CN115124418A - 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(e)所示的(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸(CAS:5708‑19‑0)的合成方法，以联苯甲酰作为原料，经还原，酯化，环合，水解四步反应合成所述(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸。本发明合成方法具有产率高，操作简便，成本低，产生不可控的杂质少，适合工业化生产等优点。本发明所(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸结构为：
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法。
背景技术
(S)-(-)-3-环己烯甲酸(CAS：5708-19-0)作为一种重要的手性化合物，在很多的药物研发中发挥着重要的作用。比如作为抗血栓药依度沙班的起始原料等。
外消旋的3-环己烯甲酸极易获得，而且成本也比较便宜。然而对于手性的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成难度要大得很多，目前大概有两种方法，一种是通过化学拆分法，相关文献报道这种方法拆分至少要5到6次，而且得到的产品收率低，手性也得不到保证。另外一种方法就是通过手性构建的方法来合成高ee值的产品。
目前在合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸过程中，基本上都是采用化学拆分的方法，此方法或多或少存在诸如工艺稳定性差、操作繁琐、收率低、三废较多、环境污染严重以及产生不可控的杂质等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。
具体来说：文献(CN109942600,2019,A；Tetrahedron,2017,vol.73,#11,p.1381-1388)所记载的方法是以外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺成盐，然后解离来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸，其合成过程如路线(B)所示：
明显的缺陷为：反应中所使用的溶剂的量比较大，而且得到的产品需要重结晶5到6次，增加车间成本，三废也比较高，而且得到的产品的ee值不高(ee:94％),收率也只有30％左右。
发明内容
为了克服上述缺点，本发明提供了一种新型的关于(S)-(-)-3-环己烯甲酸的工业化合成方法。本发明的合成方法以式a化合物作为原料，依次经过还原、酯化、环合和水解反应合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸。本发明具有工艺稳定性高，操作简捷，经济环保，适合工业化生产等优点。
本发明提供了一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，
本发明所述的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，具体步骤如下：
1)在溶剂中，在还原剂的作用下，式a化合物发生还原反应，得到高手性的式b化合物；
2)在溶剂中，在碱的作用下，式b化合物与酰氯试剂发生酯化反应，得到式c化合物；
3)在有机溶剂中，在路易斯酸催化剂的作用下，式c化合物与1，3-丁二烯发生环合反应，并经纯化得到式d化合物；
4)在有机溶剂中，在碱的作用下，式d化合物发生水解反应，得到式e化合物。
步骤1)中，所述还原剂为甲酸，甲酸铵，硼氢化钠，四氢铝锂，红铝等中的一种或多种；优选地，为甲酸。
步骤1)中，所述溶剂为DMF，四氢呋喃，二氧六环，乙腈等中的一种或多种；优选地，为DMF。
步骤1)中，所述式a化合物、还原剂的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：(1-5)；进一步优选地，为1：4.4。
步骤1)中，所述还原反应的温度为0-60℃；优选地，为25℃。
步骤1)中，所述还原反应的时间为1-60h；优选地，为40h。
步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤2)中，所述酰氯试剂为丙烯酰氯。
步骤2)中，所述碱为三乙胺，DIPEA，DBU，DBN，二乙胺，碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为三乙胺。
步骤2)中，所述式b化合物、酰氯试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(1-15)；优选地，为1：3：4.2。
步骤2)中，所述酯化反应的温度为0-110℃；优选地，为30℃。
步骤2)中，所述酯化反应的时间为1-24h；优选地，为2h。
步骤3)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，石油醚，正已烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤3)中，所述路易斯酸催化剂为四氯化钛，二氯乙基铝，二甲基氯化铝，四氯化锡，三氟化硼乙醚等中的一种或多种；优选地，为四氯化钛。
步骤3)中，所述式c化合物、1,3-丁二烯、路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.1-5)；优选地，为1：2.5：1。
步骤3)中，所述环合反应的温度为-30～30℃；优选地，为-15℃。
步骤3)中，所述环合反应的时间为1-30h；优选地，为24h。
步骤4)中，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，DMF等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤4)中，所述碱为氢氧化锂水合物，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂水合物。
步骤4)中，所述式d化合物、碱的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：2。
步骤4)中，所述水解反应的温度为0-150℃；优选地，为0-100℃；进一步优选地，为25℃。
步骤4)中，所述水解反应的时间为1-24h；优选地，为1-20h；进一步优选地，为15h。
本发明路线中，所述反应稳定性高，操作简单，三废少，成本具有明显优势。
本发明得到所述式e化合物的工艺方法具有以下优势：1)其中还原反应绿色、环保，收率高，而且ee值特别高(100％)，污染少，处理成本低；2)酯化反应操作简单便捷，得到所述式c化合物反应液即可以直接投入下一步反应；3)环合反应步骤条件温和，粗品的ee值颇高(90％)，纯化后ee值99％，收率颇高(收率75％)，纯度好(约98％)；4)式e化合物在溶剂中，碱性条件下水解，加入的溶剂可以回收套用，而且产生的副产物稍加处理就可以变成式b化合物，直接用于下一步，成本更低。
本发明还提供了由上述方法制备得到的(S)-(-)-3-环己烯甲酸，其结构如式(e)所示：
本发明区别于现有技术或创新点为：
本发明所采用的路线合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸，与现有的合成方法相比有显著的优势：(1)步骤1中采用甲酸作为还原剂进行反应，环境污染少，处理成本低，而且得到的产品具有相当高的手性(ee值：100％)；(2)步骤2中采用二氯甲烷作溶剂，收率高，而且得到的产品的有机相不用浓缩可以直接投入下一步，减少了后处理操作时间，操作简便，也减少了三废的量；(3)步骤3采用四氯化钛作为催化剂进行环合，得到的粗产品ee值高(90％)，而且纯化后的产品收率颇高(ee值：99％，收率75％)，并且四氯化钛经济实惠，大大降低了成本；(4)步骤4中水解采用的甲醇体系，氢氧化锂水合物作为碱，反应完体系直接浓缩回收得到的甲醇可以直接套用下一锅，水解得到的副产物稍加处理就是步骤1反应得到的产品b，所以也可以直接套用，进一步降低了生产成本。
在一具体实施方式中，所述式(e)的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的工业化合成路线如下所示：
本发明的有益效果在于：本发明工艺稳定性高，操作简捷，三废少，收率高，不可控杂质少，生产成本低，适用于工业化规模生产，具有显著的经济效益。
说明书中用到简称对应全称对应表
| Entry | 缩写 | 全称 |
| 1 | DCM | 二氯甲烷 |
| 2 | DMAP | 4-二甲氨基吡啶 |
| 3 | DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| 4 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| 5 | DBU | 1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯 |
| 6 | DBN | 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 |
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物b的合成：
方案1：
氮气保护下，于1000mL反应釜中加入三乙胺(137.4g，1.36mol)，25℃下滴加甲酸(105.9g，2.3mol)，滴加完毕，然后加入联苯甲酰(110g，0.523mol)，(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(0.333g，0.524mmol)，DMF(220mL,2v)，加毕，25℃反应40小时，HPLC或TLC检测，反应结束。降温到10℃，滴加入水(440mL，4v)，过滤，50℃烘干得式b化合物(100.9g，0.471mol，ee值：100)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.64(br.s.,2H)4.61-4.82(m,2H)7.11(dd,J＝6.46,2.93Hz,4H)7.19-7.26(m,6H)。
此方案通过甲酸还原反应完淬灭后，直接过滤，得到的固体烘干即可，即可以直接投下一步，收率高(90％)，操作流程简便，反应安全性高，不可控杂质无，产生的三废较少，适合于工业化生产。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入三乙胺(13.74g，0.136mol)，25℃下滴加甲酸(10.59g，0.23mol)，滴加完毕，然后加入联苯甲酰(11g，0.0523mol)，(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(0.0333g，0.0524mmol)，DMF(22mL,2v)或者四氢呋喃(22mL,2v)或者二氧六环(22mL,2v)或者乙腈(22mL,2v)，加毕，25℃反应40小时，HPLC或TLC检测，反应结束。降温到10℃，滴加入水(44mL，4v)，过滤，50℃烘干得式b化合物。
DMF体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)；四氢呋喃体系得到的式b化合物(6.43g，0.03mol)；二氧六环体系得到的式b化合物(7.28g，0.034mol)；乙腈体系得到的式b化合物(8.57g，0.04mol)。
因此在本方案中确定的反应溶剂优选为DMF体系。
方案1-2：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入三乙胺(13.74g，0.136mol)，25℃下滴加甲酸(10.59g，0.23mol)或者甲酸铵(14.50g，0.23mol)或者硼氢化钠(8.7g，0.23mol)或者四氢铝锂(8.73g，0.23mol)或者红铝(66.42g，0.23mol)，加料完毕，然后加入联苯甲酰(11g，0.0523mol)，(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(0.0333g，0.0524mmol)，DMF(22mL,2v)，加毕，25℃反应40小时，HPLC或TLC检测，反应结束。降温到10℃，滴加入水(44mL，4v)，过滤，50℃烘干得式b化合物。
甲酸体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)；甲酸铵体系得到的式b化合物(4.29g，0.02mol)；硼氢化钠体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)；四氢铝锂体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)；红铝体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)。
由于硼氢化钠，四氢铝锂，红铝得到的式b化合物的ee值为0，因此在本方案中确定的还原剂优选为甲酸。
方案1-3：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入三乙胺(13.74g，0.136mol)，25℃下滴加甲酸(10.59g，0.23mol)或者甲酸(9.63g，0.21mol)或者甲酸(12.04g，0.26mol)，加料完毕，然后加入联苯甲酰(11g，0.0523mol)，(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(0.0333g，0.0524mmol)，DMF(22mL,2v)，加毕，25℃反应40小时，HPLC或TLC检测，反应结束。降温到10℃，滴加入水(44mL，4v)，过滤，50℃烘干得式b化合物。
甲酸(10.59g，0.23mol)体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)；甲酸(9.63g，0.21mol)体系得到的式b化合物(9.64g，0.045mol)；甲酸(12.04g，0.26mol)体系得到的式b化合物(10.09g，0.0471mol)。
因此在本方案中还原试剂/化合物a的摩尔比暂定为4.4：1。
实施例2
式c化合物的合成：
方案1：
氮气保护下，于1000mL反应釜中加入二氯甲烷(500mL，10v)，式b化合物(50g，0.233mol)，三乙胺(50g，0.98mol)，DMAP(0.56g，0.0047mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(63.36g，0.7mol)，加毕，30℃反应2小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(150mL，3v)，分液，有机相无水硫酸干燥直接投入下一步反应(按理论收率的100％投入下一步)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 5.85(d,J＝10.27Hz,2H)6.06-6.26(m,4H)6.43(d,J＝17.12Hz,2H)7.09-7.31(m,10H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入二氯甲烷(50mL，10v)或者1,2-二氯乙烷(50mL，10v)或者甲苯(50mL，10v)或者二甲苯(50mL，10v)或者四氢呋喃(50mL，10v)或者二氧六环(50mL，10v)或者乙腈(50mL，10v)，式b化合物(5g，0.0233mol)，三乙胺(5g，0.098mol)，DMAP(0.056g，0.00047mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(6.336g，0.07mol)，加毕，30℃反应2小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(15mL，3v)，分液，有机相浓缩干得式c化合物。
二氯甲烷体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)；1,2-二氯乙烷体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)；甲苯体系得到的式c化合物(6.77g，0.021mol)；二甲苯体系得到的式c化合物(6.77g，0.021mol)；四氢呋喃体系得到的式c化合物(6.12g，0.019mol)，二氧六环体系得到的式c化合物(5.8g，0.018mol)；乙腈体系得到的式c化合物(4.83g，0.015mol)。
由于二氯甲烷比1,2-二氯乙烷便宜，因此在本方案中确定的溶剂优选为二氯甲烷。
方案1-2：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入二氯甲烷(50mL，10v)，式b化合物(5g，0.0233mol)，三乙胺(5g，0.098mol)，DMAP(0.056g，0.00047mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(6.336g，0.07mol)或者丙烯酰氯(5.27g，0.058mol)或者丙烯酰氯(7.38g，0.082mol)，加毕，30℃反应2小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(15mL，3v)，分液,有机相浓缩干得式c化合物。
丙烯酰氯(5.27g，0.058mol)体系还有原料未反应完，得到的式c化合物(7.09g，0.022mol)；丙烯酰氯(6.336g，0.07mol)体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)；丙烯酰氯(7.38g，0.082mol)体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)。
因此在本方案中酰化试剂/化合物b的摩尔比暂定为3：1。
方案1-3：
氮气保护下，于100mL反应釜中加入二氯甲烷(50mL，10v)，式b化合物(5g，0.0233mol)，三乙胺(5g，0.098mol)或者DIPEA(12.67g，0.098mol)或者DBU(14.92g，0.098mol)或者DBN(12.17g，0.098mol)或者二乙胺(7.17g，0.098mol)或者碳酸钾(13.54g，0.098mol)，DMAP(0.056g，0.00047mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(6.336g，0.07mol)，加毕，30℃反应2小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(15mL，3v)，分液,有机相浓缩干得式c化合物。
三乙胺体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)；DIPEA体系得到的式c化合物(7.5g，0.0233mol)；DBU体系得到的式c化合物(6.45g，0.02mol)；DBN体系得到的式c化合物(6.12g，0.019mol)；二乙胺体系得到的式c化合物(4.84g，0.015mol)，碳酸钾体系得到的式c化合物(3.22g，0.01mol)。
由于三乙胺比DIPEA便宜很多，因此在本方案中确定的碱优选为三乙胺。
实施例3
式d化合物的合成：
方案1：
氮气保护下，于2000mL反应釜中加入上述含式c化合物(75.16g，0.233mol)的二氯甲烷溶液，四氯化钛(44.23g，0.233mol)，降温到-15℃下滴1,3-丁二烯(31.51g，0.583mol)的正已烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(375mL，5V)，分液，有机相浓缩干，石油醚/乙酸乙酯重结晶三次得到式d化合物(75.34g，0.175mol,ee值：99％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.64-1.86(m,2H)2.01-2.23(m,6H)2.30(d,J＝5.38Hz,4H)2.73(q,J＝8.64Hz,2H)5.60-5.77(m,4H)6.06-6.26(m,2H)7.09-7.31(m,10H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于250mL反应釜中加入上述含式c化合物(7.5g，0.0233mol)的二氯甲烷溶液，四氯化钛(4.423g，0.0233mol)或者二氯乙基铝(2.958g，0.0233mol)或者二甲基氯化铝(2.155g，0.0233mol)或者四氯化锡(6.07g，0.0233mol)或者三氟化硼乙醚(3.307g，0.0233mol)，降温到-15℃下滴1,3-丁二烯(3.151g，0.0583mol)的正已烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(37.5mL，5V)，分液，有机相浓缩干，石油醚/乙酸乙酯重结晶三次得到式d化合物。
四氯化钛体系得到的式d化合物(7.534g，0.0175mol)；二氯乙基铝体系得到的式d化合物(7.534g，0.0175mol)；二甲基氯化铝体系得到的式d化合物(5.6g，0.013mol)；四氯化锡体系得到的式d化合物(4.31g，0.01mol)；三氟化硼乙醚体系得到的式d化合物(3.23g，0.0075mol)。
由于二氯乙基铝比四氯化钛要贵得多，因此在本方案中确定的催化剂优选为四氯化钛。
方案1-2：
氮气保护下，于250mL反应釜中加入上述含式c化合物(7.5g，0.0233mol)的二氯甲烷溶液，四氯化钛(4.423g，0.0233mol)，降温到-15℃下滴1,3-丁二烯(3.151g，0.0583mol)或者1,3-丁二烯(2.52g，0.0466mol)或者1,3-丁二烯(3.78g，0.0699mol)的正已烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(37.5mL，5V)，分液，有机相浓缩干，石油醚/乙酸乙酯重结晶三次得到式d化合物。
1,3-丁二烯(2.52g，0.0466mol)体系还有原料未反应完，得到的式d化合物(6.89g，0.016mol)；1,3-丁二烯(3.151g，0.0583mol)体系得到的式d化合物(7.534g，0.0175mol)；1,3-丁二烯(3.78g，0.0699mol)体系得到的式d化合物(7.534g，0.0175mol)。
因此在本方案中1,3-丁二烯/化合物c的摩尔比暂定为2.5：1。
实施例4
式e化合物的合成：
方案1：
于500mL反应釜中加入甲醇(150mL，3v)，水(100mL，2v)，式d化合物(50g，0.116mol)，加毕，25℃下加入氢氧化锂水合物(9.75g，0.232mol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(50mL)，二氯甲烷萃取，浓缩得到式e化合物(29.3g，0.232mol)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.63-1.79(m,1H)1.99-2.20(m,3H)2.28(d,J＝5.38Hz,2H)2.60(q,J＝8.64Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
于100mL反应釜中加入甲醇(15mL，3v)，水(10mL，2v)，式d化合物(5g，0.0116mol)，加毕，25℃下加入氢氧化锂水合物(0.975g，0.0232mol)或者碳酸钾(3.21g，0.0232mol)或者碳酸钠(2.46g，0.0232mol)或者氢氧化钠(0.928g，0.0232mol)或者氢氧化钾(1.3g，0.0232mol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(5mL)，二氯甲烷萃取，浓缩得到式e化合物(2.93g，0.0232mol)。
氢氧化锂水合物体系得到的式e化合物(2.93g，0.0232mol)；碳酸钾体系得到的式e化合物(2.52g，0.02mol)；碳酸钠体系得到的式e化合物(2.65g，0.021mol)；氢氧化钠体系得到的式e化合物(2.55g，0.0202mol)；氢氧化钾体系得到的式e化合物(2.67g，0.0212mol)。
因此在本方案中确定的碱试剂优选为氢氧化锂水合物。
方案1-2：
于100mL反应釜中加入甲醇(15mL，3v)，水(10mL，2v)，式d化合物(5g，0.0116mol)，加毕，25℃下加入氢氧化锂水合物(0.975g，0.0232mol)或者氢氧化锂水合物(0.49g，0.0116mol)或者氢氧化锂水合物(1.46g，0.0348mol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(5mL)，二氯甲烷萃取，浓缩得到式e化合物(2.93g，0.0232mol)。
氢氧化锂水合物(0.49g，0.0116mol)体系还有原料未反应完，得到的式e化合物(2.27g，0.018mol)；氢氧化锂水合物(0.975g，0.0232mol)体系得到的式e化合物(2.93g，0.0232mol)；氢氧化锂水合物(1.46g，0.0348mol)体系得到的式e化合物(2.93g，0.0232mol)。
因此在本方案中碱试剂/化合物d的摩尔比暂定为2：1。
方案1-3：
于100mL反应釜中加入甲醇(15mL，3v)或者乙醇(15mL，3v)或者异丙醇(15mL，3v)或者乙腈(15mL，3v)或者四氢呋喃(15mL，3v)或者二氧六环(15mL，3v)或者DMF(15mL，3v)，水(10mL，2v)，式d化合物(5g，0.0116mol)，加毕，25℃下加入氢氧化锂水合物(0.975g，0.0232mol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(5mL)，二氯甲烷萃取，浓缩得到式e化合物。
甲醇体系得到的式e化合物(2.93g，0.0232mol)；乙醇体系得到的式e化合物(2.77g，0.022mol)；异丙醇体系得到的式e化合物(2.65g，0.021mol)；乙腈体系得到的式e化合物(2.52g，0.02mol)；四氢呋喃体系得到的式e化合物(2.93g，0.0232mol)；二氧六环体系得到的式e化合物(1.89g，0.015mol)；DMF体系得到的式e化合物(1.51g，0.012mol)。
由于甲醇比四氢呋喃要便宜很多，因此在本方案中最佳有机溶剂优选为甲醇。
方案2(CN109942600,2019,A；Tetrahedron,2017,vol.73,#11,p.1381-1388)：
此文献采用的方法是以外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺成盐，然后解离来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸。
Step 1：采用外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺在高温下成盐，然后经过5到6次重结晶，得到式B化合物，收率：32％，ee值：94％。
Step 2：采用氢氧化钠来水解，水作为反应溶剂，反应完后用甲基叔丁基醚萃取，然后再用盐酸调pH到2，用二氯甲烷萃取浓缩得到式e化合物，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.63-1.79(m,1H)1.99-2.20(m,3H)2.28(d,J＝5.38Hz,2H)2.60(q,J＝8.64Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (9)
1.一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成过程如下路线(A)所示，
具体步骤如下：
1)在溶剂中，在还原剂的作用下，式a化合物与还原剂发生还原反应，得到式b化合物；
2)在溶剂中，在碱的作用下，式b化合物与酰氯试剂发生酯化反应，得到式c化合物；
3)在有机溶剂中，在路易斯酸催化剂的作用下，式c化合物与1,3-丁二烯发生环合反应，得到式d化合物；
4)在溶剂中，在碱的作用下，式d化合物发生水解反应，得到式e化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述还原剂为甲酸，甲酸铵，硼氢化钠，四氢铝锂，红铝中的一种或多种；和/或，所述溶剂为DMF，四氢呋喃，二氧六环，乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述式a化合物、还原剂的摩尔比为1：(1-10)；和/或，所述还原反应的温度为0-60℃；和/或，所述还原反应的时间为1-60h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述酰氯试剂为丙烯酰氯；和/或，所述溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈中的一种或多种；和/或，所述碱为三乙胺，DIPEA，DBU，DBN，二乙胺，碳酸钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述式b化合物、酰氯试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(1-15)；和/或，所述酯化反应的温度为0-110℃；和/或，所述酯化反应的时间为1-24h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，石油醚，正已烷中的一种或多种；和/或，所述路易斯酸催化剂为四氯化钛，二氯乙基铝，二甲基氯化铝，四氯化锡，三氟化硼乙醚中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述式c化合物、1,3-丁二烯、路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.1-5)；和/或，所述环合反应的温度为-30～30℃；和/或，所述环合反应的时间为1-30h。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，DMF中的一种或多种；和/或，所述碱为氢氧化锂水合物，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述式d化合物、碱的摩尔比为1：(1-10)；和/或，所述水解反应的温度为0-150℃；和/或，所述水解反应的时间为1-24h。
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