CN112047890A - 一种奥拉帕尼制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥拉帕尼制备方法，包括如下制备步骤：2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸、缩合剂、1‑环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂在溶剂中反应，反应完全后加水猝灭，精制得到奥拉帕尼。其中，缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种，缚酸剂为三乙胺或吡啶有机碱。本发明后处理简单，便于工业化生产，制得的奥拉帕尼纯度较高。
Description
技术领域
本发明涉及奥拉帕尼合成技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名lynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂，该药于2014年12月19日获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗，2018年8月获批在中国上市，用于复发卵巢癌的维持治疗；2019年5月再经FDA获批上市，用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构式如下：
目前报道的奥拉帕尼的合成路线都是通过关键中间体(I)合成制备得到奥拉帕尼。
中国专利CN10152871报道了关键中间体(I)与1-叔丁氧羰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行缩合，得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后再酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼。改路线较长，工艺使用HBTU成本较高，不利于工业化生产。
专利WO2008047082采用关键中间体(I)与1-环丙基甲酰基哌嗪在HBTU作用下直接缩合得到奥拉帕尼，其合成路线如下：
南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》中报道，关键中间体(I)经草酰氯得到酰氯中间体，再与1-环丙基甲酰基哌嗪在DMAP催化下得到奥拉帕尼。该路线文献报道的收率低，工艺产生大量的氯化氢气体，对环境污染较大。
专利CN109535082报道了奥拉帕尼关键中间体1与1-环丙基甲酰基哌嗪在缩合剂1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在下缩合反应得到奥拉帕尼，使用该缩合剂反应温和，但相对成本较高，其合成路线如下：
专利CN105503739B报道了奥拉帕尼关键中间体(I)与1-环丙基甲酰基哌嗪反应，路线如下：
奥拉帕尼关键中间体(I)首先与CDI反应生产活性中间体，后经过处理与1-环丙基甲酰基哌嗪反应得到奥拉帕尼。此路线反应时间较长，后处理较为麻烦，不利于工业化生产。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种奥拉帕尼制备方法，简单易操作，得到的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在90％以上。
(二)技术方案
一种奥拉帕尼制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂加入到反应溶剂中，制得混合溶剂；
(2)将步骤(1)制得的混合溶剂控制在一定温度，滴加缩合剂反应；
(3)反应完全后加水猝灭，精制得到奥拉帕尼。
本发明的合成路线如下：
进一步地，缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种或任意几种按任意比例配置的混合物，所述缩合剂优选氯甲酸乙酯。
进一步地，缚酸剂为三乙胺或吡啶有机碱，所述缚酸剂优选三乙胺。
进一步地，步骤(1)中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂和反应溶剂的添加量的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)：(2～5)，优选摩尔比为1:1:1.2:3。
进一步地，所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或任意几种按任意比例配置的混合物，所述反应溶剂优选四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(2)中混合溶剂温度控制在-10℃～30℃，缩合剂在20min-180min时间内滴加完成，滴加完成后反应0.5-8h。
进一步地，所述步骤(3)中所述精制为反应后析晶得到奥拉帕尼粗品，奥拉帕尼粗品通过乙醇溶解后，滴加水，得到奥拉帕尼成品。
(三)有益效果
本发明的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种奥拉帕尼制备方法。
本发明以氯甲酸乙酯为催化剂，大大降低了合成奥拉帕尼的成本，与现有技术中的催化剂相比，氯甲酸乙酯价格最低；同时，使用氯甲酸乙酯作为催化剂，反应条件温和，后处理简单，能够适应工业化生产；结合本发明确定的原料和催化剂的摩尔比，反应转化率高，产品得率高。
本发明纯化方法简单易操作，反应结束后加水猝灭反应，后析出固体，通过乙醇溶解，活性炭脱色，加水析晶得到成品奥拉帕尼，得到的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在90％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明奥拉帕尼的有关物质检测图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种奥拉帕尼的制备方法，包括以下步骤：
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(10g，33.53mmol)和1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐(5.17g，33.53mmol)加入到100g四氢呋喃中，加入三乙胺(10.18g，100.6mmol)，降温到-10℃，滴加氯甲酸乙酯(4.37g，40.23mmol)，约1h滴毕，保温反应2h，后撤去冷冻，升温至室温反应1h。
反应结束后，向反应液滴加500g水，滴加过程中逐渐升温到50℃，搅拌1h，后降温到10～20℃，过滤。固体加入到无水乙醇中，搅拌回流溶清，加入0.5g活性炭，搅拌20min，后滴加水，析出固体后继续保温搅拌1h，降温到0℃，过滤，干燥得到奥拉帕尼13.1g，收率90.0％，纯度99.76％(HPLC面积归一化法)。
实施例2：
一种奥拉帕尼的制备方法，包括以下步骤：
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(10g，33.53mmol)和1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐(5.17g，33.53mmol)加入到120g二氯甲烷中，加入三乙胺(10.18g，100.6mmol)，降温，于-10℃，滴加氯甲酸乙酯(4.37g，40.23mmol)，约1h滴毕，保温反应2h，后撤去冷冻，升温至室温反应1h。
反应结束后，向反应液滴加100g水，分液，有机相再用水100ml×2洗涤两次，减压浓缩，得固体。固体加入到无水乙醇，搅拌回流溶清，加入0.5g活性炭，搅拌20min，后滴加水，析出固体后继续保温搅拌1h，降温到0℃，过滤，干燥得到奥拉帕尼13.4g，收率92.2％，纯度99.73％(HPLC面积归一化法)。
实施例3：
一种奥拉帕尼的制备方法，包括以下步骤：
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(10g，33.53mmol)和1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐(5.17g，33.53mmol)加入到120g三氯甲烷中，加入三乙胺(10.18g，100.6mmol)，降温，于-10℃，滴加氯甲酸异丙酯(4.93g，40.23mmol)，约1h滴毕，保温反应2h，后撤去冷冻，升温至室温反应1h。
反应结束后，向反应液滴加100g水，分液，有机相再用水100ml×2洗涤两次，减压浓缩，得固体。固体加入到无水乙醇，搅拌回流溶清，加入0.5g活性炭，搅拌20min，后滴加水，析出固体后继续保温搅拌1h，降温到0℃，过滤，干燥得到奥拉帕尼13.3g，收率91.2％，纯度99.80％(HPLC面积归一化法)。
通过本发明制备得到的奥拉帕尼，缩合剂成本低，纯化方法简单，纯化后的产品纯度达到99.8％及以上，整体得率在90％以上。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂加入到反应溶剂中，制得混合溶剂；
(2)将步骤(1)制得的混合溶剂控制在一定温度，滴加缩合剂反应；
(3)反应完全后加水猝灭，精制得到奥拉帕尼。
2.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种或任意几种按任意比例配置的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺或吡啶有机碱。
4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、缚酸剂和反应溶剂的添加量的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)：(2～5)。
5.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或任意几种按任意比例配置的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中混合溶剂温度控制在-10℃～30℃，缩合剂在20min-180min时间内滴加完成，滴加完成后反应0.5-8h。
7.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中所述精制为反应后析晶得到奥拉帕尼粗品，奥拉帕尼粗品通过乙醇溶解后，活性炭脱色，加水析出晶体，晶体经过抽滤、干燥得到奥拉帕尼成品。
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