CN101874014A - 纯化(2s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-(硝基氧基)丁酯的方法 - Google Patents

纯化(2s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-(硝基氧基)丁酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及纯化萘普西诺的方法，包括以下步骤：a)将含有超过90％重量萘普西诺的混合物溶解或分散在溶剂中；b)将溶液或两相分散体在搅拌下冷却至-20℃至10℃；c)任选地用萘普西诺的晶体向溶液中加晶种；d)搅拌，并保持温度为-40℃至10℃；e)在保持温度低于15℃下收集形成的固体。本发明的另一目的是晶体形式的萘普西诺。

Description

纯化(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-(硝基氧基)丁酯的方法
本发明涉及纯化萘普西诺(naprocinod)的方法和晶体形式的萘普西诺。
萘普西诺(naprocinod)是(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-(硝基氧基)丁酯，也称作HCT 3012。
萘普西诺是萘普生的释放一氧化氮(NO)的衍生物，具有降低的胃肠道和心血管毒性。萘普西诺正处在用于治疗骨关节炎的征兆或症状的第III期临床试验。
WO 01/10814公开了通过2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯与4-硝基氧基丁-1-醇在二氯甲烷中于碳酸钾存在下反应制备萘普西诺的方法。
萘普西诺在室温下是油状物，该化合物的大规模纯化是困难和很费钱的。
现已令人惊奇地发现，萘普西诺在低温下可以得到晶体形式。
本发明的一个目的是纯化萘普西诺的方法，该方法包括以下步骤：
a)将含萘普西诺的混合物溶解或分散在溶剂中；
b)在搅拌下将溶液或两相分散体冷却到从-20℃至10℃的温度；
c)任选地向溶液中加入萘普西诺的晶种；
d)搅拌，并保持温度在-40℃至10℃；
e)保持温度在15℃以下，收集形成的固体；
最好是，步骤a)的混合物中萘普西诺的含量高于90％重量。
步骤a)的溶剂是能够溶解萘普西诺或形成两相分散体(含溶剂的萘普西诺油相分散在萘普西诺于该溶剂中的溶液内)的溶剂。该溶剂可以是极性或非极性的非质子溶剂，或是极性质子溶剂。非质子溶剂可以是烷烃、酯、酮，例如，正己烷(n-exane)、丙酮、甲苯或THF，或是它们的混合物。
溶剂优选是极性质子溶剂，例如醇、二醇、伯酰胺或它们的混合物。特别优选的是C1-C4脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇；二醇，例如二乙二醇；或伯酰胺，例如甲酰胺；或它们的混合物。
步骤b)的温度优选为-15℃至5℃。
步骤d)的温度优选为-15℃至5℃。
步骤e)的温度优选在10℃以下。
本发明的另一目的是用所述方法得到的产物。
本发明的一个目的是熔点约为15℃的晶体形式的萘普西诺。
本发明方法对于用不同方法得到的高纯度(＞99％)或较低纯度(≥90％至99％)的萘普西诺的纯化都有效。
用WO 01/10814中所述方法得到的萘普西诺可能含有杂质，例如
●萘普生：(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
●HCT 3013：(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-羟基丁酯
●NapOMe：(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸甲酯
●HCT 3016：(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-氯丁酯
●BDMN：1，4-丁二醇一硝酸酯
●BDDN：1，4-丁二醇二硝酸酯
在用WO 03/045896中报道的方法制备的萘普西诺中可能存在(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(4-甲磺酰氧基)丁酯(“甲磺酰基衍生物”)。
本发明方法提供了在选择的温度下向搅拌的结晶混合物中任选加入萘普西诺晶种；这一加入引起混合物立即结晶。
一般来说，在结晶混合物于选定的温度下保持0.5-30小时，优选3-12小时后，通过在结晶温度下过滤，分离出固体产物。
通过在结晶温度下过滤，分离出溶剂化的固体萘普西诺(湿粉)，并用少量预冷过的溶剂洗。
使用不同的后处理步骤，分离出干粉末形式或油状化合物形式的未溶剂化的、无溶剂的、纯化的萘普西诺：
a)将溶剂化的固体溶在合适的惰性溶剂(CH2C12，甲苯等)中并用水洗。室温下减压蒸发溶剂，得到不含溶剂的油状残余物形式的纯化的萘普西诺。
b)将溶剂化的固体在约15℃熔化，减压除去溶剂，得到不含溶剂的油状残余物形式的纯化的萘普西诺。
c)将溶剂化的固体于真空中保持在低于其熔点的温度，转化成非溶剂化的固体。将该干燥产物在熔点下加热，得到纯化的油状萘普西诺。
母液经真空浓缩后定量回收萘普西诺，其纯度低于起始物萘普西诺的纯度。
在多种不同的结晶条件下，根据HPLC分析，未发现有新的杂质或己有杂质的增多。
发现BDMN和BDDN在母液中定量地积累。
观察到的萘普西诺和杂质的稳定性的实际后果是可以从结晶母液中回收到基本上定量收率的萘普西诺的结晶产物，并重新利用。
纯化效力主要取决于杂质和溶剂的本性。
萘普西诺和溶剂/稀释剂的比例取决于溶剂/稀释剂的本性，杂质，它们的含量，起始物萘普西诺的纯度，以及目标纯度。
在给定的反应器中由搅动引起的结晶体系的湍流不影响纯化的效力。
极性质子溶剂(醇类，二醇类，伯酰胺类)是利用溶液和两相体系纯化被极性杂质(例如萘普生、萘普生甲酯、HCT 3013、BDMN和BDDN)污染的萘普西诺的优选溶剂。
一般来说，极性污染物的含量被降低至其原始数量的1/5-1/10，极性更强的杂质(例如BDMN和BDDN)则被完全去除。
伯醇和仲醇(甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇)、二醇(二乙二醇)和伯酰胺(甲酰胺)以及它们的混合物都成功地作了试验。当在甲醇溶液中进行试验时，通过将结晶温度从-15℃降低至-25℃，提高了收率而不影响纯化效力。
使用甲酰胺作为溶剂的溶液法和使用二乙二醇的两相法的表现相似，其效力接近于用烷基醇达到的效力。
因为溶液法是从萘普西诺在指定温度下溶于质子溶剂中开始，所以收率和生产效率主要由萘普西诺在该溶剂中的溶解度决定。
一旦油状的萘普西诺被溶解，其溶液(在甲醇中)在冷却到结晶温度以下时还保持透明。
两相法的特点是生产效率高得多，这受目标纯度的影响。原则上，生产效率(量/体积)能接近100％，理想的溶剂应该对杂质有高亲和性，对萘普西诺有低亲和性。
在溶液中(于较低的温度)和在两相体系中(于较高的温度)结晶产生类似的纯化效力和收率，但两相体系的生产率(数量/体积)高得多。在相同的温度下，两相纯化的效力略低，通过提高结晶温度可以增加，而生产率并无明显下降。
在不同温度下用1份萘普西诺和2份甲醇进行的两相纯化，得到高达19-29％的生产率和55-88％的收率。
两相法是特选的具有良好的收率，很高的生产率和合理的效力的方法。极性杂质例如BDMN和BDDN被除掉并积累在母液中。
对于所研究的在溶液中结晶，大多数的收率是从50％至90％，生产率为4％至10％。
极性质子溶剂可以与极性非质子溶剂联合使用，以便影响结晶的效力。
结晶也可以在非均相条件下被诱发，此时萘普西诺以不溶性油的形式作为乳状液体系的一个组分存在。
水可以与极性溶剂成功地联合使用。
从甲醇、乙醇、异丙醇和净HCT 3012中结晶得到的所有分析样品(湿固体A和干固体B)的粉末X衍射图都完全相似，指示在所有的样品中均存在相同的晶相，与结晶过程中使用的溶剂和湿或干的标示无关。在实验图谱中观察到相对强度只有很小的变化，与样品制备中产生的择优取向的不同程度一致，而峰的位置在实验误差之内是可重复的。对于干和湿的晶态HCT 3012都就溶剂含量和纯度作了分析。从甲醇中得到的样品以及由净HCT 3012结晶的产物的DSC显示出很相近的起始温度(约13℃)。
实验步骤
在以下的实验部分中，萘普西诺被报道成HCT 3012。
实施例1
试剂和设备
试剂：通过将纯HCT 3012和已知的数量的杂质(HCT 3013或HCT3016或甲磺酰基衍生物)混合，制备不同的样品。为了加晶种，使用高纯度的萘普西诺样品。此样品由萘普西诺样品用甲醇结晶三次得到，在-18℃下储存。
设备：试验在装有机械搅拌器的带夹套1升密封玻璃反应器中进行。为进行过滤，使用带夹套的过滤器。
1)从醇中结晶
进行了两个试验：第一个试验是在甲醇中，另一个在异丙醇中。进行此试验的粗制的HCT 3012批料中含有数量不定的HCT 3013作为主要杂质。
步骤说明：将30g HCT 3012与120ml醇混合，形成一个两相体系(油质相分散在溶剂中)。将混合物在搅拌下冷却，加晶种，搅拌1小时以便诱发成核和晶体生长，然后再在-10℃下冷却。将混合物在此温度保持至少1小时，然后用带冷却夹套的过滤器过滤收集固体。在减压下加热除去溶剂。表1表示了纯化效果：用甲醇时(试验a)HCT 3013从0.9降至0.1[HPLC分析，面积％]，用异丙醇时(试验b)从0.6降至0.2。
表1HCT 3012在醇存在下结晶
  溶剂   加晶种温度[℃]   杂质   结晶前杂质含量[HPLC，面积％]   结晶后杂质含量[HPLC，面积％]
  甲醇   5   HCT 3013   0.9   0.1
  异丙醇   7   HCT 3013   0.6   0.2
2)从丙酮/甲醇或丙酮/异丙醇中结晶
进行两个试验如下：HCT 3012先与丙醇混合，然后将该均相液体逐滴加到醇中。这些试验中使用的材料含有HCT 3013作为主要的杂质。
步骤说明：将30g萘普西诺与10ml丙酮在室温下混合，将该溶液在约30分钟内逐滴加入保持-10℃和搅拌的醇中(试验c中为120ml甲醇，试验d中为120ml异丙醇)，产物立即沉淀。将悬浮液在-10℃搅拌至少1小时，然后用带冷却夹套的过滤器过滤，得到细而均匀的白色固体。减压加热除去溶剂。
表2总结了这些实验的结果。两个试验中HCT 3013都从0.6％降至0.2％，但用异丙醇得到的收率较高。
表2将HCT 3012/丙酮混合物慢慢加到冷醇中进行的试验
  溶剂   温度[℃]   杂质   结晶前杂质含量[HPLC，面积％]   结晶后杂质含量[HPLC，面积％]
  甲醇/丙酮   -10   HCT 3013   0.6   0.2
  异丙醇/丙酮   -10   HCT 3013   0.6   0.2
3)从作为溶剂的异丙醇/丙酮或异丙醇/THF中结晶
进行了一组实验，从含有THF或丙酮的异丙醇中结晶HCT 3012。对于这些试验，故意制备了含有HCT 3013、HCT 3016和甲磺酰基衍生物作为杂质的HCT 3012样品。
步骤说明：将30g HCT 3012溶在结晶溶剂中(室温下得到溶液)。将溶液冷却至加晶种温度(0至-10℃，在此范围观察到两相液体)。加晶种后，将混合物在同一温度下搅拌至少1小时，然后在-10至-15℃下冷却，用带冷却夹套的过滤器过滤收集结晶的固体。减压加热除去溶剂。
以上试验的分析结果汇集在表3中。
表3
  溶剂   加晶种T[℃]   杂质   结晶前杂质含量[HPLC，面积％]   结晶后杂质含量[HPLC，面积％]
  IPA(100mL)+丙酮(10mL)   -5   HCT 3013   0.6   0.2
  IPA(100mL)+THF(10mL)   -2   HCT 3013   0.6   0.2
