NO327669B1 - Fremgangsmate for fremstilling av naproxen-nitroksyalkylester, og slik forbindelse - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av naproxen-nitroksyalkylester, og slik forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO327669B1 NO327669B1 NO20020515A NO20020515A NO327669B1 NO 327669 B1 NO327669 B1 NO 327669B1 NO 20020515 A NO20020515 A NO 20020515A NO 20020515 A NO20020515 A NO 20020515A NO 327669 B1 NO327669 B1 NO 327669B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkylene
- methoxy
- defined above
- naphthyl
- propanoic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- -1 oxides Chemical class 0.000 claims description 16
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N naproxcinod Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av nitroksyalkylestere av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre (naproxen) som har et enantiomerisk overskudd av (S)-formen på 97 % eller mer, fortrinnsvis på 98 % eller mer, kombinert med høye utbytter, høyere enn 75-80 %, fortrinnsvis høyere enn 85 %.
Det er vel kjent fra tidligere teknikk at den enantiomeriske form (S) er den aktive form av det ovennevnte produkt ut fra et farmakologisk synspunkt.
Fra tidligere teknikk er det kjent fremgangsmåter for fremstilling av nitroksyalkylestere av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre. I WO 98/25918 beskrives en syntesemetode for naproxen-nitroksyalkylestere som i alkylkjeden inneholder en mettet C3-Cg-sykloalkylrest. Ved denne fremgangsmåte blir syren eller ett av dens funksjonelle derivater, for eksempel kloridet eller anhydridet, omsatt i et inert organisk løsningsmiddel med en nitroalkanol som inneholder en sykloalkylrest som definert over. Reaksjonen skjer i nærvær av en organisk nitrogenholdig base, som for eksempel 4-dimetylamino-pyridin, morfolin, N-metylmorfolin eller trietylamin. Tester utført av søker har vist at denne fremgangsmåte fra kjent teknikk ikke gjør det mulig å oppnå naproxen-nitroksyalkylestere med et enantiomerisk overskudd i området 55-80 %. Bare med en bestemt organisk base, 4-N,N-dimetylaminopyridin, oppnås 94 %.
Det er derfor et følt behov for å oppnå naproxen-nitroksyalkylestere som har et høyere enantiomerisk overskudd på minst 97 %, fortrinnsvis på 98 % eller høyere.
Et mål med den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av nitroksyalkylestere av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre som har et enantiomerisk overskudd på 97 % eller høyere, fortrinnsvis på 98 % eller høyere, kjennetegnet ved at et halogenid av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre med formel A-Hal, hvor A er den asykliske rest av syren, omsettes i et inert organisk løsningsmiddel med en alifatisk nitroksyalkanol HO-Y-ON02, hvor Y har én av følgende betydninger:
et lineært eller eventuelt forgrenet Ci-C2o-alkylen, fortrinnsvis C2-C5-alkylen,
et sykloalkylen med en ring som inneholder 3-8 karbonatomer, fortrinnsvis 5-7
karbonatomer, hvor sykloalkylenet eventuelt kan være substituert med ett eller to alkylener som definert over, og/eller med ett eller flere alkylradikaler som i
kjeden har et antall karbonatomer som definert over for alkylen,
en aromatisk rest med en ring som inneholder 5 eller 6 karbonatomer, hvor den aromatiske rest eventuelt kan være substituert med ett eller to alkylener som definert over, og/eller med ett eller flere alkylradikaler som i kjeden har et antall karbonatomer som definert over for alkylen, eller en -COOH-gruppe,
hvor T er alkylen som definert over og p er et helt tall lik 0 eller 1, og alkylen har meningen angitt over, nf er et helt tall fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, i nærvær av en uorganisk base for å oppnå den tilsvarende nitroksyalkylester av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre med formel A - O- Y- ON02, hvor A og Y er som definert over.
Y kan også være en kombinasjon av to eller flere av de nevnte grupper.
Mengden alifatisk nitroksyalkohol er på molar basis i området 1-2, fortrinnsvis 1,2-1,5, i forhold til mengden syrehalogenid.
Med uorganiske baser menes hydroksider, oksider, karbonater og bikarbonater, silikater og aluminiumsilikater av alkalimetaller og jordalkalimetaller, eller hydroksider, oksider, karbonater og bikarbonater av metaller tilhørende gruppe IIB, fortrinnsvis sink, eller tilhørende grupper Illa eller IVa, fortrinnsvis tinn.
Molforholdet mellom mengde uorganisk base og mengde syrehalogenid er generelt i området 1-2, fortrinnsvis 1,2-1,5.
Med inert organisk løsningsmiddel anvendt ifølge den foreliggende oppfinnelse, menes aromatiske hydrokarboner som for eksempel toluen og xylen, klorerte eller fluor-erte organiske løsningsmidler som for eksempel metylenklorid og klorbenzen, alifatiske estere som eksempelvis estere av Ci-C4-syrer og Ci-C5-alkoholer, for eksempel etylacetat og butylacetat.
Mengde løsningsmiddel er ikke kritisk og generelt anvendes fra 1 til 10 volumdeler løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 2 til 5 volumdeler, basert på mengden av syrehalogenidet.
Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis fraO°Ctil 20 °C.
Nitroksyalkylesterne av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre utvinnes etter at reaksjonen er ferdig, etter tilsetning av vann til den organiske fase, separering av fasene og avdampning av løsningsmidlet. Om nødvendig kan ytterligere rensing utføres med kromatografi med silikagelkolonne for å øke produkt-titeret.
Alternativt kan forbindelsen også renses ved krystallisasjon fra et egnet løsnings-middel.
Alifatiske nitroksyalkoholer kan fremstilles i henhold til kjente metoder i tidligere teknikk. Se for eksempel Gazzetta Chim. It. 1987,117,173 og WO 98/25918.
Søker har uventet funnet at ved å anvende uorganiske baser så er det mulig å forbedre det enantiomeriske overskudd av naproxen-nitroksyalkylestere sammenlignet med kjente metoder hvor det som vist over anvendes organiske baser, og med de høye utbytter nevnt over.
De følgende eksempler har som formål å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1 ( SammenligningseksempeO
Fremstillin<g> av 4- nitroksv- butvlester av 2-( SW6- metoksv- 2- naftvO- propansvre ifølge WO 98/ 25918
En blanding av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre (0,32 g, 1,4 mmol), 4-N,N,-dimetylaminopyridin (16 mg, 0,13 mmol) og 4-nitroksybutan-l-ol (0,34 g, 2,5 mmol) i diklormetan (6 ml) ble ved en temperatur i området 0 °C-5 °C under omrøring tilsatt til en oppløsning av N,N'-disykloheksylkarbodiimid (0,29 g, 1,4 mmol) i diklormetan (6 ml). Blandingen ble hensatt under omrøring ved den nevnte temperatur i 3 timer og ble deretter tørket ved å dampe av løsningsmidlet under vakuum. Residuet ble renset kromatografisk i silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan), hvilket ga 4-nitroksybutylesteren av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre (0,41 g, 1,19 mmol), utbytte 85 % i form av en olje. HPLC-renhet: 98 %.
!H NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromatisk, 8H).
Enantiomerisk overskudd: 94 %.
Eksempel 2
Til en oppløsning av 4-nitroksybutan-l-ol (2,0 g, 14,8 mmol) i diklormetan (20 ml) avkjølt til 0 °C - 5 °C, ble kaliumkarbonat (3,21 g, 23,2 mmol) tilsatt under omrøring.
Til denne blanding ble det tilsatt en oppløsning av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyreklorid (3,86 g, 15,5 mmol, enantiomerisk overskudd 98 %) i diklormetan (22 ml), idet temperaturen ble holdt i området 10 °C -15 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble temperaturen over hevet og holdt i 10 timer ved en verdi i området 15 °C - 20 °C, og deretter ble oppløsningen filtrert. Løsningsmidlet ble dampet av under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan), hvilket ga 4-nitroksybutylesteren av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre (4,4 g, 12,6 mmol, utbytte 85 %) i form av en olje. HPLC-renhet: 99 %.
'H NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromatisk, 8H).
Enantiomerisk overskudd: 98 %.
Eksempel 3
Eksempel 2 ble gjentatt ved å anvende toluen som løsningsmiddel. Utbyttet av nitroksyester var 76 %, HPLC-renheten > 99 %. Det enatiomeriske overskudd var 98 %.
Eksempel_ 4
Eksempel 2 ble gjentatt, men kalsiumkarbonat ble anvendt som base. Det ble oppnådd 4,6 g, lik 13,3 mmol nitroksyester (utbytte 90 %), HPLC-renhet > 99 %, enantiomerisk overskudd 98 %.
Eksempel_ 5
Eksempel 2 ble gjentatt ved å anvende kalsiumaluminiumsilikat som base.
Det ble oppnådd 4,6 g, lik 13,3 mmol nitroksyester (utbytte 90 %), HPLC-renhet > 99 %, enantiomerisk overskudd 98 %.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 4-nitroksybutan-l-ol (2,0 g, 14,8 mmol) i diklormetan (20 ml) avkjølt til 0 °C - 5 °C, ble kaliumkarbonat (3,21 g, 23,2 mmol) tilsatt under omrøring.
Til denne blanding ble det tilsatt en oppløsning av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyreklorid (3,86 g, 15,5 mmol, enantiomerisk overskudd 98 %) i diklormetan (22 ml), idet temperaturen ble holdt i området 10 °C -15 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble temperaturen over hevet og holdt i 10 timer i området 15 °C - 20 °C, og deretter ble oppløsningen filtrert. Vann (1 ml) og N,N-dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt til oppløs-ningen og hensatt under omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etter dette ble den organiske fase skilt fra, vasket med vann og filtrert gjennom et kaliumkarbonatpanel. Løs-ningsmidlet ble dampet av under vakuum. Det ble oppnådd 4,1 g, tilsvarende 11,8 mmol, ester (utbytte 80 %) i form av olje. HPLC-renhet > 99 %, enantiomerisk overskudd 98 %.
Eksempel 7 fSammenligningseksempel)
Eksempel 2 ble gjentatt, men det ble anvendt trietylamin som base. Den oppnådde blanding etter reaksjonen ble analysert for å bestemme det enantiomeriske overskudd. Resultatet viste 80 %.
Eksempel 8 ( SammenligningseksempeO
Eksempel 2 ble gjentatt, men som base ble det anvendt diisopropyletylamin. Den oppnådde blanding etter reaksjonen ble analysert for å bestemme det enantiomeriske overskudd. Resultatet viste 80 %.
Eksempel 9 ( Sammenligningseksempel)
Eksempel 2 ble gjentatt, men som base ble det anvendt N-metylmorfolin. Den oppnådde blanding etter reaksjonen ble analysert for å bestemme det enantiomeriske overskudd. Resultatet viste 56 %.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling a nitroksyalkylestere av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre som har et enantiomerisk overskudd på 97 % eller høyere, fortrinnsvis på 98 % eller høyere,
karakterisert ved at et halogenid av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre med formel A-Hal, hvor A er den asykliske syreresten, omsettes i et inert organisk løsningsmiddel med en alifatisk nitroksyalkanol HO-Y-ON02, hvor Y har én av følgende betydninger: et lineært eller eventuelt forgrenet Ci-C2o-alkylen, fortrinnsvis C2-C5-alkylen, et sykloalkylen med en ring som inneholder 3-8 karbonatomer, fortrinnsvis 5-7
karbonatomer, hvor sykloalkylenet eventuelt kan være substituert med ett eller to alkylener som definert over, og/eller med ett eller flere alkylradikaler som i kjeden har et antall karbonatomer som definert over for alkylen, en aromatisk rest med en ring som inneholder 5 eller 6 karbonatomer, hvor den
aromatiske rest eventuelt kan være substituert med ett eller to alkylener som definert over, og/eller med ett eller flere alkylradikaler som i kjeden har et antall karbonatomer som definert over for alkylen, eller en -COOH-gruppe, - (T)p - (CH-CH20)nf, - (T) -
I
CH2ON02
eller - (T)p - (CH2 - CH(ON02) - CH20)nf (T) -, hvor T er alkylen som definert over og p er et helt tall lik 0 eller 1, og alkylen har meningen angitt over, nf er et helt tall fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, i nærvær av en uorganisk base for å oppnå den tilsvarende nitroksyalkylester av 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre med formel A - O- Y- ON02, hvor A og Y er som definert over.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den alifatiske nitroksyalkohol anvendes i en mengde i forhold til syrehalogenidet tilsvarende et molforhold i området fra 1 til 2, fortrinnsvis fra 1,2 til 1,5.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2,
karakterisert ved at det som uorganiske baser anvendes hydroksider, oksider, karbonater og bikarbonater, silikater og aluminiumsilikater av alkalimetaller og jordalkalimetaller, eller hydroksider, oksider, karbonater og bikarbonater av metaller tilhørende gruppe IIB, fortrinnsvis sink, eller tilhørende grupper Illa eller IVa, fortrinnsvis tinn.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,
karakterisert ved at den uorganiske base anvendes i en mengde i forhold til syrehalogenidet tilsvarende et molforhold fra 1 til 2, fortrinnsvis fra 1,2 til 1,5.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,
karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur i området -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til 20 °C.
6. 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre-4-nitroksy-butylester, karakterisert ved at den har et enantiomerisk overskudd av (S)-formen på 97% eller høyere.
7. 2-(S)-(6-metoksy-2-naftyl)-propansyre-4-nitroksy-butylester, karakterisert ved at den har et enantiomerisk overskudd av (S)-formen på 98% eller høyere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
| PCT/EP2000/007222 WO2001010814A1 (en) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020515D0 NO20020515D0 (no) | 2002-02-01 |
| NO20020515L NO20020515L (no) | 2002-02-01 |
| NO327669B1 true NO327669B1 (no) | 2009-09-07 |
Family
ID=11383500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020515A NO327669B1 (no) | 1999-08-04 | 2002-02-01 | Fremgangsmate for fremstilling av naproxen-nitroksyalkylester, og slik forbindelse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6700011B1 (no) |
| EP (2) | EP1384707B1 (no) |
| JP (2) | JP4667691B2 (no) |
| KR (1) | KR100687820B1 (no) |
| CN (1) | CN1198786C (no) |
| AT (2) | ATE297372T1 (no) |
| AU (1) | AU778694B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0012915B1 (no) |
| CA (1) | CA2380116C (no) |
| DE (2) | DE60020753T2 (no) |
| DK (2) | DK1200386T3 (no) |
| ES (2) | ES2243859T3 (no) |
| HU (1) | HU227109B1 (no) |
| IL (1) | IL147639A0 (no) |
| IT (1) | IT1313596B1 (no) |
| MX (1) | MXPA02001256A (no) |
| NO (1) | NO327669B1 (no) |
| PL (1) | PL200165B1 (no) |
| PT (2) | PT1200386E (no) |
| RU (1) | RU2248348C2 (no) |
| TR (1) | TR200200290T2 (no) |
| WO (1) | WO2001010814A1 (no) |
| ZA (2) | ZA200200478B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| WO2002060378A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2465697C (en) * | 2001-11-27 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of (s)-naproxen 4-nitrooxybutyl ester |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI20022409A1 (it) * | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato. |
| KR20080097989A (ko) * | 2006-02-03 | 2008-11-06 | 니콕스 에스. 에이. | 근위축증 치료를 위한 의약의 니트록시 유도체의 용도 |
| CN100427475C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-10-22 | 华南理工大学 | 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| US20100137599A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-06-03 | Nicox S.A. | Process for preparing 1,4-butandiol monitrate |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| TW201139337A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Lonza Ag | Process for the production of esters of nitric acid |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| WO2021160543A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Nicox S.A. | Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145841A (en) * | 1981-03-05 | 1982-09-09 | Nissan Chem Ind Ltd | L-menthyl naphthylpropionate and its preparation |
| IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| DE69412109T2 (de) * | 1993-10-06 | 1999-01-21 | Nicox S.A., Paris | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| DK0759899T3 (da) | 1994-05-10 | 1999-12-20 | Nicox Sa | Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| AU6835696A (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-30 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| FR2757159B1 (fr) | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
-
1999
- 1999-08-04 IT IT1999MI001753A patent/IT1313596B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 HU HU0202435A patent/HU227109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AU AU64385/00A patent/AU778694B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 JP JP2001515282A patent/JP4667691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 BR BRPI0012915-1A patent/BRPI0012915B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 ES ES03102132T patent/ES2243859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 KR KR1020027000946A patent/KR100687820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 PT PT00951456T patent/PT1200386E/pt unknown
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007222 patent/WO2001010814A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 EP EP03102132A patent/EP1384707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 PT PT03102132T patent/PT1384707E/pt unknown
- 2000-07-27 DE DE60020753T patent/DE60020753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 EP EP00951456A patent/EP1200386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 MX MXPA02001256A patent/MXPA02001256A/es active IP Right Grant
- 2000-07-27 TR TR2002/00290T patent/TR200200290T2/xx unknown
- 2000-07-27 US US10/031,412 patent/US6700011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CN CNB008111588A patent/CN1198786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 RU RU2002102860/04A patent/RU2248348C2/ru active
- 2000-07-27 IL IL14763900A patent/IL147639A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AT AT03102132T patent/ATE297372T1/de active
- 2000-07-27 DK DK00951456T patent/DK1200386T3/da active
- 2000-07-27 DK DK03102132T patent/DK1384707T3/da active
- 2000-07-27 DE DE60005682T patent/DE60005682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CA CA2380116A patent/CA2380116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00951456T patent/ATE251109T1/de active
- 2000-07-27 ES ES00951456T patent/ES2208390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 PL PL353092A patent/PL200165B1/pl unknown
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200478A patent/ZA200200478B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020515A patent/NO327669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304525A patent/ZA200304525B/xx unknown
- 2003-07-24 US US10/625,558 patent/US7238829B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010266860A patent/JP2011042690A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327669B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av naproxen-nitroksyalkylester, og slik forbindelse | |
| US7943785B2 (en) | Process for producing (Z)-1-phenyl-1-(N,N-diethylaminocarbonyl)-2- phthalimidomethylcyclopropane | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| EP2145882A1 (en) | Process for obtaining olopatadine and intermediates | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| WO2017148416A1 (zh) | 一种美登素酯的制备方法及其中间体 | |
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| CN114933574A (zh) | 一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法 | |
| CN116655520A (zh) | 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法 | |
| CN118613470A (zh) | 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法 | |
| JPS6259106B2 (no) | ||
| CN115572224A (zh) | 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 | |
| KR20000016482A (ko) | 치환된 시클로알킬 케톤의 제조 방법 | |
| EP0104721A1 (en) | Process for the preparation of 2-chlorosulfonyl-4-(N-substituted sulfamyl)-chlorobenzene compounds | |
| JP2003055357A (ja) | ３，４−エポキシブタン酸エステルの製造法 | |
| EP1961728A1 (en) | Method for producing optically active (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid or basic amino acid salt thereof | |
| JPH08208530A (ja) | フタルイミド化合物のフタロイル基の除去方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NICOX SCIENCE IRELAND, IE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |