂为水合肼、硫酸肼、盐酸肼、醋酸肼。
4.具有如权利要求1所示的2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式IV)的化合物。
5.具有如权利要求1所示的2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式IV)的化合物的制备方法，其特征在于式I化合物(或对应的酰氯化合物)和1-环丙基甲酰基哌嗪(式III)发生缩合反应。
6.具有如权利要求1所示的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于2-(2-(3-(4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苯基)乙酰基)苯甲酸酯(式IV)化合物和肼试剂发生化学反应。
7.权利要求6中的肼试剂为水合肼、硫酸肼、盐酸肼、醋酸肼。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047890A (zh) * 2020-10-20 2020-12-08 连云港杰瑞药业有限公司 一种奥拉帕尼制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1788000A (zh) * 2003-03-12 2006-06-14 库多斯药物有限公司 酞嗪酮衍生物
WO2010033643A2 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Burnham Institute For Medical Research Small molecule compounds for stem cell differentiation
CN105820126A (zh) * 2016-05-12 2016-08-03 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
CN108129397A (zh) * 2018-02-11 2018-06-08 北京耀诚惠仁科技有限公司 一种奥拉帕尼的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1788000A (zh) * 2003-03-12 2006-06-14 库多斯药物有限公司 酞嗪酮衍生物
WO2010033643A2 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Burnham Institute For Medical Research Small molecule compounds for stem cell differentiation
CN105820126A (zh) * 2016-05-12 2016-08-03 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
CN108129397A (zh) * 2018-02-11 2018-06-08 北京耀诚惠仁科技有限公司 一种奥拉帕尼的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEITH A. MENEAR等: "4-[3-(4-Cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: A Novel Bioavailable Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
张广霞，等: "奥拉帕尼合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047890A (zh) * 2020-10-20 2020-12-08 连云港杰瑞药业有限公司 一种奥拉帕尼制备方法

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