  IPA(100mL)+丙酮(10mL)   -4   甲磺酰基衍生物   0.4   0.4
  IPA(200mL)+THF(20mL)   0   甲磺酰基衍生物   0.4   0.2
  IPA(200mL)+THF(20mL)   0   甲磺酰基衍生物   1.0   0.7
  IPA(100mL)+丙酮(10mL)   -10   HCT 3016   0.6   0.4
  IPA(100mL)+THF(10mL)   -5   HCT 3016   0.6   0.4
  IPA(200mL)+THF(20mL)   0   HCT 3016   0.6   0.3
  IPA(200mL)+THF(40mL)   -10   HCT 3016   0.6   0.3
  IPA(200mL)+THF(20mL)   0   HCT 3016   0.3   0.1
4)从异丙醇/THF中结晶
向HCT 3012在异丙醇/THF中的饱和溶液加入晶种并在0℃下搅拌，直到观察到适当数量的结晶产物(成核)。然后慢慢加入HCT 3012在异丙醇/THF中的溶液，仔细监测该混合物以避免形成液态的HCT 3012。换言之，调节加入速度，使得只形成分散在溶剂中的固体产物。结果总结在表4中。
步骤说明：将17g HCT 3012在0℃下溶于200ml异丙醇和20ml THF的混合物中，得到浑浊的溶液。加入晶种后，将混合物在这一温度保持至少一小时。与此同时，将43g HCT 3012于30℃溶在200ml异丙醇和20ml THF的混合物中。在大约4小时内将保持30℃的此溶液逐滴加入到上述加了晶种的混合物中。
然后将混合物再次于-10/-15℃冷却，用带冷却夹套的过滤器过滤，收集结晶的固体。将固体在-15℃用异丙醇洗，最后减压除去溶剂。
表4
  溶剂   加晶种温度[℃]   杂质  结晶前杂质含量[HPLC，面积％]   结晶后杂质含量[HPLC，面积％]
  IPA(400ml)+THF(40ml)   0   HCT 3016   0.2   0.1
  IPA(400ml)+THF(40ml)   -3   甲磺酰基衍生物   1.0   0.7
5)杂质的合成
(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-氯丁酯(HCT 3016)
结构：
Figure GPA00001141499600071
制备：30g甲氧基萘甲基乙酰氯溶在120g二氯甲烷中，将此溶液在0℃冷却，在2小时内逐滴加入14.5g 1-氯-3-丁醇在100g二氯甲烷中的溶液。在0℃下3小时反应完全后，加入60g水，将混合物搅拌10小时。相分离后，向有机相中加入60g水，将混合物搅拌10小时。相分离后，将有机相浓缩至120ml，加入4.5g碳酸钾，将混合物在约40℃回流4小时。过滤和减压浓缩后得到油状物(HPLC纯度90％)。
(2S)-2-(甲氧基-2-萘基)丙酸4-羟基丁酯(HCT 3013)
结构：
Figure GPA00001141499600081
按照WO 03/045896的制备方法：50g(S)-甲氧基萘甲基乙酸与196g 1，4-丁二醇混合并在搅拌下于80℃加热。加入0.42g硫酸，将形成的混合物在80℃搅拌6.5小时。在50℃冷却后，加入甲苯(33g)、水(35g)和己烷(67g)，将形成的两相体系搅拌30分钟。相分离后，在50℃下向水层加入甲苯(25g)和己烷(25g)。将该两相体系搅拌15分钟。相分离后，将水层用甲苯(25g)和己烷(25g)再萃取2次。在50℃向水层中加入甲苯(130g)和0.2M碳酸钾水溶液(149g)，将得到的两相体系搅拌30分钟，然后相分离。向有机层中加水(150g)，将形成的两相体系搅拌15分钟，然后相分离。再用150g水重复此萃取操作。将有机相减压蒸发，得到油状残留物。产物的HPLC纯度为99％。
(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(4-甲磺酰氧基)丁酯(“甲磺 酰衍生物”)
结构：
按照WO 03/045896的制备方法：将(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-羟基丁酯(8.4g)、甲磺酰氯(3.7g)和甲苯(40mL)装入圆底烧瓶中。向该溶液中逐滴加入三乙胺(3.0g)，在加料期间温度自发地升高到60℃。出现一些固体物质的沉淀，加入甲苯(40mL)以利于搅拌。室温下搅拌反应混合物3天。加入1M HCl(30mL)，将混合物加热至60℃使固体溶解。在60℃下相分离后，用正庚烷(50mL)在50℃将有机相缓慢稀释。在室温下冷却时产物结晶。过滤后将其在30℃真空干燥，得到HPLC纯度为99％的固体产物。1H-NMR谱证实了其结构。
实施例2
实施例2包括实验01-52
分析方法：HPLC
柱：YMC Pack ODS-AQ，150mm长，4.6mm直径，粒径5μm
柱温：30℃
流动相：A-乙腈/甲醇/水，混合并加入0.3mL TFA
B-乙腈和0.3mL TFA
梯度成分
  时间(分)   ％A   ％B
  0.0   100   0
  63.0   100   0
  86.0   10   90
  93.0   10   90
  94.0   100   0
总分析时间102分
流动相流速：0.6mL/分
注射体积：10μl
检测：FLD，232nm(激发)，350nm(发射)，VWD(可变波长检测器)在210和232nm
计算：外标准物
实验01晶种的制备
 HCT 3012(g)  溶液/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率(％)
 批号#US 07600379(4.95)  CH3OH批号#VWR08Z0365(50)   -15   1
HCT 3012的晶种按照实验02中对固体B所述制备。
实验01的分析结果
  萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.006   0.004   0.015   0.014   nd   nd
  固体B   0.07   0.005   0.015   0.013   nd   nd
注：nq＝无法定量；nd＝检测不出。以后各表均同此表
实验02不加晶种从甲醇中结晶
 HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率(％)
 批号#US 07600379(5.10)   CH3OH批号#VWR 08Z0365(51)   -15   3   54.1
将HCT 3012(US 07600379；5.10g)和甲醇(VWR 08Z2128；51g)在氮气和磁力搅拌下装入100mL带夹套的三口玻璃反应器中。将这一多相混合物在室温和搅拌下保持为得到透明溶液所需的一段时间(10分钟)。将溶液冷却至-15℃(结晶温度)，在此温度和搅拌下保持15分钟。溶液保持透明，20分钟后没有固体或油状物沉淀分离。用刮勺刮擦，溶液变浑，晶体开始分离。未观察到温度升高。
将该多相混合物在-15℃搅拌3小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(20g)洗，用预冷的(-20℃)塞子压实。
将该固体物质收集到预冷至-20℃的50mL圆底烧瓶中，在-20℃保存，得到5.11g湿固体(固体A)。
将固体A的样品用HPLC分析，表明含54.0％HCT 3012。因此，该湿固体含2.76g HCT 3012和按差值为2.35g的甲醇，收率54.1％。
将2.33g湿固体在-15℃真空干燥(剩余压力0.1mm Hg)，6小时后得到1.13g样品，其中含1.02g HCT 3012(固体B)和按差值为0.11g的甲醇。
实验02的分析结果
  萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.016   0.006   0.008   0.016   nd   nd
  固体B   0.016   0.006   0.008   0.013   nd   nd
3.3.2.3.实验03在-5℃加入晶种从甲醇中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(12.71)   CH3OH批号#VWR08Z0365(127)   -5   3   42.2
在氮气和机械搅拌下将HCT 3012(US 07600379，12.71g)和甲醇(VWR 08Z2128，127g)装入带夹套的250mL三口玻璃反应器中。将该多相混合物在室温下保持搅拌一段为得到透明溶液所需的时间(10分钟)。将溶液冷却至-5℃(结晶温度)，在此温度和搅拌下保持10分钟。溶液保持透明。又过20分钟后，向透明溶液中加入约1-2mg HCT 3012/01晶种(固体A)。约2-3分钟后晶体开始分离。将该多相混合物在-5℃搅拌3小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度为-20℃。用预冷至-20℃的甲醇(50g)洗滤饼，用预冷(-20℃)的塞子压实该湿固体。
将固体物质收集到预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中在-20℃保存，得到6.84g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析指示含78.4％HCT 3012。因此，湿固体含5.36g HCT 3012和作为差值的1.48g甲醇，收率42.2％。
将3.12g湿固体在-15℃真空干燥(残余压力0.1mmHg)，6小时后得到1.86g样品，其中含1.74g HCT 3012(固体B，相当于30.0％)和按差值为0.12g的甲醇。
将甲醇母液在约37℃(外置浴)减压浓缩，得到油状残余物(7.59g)。
实验03的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.012   0.004   0.006   0.012   nd   nd
  固体B   0.011   0.003   0.006   0.015   nd   nd
  母液   0.089   0.027   0.037   0.032   0.201   0.088
实验04在-15℃加入晶种从甲醇中结果
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(20.19)   CH3OH批号#VWR08Z0365(202)   -15   15   66.5
在氮气和机械搅拌下将HCT 3012(US 07600379，20.19g)和甲醇(VWR 08Z2128，202g)装入带夹套的500mL三口玻璃反应器中。将该多相混合物在室温和搅拌下保持为得到透明溶液所需的一段时间(10分钟)。将溶液在约30分钟内冷却至-15℃(结晶温度)，在此温度下保持搅拌20分钟。该溶液保持透明，20分钟后向此透明溶液中加入约1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)。约2-3分钟后，晶体开始分离。将该多相混合物在-5℃搅拌15小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度为约-20℃。用预冷至-20℃的甲醇(18g)洗滤饼，该湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将固体物质收集到预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中在-20℃保存，得到15.73g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，指示含85.4％的HCT 3012。因此，湿固体中含13.43g HCT 3012和按差值为2.30g的甲醇，收率66.5％。
将3.61g湿固体在-15℃真空干燥(残余压力0.1mmHg)，6小时后得到3.46g样品，其中含3.01g HCT 3012(固体B，相当于64.7％)，和按差值为0.60g的甲醇。
将甲醇母液在约37℃(外置浴)减压浓缩，得到7.69g油状残余物，将其溶在二氯甲烷(19g)中。有机相分别用17、17和16g水洗三次。将有机相减压浓缩(外置浴温37℃)，得到7.37g。
实验04的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.012   0.004   0.007   0.011   nd   nd
  固体B   0.011   0.005   0.007   0.014   nd   nd
  母液   0.104   0.038   0.042   0.036   0.090   0.115
实验05在-15℃加晶种从乙醇中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(20.20)   CH3CH2OH批号#FK1337350(202)   -15   15   77.3
在氮气和机械搅拌下向一只500mL带夹套的三口玻璃反应器中加入HCT 3012(US 07600379，20.20g)和乙醇(FK 1337350，202g)。将该多相混合物在搅拌下于室温保持为得到透明溶液所需的一段时间(20分钟)。将溶液在-3℃下冷却，溶液变浑浊(两相体系：油状物和溶液)，在-10℃下油状物分离。将该混合物加热至+20℃，然后在约30分钟内冷却至-5℃(结晶温度)，并在此温度保持搅拌20分钟。该溶液保持透明。20分钟后向该透明溶液中加入约1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)。2-3分钟后晶体开始分离。将该多相混合物冷却并在-15℃搅拌15小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的乙醇(20g)洗，用预冷(-20℃)的塞子压实湿固体。
将固体物质收集在预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中，在-20℃保存，得到22.44g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果指示含69.6％HCT 3012。因此该湿固体含有15.62g HCT 3012和按差值为6.82g的乙醇，收率77.3％。
将3.75g湿固体在-15℃真空干燥(残余压力0.1mmHg)，6小时后得到2.17g HCT 3012(固体B)，其中含0.04％乙醇。粉末XRD图与实验部分表No.1中对实施例49中制备的HCT 3012报道的完全相似。按照实验部分所述进行的DSC分析表明熔化起始值为13.06℃。
将乙醇母液在约37℃(外置浴)减压浓缩，得到5.45g油状残余物，将其溶在二氯甲烷(120g)中。有机相用水(3×100mL)洗。将有机相减压浓缩(外置浴37℃)，得到5.00g。
实验05的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.016   0.005   0.007   0.014   nd   nd
  固体B   0.015   0.005   0.007   0.015   nd   nd
  母液   0.100   0.037   0.041   0.040   0.254   0.166
实验06在-15℃加晶种从异丙醇中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(10.06)   IPA批号#K38782434-825(101)   -15   4   64.5
在氮气和机械搅拌下将HCT 3012(US 07600379，10.06g)和异丙醇(K38782434-825，101g)装入带夹套的250mL三口玻璃反应器中。将该多相混合物在室温下保持搅拌20分钟，它仍保持多相。将混合物的温度升至30℃，使混合物变成透明溶液，将溶液的温度冷却至25℃，溶液又变成多相。向混合物中加入异丙醇(20g)，明显地增溶了油状物。将混合物的温度冷却至20℃，然后冷却至0℃，在此温度保持15小时，没有结晶发生。将该两相体系(油和溶剂)冷却至-3℃，加入1-2mg种晶晶体(HCT 3012/01晶种，固体A)。用刮勺刮擦，溶液变浑浊，晶体开始分离。将反应混合物冷却至-15℃并在氮气和搅拌下保持4小时。
将混合物经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的异丙醇(20g)洗，用预冷(-20℃)的塞子压紧湿固体。
将固体物质收集在预冷至-20℃的50mL圆底烧瓶中并在-20℃下保存，得到10.29g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果指示含63.0％HCT 3012。因此湿固体中含6.48g HCT 3012和按差值为3.81g的异丙醇，收率64.5％。(在一项平行实验中，湿固体A含57％异丙醇，用PXRD进行分析。粉末XRD图与实验部分表No.1中对实施例49中制备的HCT 3012报道的完全相似)。3.19g湿固体在-15℃下真空干燥(残余压力0.1mmHg)，6小时后得到2.45g样品，其中含2.20g HCT 3012(固体B，相当于64.3％)和作为差值的0.25g异丙醇。(在一项平行实验中，将样品在15℃和0.1mmHg下干燥。粉末XRD图与实验部分的表No.1对实施例49中制备的HCT 3012报道的完全相似)。
将异丙醇母液在约37℃(外置浴)减压浓缩，得到2.02g油状残余物，将其溶在二氯甲烷(36g)中。有机相用水(3×100mL)洗，然后减压浓缩(外置浴温37℃)，得到1.78g。
实验06的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.011   0.003   0.007   0.016   nd   nd
  固体B   0.012   0.003   0.007   0.016   nd   nd
  母液   0.129   0.075   0.048   0.057   0.251   0.187
实验07在-25℃加晶种从甲醇中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(10.04)   CH3OH批号#VWR08Z0365(101)   -25   15   82.1
在氮气和机械搅拌下向一只250mL的带夹套三口玻璃反应器中加入HCT 3012(US 07600379，10.04g)和甲醇(VWR 08Z2128，101g)。将该多相混合物在搅拌下于室温保持为得到透明溶液所需的一段时间(20分钟)。将溶液冷却至-3℃，在此温度下保持搅拌15分钟。溶液保持透明。20分钟后向此透明溶液中加入约1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)。约2-3分钟后开始结晶。将此多相混合物冷却至-25℃，搅拌15小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，夹套温度保持在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(12g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压紧。将固体物质收集在预冷(-20℃)的50mL圆底烧饼中于-20℃保存，得到10.30g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果指示含80.0g HCT 3012。因此该湿固体含8.24g HCT 3012和作为差值的2.06g甲醇，收率82.1％。
实验07的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  固体A   0.013   0.005   0.007   0.017   nd   nd
实验08从甲醇/水(95∶5)中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(10.08)   CH3OH批号#VWR08Z0365(96)   -15   15   77.6
将5g去矿化水在甲醇(VWR 08Z2128，96g)中的溶液在氮气和机械搅拌下冷却至-15℃。将溶液在-15℃保持30分钟，没有水的晶体形成。将此溶液在+20℃温热，加入HCT 3012(US 07600379，10.08g)。将该多相混合物在搅拌下于室温保持一段为得到透明溶液所需的时间(20分)。将溶液冷却，在8℃时溶液变浑(油状乳液)，在-3℃加入约1-2mgHCT 3012/01晶种(固体B)。将该乳状液在-3℃搅拌15分钟，然后冷却至-15℃，在搅拌下保持15小时。在这之后形成了固体，随后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(10g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压紧。将固体收集到预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中并在-20℃保存，该湿固体由7.59g松散的晶体和1.62g硬固体组成。
两种固体的样品均用HPLC分析，结果表明：
●82.4％的HCT 3012松散晶体，相当于6.25g HCT 3012和作为差值的1.34g甲醇/水，收率62.0％；
●96.5％的HCT 3012硬固体，相当于1.56g HCT 3012和0.06g甲醇/水，收率15.5％；
●总收率：7.81g，即，77.5％。
实验08的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  松散晶体   0.011   0.005   0.009   0.017   nd   nd
  硬固体   0.007   nq   0.009   0.019   nd   nq
实验09重复实验04用于制备
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(20.03)   CH3OH批号#VWR0820365(200)   -15   15   75.3
在氮气和机械搅拌下向一只500mL带夹套的三口玻璃反应器中加入HCT 3012(US 07600379，20.03g)和甲醇(VWR 08Z2128，200g)。将此多相混合物在搅拌下于室温保持一段为得到透明溶液所需的时间(10分钟)。将溶液于约30分钟内冷却至-15℃(结晶温度)，并在搅拌下于此温度保持20分钟，溶液保持透明。20分钟后，向此透明溶液中加入约1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)。约2-3分钟后，晶体开始分离。在-15℃搅拌此多相混合物15小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(18g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压紧。将固体物质收集在预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中并在-20℃保存，得到18.12g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果指示含83.3％HCT 3012。因此湿固体中含15.09g HCT 3012和作为差值的3.03g甲醇，收率75.3％。
实验09的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.008   0.003   0.006   0.015   nd   nd
实验10一种掺杂样品从甲醇中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(10.04)   CH3OH批号#VWR08Z0365(101)   -15   15   64.5
将下面列出的物质在氮气和机械搅拌下加到预先装入带夹套250mL三口玻璃反应器内的甲醇(VWR 08Z2128，101g)中：
●萘普生(PM-7BB-KL，100.4mg)-此产物溶解，得到透明的溶液；
●NAPOMe(13560-2，100.2mg)-此产物溶解，得到透明的溶液；
●HCT 3013(批号#13567-2，101.3mg)-此产物溶解，得到透明的溶液；
●HCT 3015(批号#13530-5，99.6mg)-发乳光的混合物；
●HCT 3012(批号#US 7600379，10.03g)-发乳光的混合物在15分钟后变成透明的溶液。
取样并用HPLC分析以确定成分。
将溶液冷却至-3℃，溶液变浑。加入1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)，将混合物再搅拌45分钟，未观察到晶体形成。将混合物温度降至-15℃，在搅拌下保持此条件15小时。将该多相混合物经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(20g)洗，用预冷(-20℃)的塞子将该湿固体压紧。将固体物质收集在预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中，在-20℃保存，得到8.92g湿固体(固体A)。
固体A的样品用用LC分析，结果表明含72.7％HCT 3012。因此湿固体中含6.48g HCT 3012和作为差值的2.44g甲醇，收率64.5％。
实验10的分析结果
  萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始的加料样品 0.830 1.074 1.061 --- 0.105 0.049
  固体A   0.165   0.246   0.351   0.016   nd   nd
实验11从CH3-(CH2)4-CH3/CH2Cl2/CH3OH中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(3.04)   CH3-(CH2)4-CH3批号#SA81835(30.3)CH2Cl2批号#FL73180(3.0)CH3OH批号#VWR08Z0365(1.5)   -15   3   66.8
将下面列出的产物在氮气和磁搅拌下加到一只100mL带夹套的三口玻璃反应器中：
●己烷(30.3g)
●二氯乙烷(3.0g)
●甲醇(1.5g)
●HCT 3012(3.04g)
将1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)加到预先在-15℃冷却的乳液中，油相开始结晶。将该固-液混合物在-15℃搅拌3小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。用预冷至-20℃的塞子将滤饼压实。
将固体物质收集到预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中并保持在-20℃，得到2.33g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果表明含87.3％HCT 3012。因此该湿固体含2.03g HCT 3012和作为差值的0.3g溶剂，收率66.8％。
实验11的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.026   0.010   0.007   0.015   nq   nd
实验13从CH3-(CH2)4-CH3/CH2Cl2中结晶
  HCT 3012(g)   溶剂/稀释剂(g)   结晶温度(℃)   时间(小时)   收率％
  批号#US07600379(3.043)   CH3-(CH2)4-CH3批号#SA81835(30.0)CH2Cl2批号#FL73180(3.0)   -15   15   77.2
将下面列出的产物在氮气和磁力搅拌下加入100mL带夹套的三口玻璃反应器中：
●己烷(30.0g)
●二氯甲烷(3.0g)
●HCT 3012(3.03g)
将1-2mg HCT 3012/01晶种(固体B)加到预先在-15℃冷却的乳状液中，在-15℃搅拌15小时，然后经150mL带夹套的过滤器过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的塞子压实。
将固体物质收集在预冷(-20℃)的50mL圆底烧瓶中，保存在-20℃，得到2.34g湿固体(固体A)。
固体A的样品用HPLC分析，结果指示含100.4％的HCT 3012。因此该湿固体含2.34g HCT 3012，不含溶剂，收率77.2％。
实验13的分析结果
  萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物   0.052   0.017   0.016   0.021   0.090   nq
  固体A   0.035   0.015   0.006   0.016   nq   nq
实验14：自正己烷/CH2Cl2中结晶HCT 3012
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(3.07g)   CH3(CH2)4CH3(61.53g)CH2Cl2(7.06g) -13℃ 18小时 99.8％
将HCT 3012(US 07600379，3.07g)和CH2Cl2(FK73180，3.02g)在氮气和磁力搅拌下于室温加入到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。逐渐加入正己烷(SA 81835，4.15g)，直到溶液变浑。然后在0℃下交替地加入CH2Cl2(7.06g)和正己烷(9.23g)以保持混浊。将该混合物在搅拌下保持-1℃，加入HCT 3012/01结晶晶种(约1-2mg)，然后将温度保持在-13℃，没有晶体形成。将混合物加热至20℃，加入另一份正己烷(52.3g)，得到发乳光的溶液，然后用冰/盐浴将该体系冷却至-13℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。几分钟后混合物开始结晶，保持-13℃的温度2小时，然后冷却到-20℃。继续搅拌15小时，随后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度为约-20℃。
将湿固体物质在预冷的小瓶中于-20℃保存(3.05g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(0.12g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.052   0.018   0.006   0.000 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.052   0.010   0.118   0.000   0.904   0.484
实验15净HCT 3012的结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(3.54g) - -15℃ - -
将HCT 3012(US 07600379，3.54g)在磁力搅拌下于室温装入小瓶中。将该油状物用冰/盐浴冷却到-15℃，停止磁力搅拌。加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，几分钟后油开始结晶。将小瓶保存在-20℃。粉末XRD图与实验部分表No.1中对实施例49中制备的HCT 3012报道的完全相似。按照实验部分中的报道进行的DSC分析显示，在13.10℃开始熔化。
分析结果
无可利用的数据
实验16HCT 3012自CH3OH中(1/2，v/v)结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(10.05g)   CH3OHVWR08Z3065(20.48g) -15℃ 2小时 86.7％
将HCT 3012(10.05g)在室温于氮气和磁力搅拌下加到一只带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将该体系冷却至-15℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。1小时后加入CH3OH(20.48g)。继续搅拌2小时，然后将该混合物经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。
将湿固体溶在二氮甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(8.55g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(0.90g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.047   0.016   0.016   0.000 0.087 0.077
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  样品B   0.081   0.026   0.026   0.000   0.305   0.178
实验17从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(10.13g)   CH3OHVWR08Z4366(20.55g) -15℃ 3小时 87.5％
将HCT 3012(10.13g)在氮气和磁力搅拌下加到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将混合物在搅拌下保持在-15℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。1小时后将混合物加热至15℃，加入甲醇(20.55g)。然后将该体系冷却至-15℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，将混合物保持搅拌2小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约-20℃，滤饼用预冷至-20℃的甲醇(10g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(8.73g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(1.37g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.021   0.008   0.013   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  样品B   0.144   0.075   0.057   0.003   0.809   0.310
注：LOQ＝最低检出浓度；以下各表均同此表。
实验18HCT 3012从CH3(CH2)3OH(1/10，v/v)中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.18g) CH3(CH2)3OHRH 63350(100.19g) -15℃ 15小时 -
在室温下将HCT 3012(10.18g)于氮气和磁力搅拌下加到一只带夹套的三口玻璃反应器(250mL)中。加入1-丁醇(100.19g)，20分钟后形成溶液。将体系的温度冷却至15℃，溶液变浑。在-5℃开始形成油滴。加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，几分钟后形成晶体。将该体系冷却至-15℃，继续搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的1-丁醇(20g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  样品A   0.013   0.004   0.008   0.000 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.160   0.116   0.079   0.000   0.838   0.357
实验19自CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.28g) CH3OHVWR 08Z4366(20.37g) -15至-5℃ 3小时 88.0％
此实验按照实验No.17进行，当结晶开始时，保持体系的温度为-5℃。
样品A和样品B像实施例17一样得到。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.021   0.008   0.012   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.139   0.076   0.052   0.007   0.784   0.316
实验20从水中结晶HCT 3012/09
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012/09(3.15g)   H2O(用TL系列膜系统纯化)(35.46g  ) -15℃ 15小时 -
室温下将HCT 3012(US 07600379，10.18g)在氮气氛和磁力搅拌下加到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将体系冷却至3℃，加入冷却(-20℃)的HCT 3012/09晶体(3.15g)。继续搅拌3小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约3℃。
将湿固体在-20℃于小瓶内保存(3.37g)(样品A)。
分析结果
没有可利用的数据
实验21从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.06g) CH3OHVWR 08Z4366(20.11g  ) 3℃ 15小时 71.9％
在氮气和机械搅拌下将甲醇(20.11g)加到一只带夹套的100mL三口玻璃反应器中。将其在20℃下保持搅拌。加入HCT 3012(10.06g)，将混合物保持搅拌30分钟，然后冷却至10℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。约15分钟后未观察到固体。将温度逐渐降至8℃、6℃和4℃，未观察到固体。当冷却至2℃时开始结晶。
然后将混合物加热至3℃，搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃，滤饼用预冷至-20℃的甲醇(10g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(7.25g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(2.32g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.011   0.003   0.007   0.001 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.261   0.060   0.055   0.014   0.494   0.212
实验22从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.09g) CH3OHVWR 08Z4366(100.11g  ) -15℃ 15小时 50.6％
在氮气氛和机械搅拌下，将HCT 3012(10.09g)于室温下加到带夹套的三口玻璃反应器(250mL)中，然后将该油状物冷却到-15℃，加入冷却的(-15℃)甲醇(100.11g)。将该溶液在-15℃下保持搅拌30分钟，然后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。将混合物搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约0℃，滤饼用预冷至0℃的甲醇(10g)洗。将湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(5.18g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(4.65g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.068   0.015   0.016   0.004   0.067   ＜LOQ
  样品B   0.083   0.018   0.022   0.005   0.173   0.064
实验23掺杂2％NaP的HCT 3012从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(9.82g)NAP批号#1328040(0.199g＝2.0％) CH3OHVWR 08Z4366(100.26g) -40℃ 15小时 63.5％
在氮气和机械搅拌下将以下物质于室温下加入到一只带夹套的250mL三口玻璃反应器中：
●CH3OH(100.26g)
●HCT 3012(9.82g)
●萘普生(0.199g)
将该均相混合物冷却至-3℃，30分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。将温度逐渐地(10℃/小时)降至-40℃，在这些条件下继续搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)滤出晶体，并保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的MeOH(10g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(6.40g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(3.26g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT30121) 2.060   0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
样品A 0.444   0.004 0.007 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
样品B 5.464   0.039 0.042 0.004 0.364 0.152
注1)：初始纯度97.0％
实验25在2℃从甲酰胺中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT3012批号#US07600379(10.16g) HCONH2(VWR RH32530(40.29g) 2℃ 15小时 -
在氮气和磁力搅拌下，将HCT 3012(10.16g)和甲酰胺(20.11g)装入带夹套的100mL三口玻璃反应器中。将溶液在15℃保持搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。约15分钟后开始结晶，但不再能磁力搅拌。此时加入另一份甲酰胺(20.18g)以帮助磁力搅拌。将该体系在2℃下冷却，搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约0℃，滤饼用预冷的(0℃)甲酰胺(20g)洗。
将湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(12.62g)，它主要被甲酰胺污染(样品A)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.012   0.011   0.015   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
3.1.2.13实验26从甲苯/正己烷中结晶
  项目   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(10.13g)   C6H5CH3RH  60750(20.49g)CH3(CH2)4CH3SA81835(30.00g) -15℃ 15小时 48.4％
在氮气和磁力搅拌下，将HCT 3012(10.13g)和甲苯(20.49g)加入到一只带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将溶液在15℃保持搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。未观察到固体。将该体系冷却至-15℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，未观察到固体。将体系冷却至-25℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，未发现固体。将体系在0℃冷却并加入正己烷(30g)和另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，未观察到晶种。最后将体系冷却至-15℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，几分钟后结晶开始。
将该混合物搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度为约-15℃。用预冷至-15℃的甲苯/正己烷混合物(25g，10/15，v/v)洗滤饼。
将湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(4.98g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(5.41g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.016 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.050   0.018   0.007   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.093   0.014   0.025   0.004   0.218   0.089
实验28在3℃从二乙二醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.05g) (HOCH2CH2)20FK 428477/1(20.03g  ) 3℃ 15小时 -
在氮气和磁力搅拌下，将HCT 3012(10.05g)和二乙二醇(20.03g)加入到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将混合物在15℃保持搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。约15分钟后结晶开始。将混合物在3℃冷却并搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约0℃。滤饼用预冷至0℃的二乙二醇(15g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(11.52g)，它主要被二乙二醇污染(样品A)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.019   0.006   0.012   0.004 ＜LOQ ＜LOQ
实验33掺杂HCT 3013的HCT 3012在-10℃从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  批号#US07600379(10.08g)HCT 3013批号#13567-2(0.060g＝0.60％)   CH3OHVWR08Z4366(31.60g)CH3COCH3VWR08H060528(2.60g  ) -10℃ 15小时 49.8％
在氮气和磁力搅拌下，向HCT 3013(13567-2，0.060g)在丙酮(2.60g)中的溶液于室温下加入HCT3012(10.08g)。将得到的溶液在30分钟内加到一只在-10℃冷却的装有甲醇(31.60g)的带夹套三口玻璃反应器(100mL)中。
将该多相混合物在-10℃保持搅拌1小时，没有晶体形成。将其在-10℃再搅拌14小时，然后经带夹套的过滤器(50mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇(7.9g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，溶液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(4.98g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(4.72g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT30122，3) 0.060 0.617 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.012   0.125   0.009   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.106   1.176   0.032   0.004   0.239   0.102
实验33掺杂HCT 3013的HCT 3012在-10℃从CH3CHOHCH3中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  批号#US07600379(10.00g)HCT 3013批号#13567-2(0.060g＝0.60％) CH3CHOHCH3VWR 08Z4366(31.40g)CH3COCH3VWR08H060528(2.60g) -10℃ 63小时 73.6％
在氮气和磁力搅拌下向HCT 3013(13567-2，0.060g)在丙酮(2.60g)中的溶液于室温下加入HCT 3012(10.00g)。将得到的溶液在30分钟内加到在-10℃冷却的装有2-丙醇(31.60g)的三口带夹套玻璃反应器(100mL)中。将该多相混合物在-10℃保持搅拌1小时，没有晶体形成。将其在-10℃再搅拌62小时，然后经带夹套的过滤器(50mL)过滤，保持夹套在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的2-丙醇(7.9g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，溶液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(6.97g)(样品A)。
将异丙醇/丙酮母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(2.57g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT30122，3) 0.060 0.617 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.022   0.180   0.012   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.149   2.257   0.040   0.005   0.497   0.163
注
1)杂质％是根据加入的HCT 3013计算的，不是用HPLC测定的。
2)起始物样品纯度：98.4％。
实验35掺杂HCT 3016的HCT 3012在0℃从CH3CHOHCH3/THF中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  批号#US07600379(10.08g)HCT 3016批号#13548-2(0.03g＝0.30％))   CH3CHOHCH3VWRK38782434(52.36g)THFVWRI391401743(5.95g) 0℃ 1小时 79.2％
在氮气和磁搅拌下，将以下物质按指定的顺序在室温下加到带夹套的100mL三口玻璃反应器中：
●2-丙醇(52.36g)
●THF(5.95g)
●HCT 3016(0.03g)
●HCT 3012(10.08g)
将溶液冷却到0℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。在将混合物于0℃搅拌1小时的同时，结晶开始。将其冷却至-10℃，经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的2-丙醇(15.7g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，溶液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(7.79g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(2.17g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   Nap0Me(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 30122)，3 0.060 0.017 0.017 0.304 0.117 0.051
  样品A   0.017   0.004   0.008   0.202 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.151   0.067   0.051   0.641   0.518   0.224
注
1)杂质％是根据加入的HCT 3013计算的，不是用HPLC测定的。
2)起始物纯度：98.7％。
实验36从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(30.14g) CH3OHVWR 08Z4366(60.31g) 3℃ 15小时 66.6％
在氮气和磁力搅拌下将HCT 3012(30.14g)和甲醇(60.31g)加到三口带夹套玻璃反应器(250mL)中。将混合物在20℃保持搅拌30分钟，然后将温度降至3℃，约15分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。将混合物搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(30g)洗。
将一部分湿固体(13.16g)转移到圆底烧饼中，在冰/盐浴中减压冷却6小时，得到干的固体(9.65g)(样品A干样)。剩余的湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(11.64g)(样品A湿样)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(8.54g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A干 0.006 0.002 0.005 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品A湿 0.009 0.003 0.006 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.203   0.053   0.056   0.005   0.430   0.186
3.1.2.23.实验37从CH3OH/甲苯(3∶1，v/v)中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(10.21g)   CH3OH(15.02g)VWR 08Z4366C6H5CH3VWRK33730525439(5.01g) -10℃ 15小时 17.8％
将下面列出的物质在氮气和磁力搅拌下于室温加入到一只带夹套的100mL三口玻璃反应器中：
●甲醇(15.02g)
●甲苯(5.01g)
●HCT 3012(10.21g)
该溶液在冷却至3℃时仍保持透明，然后冷却至-10℃(溶液在-5℃时变浑)，保持15分钟，立即加入HCT 3012/01晶种。将混合物在此温度搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇/甲苯混合物(10g，7.5/2.5，v/v)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体物质溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(1.84g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(8.41g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3039(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 ＜LOQ 0.117 0.051
  样品A   0.011   0.003   0.006 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.067   0.018   0.019 ＜LOQ   0.124   0.059
实验38从CH3OH/正己烷(3∶1，v/v)中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(10.08g)   CH3OHVWR 08Z4366(15.08g)CH3(CH2)4CH3SA81835(5.03g) 0℃ 15小时 66.7％
在氮气和磁力搅拌下将下面列出的物质于室温下加入到一只带夹套的100mL三口玻璃反应器中：
●甲醇(15.08g)
●正己烷(5.03g)
●HCT 3012(10.08g)
将溶液冷却至3℃(溶液在15℃变浑)，15分钟后加入HCT 3012/01晶种(1-2mg)。30分钟后未观察到固体。将该混合物冷却至0℃，加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。30分钟后未观察到固体。然后将混合物冷却至-3℃，几分钟后结晶开始。保持体系温度在0℃，搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷至-20℃的甲醇/正己烷混合物(10g，7.5/2.5，v/v)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。将该湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(6.54g)(样品A)。将母液在约37℃(浴温)下减压浓缩，得到油状残余物(3.48g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.013   0.004   0.008   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.136   0.040   0.038   0.004   0.299   0.137
实验39掺杂1％NAP的HCT 3012从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.08g)NAP批号#PM 7BB-KL(0.100g＝1.0％) CH3OHVWR08Z4366(22.11g) 3℃ 15小时 58.4％
将下面列出的物质在氮气和磁力搅拌下按指定的顺序于室温下加到带夹套的100mL三口玻璃反应器中：
●甲醇(22.11g)
●HCT 3012(10.08g)
●萘普生(0.100g)
将此多相混合物冷却至3℃，15分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。30分钟后晶体形成。继续搅拌15小时，然后将晶体经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的MeOH(10g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(6.14g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(3.84g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 30121) 1.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.134   0.003   0.008   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   2.119   0.042   0.054   0.004   0.323   0.147
注1)初始纯度98.0％
实验40在-15℃从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(10.09g)   CH3OHVWR 08Z4366(20.02g) -15℃ 15小时 71.6％
在氮气和磁力搅拌下将HCT 3012(10.09g)加入到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中。将该体系在20℃保持搅拌30分钟，然后冷却至-15℃，加入预冷的甲醇(20.02g)。低温使磁力搅拌困难。几分钟后结晶开始，将混合物搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度为约-20℃，滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(40g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(7.58g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(2.14g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.035   0.010   0.012   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.138   0.036   0.037   0.004   0.449   0.210
实验41在-15℃从CH3OH中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(30.13g) CH3OHVWR 08Z4366(60.15g) -15℃ 15小时 76.2％
此实验按照实验40进行，使用机械搅拌代替磁力搅拌，并且加晶种结晶。
样品A和样品B按照实施例40得到。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.028   0.008   0.014   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.172   0.054   0.045   0.005   0.587   0.253
实验42在-15℃至3℃从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(30.09g)   CH3OHVWR 08Z4366(60.09g) -15℃至3℃ 15小时 67.7％
将HCT 3012(30.09g)在氮气和机械搅拌下加到带夹套的三口玻璃反应器(100mL)中，冷却至-15℃，加入预冷的甲醇(60.09g)。5-10分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。当结晶开始时，将体系逐渐加热至3℃(在1小时内)。将混合物搅拌15小时，然后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约-20℃，滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(50g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(20.98g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(8.19g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  HCT3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.020   0.006   0.009   0.005 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.156   0.049   0.052   0.015   0.343   0.144
实验43在3-5℃从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(30.01g)   CH3OHVWR 08Z4366(60.04g) 3℃至5℃ 15小时 67.3％
将HCT 3012(30.01g)在氮气和机械搅拌下加到带夹套的三口玻璃反应器(250mL)中。保持该体系在20℃搅拌30分钟，然后冷却至3℃，加入预冷的甲醇(60.04g)。10-15分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，在约30分钟内结晶开始。30分钟后将温度保持在4℃，未观察到晶体的变化，然后将温度保持在5℃约30分钟，粉状晶体变成团块并开始融合。然后将混合物保持在4℃并搅拌15小时，随后经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度为约-20℃，滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(50g)洗。
将湿固体溶在二氯甲烷(50g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(19.80g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(10.04g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.011   0.003   0.007   0.005 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.127   0.043   0.046   0.006   0.254   0.085
实验45从甲醇/甲苯(45∶1，v/v)中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(5.05g)   CH3OHVWR 08Z4366(9.80g)C6H5CH3VWRK33730525439(0.20g) 3℃ 1小时 48.0％
此实验按照实验37进行，但是在3℃结晶1小时，而不是在0℃结晶15小时。
样品A和样品B按照实验37得到。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  样品A   0.020   0.006   0.011   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.121   0.037   0.033   0.004   0.250   0.111
实验47从CH3CHOHCH3/甲苯中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
HCT 3012批号#US07600379(5.06g)   CH3CHOHCH3VWRK38782434828(9.80g)C6H5CH3VWRK33730525439(0.20g) 3℃ 3小时 78.9％
此实验按照实验45，用2-丙醇代替甲醇进行。
样品A和样品B按照实验37得到。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT 3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   0.033   0.008   0.013   0.003 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.206   0.085   0.048   0.005   0.801   0.264
实验49HCT 3012从CH3OH中结晶(晶种的质和量的影响)
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012#Ro/2059-20(99.92g)   CH3OHVWR08Z4366(202.0g) 3℃ 15小时 36.3％
将HCT 3012(99.92g)和甲醇(202.0g)在氮气和机械搅拌下加到带夹套的三口玻璃反应器(500mL)中。将此体系在20℃搅拌30分钟，然后冷却至3℃，加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。20分钟后混合物开始结晶。继续搅拌15小时，然后将晶体经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(50g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(100g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(71.5g)，将其按相同方式结晶两次，得到的混合物经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约-20℃，滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(30g)洗。将一部分湿固体转移到圆底烧瓶中，在冰/盐浴中冷却下抽真空6小时，得到干的固体(19.28g)(样品A干样)。粉末XRD图与实验部分表No.1中对以下制备的湿HCT 3012报道的完全相似。按照实验部分中的报道进行的DSC分析显示出在14.01℃开始熔化。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(14.37g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 ＜LOQ ＜LOQ 0.008 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
  样品A干 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
  样品A湿 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
样品B ＜LOQ ＜LOQ   0.003 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
实验50掺杂10％NAP的HCT 3012从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012批号#US07600379(29.97g)NAP批号#FK1328040(2.99g＝10％) CH3OHVWR 08Z4366(61.03g  ) 3℃ 15小时 56.8％
在氮气和磁力搅拌下，将以下物质在室温下按指定的顺序装入带夹套的三口250mL玻璃反应器中：
●甲醇(61.03g)
●HCT3012(29.97g)
●萘普生(2.99g)
将该多相混合物冷却至3℃，15分钟后加入HCT 3012/01晶种(约1-2mg)。1小时后无结晶形成。将温度降至0℃，无晶体形成。然后将温度保持在-3℃，仍无晶体形成。加入另一份HCT 3012/01晶种(约1-2mg)，30分钟后混合物开始结晶。继续搅拌15小时，然后将晶体经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(30g)洗，湿固体用预冷(-20℃)的塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(40g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(17.6g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(11.71g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 30121) 10.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
  样品A   1.014   0.003   0.006   0.002 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   21.723   0.055   0.069   0.004   0.396   0.178
注1)：初始纯度89.0％
实验51掺杂0.5％不同杂质的HCT 3012从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012#Ro/2059-20(10.06g)HCT 3013#SOL13567-2(0.051g＝0.5％)HCT 3016#SOL13548-2(0.050g＝0.5％)NapOMe#SOL 13560-2(0.050g＝0.5％)NAP#PM 7BB-KL(0.051g＝0.5％) CH3OHVWR 08Z4366(102.94g) -3℃ 30小时 19.0％
在氮气和磁力搅拌下，将以下物质在室温下按给定的顺序加到带夹套的250mL三口玻璃反应器中：
●CH3OH VWR08Z4366(102.94g)
●HCT 3012(10.06g)
●HCT 3013(0.051g)
●HCT 3016(0.050g)
●NapOMe(0.050g)
●萘普生(0.051g)
将该溶液冷却至3℃，15分钟后加入HCT 3012/49晶种(约300mg)。2小时后无晶体形成。保持温度为0℃，无晶体形成。继续搅拌15小时，然后将温度保持在-3℃，20分钟后结晶开始。继续搅拌15小时，将晶体经带夹套的过滤器(150mL)过滤，保持夹套温度在约-20℃。滤饼用预冷(-20℃)的甲醇(20g)洗，湿固体用预冷的(-20℃)塞子压实。
将湿固体溶在二氯甲烷(20g)中，在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(1.96g)(样品A)。
将母液在约37℃(浴温)减压浓缩，得到油状残余物(8.87g)(样品B)。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT  30121) 0.501 0.501 0.508 0.501 ＜LOQ ＜LOQ
  样品A   0.032   0.042   0.086   0.177 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.447   0.540   0.539   0.477 ＜LOQ ＜LOQ
注1)：起始纯度96.8％
实验52HCT 3012从甲醇中结晶
  基质   溶剂   结晶温度   时间   收率
  HCT 3012#Ro/2059-20(10.35g)HCT 3013#SOL13567-2(0.052g＝0.5％)HCT 3016#SOL13548-2(0.050g＝0.5％)NapOMe#SOL13560-2(0.052g＝0.5％)NAP#PM 7BB-KL(0.050g＝0.5％) CH3OHVWR 08Z4366(103.20g) -3℃ 15小时 13.3％
此实验按照实验51进行，但是使用0.010g而不是0.300g HCT3012/49。
分析结果
  项目   萘普生(％)   HCT3013(％)   NapOMe(％)   HCT3016(％)   BDMN(％)   BDDN(％)
  起始物HCT 3012 0.501 0.501 0.508 0.501 ＜LOQ ＜LOQ
  样品A   0.036   0.053   0.102   0.218 ＜LOQ ＜LOQ
  样品B   0.414   0.528   0.534   0.458 ＜LOQ ＜LOQ
实施例05、06、15和49的HCT 3012样品的粉末XRD分析
HCT 3012样品的粉末XRD分析用一台Thermo X’tra粉末XRD衍射仪使用Cu Kα辐射进行，该衍射仪以θ-θ几何学方式操作，配有Si(Li)热电子固态检测器和在81-723K的温度范围内工作的非环境附属装置Anton Paar TTK450低温室。X射线管电压和电流设定在42.5KW和40mA。分析工作在273K进行，保持低温室温度在整个分析期间恒定。试样直接在用来储存样品的冷冻室内制备并转移到在冰浴中的操作室内。利用Bragg-Brentano仲聚焦系统的发散光学在2θ＝3-40°的范围收集XRD图谱，步阶为0.05°，计数时间为每阶2秒。发散和散射狭缝分别设定为2和3mm，而检测器散射及参考狭缝分别设定为0.5和0.2mm。
收集数据并用Win XRD w 2.0-5软件分析。XRD图谱用TREOR 90检索。
结果
所有被分析的样品的粉末XRD图都完全相似，指示在所有样品中存在同一晶相，与结晶过程中使用的溶剂和湿或干的标示无关。在实验图谱中只观察到相对强度的很小变化，与样品制备中产生的择优取向的程度不同相一致，而峰的位置在实验误差之内是重复的。作为实例，表No.1中列出了湿样品49的图谱。
表No.1HCT 3012样品A(甲醇，湿)的XRD谱线列表
Figure GPA00001141499600601
Figure GPA00001141499600611
Figure GPA00001141499600621
实施例05、15和49的HCT 3012样品的DSC分析
示差扫描量热分析在以下条件下用带有内冷装置的仪器DSC 821e(Mettler-Toledo)进行：
温度斜坡：-30/+25℃(等温-30℃10分钟，以2℃/分的速率斜线升温至25℃)
加热速率：2℃/分
气体：氮气
流量：30mL/分
样品座：密封的铝盘
计算软件：Stare SW 9.20
所有样品均在-30℃储存并放入设定在-30℃的仪器中。
Figure GPA00001141499600631
Figure GPA00001141499600641
Figure GPA00001141499600661
Figure GPA00001141499600671
Figure GPA00001141499600681
Figure GPA00001141499600691
Figure GPA00001141499600701
Figure GPA00001141499600711
Figure GPA00001141499600731
Figure GPA00001141499600741
Figure GPA00001141499600751

Claims (10)

1.一种纯化萘普西诺的方法，包括以下步骤：
a)将含有萘普西诺的混合物溶解或分散在溶剂中；
b)将溶液或两相分散体在搅拌下冷却至-20℃至10℃；
c)任选地用萘普西诺的晶体向溶液加晶种；
d)搅拌，并保持温度为-40℃至10℃；
e)保持温度低于15℃，收集形成的固体。
2.权利要求1的方法，其中的混合物含有超过90％重量的萘普西诺。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤a)的溶剂是极性质子溶剂或非质子溶剂，或是它们的混合物。
4.权利要求3的方法，其中的极性质子溶剂选自醇、二醇、酰胺或其混合物。
5.权利要求4的方法，其中的极性质子溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇、二乙二醇或甲酰胺，或它们的混合物。
6.前述任一项权利要求的方法，其中步骤b)的温度是从-15℃至5℃。
7.前述任一项权利要求的方法，其中步骤d)的温度是从-15℃至5℃。
8.前述任一项权利要求的方法，其中步骤e)的温度在10℃以下。
9.用权利要求1-5中的方法得到的萘普西诺。
10.熔点约为15℃的固体萘普西诺。
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