CN115572224A - 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(D)所示的(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸(CAS:5708‑19‑0)的合成方法，以D‑(‑)‑泛酰内酯为原料，经过酯化，环合，水解三步反应合成所述(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸。本发明所述合成方法具有产品产率高，操作更简便，工业生产成本低，产生不可控的杂质少，适合工业化生产等优点。本发明所(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸结构为：
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法。
背景技术
(S)-(-)-3-环己烯甲酸(CAS：5708-19-0)作为一种重要的手性化合物，在很多的药物研发中发挥着重要的作用。比如作为抗血栓药依度沙班的起始原料等。
外消旋的3-环己烯甲酸极易获得，销售价格较为便宜。然而对于获得手性的(S)-(-)-3-环己烯甲酸难度较大，目前文献记载的获得手性的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的主要方法为化学拆分法：使用手性的甲基苄胺对外消旋的3-环己烯进行5到6次拆分，可获得>98％ee的(S)-(-)-3-环己烯甲酸，若想继续提高手性纯度，则具有极大的困难。并且，由于采用了5-6次反复重结晶拆分的方式，其单次结晶拆分工艺的稳定性差、操作相当繁琐、收率比较低、三废较多、环境污染严重以及不可控的杂质多等缺点，以致生产风险性比较大、成本高，不适用于工业生产。
具体来说：专利文献(CN109942600,2019,A；Tetrahedron,2017,vol.73,#11,p.1381-1388)所记载的方法是以外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺成盐，然后解离来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸，其合成过程如路线(B)所示：
明显的缺陷为：反应中所使用的溶剂的量比较大，而且得到的产品需要重结晶5到6次，增加车间成本，三废量也比较高，而且得到的产品的ee值也不高(ee:94％)，收率也只有30％左右。
相比路线(B)，下述路线是以(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮为起始原料，经过酯化，环合以及水解来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸，其合成过程如路线(C)所示：
这条路线明显的缺点就是产品收率低，而且得到的纯品ee值不高。
发明内容
为了克服上述缺点，本发明提供了一种新型的关于(S)-(-)-3-环己烯甲酸的工业化合成方法。本发明的合成方法以式A化合物作为原料，依次经过酯化，环合和水解反应合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸。本发明具有工艺稳定性高，操作简捷，经济环保，适合工业化生产等优点。
本发明提供了一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，
本发明所述的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，具体步骤如下：
1)在溶剂中，在碱的作用下，式A化合物与酰氯试剂发生酯化反应，得到式B化合物；
2)在有机溶剂中，在路易斯酸催化剂的作用下，步骤1)获得的式B化合物与1,3-丁二烯发生环合反应，得到式C化合物；
3)在溶剂中，在碱的作用下，步骤2)获得的式C化合物发生水解反应，得到式D化合物。
步骤1)中，所述溶剂为丙酮，水，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷与水。
步骤1)中，所述酰氯试剂为丙烯酰氯。
步骤1)中，所述碱为DMAP，三乙胺，DBU，DIPEA，DBN，二乙胺，碳酸钾，碳酸钠等中的一种或多种；优选地，为碳酸钾。
步骤1)中，所述式A化合物、酰氯试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(1-15)；优选地，为1：2：2.5。
步骤1)中，所述酯化反应的温度为0-140℃；优选地，为10℃。
步骤1)中，所述酯化反应的时间为1-24h；优选地，为8h。
步骤2)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，石油醚，正己烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤2)中，所述路易斯酸催化剂为四氯化钛，二氯乙基铝，二甲基氯化铝，四氯化锡，三氟化硼乙醚等中的一种或多种；优选地，为四氯化钛。
步骤2)中，所述式B化合物、1,3-丁二烯、路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.1-5)；优选地，为1：2.5：1。
步骤2)中，所述环合反应的温度为-30～40℃；优选地，为-15℃。
步骤2)中，所述环合反应的时间为1-30h；优选地，为24h。
步骤3)中，所述溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，DMF，水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和水的混合体系。
步骤3)中，所述碱为碳酸钾，氢氧化锂水合物，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤3)中，所述式C化合物、碱的摩尔比为1：(1-10)；优选地，为1：2。
步骤3)中，所述水解反应的温度为0-150℃；优选地，为0-100℃；进一步优选地，为25℃。
步骤3)中，所述水解反应的时间为1-24h；优选地，为1-20h；进一步优选地，为15h。
本发明路线中，所述反应稳定性高，操作简单，三废少，成本具有明显优势。
本发明得到所述式D化合物的工艺方法具有以下优势：1)酯化反应操作简单便捷，得到所述式B化合物经简单的后处理后得粗品即可以直接投入下一步反应；2)在本发明的反应条件下，环合反应步骤条件温和、收率较高(收率70％)，纯度好(约98％)；3)式C化合物在溶剂中，碱性条件下水解，加入的溶剂可以回收套用，而且产生的副产物有利于回收，进一步降低生产成本。
本发明合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸的路线，与现有的合成方法相比有显著的优势：步骤1)中收率高，而且得到的产品的有机相浓缩干得粗品即可以直接投入下一步，操作简便，也减少了三废的量；步骤2)采用四氯化钛作为催化剂进行环合，纯化后的产品收率颇高(ee值：99％，两步总收率70％)，与现有技术中其他催化剂相比，能够大大降低原料与生产成本；步骤3)中水解采用的甲醇体系，氢氧化钠水合物作为碱，水解得到的副产物稍加处理就是化合物式A，所以也可以直接套用第一步，与现有技术中其他溶剂与碱相比，进一步降低了生产成本。
在一具体实施方式中，所述式(D)的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的工业化合成路线如下所示：
本发明的有益效果在于：本发明工艺稳定性高，操作简捷，三废少，杂质少，收率高，生产成本更低，非常适用于工业化规模生产，具有显著的经济效益。
说明书中用到简称对应全称对应表
| Entry | 缩写 | 全称 |
| 1 | DCM | 二氯甲烷 |
| 2 | THF | 四氢呋喃 |
| 3 | DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| 4 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| 5 | DBU | 1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯 |
| 6 | DBN | 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 |
| 7 | DMAP | 4-二甲氨基吡啶 |
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
式B化合物的合成：
方案1：
氮气保护下，于1000mL反应釜中加入二氯甲烷(250mL，5v)，水(250mL，5v)，式A化合物(50g，384.2mmol)，碳酸钾(132.5g，960.5mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(69.55g，768.4mmol)，加毕，升温到10℃反应8小时，HPLC或TLC检测，反应结束。过滤、水洗、分液，有机相无水硫酸干燥浓缩干得式B化合物粗品，直接投入下一步反应(按理论收率的100％投入下一步)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.10(s,3H)1.17-1.21(m,3H)3.99-4.07(m,2H)5.36-5.45(m,1H)5.90-5.99(m,1H)6.13-6.25(m,1H)6.46-6.56(m,1H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入二氯甲烷(125mL，5v)或者1,2-二氯乙烷(125mL，5v)或者甲苯(125mL，5v)或者四氢呋喃(125mL，5v)或者二氧六环(125mL，5v)或者乙腈(125mL，5v)或者丙酮(125mL，5v)或者二甲苯(125mL，5v)，水(250mL，5v)，式A化合物(25g，192.1mmol)，碳酸钾(66.3g，480.3mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(34.78g，384.2mmol)，加毕，升温到10℃反应8小时，HPLC或TLC检测，反应结束。过滤，水洗，萃取分液，有机相无水硫酸干燥浓缩干得式B化合物粗品。
二氯甲烷体系得到的式B化合物(35.38g，192.1mmol)；1,2-二氯乙烷体系得到的式B化合物(23.15g，125.7mmol)；甲苯体系得到的式B化合物(33.26g，180.6mmol)；四氢呋喃体系得到的式B化合物(19.4g，105.3mmol)；二氧六环体系得到的式B化合物(20.06g，108.9mmol)；丙酮体系得到的式B化合物(20.32g，110.3mmol)；乙腈体系得到的式B化合物(21.42g，116.3mmol)；二甲苯体系得到的式B化合物(31.37g，170.3mmol)。
因此在本方案中确定的溶剂优选为二氯甲烷。
方案1-2：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入二氯甲烷(125mL，5v)，水(250mL，5v)，式A化合物(25g，192.1mmol)，碳酸钾(66.3g，480.3mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(34.78g，384.2mmol)或者丙烯酰氯(26.08g，288.15mmol)或者丙烯酰氯(43.47g，480.25mmol)，加毕，升温到10℃反应8小时，HPLC或TLC检测，反应结束。过滤，水洗，萃取分液，有机相无水硫酸干燥浓缩干得式B化合物粗品。
丙烯酰氯(26.08g，288.15mmol)体系检测原料未反应完全，得到的式B化合物(31.07g，168.7mmol)；丙烯酰氯(34.78g，384.2mmol)体系得到的式B化合物(35.38g，192.1mmol)；丙烯酰氯(43.47g，480.25mmol)体系得到的式B化合物(35.38g，192.1mmol)。因此在本方案中酰氯试剂/化合物A的摩尔比暂定为2：1。
方案1-3：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入二氯甲烷(125mL，5v)，和或者水(250mL，5v)，式A化合物(25g，192.1mmol)，碳酸钾(66.3g，480.3mmol)或者三乙胺(48.51g，480.3mmol)或者DIPEA(62.07g，480.3mmol)或者DBU(73.12g，480.3mmol)或者DBN(59.64g，480.3mmol)或者二乙胺(35.13g，480.3mmol)或者碳酸钠(50.91g，480.3mmol)或者DMAP(58.68g，480.3mmol)，体系降温到0℃下滴加丙烯酰氯(34.78g，384.2mmol)，加毕，升温到10℃反应8小时，HPLC或TLC检测，反应结束。萃取分液，有机相无水硫酸干燥浓缩干得式B化合物粗品。
碳酸钾体系得到的式B化合物(35.38g，192.1mmol)，三乙胺体系得到的式B化合物(29.56g，160.5mmol)；DIPEA体系得到的式B化合物(28.51g，154.8mmol)；DBU体系得到的式B化合物(28.97g，157.3mmol)；DBN体系得到的式B化合物(27.79g，150.9mmol)；二乙胺体系得到的式B化合物(26.78g，145.4mmol)；碳酸钠体系得到的式B化合物(32.51g，176.5mmol)；DMAP体系得到的式B化合物(30.54g，165.8mmol)。
因此在本方案中确定的碱优选为碳酸钾。
实施例2
式C化合物的合成：
方案1：
氮气保护下，于1000mL反应釜中加入上一步得到的式B化合物粗品(70.77g，384.2mmol)，二氯甲烷(353mL，5V)，四氯化钛(72.88g，384.2mmol)，降温到-15℃下滴加1,3-丁二烯(51.95g，960.5mmol)的正己烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(353mL，5V)，分液，有机相浓缩干得粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶三次得到式C化合物(64.08g，268.94mmol,ee值：99％,两步总收率：70％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.09(br.s.,3H)1.18(s,3H)1.66-1.85(m,1H)2.00-2.19(m,3H)2.31(d,J＝4.40Hz,2H)2.63-2.82(m,1H)3.94-4.12(m,2H)5.36(s,4H)5.60-5.75(m,2H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入上一步得到的式B化合物粗品(35.38g，192.1mmol)，二氯甲烷(177mL，5V)，四氯化钛(36.44g，192.1mmol)或者二氯乙基铝(24.39g，192.1mmol)或者二甲基氯化铝(17.77g，192.1mmol)或者四氯化锡(50.05g，192.1mmol)或者三氟化硼乙醚(27.26g，192.1mmol)，降温到-15℃下滴加1,3-丁二烯(25.98g，480.25mmol)的正己烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(177mL，5V)，分液，有机相浓缩干得粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶三次得到式C化合物。
四氯化钛体系得到的式C化合物(32.04g，134.47mmol，ee:99％)；二氯乙基铝体系得到的式C化合物(32.04g，134.47mmol,ee:95％)；二甲基氯化铝体系得到的式C化合物(25.66g，107.7mmol)；四氯化锡体系得到的式C化合物(9.65g，40.5mmol)；三氟化硼乙醚体系得到的式C化合物(1.79g，7.5mmol)。
由于在成本上二氯乙基铝比四氯化钛贵，而且ee值低，因此在本方案中确定的催化剂优选为四氯化钛。
方案1-2：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入上一步得到的式B化合物粗品(35.38g，192.1mmol)，二氯甲烷(177mL，5V)，四氯化钛(36.44g，192.1mmol)，降温到-15℃下滴加1,3-丁二烯(25.98g，480.25mmol)或者1,3-丁二烯(20.78g，384.2mmol)或者1,3-丁二烯(31.17g，576.3mmol)的正己烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(177mL，5V)，分液，有机相浓缩干得粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶三次得到式C化合物。
1,3-丁二烯(20.78g，384.2mmol)体系检测原料未反应完全，得到的式C化合物(27.09g，113.7mmol)；1,3-丁二烯(25.98g，480.25mmol)体系得到的式C化合物(32.04g，134.47mmol)；1,3-丁二烯(31.17g，576.3mmol)体系得到的式C化合物(32.04g，134.47mmol)。
因此在本方案中1,3-丁二烯/化合物B的摩尔比暂定为2.5：1。
方案1-3：
氮气保护下，于500mL反应釜中加入上一步得到的式B化合物粗品(35.38g，192.1mmol)，二氯甲烷(177mL，5V)或者甲苯(177mL，5V)或者二甲苯(177mL，5V)或者1,2-二氯乙烷(177mL，5V)或者石油醚(177mL，5V)或者正己烷(177mL，5V)，四氯化钛(36.44g，192.1mmol)，降温到-15℃下滴加1,3-丁二烯(25.98g，480.25mmol)的正己烷溶液，加毕，-15℃反应24小时，HPLC或TLC检测，反应结束。加水(177mL，5V)，分液，有机相浓缩干得粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶三次得到式C化合物。
二氯甲烷体系得到的式C化合物(32.04g，134.47mmol)；甲苯体系得到的式C化合物(24.82g，104.17mmol)；二甲苯体系得到的式C化合物(26.14g，109.7mmol)；1,2-二氯乙烷体系得到的式C化合物(21.52g，90.3mmol)；石油醚体系得到的式C化合物(20.85g，87.5mmol)；正己烷体系得到的式C化合物(28.71g，120.5mmol)。
因此在本方案中确定的溶剂优选为二氯甲烷。
实施例3
式D化合物的合成：
方案1：
于250mL反应釜中加入甲醇(75mL，3v)，水(50mL，2v)，式C化合物(25g，104.92mmol)，加毕，25℃下加入氢氧化钠(8.39g，209.84mmol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得到式D化合物(13.24g，104.92mmol)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.63-1.79(m,1H)1.99-2.20(m,3H)2.28(d,J＝5.38Hz,2H)2.60(q,J＝8.64Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)。
同时本发明也对此步进行了相关的优化，具体实施方案如下：
方案1-1：
于250mL反应釜中加入甲醇(75mL，3v)，水(50mL，2v)，式C化合物(25g，104.92mmol)，加毕，25℃下加入碳酸钾(28.96g，209.84mmol)或者碳酸钠(22.24g，209.84mmol)或者氢氧化钠(8.39g，209.84mmol)或者氢氧化钾(11.77g，209.84mmol)或者氢氧化锂水合物(8.8g，209.84mmol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得到式D化合物。
氢氧化钠体系得到的式D化合物(13.24g，104.92mmol，ee:99％)；碳酸钾体系得到的式D化合物(12.09g，95.8mmol，ee:98％)；碳酸钠体系得到的式D化合物(12.35g，97.9mmol，ee:98％)；氢氧化钾体系得到的式D化合物(13.24g，104.92mmol，ee:97％)；氢氧化锂水合物体系得到的式D化合物(12.56g，99.6mmol,ee:96％)。
因此在本方案中碱优选为氢氧化钠。
方案1-2：
于250mL反应釜中加入甲醇(75mL，3v)，水(50mL，2v)，式C化合物(25g，104.92mmol)，加毕，25℃下加入氢氧化钠(8.39g，209.84mmol)或者氢氧化钠(6.30g，157.38mmol)或者氢氧化钠(10.49g，262.3mmol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得到式D化合物。
氢氧化钠(6.30g，157.38mmol)体系检测原料未反应完全，得到的式D化合物(12.22g，96.9mmol)；氢氧化钠(8.39g，209.84mmol)体系得到的式D化合物(13.24g，104.92mmol)；氢氧化钠(10.49g，262.3mmol)体系得到的式D化合物(13.24g，104.92mmol)。
因此在本方案中碱试剂/化合物C的摩尔比暂定为2：1。
方案1-3：
于250mL反应釜中加入甲醇(75mL，3v)或者乙醇(75mL，3v)或者异丙醇(75mL，3v)或者乙腈(75mL，3v)或者二氧六环(75mL，3v)或者DMF(75mL，3v)或者四氢呋喃(75mL，3v)，水(50mL，2v)，式C化合物(25g，104.92mmol)，加毕，25℃下加入氢氧化锂水合物(8.81g，209.84mmol)，25℃反应16小时，HPLC或TLC检测，反应结束。减压浓缩、加浓盐酸(50mL)，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得到式D化合物。
甲醇体系得到的式D化合物(13.24g，104.92mmol)；乙醇体系得到的式D化合物(12.72g，100.8mmol)；异丙醇体系得到的式D化合物(12.63g，100.1mmol)；乙腈体系得到的式D化合物(12.56g，99.6mmol)；二氧六环体系得到的式D化合物(7.05g，55.9mmol)；DMF体系得到的式D化合物(6.61g，52.4mmol)；四氢呋喃体系得到的式D化合物(12g，95.2mmol)。
因此在本方案中最佳有机溶剂优选为甲醇。
对比例1
此方案是以(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮为起始原料，经过酯化，环合，水解总共三步来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸。
Step a采用三乙胺作碱，(R)-4-苄基-2-恶唑烷酮与丙烯酰氯进行酯化，反应完纯化得到式BB化合物，收率：83％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.76(dd,J＝13.33,9.66Hz,1H)3.29(dd,J＝13.45,3.18Hz,1H)4.10-4.24(m,2H)4.66(ddt,J＝9.81,6.82,3.30,3.30Hz,1H)5.90-5.99(m,1H)6.13-6.25(m,1H)6.46-6.56(m,1H)7.2(d,J＝7.09Hz,2H)7.25-7.36(m,3H)。
Step b采用四氯化钛作催化剂，式BB化合物与1,3-丁二烯环合，反应完淬灭并经过三次重结晶得到式CC化合物，收率：20％，ee值：97％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.66-1.85(m,1H)2.00-2.19(m,3H)2.31(d,J＝4.40Hz,2H)2.63-2.82(m,2H)3.29(dd,J＝13.45,3.18Hz,1H)4.10-4.24(m,2H)4.66(ddt,J＝9.81,6.82,3.30,3.30Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)7.2(d,J＝7.09Hz,2H)7.25-7.36(m,3H)。
Step c采用氢氧化锂作为碱，四氢呋喃与水作为反应溶剂，反应完后处理得到式e化合物，收率：97％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.63-1.79(m,1H)1.99-2.20(m,3H)2.28(d,J＝5.38Hz,2H)2.60(q,J＝8.64Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)。
此方案总共三步反应，三步总收率低(16.1％),ee值：97％。
对比例2(CN109942600,2019,A；Tetrahedron,2017,vol.73,#11,p.1381-1388)：
此文献采用的方法是以外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺成盐，然后解离来合成(S)-(-)-3-环己烯甲酸。
Step 1采用外消旋的3-环己烯甲酸为原料，经过R-(+)-α-甲基苄胺在高温下成盐，然后经过5到6次重结晶，得到式B化合物，收率：32％，ee值：94％。
Step2采用氢氧化钠来水解，水作为反应溶剂，反应完后用甲基叔丁基醚萃取，然后再用盐酸调pH到2，用二氯甲烷萃取浓缩得到式D化合物，收率：99％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.63-1.79(m,1H)1.99-2.20(m,3H)2.28(d,J＝5.38Hz,2H)2.60(q,J＝8.64Hz,1H)5.60-5.75(m,2H)。
此方案总共两步反应，两步总收率低(31.7％),ee值：94％，而且原子利用经济性差，三废多。
相比于上述两种方案，本发明合成方法具有显著优势：1.三步总收率70％，而且ee值：99％；2.操作简便，三废量少，生产成本低；3.第三步生成的副产物稍加处理即变为起始原料，可以回收套用，进一步降低成本。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的(S)-(-)-3-环己烯甲酸的合成过程如下路线(A)所示，
具体步骤如下：
1)在溶剂中，在碱的作用下，式A化合物与酰氯试剂发生酯化反应，得到式B化合物；
2)在有机溶剂中，在路易斯酸催化剂的作用下，所述步骤1)得到的式B化合物与1,3-丁二烯发生环合反应，得到式C化合物；
3)在溶剂中，在碱的作用下，所述步骤2)得到的式C化合物发生水解反应，得到式D化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述酰氯试剂为丙烯酰氯；和/或，所述溶剂为丙酮，水，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈中的一种或多种；和/或，所述碱为DMAP，三乙胺，DIPEA，DBU，DBN，二乙胺，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述式A化合物、酰氯试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(1-15)。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述酯化反应的温度为0-140℃；和/或，所述酯化反应的时间为1-24h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，石油醚，正己烷中的一种或多种；和/或，所述路易斯酸催化剂为四氯化钛，二氯乙基铝，二甲基氯化铝，四氯化锡，三氟化硼乙醚中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述式B化合物、1,3-丁二烯、路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.1-5)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述环合反应的温度为-30～40℃；和/或，所述环合反应的时间为1-30h。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，DMF，水中的一种或多种；和/或，所述碱为氢氧化锂水合物，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述式C化合物、碱的摩尔比为1：(1-10)。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述水解反应的温度为0-150℃；和/或，所述水解反应的时间为1-24h。
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Citations (8)
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