CN116478203A - 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法 - Google Patents

一种软海绵素类似物的中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116478203A
CN116478203A CN202310349689.8A CN202310349689A CN116478203A CN 116478203 A CN116478203 A CN 116478203A CN 202310349689 A CN202310349689 A CN 202310349689A CN 116478203 A CN116478203 A CN 116478203A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
preparation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310349689.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李元春
李恒
王飞
毛丽华
张鲁岩
高阳
王亚农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Meinuo Pharmaceutical Co ltd
Suzhou Medinoah Co ltd
Original Assignee
Hefei Meinuo Pharmaceutical Co ltd
Suzhou Medinoah Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei Meinuo Pharmaceutical Co ltd, Suzhou Medinoah Co ltd filed Critical Hefei Meinuo Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202310349689.8A priority Critical patent/CN116478203A/zh
Publication of CN116478203A publication Critical patent/CN116478203A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种软海绵素类似物的中间体的制备方法。该方法包括以下步骤：1)将含有羧酸结构的式VI化合物和R(+)‑α‑甲基苄胺在有机溶剂中进行反应，纯化后得到盐形式的式VII化合物

Description

一种软海绵素类似物的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种软海绵素类似物的中间体的制备方法。
背景技术
软海绵素(Halichondrin)是一类聚醚大环内酯类化合物，最早分离自日本海绵(Halichondria okadai)。软海绵素类化合物是微管蛋白的强抑制剂，尤其软海绵素B(Halichondrin B)在体内外表现出良好的抗癌活性，其结构式如下所示
但是，该类化合物无法在海绵中进行大量培养，而且其结构复杂，难以通过人工合成制备得到，导致没有足够的该类药物进行临床试验。
Halaven(Eribulin甲磺酸盐)是将软海绵素B结构简化后得到的大环酮类似物，其中Eribulin的结构式如下所示该化合物保持了软海绵素B的活性，且相比于软海绵素B，其具有更好的水溶性和化学稳定性。该化合物于2010年11月获FDA批准用于治疗接受过至少两种化疗方案的复发性和转移性乳腺癌的药物。
式X化合物(结构式为为组成软海绵素类似物C20-C26的片段，该化合物包含2个手性中心。文献SYNLETT 2013，24，0327-0332公开了式X化合物的制备方法，合成路线如下：
该方法使用催化剂(R,R)-Jacobsen’s salen(Co)对消旋的环氧化合物进行水解动力学拆分，得到式II’的手性原料，然而手性拆分步骤会产生大量对映异构体副产物。之后手性原料II’与丙二酸二乙酯反应生成内酯式III’。该内酯的乙酯侧链水解脱羧后在C25位进行甲基化反应，形成C25手性中心，得到式V约6/1的非对映异构体混合物，该混合物的手性纯度很低。该方法没有对该非对映异构体杂质进行分离，而是直接投入下一步反应，在多步反应后采用柱层析分离。然而，将非对映异构体杂质带入后续反应步骤，会产生一系列衍生杂质，给后续的杂质清除带来很大的压力，不利于最终产品的手性纯度的提高和控制，同时也不利于放大生产。此外，该方法使用内酯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成Weinreb酰胺，该反应步骤使用过量的AlMe3作为催化剂，反应复杂，不利于放大生产，且内酯的该步反应收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种软海绵素类似物的中间体的制备方法，该制备方法目标产物的光学纯度高，收率也高，同时制备方法可以实现大产量化。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种式X化合物的制备方法，其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基，所述制备方法包括以下步骤：1)将式VI化合物/>和R(+)-α-甲基苄胺/>在有机溶剂中进行反应，纯化后得到式VII化合物2)将式VII化合物与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，再酸化后得到式VIII化合物/>3)将式VIII化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行反应，得到所述式X化合物。
上述式X化合物为组成软海绵素类似物C20-C26的片段，即为软海绵素类似物的中间体。
步骤1)的反应式如下：
在一些实施方式中，步骤1)中，所述有机溶剂选自醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述反应的温度为-5～5℃。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述纯化包括重结晶。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述纯化包括过滤、干燥和重结晶。
优选地，所述重结晶的溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。
进一步优选地，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或两种，所述醇类溶剂选自正丁醇、异丙醇和异丁醇中的一种或多种的组合。
进一步优选地，所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为5～15:1。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述式VI化合物和R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：1.1～1.5。
在一些实施方式中，步骤1)中，先将式VI化合物溶于所述有机溶剂中，得到有机溶液，将所述有机溶液冷却至-5～5℃，在搅拌下往所述有机溶液中滴加所述R(+)-α-甲基苄胺进行反应。
在一些实施方式中，步骤1)中，将式VI化合物的醋酸异丙酯溶液冷却至-5～5℃，在搅拌下缓慢滴加R(+)-α-甲基苄胺，于-5～5℃下反应1小时。过滤，收集滤饼。滤液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚，搅拌，过滤，再次收集滤饼。将滤饼合并，干燥，得到式VII化合物粗品。再将上述粗品进行重结晶纯化，过滤，洗涤，干燥得到式VII化合物纯品，其光学纯度ee值>99％。
步骤2)的反应式如下：
在一些实施方式中，步骤2)中，所述反应的温度为20～30℃。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述反应在咪唑的存在下进行，所述咪唑和式VII化合物的摩尔比为8～10：1。咪唑为缚酸剂，有利于该反应的正向进行。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述叔丁基二甲基氯硅烷和式VII化合物的摩尔比为2～4：1。
在一些实施方式中，步骤2)中，采用柠檬酸进行所述酸化。
在一些实施方式中，步骤2)中，将式VII化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到式VII化合物的溶液，冷却至0℃，往所述溶液中加入咪唑。再在10～15℃下将叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl滴加至所述溶液中。先冰浴冷却下搅拌一段时间，然后升温至20～30℃进行反应。反应完成后，加入甲醇淬灭反应。加水稀释反应液，用柠檬酸溶液调节其pH至4～5。最后用甲苯萃取，洗涤，干燥，浓缩得到式VIII化合物粗品，其通过柱层析纯化得到式VIII化合物。
步骤3)的反应式如下：
在一些实施方式中，步骤3)中，所述反应的温度为15～20℃。
在一些实施方式中，步骤3)中，所述N,O-二甲基羟基胺盐酸盐和式VIII化合物的摩尔比为1.2～1.8：1。
在一些实施方式中，步骤3)中，所述反应在碱和缩合剂的存在下进行，所述碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述缩合剂选自脲离子型多肽缩合剂TBTU、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI和酰胺缩合剂HOBT中的一种或多种的组合。
优选地，所述碱和式VIII化合物的摩尔比为2～3：1。
优选地，所述缩合剂和式VIII化合物的摩尔比为1.1～1.5：1。
在一些实施方式中，步骤3)中，将式VIII化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到式VIII化合物的溶液，将所述溶液冷却至5-10℃，分批加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐，然后加入碱。将反应体系冷却至-5～5℃，加入缩合剂，控制反应体系的温度为10～20℃。再在15～20℃下进行反应。反应结束后，加水淬灭反应，加入柠檬酸溶液调节反应体系pH值至4～5，最后用甲苯萃取，洗涤，浓缩得到式X化合物粗品，其通过柱层析纯化得到式X化合物。
本发明人经过研究发现，采用光学手性拆分剂R(+)-α-甲基苄胺与式VI化合物进行反应，可以得到两种非对应异构体的混合物，该混合物通过纯化例如重结晶后可以分离出特定手性的式VII化合物/>该化合物手性纯度高，可以达到99％以上，该式VII化合物后续再与叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护反应，得到式VIII化合物，其与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行反应，可以得到手性纯度高的目标产物式X化合物，且式VIII化合物为酸形式，相比于内酯形式的化合物，式VIII化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应的收率更高，可以实现目标产物的高收率。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将式V化合物在碱性条件下进行水解，酸化后得到式VI化合物的步骤。
该步骤的反应式如下：
在一些实施方式中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种碱形成，优选地，所述碱与所述式V化合物的摩尔比为1.1～2：1。
在一些实施方式中，所述水解的温度为室温。
在一些实施方式中，将式V化合物加入到四氢呋喃中，搅拌均匀，得到式V化合物的溶液。将所述碱的水溶液(约3-4mol/L)滴加至式V化合物的溶液中。10～25℃反应2-5小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，水层用3-4mol/L的盐酸水溶液调节至pH<6，用醋酸异丙酯萃取，直接用于下一步。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将式IV化合物与碘甲烷在碱性条件下进行反应，得到所述式V化合物的步骤。
该步骤的反应式如下：
在一些实施方式中，所述反应的温度为-70℃～-60℃。
在一些实施方式中，所述碱性条件通过加入选自双三甲基硅基胺基锂LiHMDS或二异丙基氨基锂的碱形成。优选地，所述碱和式IV化合物的摩尔比为1～1.1：1。
在一些实施方式中，所述碘甲烷和式IV化合物的摩尔比为1～1.2：1。
在一些实施方式中，所述反应在极性溶剂的存在下进行，所述极性溶剂选自1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺。
优选地，所述极性溶剂和式IV化合物的摩尔比为1～2：1。
在一些实施方式中，将所述式IV化合物溶于四氢呋喃中，得到式IV化合物的溶液，将所述溶液冷却至-70℃～-60℃。将所述碱的四氢呋喃溶液滴加至所述溶液中，搅拌下进行反应。将所述极性溶剂溶于四氢呋喃中，也滴加至所述溶液中，搅拌下继续进行反应。再将碘甲烷滴加至上述反应液中。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到式V化合物粗品。
该步骤得到的式V化合物，为非对映异构体混合物，发明人研究发现，如果采用背景技术文献中所述反应路线，此时不对式V化合物进行非对映异构体杂质的分离，而直接使用该混合物和N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成式IV’化合物，则得到的式IV’化合物也为混合物，导致最终得到式X目标化合物也为非对映异构体的混合物，目标产物手性纯度低，非对映异构体难以分离。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将式III化合物在水和有机溶剂的混合溶剂中进行水解脱羧反应，得到所述式IV化合物的步骤。
该步骤的反应式如下：
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯胺。
在一些实施方式中，混合溶剂中，所述水和有机溶剂的体积比为10～15：1。
在一些实施方式中，所述水解脱羧反应的时间为12-16小时。
在一些实施方式中，将式III化合物和无机盐加入到混合溶剂中，将所述混合溶剂加热回流，进行所述水解脱羧反应。反应结束后加水至无机盐完全溶解，用甲基叔丁基醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得到式IV化合物粗品。粗品减压蒸馏得到式IV化合物。
在一些实施方式中，所述无机盐选自氯化钠、氯化镁。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将式II化合物在碱性条件下与丙二酸二甲酯进行缩合反应，得到所述式III化合物的步骤。
该步骤的反应式如下：
在一些实施方式中，所述丙二酸二甲酯和式II化合物的摩尔比为1～2:1。
在一些实施方式中，所述碱性条件通过加入选自乙醇钠或甲醇钠的碱形成。优选地，所述碱和式II化合物的摩尔比为1～2:1。
在一些实施方式中，所述反应在选自乙醇或甲醇的溶剂中进行。
在一些实施方式中，将所述溶剂冷却至-5℃，加入所述碱。然后室温下加入式II化合物和丙二酸二甲酯，室温搅拌过夜进行缩合反应。反应液减压浓缩，控制温度30℃以下加入柠檬酸水溶液，使得pH值为5～6。用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到式III粗品，直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将式I化合物(R)-环氧氯丙烷与含有烯丙基的格氏试剂在碘化亚铜的存在下，在惰性气体氛围中进行反应，得到所述式II化合物的步骤。
该步骤的反应式如下：
在一些实施方式中，所述格氏试剂选自烯丙基氯化镁或烯丙基溴化镁。
在一些实施方式中，所述格氏试剂和式I化合物的摩尔比为1.1～1.5:1。
在一些实施方式中，所述反应的温度为-65～-55℃。
在一些实施方式中，所述反应在四氢呋喃中进行。
优选地，所述四氢呋喃和式I化合物的体积质量比为5～10L：1kg。
在一些实施方式中，所述碘化亚铜和式I化合物的摩尔比为0.01～0.1:1。
在一些实施方式中，氮气保护下，将式I化合物加入四氢呋喃中，冷却至-45℃～-50℃，加入碘化亚铜。然后缓慢滴加格氏试剂，滴加过程中控制温度不超过-55℃。反应完毕控制温度-45℃以下，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应。搅拌，分层，水层用乙酸乙酯萃取。有机相合并，洗涤、干燥，浓缩，得到式II化合物。
在一些实施方式中，所述制备方法采用以下反应路线：
本发明还提供了一种适用于制备式X化合物的中间体，其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基，所述中间体具有下式VI、式VII或式VIII所示的结构：
其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基。
与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：
1、本发明先采用光学手性拆分剂R(+)-α-甲基苄胺与式VI化合物进行反应，通过重结晶等纯化方式将非对映异构体杂质除去，制备得到手性纯度高达99％以上的式VII化合物(盐)，再对该化合物进行羟基保护，其羧基部分与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行Weinreb酰胺反应，可以高收率地得到手性纯度高的目标产物式X化合物。该反应路线相比于背景技术文献中路线，目标产物手性纯度和收率均明显提高。
2、本发明通过选择特定种类的混合溶剂作为重结晶的溶剂，可以有效分离式VII化合物的非对映异构体，进而进一步提高其手性纯度，也使得目标式X化合物的手性纯度进一步提高。
3、本发明可以使用廉价易得的手性原料(R)-环氧氯丙烷作为起始原料，将其先与格氏试剂反应制备式II化合物，再将式II化合物与丙二酸二甲酯进行缩合反应制备式III化合物，其水解脱羧和甲基化可制备得到式V化合物，避免了背景技术文献中手性拆分步骤产生的大量对映异构体副产物。
4、本发明的羧酸形式的式VIII化合物相比于内酯形式的式V化合物，与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成Weinreb酰胺的收率明显提高。本发明的反应和纯化过程操作简单，反应条件温和可控，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的式II化合物的核磁谱图；
图2为实施例1中制备得到的式IV化合物的核磁谱图；
图3为实施例1中制备得到的式VII化合物的核磁谱图；
图4为实施例1中制备得到的式X化合物的核磁谱图；
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
以下所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对下述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以下所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例1
本实施例提供一种式X化合物的制备方法：
步骤1：式II化合物的制备
氮气保护下，在200L反应釜中投料(R)-环氧氯丙烷(10.0kg，108mol)和四氢呋喃(50.0L)，开启搅拌和冷循环，控制温度在-45～-50℃之间，加入碘化亚铜(2.06kg，10.8mol)。控制温度不超过-55℃，缓慢滴加烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(140L，1M)。反应完毕，控制温度-45℃以下加入氯化铵水溶液淬灭反应。加水搅拌，水层用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得到式II化合物，收率为95％。
式II化合物在CDCl3中的核磁共振氢谱如图1所示，具体数值如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.77-5.87(m,1H),4.99-5.09(m,2H),3.82-3.84(m,1H),3.63(dd,J＝3.6,11.2Hz,1H),3.49(dd,J＝7.2,11.2Hz,1H),2.14-2.27(m,3H),1.61-1.67(m,2H)。
步骤2：式III化合物的制备
在30L反应釜中加入甲醇(20.0L)，冷却至-5℃，加入甲醇钠(2.40kg，44.4mol)。室温下，依次加入式II化合物(3.98kg，29.6mol)和丙二酸二甲酯(4.69kg，35.52mol)，搅拌过夜。反应完全后减压浓缩，浓控制温度30℃以下加入柠檬酸水溶液，控制pH值为5.5。加入乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，得到式III化合物粗品4.95kg，直接用于下一步反应。
步骤3：式IV化合物的制备
在30L反应釜中加入式III化合物(4.95kg，粗品)，氯化钠(7.25kg,125mol)，水(140L)和二甲基亚砜(14.0L)，加热回流过夜。加水至氯化钠完全溶解，用甲基叔丁基醚萃取。合并有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式IV化合物粗品，减压蒸馏得到式IV化合物，其为无色液体，步骤2和步骤3两步合计收率为75％。
式IV化合物在CDCl3中的核磁共振氢谱如图2所示，具体数值如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.76-5.86(m,1H),5.00-5.09(m,2H),4.47-4.54(m,1H),2.51-2.55(m,2H),2.17-2.37(m,3H),1.80-1.91(m,2H),1.58-1.74(m,1H)。
步骤4：式V化合物的制备
在20L反应瓶中加入式IV化合物(600g，4.28mol)和四氢呋喃(3L)，冷却至-60℃～70℃，滴加双三甲基硅基胺基锂LiHMDS的四氢呋喃溶液(4.71L，4.71mol，1M)，搅拌60分钟。将1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(586g，5.14mol)溶于四氢呋喃(300ml)中，滴加至上述反应液中，搅拌45分钟。将碘甲烷(668g，4.71mol)滴加至上述反应液中。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层合并，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式V化合物粗品640g，直接用于下一步反应。
步骤5：式VI化合物的制备
在5L反应瓶中加入式V化合物粗品(600g，3.89mol)和四氢呋喃(450ml)。将配置好的氢氧化钠水溶液(171，1.1L)滴加至上述反应液中。滴加完毕，室温搅拌2小时，反应结束。反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取，水层用3mol/L的盐酸水溶液调节至pH<6，用醋酸异丙酯萃取，得到式VI化合物的醋酸异丙酯溶液，直接用于下一步。
步骤6：式VII化合物的制备
在5L反应瓶中加入上述式VI化合物的醋酸异丙酯溶液，冷却至0℃。缓慢滴加R(+)-α-甲基苄胺(519g，4.28mol)，0℃搅拌反应1小时。反应结束，过滤，收集滤饼。滤液进行减压浓缩，浓缩物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼合并，干燥得到式VII化合物粗品。
重结晶：在5L反应瓶中加入上述式VII化合物粗品和甲基叔丁基醚(3.00L)，加热回流，缓慢加入异丙醇至澄清，异丙醇加入总体积为0.3L。冷却结晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得到式VII化合物，其为白色固体，步骤4-6三步合计收率为55％
式VII化合物在CDCl3中的核磁共振氢谱如图3所示，具体数值如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.28-7.39(m,5H),5.77-5.84(m,1H),4.99(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),4.93(d,J＝10.4,1H),4.18-4.23(q,J＝6.8,1H),3.61-3.67(m,1H),2.41-2.49(m,1H),1.97-2.18(m,2H),1.56-1.62(m,1H),1.36-1.52(m,6H),1.01(d,J＝6.8,3H)。
步骤7：式VIII化合物的制备
在5L反应瓶中加入式VII化合物(400g，1.36mol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.50L)，冷却至0℃，加入咪唑(926g，13.6mol)。控制反应体系温度10～15℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(410g，0.72mol)。在冰浴冷却下反应1小时，然后升至室温(25℃)反应至原料消失。加入甲醇淬灭反应，加水稀释，用柠檬酸溶液调节体系的pH至4.5。用甲苯萃取，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到式VIII化合物粗品。粗品经柱层析纯化得到式VIII化合物，其为无色油状物，收率为85％。
步骤8：式X化合物的制备
在5L反应瓶中加入式VIII化合物(200g，0.70mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1L)，搅拌，冷却至10℃，分批加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(102g，.05mol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(226g，0.75mol)。冷却至0℃，加入HATU(293g，0.77mol)，15～20℃反应至原料消失。加水淬灭反应，加入柠檬酸溶液调节pH值至4.5。用甲苯萃取，合并有机层，依次用碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤。浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化得到式VIII化合物，收率为92％，光学手性纯度为99.7％。
式X化合物在CDCl3中的核磁共振氢谱如图4所示，具体数值如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.76-5.86(m,1H),4.92-5.03(m,2H),3.69(s,3H),3.65-3.68(m,1H),3.17(s,3H),3.00(s,1H),2.04-2.15(m,2H),1.90-1.96(m,1H).1.41-1.58(m,3H).1.12(d,J＝6.8,3H).0.876(s,9H),0.03(d,J＝3.2,6H)。
实施例2
本实施例提供一种式X化合物的制备方法：各步骤基本同实施例1，区别仅在于：步骤6的重结晶步骤稍有不同，具体如下：在5L反应瓶中加入上述式VII化合物粗品和甲基叔丁基醚(2.50L)，加热回流，缓慢加入异丙醇至澄清，异丙醇加入总体积为0.5L。冷却结晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得到式VII化合物，其为白色固体，步骤4-6三步合计收率为60％。
实施例3
本实施例提供一种式X化合物的制备方法：各步骤基本同实施例1，区别仅在于：步骤6的重结晶步骤稍有不同，具体如下：在5L反应瓶中加入上述式VII化合物粗品和异丙醚(3L)，加热回流，缓慢加入异丙醇至澄清，异丙醇加入总体积为0.3L。冷却结晶，过滤，滤饼用异丙醚淋洗，干燥，得到式VII化合物，其为白色固体，步骤4-6三步合计收率为54％。
实施例4
本实施例提供一种式X化合物的制备方法：各步骤基本同实施例1，区别仅在于：步骤6的重结晶步骤稍有不同，具体如下：在5L反应瓶中加入上述式VII化合物粗品和异丙醚(2.5L)，加热回流，缓慢加入正丁醇至澄清，正丁醇加入总体积为0.2L。冷却结晶，过滤，滤饼用异丙醚淋洗，干燥，得到式VII化合物，其为白色固体，步骤4-6三步合计收率为62％。
实施例5
本实施例提供一种式X化合物的制备方法：各步骤基本同实施例1，区别仅在于：步骤6的重结晶步骤稍有不同，具体如下：在5L反应瓶中加入上述式VII化合物粗品和甲基叔丁基醚(3L)，加热回流，缓慢加入异丁醇至澄清，异丁醇加入总体积为0.25L。冷却结晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得到式VII化合物，其为白色固体，步骤4-6三步合计收率为57％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种式X化合物的制备方法，其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：1)将式VI化合物/>和R(+)-α-甲基苄胺/>在有机溶剂中进行反应，纯化后得到式VII化合物2)将式VII化合物与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，再酸化后得到式VIII化合物/>3)将式VIII化合物与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行反应，得到所述式X化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述纯化包括重结晶，优选地，所述重结晶的溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或两种；所述醇类溶剂选自正丁醇、异丙醇和异丁醇中的一种或多种的组合；和/或，步骤1)中，所述有机溶剂选自醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种；和/或，步骤1)中，所述反应的温度为-5～5℃；和/或，步骤1)中，所述式VI化合物和R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：1.1～1.5；和/或，步骤1)中，将溶有所述式VI化合物的所述有机溶剂冷却至-5～5℃，在搅拌下往所述有机溶剂中滴加所述R(+)-α-甲基苄胺进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述反应的温度为20～30℃；和/或，步骤2)中，所述反应在咪唑的存在下进行，所述咪唑和式VII化合物的摩尔比为8～10：1；和/或，步骤2)中，所述叔丁基二甲基氯硅烷和式VII化合物的摩尔比为2～4：1；和/或，步骤2)中，采用柠檬酸进行所述酸化。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应的温度为15～20℃；和/或，步骤3)中，所述反应在碱和缩合剂的存在下进行，所述碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述缩合剂选自脲离子型多肽缩合剂TBTU、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI和酰胺缩合剂HOBT中的一种或多种的组合；和/或，步骤3)中，所述N,O-二甲基羟基胺盐酸盐和式VIII化合物的摩尔比为1.2～1.8：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将式V化合物在碱性条件下进行水解，酸化后得到式VI化合物的步骤。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将式IV化合物与碘甲烷在碱性条件下进行反应，得到所述式V化合物的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将式III化合物在水和有机溶剂的混合溶剂中进行水解脱羧反应，得到所述式IV化合物的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将式II化合物在碱性条件下与丙二酸二甲酯进行缩合反应，得到所述式III化合物的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将式I化合物(R)-环氧氯丙烷与含有烯丙基的格氏试剂在碘化亚铜的存在下，在惰性气体氛围中进行反应，得到所述式II化合物的步骤。
10.一种适用于制备式X化合物的中间体，其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基，其特征在于：所述中间体具有下式VI、式VII或式VIII所示的结构：
其中TBSO为二甲基叔丁基硅氧基。
CN202310349689.8A 2023-04-04 2023-04-04 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法 Pending CN116478203A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310349689.8A CN116478203A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310349689.8A CN116478203A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116478203A true CN116478203A (zh) 2023-07-25

Family

ID=87216951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310349689.8A Pending CN116478203A (zh) 2023-04-04 2023-04-04 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116478203A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998007690A1 (en) Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
AU2018213119B2 (en) Process for preparing purine derivatives
CN111592507A (zh) 一种绿色简单制备多取代呋喃的新方法
CN113135876B (zh) 艾日布林及其中间体的制备方法
CN111574444A (zh) 一种贝达喹啉的制备方法
CN109053496B (zh) 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法
CN116478203A (zh) 一种软海绵素类似物的中间体的制备方法
CN110872317A (zh) 一种抗肿瘤药物分子（+）-Preussin中间体的制备方法
JPH07316188A (ja) オレアノール酸誘導体の製造方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
JPH11228560A (ja) β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン類およびβ−（メタ）アクリロイルオキシ−γ−ブチロラクトン類の製造方法
Szechner Synthesis and absolute configuration of two diastereoisomeric (1R, 2S, 3R)-and (1S, 2S, 3R)-2-amino-1-(2-furyl)-1, 3-butandiols
CN115010638A (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN113549101A (zh) 艾日布林及其中间体的制备方法
KR20080056633A (ko) 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN114621299B (zh) 一种依折麦布中间体的制备方法
CN113501828B (zh) 2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用
CN113603581B (zh) 一种工业生产4-氯乙酰乙酸乙酯连续装置及方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN112321599B (zh) 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法
CN114315863B (zh) 一种法罗培南钠的制备方法
KR100911720B1 (ko) 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법
CN115124418A (zh) 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法
CN117801008A (zh) 一种维生素d衍生物a环砌块的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination