ITRM20080325A1 - Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "Metodo per purificare 4-(nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato",
La presente invenzione si riferisce a un metodo per purificare il 4-(nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato e il 4-(nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil )propanoato in forma cristallina.
4- (nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato (Naproxcinod) è un derivato del naproxene che rilascia ossido nitrico (NO) con tossicità gastro-intestinale e cardiovascolare ridotta.
Naproxcinod è in studi clinici di Fase III per il trattamento dei segni o sintomi della osteo-artrite. WO 01/10814 descrive un processo per preparare il Naproxcinod facendo reagire il (2-(S)-(6-metossi-2-naftil)-propionil cloruro con 4-nitroossibutan-l-olo in cloruro di metilene ed in presenza di carbonato di<’>potassio.
Naproxcinod è un olio a teperatura ambiente e la purificazione di quantità in larga scala del composto è difficile e molto costosa.
E' stato ora sorprendentemente trovato che il 4-(nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato (Naproxcìnod) puà essere ottenuto in forma cristallina a bassa temperatura.
Un aspetto della presente invenzione è un metodo per purificare il 4- {nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato comprendente gli stadi di:
a)sciogliere o disperdere una miscela contenente 4-(nitroossi)butil (2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato in una quantità superiore al 98% di peso in un solvente;
b) raffredddare la soluzione o la dispersione in 2 fasi sotto agitazione ad una temperatura che varia da -20°C a 10°C;
c) inseminare la soluzione con cristalli di 4-(nitroosi) butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato;
d) agitare, mantenendo la temperatura nell'intervallo fra -20°C a 10°C ;
e) raccogliere il solido formatosi mantenendo la temperatura sotto 15°C.
Il solvente dello stadio a) è un solvente capace di sciogliere il 4-(nitroossi)butil(2S)-2-(6-metossi-2-naftil)propanoato o di formare una dispersione a 2 fasi (fase oleosa del prodotto dispersa nel solvente). Il solvente è preferibilmente un Ci~C4alcool alifatico quale metanolo, etanolo o isopropanolo o un solvente aprotico apolare quale esteri, chetoni, per esempio acetone, toluene o THF, o una loro miscela.
La temperatura dello stadio b) è preferibilmente tra l'intervallo tra -15<D>C e 0°C.
La temperatura dello stadio d) è preferibilmente tra l'intervallo tra -15°C a 0°C.
La temperatura dello stadio e) è preferibilmente sotto 10°C.
Un ulteriore aspetto dell'invenzione è il prodotto ottenuto dal processo descritto.
Un aspetto dell'invenzione è la forma cristallina del 4- (nitroossi)butil(2S)—2—(6-metossi-2-naftil}propanoato avente un punto di fusione di circa 15°C.
PROCEDIMENTO SPERIMENTALE
1.Reagenti ed apparecchiatura.
Reagenti. Furono preparati diversi campioni mescolando Naproxcinod e quantità note di impurezze (idrossi derivato o cloro derivato o mesil derivato). La procedura per la sintesi delle impurezze è riportata in seguito.
Per l'inseminazione, venne utilizzato un campione di Naproxcinod ad elevata purezza.
Questo campione fu ottenuto cristallizzando 3 volte un campione di Naproxcinod con metanolo. Il campione venne conservato a -18°C.
Apparecchiatura. Gli esperimenti vennero eseguiti in un reattore di vetro da 1 litro chiuso, rivestito con materiale isolante, munito di un agitatore meccanico. Per la filtrazione venne utilizzato un filtro rivestito con materiale isolante.
2.Cristallizzazione da alcooli
Vennero eseguiti 2 esperimenti: il primo in metanolo e l'altro in isopropanolo. I lotti di Naproxcinod grezzo sottoposti agli esperimenti contenevano una quantità variabile dell'idrossi derivato come purezza principale.
Descrizione della procedura. 30 gr di Naproxcinod sono mischiati con 120 mi di alcool: si forma un sistema bifasico (una fase oleosa dispersa nel solvente). La miscela è raffreddata sotto agitazione, inseminata, agitata 1 ora per indurre nucleazione e crescita cristallina e quindi raffreddata di nuovo a -10°C. La miscela mantenuta a questa temperatura almeno 1 ora e quindi il solido è raccolto per filtrazione utilizzando un filtro raffreddato isolato termicamente.
Il solvente è rimosso per riscaldamento sottovuoto. La Tabella 1 mostra l'effetto di purificazione: l'idrossi derivato viene ridotto da 0,9 a 0,1 [HPLC analisi, area 3⁄4] con metanolo (esperimento a) e da 0,6 a 0,2 con isopropanolo (esperimento b).
3.Cristallizzazione da miscele di solventi
Due esperimenti furono eseguiti come segue: Naproxcinod fu dapprima mescolato con acetone e quindi il liquido omogeneo venne aggiunto goccia a goccia all'alcool. Il materiale utilizzato per questi esperimenti aveva l'idrossi derivato come impurezza principale .
Descrizione della procedura. 30 gr di Naproxcinod furono mescolati con 10 mi di acetone a temperatura ambiente. La soluzione viene aggiunta goccia a goccia in circa 30 minuti all'alcool mantenuto sotto agitazione a -10°C (120 mi di metanolo nell'esperimento c, 120 mi di isopropanolo nell'esperimento d): il prodotto precipita immediatamente. La sospensione viene mantenuta per almento 1 ora a -10°C e quindi filtrata su un filtro raffreddato isolato termicamente ottenendo un solido bianco, fine ed omogeneo. Il solvente viene rimosso riscaldando sotto vuoto.
La Tabella 2 sintetizza i risultati di questi esperimenti. In ambedue gli esperimenti l'impurezza con l'idrossile venne ridotta da 0,6% a 0,2%, ma una resa più alta venne - ottenuta lavorando un isopropanolo ,
4. Isopropanolo/acetona o isopropanolo/THF come solventi
Un set di esperimenti fu condotto cristallizzando il Naproxcinod da isopropanolo contenente THF o acetone. Per questi esperimenti un campione di Naproxcinod contenenti i derivati ìdrossi, cloro e mesile è stato preparato allo scopo.
Descrizione della procedura : 30 gr di Naproxcinod sono sciolti nel solvente di cristallizzazione (una soluzione ottenuta a temperatura ambiente) . La soluzione raffreddata alla temperatura di inseminazione (da 0 a -10<D>C, in questo intervallo si osserva un liquido bifasico).
Dopo inseminazione, la miscela è agitata alla stessa temperatura per almeno 1 ora. Quindi è raffreddata a -10/-15°C e il solido cristallizzato raccolto per filtrazione utilizzando un filtro raffreddato isolato termicamente.
Il solvente rimosso riscaldato sottovuoto.
I risultati analitici del precedente esperimento sono raccolti nella tabella 3.
5.Metodo di cristallizzazione
Una soluzione satura dì Naproxcinod in isopropanoloo/THF venne inseminata e tenuta in agitazione a 0°C fino a quando una quantità rilevante di prodotto cristallizzato veniva osservata (nucleazione). Una soluzione di Naproxcinod in isorpopanolo/THF venne quindi aggiunta lentamente e la miscela attentamente monitorata per evitare la formuazione di Naproxcinod liquido. In altre parole, la velocità di addizione venne regolata per avere soltanto un prodotto solido disperso nel solvente. I risultati sono sintetizzati nella Tabella 4.
Descrizione della procedura. 17 gr di Naproxcinod furono sciolti a 0°C in una miscela di 200 mi di isopropanolo e 20 di THF. Si ottiene una soluzione torbida. Dopo inseminazione, la miscela viene mantenuta a questa temperatura per almeno 1 ora. Nel frattempo, 43 g di Naproxcinod furono sciolti a 30°C in una miscela di 200 mi di isopropanolo e 20 mi di THF.
Questa soluzione mantenuta a 30°C viene aggiunta goccia a goccia in circa 4 ore alla miscela precedentemente inseminata.
La miscela viene quindi raffreddata di nuovo a -10/-15°C e il solido cristallizzato è raccolto per filtrazione utilizzando un filtro raffreddato e isolato termicamente. Il solido è lavato con isopropanolo a -15°C.
Il solvente è infine rimosso sotto vuoto.
6. Sintesi delle impurezze
4-clorobutil (2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato, "cloro derivato"
Struttura :
Preparazione: 30 g di Naproxen cloruro furono sciolti<’>in 120 g di diclorometano.
Questa soluzione viene raffreddata a 0°C ed una soluzione di 14, 5 g di l-cloro-4-butanolo in 100 g di diclorometano viene aggiunta goccia a goccia in 2 ore.
Dopo un tempo di completamento di 3 ore a 0°C, 60 g di acqua sono aggiunti e la miscela viene tenuta in agitazione per 10 ore.
Dopo la fase di separazione, 60 g di acqua sono aggiunti nella fase organica e la miscela è mantenuta in agitazione per 10 ore. Dopo la fase di separazione, la fase organica viene concentrata a 120 mi e 4,5 g di carbonato di potassio vengono aggiunti. La miscela viene tenuta a riflusso a 40°C per 4 ore. Dopo filtrazione e concentrazione sotto vuoto, si ottiene un olio (HPLC purezza 90%).
4-idrossibutil (2S)—2— (6-metossi-2-naftil) propanoato, "idrossi derivato"
Struttura :
Preparazione basata sul brevetto WO 03/045896: 50 g di (S)-Naproxene vengono mescolati con 196 g di 1,4-butandiolo e la miscela sotto agitazione viene riscaldata a 80°C. Vengono aggiunti 0,42 g di acido solforico e la risultante miscela viene tenuta in agitazione ad 80°C per 6,5 ore. Dopo raffreddamento a 50°C, vengono aggiunti toluene (33 g), acqua (35 g) ed esano (67 g) e il risultante sistema bifasico viene ottenuto in agitazione per 30 minuti.Dopo la separazione di fase, vengono aggiunti toluene (25 g) ed esano (25 g) allo strato acquoso a 50°C.
Il sistema bifasico viene tenuto in agitazione per 15 minuti. Dopo la separazione di fase, lo strato acquoso è di nuovo estratto due volte con toluene (25 g) ed esano (25 g).
130 g di toluene e 149 g di carbonato di potassio acquoso, 0,2 M, vengono agiunti allo stato acquoso a 50°C ed il risultante sistema bifasico viene tenuto in agitazione per 30 minuti prima della separazione di fase.
Viene aggiunta acqua (150 g) allo strato organico ed il risultante sistema bifasico viene tenuto in agitazione per 15 minuti prima della separazione di fase. Questa estrazione è ripetuta di nuovo, con 150 g di acqua.
La fase organica è evaporata sotto vuoto a dare un residuo oleoso. La purezza HPLC del prodotto è 99%.
(4-metansulfonilossi)butil (2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato, "mesil derivato"
Struttura :
Preparazione basata sul brevetto WO 03/045896: 4-idrossibutil (2S)-2- (6-metossi-2-naf til) propanoato,
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"idrossì derivato" (8,4 g), metansulf onil cloruro (3,7 g) e toluene (40 mi) sono caricati in un pallone. Viene aggiunta trietilammina (3,0 g) goccia a goccia alla soluzione; la temperatura aumenta spontaneamente a 60°C durante l'aggiunta. Avviene la precipitazione di materiale solido e toluene (40 mi) viene aggiunto per facilitare l'agitazione. La miscela di reazione viene tenuta in agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni.
HC1 1M (30 mi) viene aggiunto e la miscela riscaldata a 60°C per sciogliere il solido dopo separazione di fase a 60°C, la fase organica è lentamente diluita con n-eptano (50 mi) a 50°C.
Dopo<'>raffreddamento a temperatura ambiente il prodotto cristallizza.
Dopo filtrazione viene essiccato sotto vuoto a 30°C per dare un prodotto solido avente una purezza HPLC del 99%.
Lo spettro<1>H-NMR confermò la struttura.
-E
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Un metodo per purificare il 4-nitroossibutil {2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato comprendente gli stadi di: a) sciogliere o disperdere una miscela contenente 4-(nitroossi) butil (2S)-2- (6-metossi-2-naftil)propanoato in una quantità superiore al 98% di peso in un solvente; b) raffredddare la soluzione o la dispersione in 2 fasi sotto;f<*>' agitazione ad una temperatura che varia da -20°C a 10°C; c) inseminare la soluzione con cristalli di 4- (nitroosi) butil (2S)-2-{6-metossi-2-naftil) propanoato; d) agitare, mantenendo la temperatura nell'intervallo fra -20 °C a 10°C ; e) raccogliere il solido formatosi mantenendo la temperatura sotto 15°C.
- 2. Il metodo secondo la rivendicazione 1, dove il solvente dello stadio a) è un Ci-C4alcool alifatico o un solvente aprotico apolare o una loro miscela.
- 3. Il metodo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-2, dove la temperatura dello stadio b) è nell'intervallo fra -15°C e 0°C.
- 4. Il metodo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-3 dove la temperatura dello stadio d) è nell'intervallo da -15°C a 0°C.
- 5. Il metodo secondo ciascuna della rivendicazioni 1-4, dove la temperatura dello stadio e) è sotto 10°C. 6. 4-nitroossibutil (2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato ottenuto attraverso il metodo secondo le rivendicazioni 1-5; 7. 4-nitroossibutil (2S)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato solido avente un punto di fusione di circa 15°C
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