KR20110037927A - 4-(니트록시)부틸 (2ｓ)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트의 정제방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나프록시노드의 정제방법에 관한 것으로, a) 용매에서 90중량% 이상의 양으로 된 나프록시노드를 함유하는 혼합물을 용해시키거나 분산시키는 단계; b) 교반하에서 -20℃ 내지 10℃ 범위의 온도로 용액 또는 이상분산을 냉각하는 단계; c) 용액에 나프록시노드의 결정들을 임의로 시드하는 단계; d) -40℃ 내지 10℃ 범위의 온도를 유지하면서 교반하는 단계; 및 e) 15℃이하의 온도를 유지하여 형성된 고체를 수집하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 목적은 결정형의 나프록시노드를 제공하는 것이다.

Description

4-(니트록시)부틸 (2Ｓ)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트의 정제방법{Method for purifying 4-(nitrooxy)butyl(2Ｓ)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanoate}
본 발명은 나프록시노드(naproxcinod)를 정제하는 방법 및 결정형(crystalline form)의 나프록시노드에 관한 것이다.
나프록시노드는 4-(니트록시)부틸 (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트이며, 또한 HCT 3012로서 알려져 있다. 나프록시노드는 위장과 심혈관 독성이 감소된 나프록센의 산화질소(NO)-방출 유도체이다. 나프록시노드는 골관절염의 징후나 증상의 치료용으로 3상 임상시험 중이다.
국제공개특허공보 제 WO 01/10814호는, 탄산칼륨의 존재하에서, 염화메틸렌에서 (2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-염화프로피오닐을 4-니트록시부탄-1-올과 반응시켜 나프록시노드를 제조하는 공정을 개시한다.
나프록시노드는 실온에서 오일이며, 대량의 화합물의 정제는 어렵고 매우 비용이 많이 든다.
놀랍게도, 나프록시노드가 저온에서 결정형으로 수득될 수 있다는 것을 근래에 알아내었다.
본 발명의 목적은 나프록시노드의 정제방법을 제공하는 것이며, 나프록시노드의 정제방법은,
a) 용매에서 나프록시노드를 함유하는 혼합물을 용해시키거나 분산시키는 단계;
b) 교반하에서 -20℃ 내지 10℃ 범위의 온도로 용액 또는 이상분산(two phase dispersion)을 냉각하는 단계;
c) 용액에 나프록시노드의 결정들을 임의로 시드(seeding)하는 단계;
d) -40℃ 내지 10℃ 범위의 온도를 유지하면서 교반하는 단계; 및
e) 15℃이하의 온도를 유지하여 형성된 고체를 수집하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 단계 a)의 혼합물은 90중량% 이상의 양으로 된 나프록시노드를 함유한다.
단계 a)의 용매는 나프록시노드를 용해시키거나, 이상분산[용매에서 나프록시노드의 용액에서 분산된 용매를 함유하는 나프록시노드의 유지상(oily phase)]을 형성할 수 있는 용매이다. 용매는 극성 또는 비극성 비양성자성(polar or apolar aprotic)용매 또는 극성 양성자성 용매가 될 수 있다. 비양성자성 용매는, 예를 들면 노르말 헥산(n-hexane), 아세톤, 톨루엔 또는 THF와 같은 알칸, 에스테르, 케톤, 또는 그들의 혼합물이 될 수 있다.
바람직하게, 용매는 알코올, 디올, 일차아미드 또는 그들의 혼합물과 같은 극성 양성자성 용매이다. 특히, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 1-부탄올과 같은 C1-C4 지방족알코올, 디에틸렌글리콜과 같은 디올, 또는 포름아미드(formamide)와 같은 일차아미드, 또는 그들의 혼합물들이 선호된다.
단계 b)의 온도는 바람직하게는 -15℃ 내지 5℃의 범위 내에 있다.
단계 d)의 온도는 바람직하게는 15℃ 내지 5℃의 범위 내에 있다.
단계 e)의 온도는 바람직하게는 10℃ 이하이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 공정에 의해 수득된 생성물이다.
본 발명의 목적은 녹는점이 약 15℃인 결정형의 나프록시노드이다.
본 방법은 다른 공정들에 의해 얻어진 고순도(≥99%)의 나프록시노드 또는 저순도(≥90%-99%)의 나프록시노드를 정제하는 데 효과적이다.
국제공개특허공보 제 WO 01/10814호에 기재된 공정으로 생성된 나프록시노드는 다음의 불순물을 함유한다:
- 나프록센 : (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산
- HCT 3013 : 4-히드록시부틸 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트
- NapOMe : 메틸 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트
- HCT 3016 : 4-클로로부틸 (S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트
- BDMN : 1, 4-부탄디올 모노니트레이트(butanediol mononitrate)
- BDDN : 1,4-부탄디올 디니트레이트(butanediol dinitrate)
(4-메탄술포닐옥시)부틸(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 ("메실 유도체"; Mesyl derivative)가 국제공개특허공보 제 WO 03/045896호에 보고된 방법으로 생성된 나프록시노드에 존재할 수도 있다.
방법은 선택된 온도에서 나프록시노드 결정화 시드들(seeds)을 교반된 결정화 혼합물에 임의로 첨가하는 것을 제공하고, 첨가는 혼합물의 즉각 결정화(immediate crystallization)를 유도한다.
일반적으로, 결정화 혼합물을 0.5 내지 30시간, 바람직한 시간범위인 3 내지 12시간의 선택온도에서 유지한 후에, 고체생성물을 결정화 온도에서 여과하여 분리한다. 용매화한 고체 나프록시노드(습식 분말)는 결정화 온도에서 여과하여 분리되고, 소량의 예냉된 용매로 세척한다.
다른 시안공정들은 비용매화되고, 용매가 없는 정제된 나프록시노드를 건조분말 또는 유지성 화합물로서 분리하기 위해 사용된다.
a) 용매화한 고체는 적당한 비활성 용매(CH2C12, 톨루엔, 등)에서 용해되고, 물로 세척된다. 진공하에서 실온에서의 용매의 증발로 인해, 용매가 없는 유지성 잔기(oily residue)로서 정제된 나프록시노드를 제공한다.
b) 용매화한 고체는 약 15℃에서 용해되고, 용매는 진공하에서 제거되어 유지성 잔기로서 용매가 없이 정제된 나프록시노드를 제공한다.
c) 초기에 용매화한 고체를 진공하에서 녹는점보다 낮은 온도로 유지함으로써, 용매화한 고체는 비용매화한 고체로 전환된다. 정제된 유지성 나프록시노드는 건식생성물을 녹는점에서 가열하여 수득된다.
진공하에서의 농축에 의한 모액은, 개시 나프록시노드(starting naproxcinod) 보다 순도가 낮은 나프록시노드의 양적 회수를 제공한다. 다양한 결정화 조건들하에서의 HPLC 분석을 통해 새로운 불순물 또는 현존하는 불순물이 증가하는 것은 알려지지 않았다. BDMN 및 BDDN이 모액에서 양적으로 축적되는 것을 발견하였다. 관찰된 나프록시노드의 안정성과 불순물의 실제 결과는, 나프록시노드로서 결정화된 생성물의 실제 양적 수율이 결정화 모액으로부터 회수되어 재사용될 수 있다는 것이다.
정제효능은 주로 불순물 및 용매의 성질에 달려 있다. 나프록시노드 및 용매/희석액의 비는 용매/희석액의 성질, 불순물, 그들의 함량, 개시 나프록시노드의 순도 및 순도목표에 달려 있다.
소정의 반응기에서의 교반으로 유발된 결정화계의 난류(turbulence)는 정제의 효능에 영향을 끼치지는 않는다. 양성자성 극성 용매(protic polar solvents; 알코올, 디올, 일차 아미드)들은 용액 및 이상계(two phases system)에 의해 나프록시노드의 정제를 위해 선호되는 용매들이고, 나프록센, 나프록센메틸에스테르, HCT 3013, BDMN 및 BDDN과 같은 극성불순물에 의해 오염된다. 대체로, 극성 오염물의 함량은 본래 양에 대해 1/5-1/10으로 감소하고, BDMN 및 BDDN과 같은 더 많은 극성 불순물은 완전히 제거된다.
일차 및 이차 알코올(메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올), 디올(디에틸렌글리콜) 및 일차아미드(포름아미드)와 그들의 혼합물들을 성공적으로 실험하였다. 메탄올 용액에서 정제가 이루어질 경우에, 결정화 온도를 -15℃에서 -25℃로 낮춤으로써 정제효능에 영향을 미치지 않으면서 수율은 증가한다,
용매로서 포름아미드를 이용하는 용해방법과 디에틸렌글리콜을 이용하는 이상 (two phases)방법은 유사하게 반응을 보이고, 알킬알코올에 의해 얻어진 효능에 가까운 효능을 나타낸다. 용해방법은 소정 온도에서 양성자성 용매에서의 나프록시노드의 용해로 시작하므로, 수율 및 생산성은 용매에서의 나프록시노드의 용해성에 의해 주로 좌우된다. 유지성 나프록시노드가 용해되면, 결정화온도 이하로 냉각될 때 (CH3OH에서의) 용액은 투명해진다.
이상방법은 순도목표에 의해 영향을 받는 훨씬 더 높은 생산성으로 특징지어진다. 본래, 생산성(양/부피)은 10%에 근접하고, 이상적인 용매는 불순물에 대해서는 친화성이 높고, 나프록시노드에 대해서는 친화성이 낮아야 한다.
(낮은 온도에서) 용액에서의 결정화와 (높은 온도에서) 이상(two phases)에서의 결정화는 유사한 정제효능 및 수율을 제공하고, 이상계는 훨씬 더 생산적이다 (양/부피). 같은 온도에서, 이상의 정제효능은 약간 더 낮으며, 생산성은 상당한 손실없이 결정화온도를 상승시킴으로써 향상될 수 있다.
한 파트의 나프록시노드와 두 파트의 CH3OH을 이용하여 다른 온도에서 수행된 이상계는 19-29%의 높은 생산성과 56-88%의 수율을 제공한다. 이상방법은 좋은 수율, 매우 높은 생산성과 합리적인 효능을 보여주는 선택가능한 방법이다. BDMN 및 BDDN과 같은 극성불순물이 제거되고, 모액에 축적되는 것을 발견하였다. 조사된 대부분의 용액에서의 결정화에 대해, 수율은 50% 내지 90%이고, 생산성은 4% 내지 10%의 범위에 있다.
극성 양성자성 용매를 비양성자성 극성 용매와 결합하여 사용하여 결정화의 효율에 영향을 미칠 수 있다. 나프록시노드가 에멀션계의 구성성분과 같은 비용해성 오일로 존재하는 경우에, 결정화는 불균일한 조건에서 유발될 수도 있다. 물을 극성 용매와 결합하여 성공적으로 사용될 수도 있다.
메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 순수한 HCT 3012로부터의 결정화에 의해 수득한 모든 분석시료들(습식고체 A 및 건식고체 B)의 분말 XRD 패턴들은 완전히 비교할 만 하고, 결정화 공정에서 사용된 용매, 및 습식 또는 건식 지시들과 관계없이, 모든 시료들에서 동일한 결정상의 존재를 나타낸다.
다른 정도(degree)의 우선 지향성(preferential orientation)과 일치하고, 시료제조에서 생성된 상대적 강도의 작은 변화만이 실험패턴들에서 관찰된 반면에, 피크위치들이 실험오차들에서 재현가능하다는 것을 발견하였다. 습식 및 건식 결정성 HCT 3012를 용매함량과 순도에 한해 분석하였다. 순물질(neat)로부터 결정화한 생성물과 메탄올로부터의 DSC 시료들은 매우 유사한 개시온도(약 13℃)를 보여준다.
실험공정
다음 실험파트에서 나프록시노드가 HCT 3012로서 보고되었다.
실험 1
시약 및 장비
시약 : 다른 시료들을 순수한 HCT 3012와 알려진 양의 불순물(HCT 3013 또는 HCT 3016 또는 메실 유도체)을 혼합하여 준비하였다. 시드(seeding)하기 위해, 높은 순도의 나프록시노드의 시료가 사용되었다.
이 시료는 나프록시노드의 시료를 메탄올로 3회 결정화하여 수득되었다. 시료는 -18℃에서 보관되었다.
장비 : 기계적 교반이 구비된 밀폐된 재킷형 (closed jacketed)의 1리터 유리반응기에서 시험이 수행되었다. 여과하기 위해 재킷필터가 사용되었다.
ⅰ) 알코올의 결정화
두 번의 시험이 수행되었다 : 제1시험은 메탈올에서, 제2시험은 이소프로판올에서 수행되었다. 시험들에 제시된 미정제의 HCT 3012 로트(lots)는 주요 불순물로서 HCT 3013의 변화량을 함유하였다.
공정기재 : HCT 3012 30g이 알코올 120㎖과 혼합되었다: 이상계가 형성되었다 (용매에서 분산된 유지상). 혼합물은 핵생성(nucleation)과 결정성장을 유도하기 위해 1시간 동안 교반하에서 냉각되고, 시드되고, 교반된 다음에, 다시 -10℃에서 냉각되었다. 혼합물은 이 온도에서 적어도 1시간 동안 유지되고, 그런 다음에 냉각된 재킷필터를 사용하여 고체를 여과하여 수집하였다. 용매는 진공하에서 가열하여 제거된다. 표 1은 정제효과를 보여준다: HCT 3013은 0.9에서 0.1로 감소되었다.
메탄올에 의해 [HPLC 분석, 영역 %] (실험 a) 및 0.6부터 0.2까지 이소프로판올 (실험 b)
알코올의 존재하에서 HCT 3012의 결정화

용매		 시드온도
(Seeding T)
[℃]
불순물		 결정화 이전의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)		 결정화 이후의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)
메탄올 5 HCT 3013 0.9 0.1
이소프로판올 7 HCT 3013 0.6 0.2
ⅱ) 아세톤/메탄올 또는 아세톤/이소프로판올의 결정화
두 시험은 다음과 같이 수행되었다: HCT 3012는 먼저 아세톤과 혼합된 다음에, 균일액체가 한방울씩 알코올에 첨가되었다. 이 시험들에 사용된 물질은 주요 불순물로서 HCT 3013을 갖는다.
공정기재. 나프록시노드 30g이 아세톤 10㎖과 실온에서 혼합되었다: 이상계가 형성되었다 (용매에서 분산된 유상). 용액이 -10℃에서 교반하에 유지된 알코올에 약 30분 동안 한방울씩 첨가되었다 (실험 c에서 120㎖의 메탄올, 실험 d에서 120㎖의 이소프로판올): 생성물이 바로 침전되었다. 현탄액이 적어도 1시간 동안 -10℃에서 교반된 다음에, 백색의 미세한 균일고체를 수득하기 위해 냉각된 재킷필터로 여과되었다. 용매는 진공하에서 가열하여 제거되었다.
표 2는 이 실험들의 결과를 요약한다. 두 실험에서 HCT 3013는 0.6%에서 0.2%로 감소하였으나, 이소프로판올을 사용하여 더 높은 수율이 수득되었다.
HCT 3012/아세톤 혼합물을 차가운 알코올에 천천히 첨가하여 수행된 실험들.

용매
온도 [℃]
불순물		 결정화 이전의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)		 결정화 이후의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)
메탄올/아세톤 -10 HCT 3013 0.6 0.2
이소프로판올/아세톤 -10 HCT 3013 0.6 0.2
ⅲ) 용매로서 이소프로판올/아세톤 또는 이소프로판올/THF의 결정화
THF 또는 아세톤을 함유하는 이소프로판올에서 HCT 3012를 결정화하는 일련의 실험들이 수행되었다. 이 실험들을 위해, 불순물로서 HCT 3013, HCT 3016 및 메실유도체를 함유하는 HCT 3012의 시료가 의도적으로 제조되었다.
공정기재 : HCT 3012 30g이 결정화용매에서 용해되었다 (용액은 실온에서 수득되었다). 용액은 시드온도로 냉각되었다 (0℃에서 -10℃, 이 범위에서 이상(two phase)의 액체가 관찰되었다). 시드 후에, 혼합물은 같은 온도에서 적어도 1시간 동안 교반되었다. 그런 다음, -10/-15℃에서 냉각되고, 결정화된 고체는 냉각된 재킷필터로 여과하여 수집되었다. 용매는 진공하에서 가열하여 제거되었다.
상기 시험들의 분석결과는 표 3에 함께 나타낸다.

용매
온도[℃]
불순물		 결정화 이전의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %]		 결정화 이후의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)
IPA (100㎖) + 아세톤(10㎖) -5 HCT 3013 0.6 0.2
IPA (100㎖) + THF(10㎖) -2 HCT 3013 0.6 0.2
IPA (100㎖) + 아세톤(10㎖) -4 메실유도체 0.4 0.4
IPA (200㎖) + THF (20㎖) 0 메실유도체 0.4 0.2
IPA (200㎖) + THF(20㎖) 0 메실유도체 1.0 0.7
IPA (100㎖) + 아세톤(10㎖) -10 HCT 3016 0.6 0.4
IPA (100㎖) + THF(10㎖) -5 HCT 3016 0.6 0.4
IPA (200㎖) + THF(20㎖) 0 HCT 3016 0.6 0.3
IPA (200㎖) + THF(40㎖) -10 HCT 3016 0.6 0.3
IPA (200㎖) + THF(20㎖) 0 HCT 3016 0.3 0.1
ⅳ) 이소프로판올/THF로부터 결정화
이소프로판올/THF내의 HCT 3012의 포화용액이 시드되고, 적절한 양의 결정화생성물이 관찰될 때까지 0℃에서 교반되었다(핵형성). 그런 다음, 이소프로판올/THF내의 HCT 3012의 용액을 서서히 첨가하여, 액체 HCT 3012의 형성을 피하기 위해 혼합물을 주의깊게 모니터링하였다. 다시 말하면, 첨가속도(rate of addition)는 고체생성물만이 용매에서 분산되도록 조절되었다. 결과는 표 4에 요약되었다.
공정 기재. HCT 3012 17g이 이소프로판올 200㎖과 THF 20㎖의 혼합물에 0℃에서 용해되었다. 혼탁한 용액이 수득된다. 시드후에, 혼합물은 이 온도에서 적어도 1시간 동안 유지된다. 한편, HCT 3012 43g이 이소프로판올 200㎖와 THF 20㎖의 혼합물에 30℃에서 용해되었다. 30℃에서 유지된 이 용액은 약 4시간 동안 이전에 시드된 혼합물에 한방울씩 첨가된다. 그런 다음, 혼합물은 다시 -10/-15℃에서 냉각되고, 결정화고체는 냉각된 재킷필터로 여과하여 수집된다. 고체는 -15℃에서 이소프로판올로 세척한다. 용매는 결국 진공하에서 제거된다.

용매		 공급온도
[℃]
불순물		 결정화 이전의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)		 결정화 이후의
불순물 함량
[HPLC, 영역 %)
IPA (400㎖) + THF(40㎖) 0 HCT 3016 0.2 0.1
IPA (400㎖) + THF(40㎖) -3 메실 유도체 1.0 0.7
ⅴ) 불순물의 합성
4- 클로로부틸 (2Ｓ)-2-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 프로파노에이트 HCT 3016
구조 :
Figure pct00001
제조 : 염화나프록센(Naproxen chloride) 30g이 디클로로메탄 120g에 용해된다. 이 용액은 0℃에서 냉각되고, 디클로로메탄 100g내의 1-클로로-3-부탄올 14.5g 용액이 2시간 후에 한방울씩 첨가된다. 0℃에서 3시간의 완료시간 후에, 물 60g이 첨가되고, 혼합물이 10시간 동안 교반된다. 상분리 후에, 물 60g이 유기상에 첨가되고, 혼합물은 10시간 동안 교반된다. 상분리 후에, 유기상은 120㎖로 농축되고, 탄산칼륨 4,5g이 첨가된다. 혼합물은 약 40℃에서 4시간 동안 환류된다. 여과 및 진공농축후에, 오일을 얻게 된다(HPLC 순도 90%).
(4- 하이드록시부틸 (2Ｓ)-2-( 메톡시 -2- 나프틸 ) 프로파노에이트 HCT 3013
구조 :
Figure pct00002
국제공개특허공보 제 WO 03/045896호에 근거한 제조 : (S)-나프록센 50g이 1,4-부탄디올 196g과 혼합되고, 교반된 혼합물은 80℃에서 가열된다. 황산 0.42g이 첨가되고, 결과에 따른 혼합물이 80℃에서 6.5시간 동안 교반된다. 50℃에서의 냉각후에, 톨루엔(33g), 물(35g)과 헥산(67g)이 첨가되고, 결과에 따른 이상계가 30분 동안 교반된다. 상분리 이후에, 톨루엔(25g)과 헥산(25g)이 50℃에서 수성층에 첨가된다. 이상계는 15분 동안 교반된다. 상분리 후에, 수성층은 톨루엔(25g)과 헥산(25g)으로 다시 2회 추출된다. 톨루엔(130g)과 0.2 M 수성 탄산칼륨(149g)이 50℃에서 수성층에 첨가되고, 결과에 따른 이상계가 상분리 이전에 30분 동안 교반된다. 물(150g)이 유기층에 첨가되고, 결과에 따른 이상계가 상분리 이전에 15분 동안 교반된다. 이 추출은 물 150g으로 다시 반복된다. 유기상이 진공하에서 증발되어 유지성 잔기를 얻게 된다. 생성물의 HPLC 순도는 99%이다.
(4- 메탄설포닐옥시 )부틸(2Ｓ)-2-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 프로파노에이트 "메실 유도체"
구조 :
Figure pct00003
국제공개특허공보 제 WO 03/045896호에 근거한 제조 : (4-하이드록시부틸) (2Ｓ)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트(8.4g), 염화메탄설포닐 (3.7g)과 톨루엔(40㎖)이 바닥이 둥근 플라스크에 채워진다. 트리에틸아민(3.0g)이 용액에 한방울씩 첨가된다; 첨가하는 동안 온도가 저절로 60℃로 상승한다, 약간의 고체물의 침전이 발생하고, 톨루엔(40㎖)은 교반이 용이하도록 첨가된다. 반응혼합물은 실온에서 3일 동안 교반된다. 1M HCL (30㎖)가 첨가되고, 혼합물은 60℃에서 가열되어 고체를 용해시킨다. 60℃에서의 상분리 후에, 유기상은 50℃에서 노르말 헵탄(n-heptane; 50㎖)을 섞어 서서히 희석된다. 실온에서 냉각시에 생성물은 결정화된다. 여과후에, 30℃의 진공하에서 건조되어 HPLC 순도가 99%인 고체생성물을 수득한다. 1H-NMR 스펙트럼은 구조를 확인하였다.
실시예 2
실시예 2는 실험 01-52를 포함한다.
분석방법 : HPLC
관(column) : YMC 팩 ODS-AQ, 길이 150㎜, 직경 4.6㎜, 크기 5㎛
관온도 : 30℃
이동상 : A-아세토니트릴 / MeOH /물, TFA 0.3㎖ 혼합 및 첨가
B-아세토니트릴 및 TFA 0.3㎖
변화도 조성 (Gradient Composition)
시간(분) %A %B
0.0 100 0
63.0 100 0
86.0 10 90
93.0 10 90
94.0 100 0
총분석시간 102분
이동상흐름(mobile phase flow) : 0.6㎖/분
주입부피 : 10㎕
검출 : FLD, 232㎚ (여기), 210 및 232㎚에서 350㎚(배출)VWD
산출 : 외부기준
결정화시드들(seeds)의 제조 (실험 01)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(4.95)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(50)
-15
1
-
HCT 3012의 시드들은 고체B의 실험 02에 기재된 바와 같이 제조되었다.
실험 01의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.006 0.004 0.015 0.014 nd nd
고체 B 0.07 0.005 0.015 0.013 nd nd
시드(seeding)없이 메탄올로부터 결정화 (실험 02)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(5.10)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(51)
-15
3
54.1
HCT 3012(US 07600379;5.10g) 및 메탄올(VWR 08Z2128;51g)이 질소 및 자성교반하에 100㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 실온에서 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(10분) 동안 계속 교반된다. 용액은 -15℃(결정화온도)로 냉각되고, 이 온도에서 15분 동안 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 20분 후에, 고체 또는 유지성물질(oily material)이 분리되므로 침전은 없다. 주걱으로 긁어서 용액은 혼탁해지고, 결정들은 분리하기 시작한다; 온도 상승은 관찰되지 않는다.
불균일혼합물은 -15℃에서 3시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익(cake)은 예냉(-20℃)된 메탄올(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 5.11g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 54.0%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 2.76g과 메탄올 2.35g을 다르게 함유하고; 수율 54.1%이다. 습식고체 2.33g이 진공(잔류압력 0.1 ㎜Hg)하에 -15℃에서 건조되어, 6시간 후에 HCT 3012(고체 B) 1.02g과 메탄올 0.11g을 다르게 함유하는 시료 1.13g을 제공한다.
실험 02의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.016 0.006 0.008 0.016 nd nd
고체 B 0.016 0.006 0.008 0.013 nd nd
3.3.2.3. -5℃에서 시드하여 메탄올로부터 결정화 (실험 03)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(12.71)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(127)
-5
3
42.2
HCT 3012 (US 07600379;12.71g) 및 메탄올(VWR 08Z2128;127g)이 질소 및 기계적 교반하에 250㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 실온에서 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(10분) 동안 계속 교반된다. 용액은 -5℃(결정화온도)로 냉각되고, 10분 동안 이 온도에서 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 추가 20분 후에, 투명한 용액에 약 1-2㎎의 HCT 3012/01 시드(고체 A)가 첨가된다. 약 2-3분 후에 결정들은 분리하기 시작한다. 불균일혼합물은 -5℃에서 3시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(50g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 6.84g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 78.4%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 5.36g과 메탄올 1.48g을 다르게 함유하고; 수율 42.2%이다.
습식고체 3.12g이 진공(잔류압력 0.1 ㎜Hg)하에 -15℃에서 건조되어, 6시간 후에 HCT 3012 1.74g (고체 B, 30.0%에 상응)과 메탄올 0.12g을 다르게 함유하는 시료 1.86g을 제공한다.
메탄올모액(methanolic mother liquors)이 진공하에 약 37℃(외부배스)에서 농축되어 유지성 잔기(7.59g)를 제공한다.
실험 03의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.012 0.004 0.006 0.012 nd nd
고체 B 0.011 0.003 0.006 0.015 nd nd
모액 0.089 0.027 0.037 0.032 0.201 0.088
-15℃에서 시드하여 메탄올로부터 결정화 (실험 04)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(20.19)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(202)
-15
15
66.5
HCT 3012 (US 07600379;20.19g) 및 메탄올(VWR 08Z2128;202g)이 질소 및 기계적 교반하에 500㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(10분) 동안 실온에서 계속 교반된다. 용액은 약 30분 만에 -15℃(결정화온도)로 냉각되고,이 온도에서 20분 동안 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 20분 후에, 투명한 용액에 HCT 3012/01 시드(고체 B) 약 1-2㎎이 첨가된다. 약 2-3분 후에 결정들은 분리하기 시작한다. 불균일혼합물은 -5℃에서 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(18g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 15.73g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 85.4%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 13.43g과 메탄올 2.30g을 다르게 함유하고; 수율 66.5%이다.
습식고체 3.61g이 진공(잔류압력 0.1 ㎜Hg)하에 -15℃에서 건조되어, 6시간 후에 HCT 3012 3.01g (고체 B, 64.7%에 상응)과 메탄올 0.60g을 다르게 함유하는 시료 3.46g을 제공한다.
메탄올모액이 진공하에 약 37℃(외부배스)에서 농축되어 유지성 잔기 7.69g을 제공하며, 이는 염화메틸렌(19g)에서 용해된다. 유기상은 물 17g, 17g 및 16g으로각각 세 번 세척한다. 유기상은 진공(37℃의 외부배스)하에 농축되어, 7.37g을 얻게 된다.
실험 04의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.012 0.004 0.007 0.011 nd nd
고체 B 0.011 0.005 0.007 0.014 nd nd
모액 0.104 0.038 0.042 0.036 0.090 0.115
-15℃에서 시드하여 에탄올로부터 결정화 (실험 05)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(20.20)		 CH3CH2OH
Lot #
FK1337350
(202)
-15
15
77.3
HCT 3012 (US 07600379;20.20g) 및 에탄올(FK1337350; 202g)이 질소 및 기계적 교반하에 500㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(20분) 동안 실온에서 계속 교반된다. 용액은 냉각된다 : -3℃에서 용액은 혼탁해지고(이상계 유지성물질 및 용액), -10℃에서 유지성물질은 분리된다. 혼합물은 +20℃까지 가열된 다음에, 약 30분 만에 -5℃ (결정화온도)까지 냉각되고, 이 온도에서 20분 동안 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 20분 후에, 투명한 용액에 HCT 3012/01 시드(고체 B) 약 1-2㎎이 첨가된다. 약 2-3분 후에 결정들은 분리하기 시작한다. 불균일혼합물은 -15℃에서 15시간 동안 냉각되고 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 에탄올(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 22.44g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 69.6%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 15.62g과 에탄올 6.82g을 다르게 함유하고; 수율 77.3%이다.
습식고체 3.75g이 진공(잔류압력 0.1 ㎜Hg)하에 -15℃에서 건조되어, 6시간 후에 에탄올 0.04%을 함유하는 HCT 3012(고체 B) 2.17g을 제공한다. 분말 XRD패턴은 실시예 49에서 제조된 HCT 3012의 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴과 완전히 비교할 만 한다. 실험부분에서 보고된 대로 수행된 DSC분석은 13.06℃에서의 시작을 나타내었다.
에탄올모액이 진공하에 약 37℃(외부배스)에서 농축되어 유지성 잔기 5.45g을 제공하며, 이는 염화메틸렌(120g)에 용해된다. 유기상은 물(3×100㎖)로 세척한다. 유기상은 진공(37℃의 외부배스)하에 농축되어, 5.00g을 얻게 된다.
실험 05의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.016 0.005 0.007 0.014 nd nd
고체 B 0.015 0.005 0.007 0.015 nd nd
모액 0.100 0.037 0.041 0.040 0.254 0.166
-15℃에서 시드하여 이소프로판올로부터 결정화 (실험 06)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(10.06)		 IPA
Lot #
K38782434-825
(101)
-15
4
64.5
HCT 3012 (US 07600379;10.06g) 및 이소프로판올(K38782434-825; 101g)이 질소 및 기계적 교반하에 250㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 실온에서 20분 동안 계속 교반되고, 불균일한 상태가 된다. 혼합물의 온도가 +30℃까지 상승하여, 혼합물은 투명한 용액이 된다. 용액의 온도는 +25℃로 낮아지고, 용액은 다시 불균일하게 된다. 유지성 물질의 확실한 가용화(solubilization)로 이소프로판올(20g)을 혼합물에 첨가한다, 혼합물의 온도가 +20℃로 낮아진 다음에, 0℃가 되고, 15시간 동안 이 조건하에 유지된다: 결정화는 발생하지 않는다. 이상계(오일 및 용매)는 -3℃로 냉각되고, 시드결정들(HCT 3012/01 시드, 고체 A) 1-2㎎이 첨가된다. 주걱으로 긁으면 용액은 혼탁해지고, 결정들은 분리하기 시작한다. 반응혼합물은 -15℃에서 냉각되고, 4시간 동안 질소하에 계속 교반된다.
약 -20℃에서 재킷을 유지하면서, 혼합물은 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 이소프로판올(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 10.29g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 63.0%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 6.48g과 이소프로판올 3.81g을 다르게 함유하고; 수율 64.5%이다.(유사한 실험에서, 이소프로판올 57%를 함유하는 습식고체 A는 PXRD로 분석된다. 분말 XRD패턴은 실시예 49에서 제조된 HCT 3012의 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴과 완전히 비교할 만 한다).
습식고체 3.19g은 -15℃에서 진공(잔류압력 0.1㎜Hg)하에서 건조되어, 6시간후에 HCT 3012 2.20g (고체 B, 64.3%에 상응) 및 이소프로판올 0.25g을 다르게 함유하는 시료 2.45g을 제공한다 (유사한 실험에서, 시료는 15℃에서 0.1㎜Hg로 건조된다. 시료는 이소프로판올 1.5%를 함유한다. 분말 XRD패턴은 실시예 49에서 제조된 HCT 3012의 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴과 완전히 비교할 만 한다).
이소프로판올 모액은 진공하에 약 37℃(외부배스)에서 농축되어 유지성 잔기 2.02g를 제공하고, 이는 염화메틸렌(36g)에서 용해된다. 유기상은 물(3×100㎖)로 세척한다. 유기상은 진공(37℃에서 외부배스)하에 농축되어, 1.78g을 얻게 된다.
실험 06의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.011 0.003 0.007 0.016 nd nd
고체 B 0.012 0.003 0.007 0.016 nd nd
모액 0.129 0.075 0.048 0.057 0.251 0.187
-25℃에서 시드하여 메탄올로부터 결정화 (실험 07)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(10.04)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(101)
-25
15
82.1
HCT 3012(US 07600379;10.04g) 및 메탄올(VWR 08Z2128; 101g)을 질소 및 기계적 교반하에 250㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채운다. 불균일혼합물은 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(20분) 동안 실온에서 계속 교반된다. 용액은 -3℃로 냉각되고, 15분 동안 이 온도에서 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 20분 후에, 투명한 용액에 HCT 3012/01 시드(고체 B) 약 1-2㎎이 첨가된다. 약 2-3분 후에 결정화하기 시작한다. 불균일혼합물은 -25℃로 냉각되고, 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(12g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 10.30g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 80.0%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 8.24g과 메탄올 2.06g을 다르게 함유하고; 수율 82.1%이다.
실험 07의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.013 0.005 0.007 0.017 nd nd
메탄올/물/95/5로부터 결정화 (실험 08)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(10.08)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(96)
-15
15
77.6
메탄올(VWR 08Z2128; 96g)에서 탈염수 5g의 용액은 질소 및 기계적 교반하에서 -15℃로 냉각된다. 용액은 30분 동안 -15℃에서 유지되고, 물결정들은 형성되지 않는다. 용액은 +20℃에서 데워지고, HCT 3012(US 07600379;10.08g)가 첨가된다. 불균일혼합물이 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(20분) 동안 실온에서 계속 교반된다. 용액은 냉각되고, +8℃에서 용액은 혼탁해지고 (유지성 에멀션), -3℃에서 HCT 3012 시드(고체 B) 약 1-2㎎이 첨가된다. 에멀션은 -3℃에서 15분 동안 교반된 다음에, -15℃로 냉각되고, 15시간 동안 계속 교반된다. 이 시간 후에, 고체가 형성된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(10g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체는 플러피(fluffy)결정 7.59g과 경질고체 1.62g으로 이루어진다.
두 고체의 시료는 다음을 나타내는 HPLC로 분석한다:
· HCT 3012 6.25g과 메탄올/물 1.34g에 다르게 상응하는 HCT 3012 경질고체82.4%의 플러피결정; 수율 62.0%;
· HCT 3012 1.56g과 메탄올/물 0.06g에 상응하는 HCT 3012 96.5%의 경질고체, 수율 15.5%;
· 총수율 : 7.81g, 즉 77.5%
실험 08의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
플러피 결정 0.011 0.005 0.009 0.017 nd nd
경질고체 0.007 nq 0.009 0.019 nd nq
제조 목적을 위한 실험 04의 반복(실험 09)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(20.03)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(200)
-15
15
75.3
HCT 3012(US 07600379;20.03g) 및 메탄올(VWR 08Z2128; 200g)이 질소 및 기계적 교반하에 500㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다. 불균일혼합물은 투명한 용액을 얻기 위해 요구되는 시간(10분) 동안 실온에서 계속 교반된다. 용액은 약 30분 만에 -15℃(결정화온도)로 냉각되고, 이 온도에서 20분 동안 계속 교반된다. 용액은 투명해진다. 20분 후에, 투명한 용액에 HCT 3012/01 시드(고체 B) 약 1-2㎎이 첨가된다. 약 2-3분 후에, 결정들이 분리되기 시작한다. 불균일혼합물은 -15℃에서 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(18g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 18.12g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 83.3%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 15.09g과 메탄올 3.03g을 다르게 함유하고; 수율 75.3%이다.
실험 09의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.008 0.003 0.006 0.015 nd nd
소량 첨가된(spiked) 시료의 메탄올로부터 결정화 (실험 10)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(10.04)		 CH3OH
Lot #
VWR08Z0365
(101)
-15
15
64.5
다음에 열거된 생성물들이 질소 및 기계적 교반하에 250㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 미리 채워진 메탄올(VWR 08Z2128; 101g)에 첨가된다:
· 나프록센 (PM-7BB-KL, 100.4㎎)- 생성물이 용해되고, 투명한 용액이 수득된다;
· NAPOMe (13560-2, 100.2㎎) - 생성물이 용해되고, 투명한 용액이 수득된다;
· HCT 3013 (lot # 13567-2, 101.3㎎) - 생성물이 용해되고, 투명한 용액이 수득된다;
·HCT 3015 (lot # 13530-5, 99.6㎎) - 유백색의 혼합물;
·HCT 3012 (lot # US 7600379;10.03g) : 유백색 혼합물이 15분 후에 투명한 용액이 되었다.
시료는 조성물을 결정하기 위해 취해지고 HPLC로 분석된다,
용액은 -3℃로 냉각되고, 용액은 혼탁해진다. HCT 3012/01 시드(고체 B) 1-2㎎이 첨가되고, 혼합물은 추가로 45분 동안 교반되고, 결정성 고체형성은 관찰되지 않는다. 혼합물온도는 -15℃로 낮아지고 이 상태에서 15시간 동안 계속 교반된다. 불균일혼합물은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 8.92g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 72.7%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 6.48g과 메탄올 2.44g을 다르게 함유하고; 수율 64.5%이다.
실험 10의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
소량첨가된
개시 시료		 0.830 1.074 1.061 --- 0.105 0.049
고체 A 0.165 0.246 0.351 0.016 nd nd
CH3-(CH2)4-CH3 /CH2Cl2/CH3OH로부터 결정화 (실험 11)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(3.04)		 CH3-(CH2)4-CH3
Lot # SA81835
(30.3)
CH2Cl2 Lot #
FL73180
(3.0)
CH3OH Lot #
VWR08Z0365
(1.5)
-15
3
66.8
다음에 열거된 생성물들은 질소 및 자성(magnetical)하에 100㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다:
- 헥산 (30.3g)
- 염화메틸렌 (3.0g)
- 메탄올 (1.5g)
- HCT 3012 (3.04g).
HCT 3012/01 시드(고체 B) 1-2㎎은 -15℃에서 미리 냉각된 에멜젼에 첨가되고, 유지상은 결정화하기 시작한다. 고체-액체혼합물은 3시간 동안 -15℃에서 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 2.33g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 87.3%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 2.03g과 용매 0.3g을 다르게 함유하고; 수율 66.8%이다.
실험 11의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe(%) HCT 3016(%) BDMN(%) BDDN(%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.026 0.010 0.007 0.015 nq nd
CH3-(CH2)4-CH3 /CH2Cl2로부터 결정화 (실험 13)
HCT 3012(g) 용매/희석액(g) 결정화온도(℃) 시간(시) 수율(%)
lot #
US 07600379
(3.043)		 CH3-(CH2)4-CH3
Lot # SA81835
(30.0)
CH2Cl2
Lot # FL73180
(3.0)
-15
15
77.2
다음에 열거된 생성물들이 질소 및 자성하에 100㎖의 삼목 유리 재킷반응기에 채워진다:
- 헥산 (30.0g)
- 염화메틸렌 (3.0g)
- HCT 3012 (3.03g).
HCT 3012/01 시드(고체 B) 1-2㎎은 -15℃에서 미리 냉각된 에멜젼에 첨가된다. 혼합물은 -15℃에서 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 150㎖의 재킷필터를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
고체물질은 예냉(-20℃)된 50㎖의 바닥플라스크로 수집되고 -20℃에서 유지된다: 습식고체(고체 A) 2.34g이 수득된다.
고체 A의 시료는 HCT 3012 100.4%를 나타내는 HPLC로 분석한다. 결과적으로 습식고체는 HCT 3012 2.34g을 함유하고, 용매는 없으며; 수율 77.2%이다.
실험 13의 분석결과
나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시 0.052 0.017 0.016 0.021 0.090 nq
고체 A 0.035 0.015 0.006 0.016 nq nq
실험 14. 노르말 헥산/CH2Cl2로부터 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(3.07g)		 CH3(CH2)4CH3
(61.53g)
CH2Cl2
(7.06g)
-13℃
18시간
99.8%
HCT 3012 (US 07600379;3.07g) 및 CH2Cl2 (FK 73180, 3.02g)은 실온에서 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(100㎖)에 채워진다. 노르말 헥산 (SA 81835, 4,15g)은 용액이 혼탁해질 때까지 점차적으로 첨가된다. 그런 다음, CH2Cl2 (7.06g) 및 노르말 헥산(9.23g)은 혼탁도(Turbidity)를 유지하도록 0℃에서 택일적으로 첨가된다. 혼합물은 교반하에 -1℃로 유지되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 그런 다음, 온도는 -13℃로 유지되고 결정들은 형성되지 않는다. 혼합물은 20℃로 가열되고, 다른 노르말 헥산(52.3g)이 첨가되어 유백색의 용액을 얻게 된다. 그럼 다음, 계(system)는 얼음/소금 배스에 의해 -13℃로 냉각되고, 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 몇 분 후에, 혼합물이 결정화하기 시작한다; 온도가 -13℃에서 2시간 동안 유지된 다음에, -20℃로 낮아진다. 교반인 15시간 동안 계속된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다.
습식고체물질은 예냉된 유리병(3.05g)에 -20℃에서 유지된다.
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(0.12g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.052 0.018 0.006 0.000 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.052 0.010 0.118 0.000 0.904 0.484
실험 15. 순수한 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(3.54g)
-
-15℃
-
-
HCT 3012(US 07600379;3.54g)는 실온에서 자성교반하에서 유리병에 채워진다. 오일은 얼음/소금배스에 의해 -15℃로 냉각되고; 자성교반이 중단된다. HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가되고, 몇 분 후에 오일이 결정화하기 시작한다. 유리병이 -20℃에서 보관된다. 분말 XRD 패턴은 실시예 49에서 제조된 HCT 3012의 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴과 완전히 비교할 만 한다. 실험부분에서 보고된 대로 수행된 DSC분석은 13.10℃에서의 개시를 보여주었다.
분석결과
이용가능한 데이타는 없음.
실험 16. CH3OH (1/2 v/v)로부터 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.05g)		 CH3OH
VWR
08Z3065
(20.48g)
-15℃
2시간
86.7%
HCT 3012(10.05g)은 실온에서 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 계는 -15℃로 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 1시간 후에, CH3OH (20.48g)이 첨가된다. 교반이 2시간 동안 계속된 다음에, 혼합물은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어, 유지성 잔기(8.55g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(0.90g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.047 0.016 0.016 0.000 0.087 0.077
시료 B 0.081 0.026 0.026 0.000 0.305 0.178
실험 17. CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.13g)		 CH3OH
VWR
08Z4366
(20.55g)
-15℃
3시간
87.5%
HCT 3012(10.13g)는 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 혼합물은 -15℃에서 교반되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 1시간 후에 혼합물은 +15℃로 가열되고, 메탄올(20.55g)이 첨가된다. 그런 다음, 계는 -15℃로 냉각되고, 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가되고, 혼합물은 2시간 동안 계속 교반되고; 그런 다음 혼합물은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(10g)으로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어, 유지성 잔기(8.73g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(1.37g)(시료 B)를 제공한다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.021 0.008 0.013 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.144 0.075 0.057 0.003 0.809 0.310
실험 18. CH3(CH2)3OH (1/10 v/v)로부터 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.18g)		 CH3(CH2)3OH
RH 63350
(100.19g)
-15℃
15시간
-
HCT 3012(10.18g)은 실온에서 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(250㎖)에 채워진다. 1-부탄올(100.19g)이 첨가되고, 20분 후에 용액이 형성된다. 계의 온도는 15℃로 낮아지고, 용액은 혼탁해진다. -5℃에서 오일방울들이 형성되기 시작한다. HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가되고, 몇 분 후에 결정들이 형성된다. 계는 -15℃로 냉각되고 15분 동안 계속해서 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 1-부탄올(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어, 유지성 잔기를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.013 0.004 0.008 0.000 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.160 0.116 0.079 0.000 0.838 0.357
실험 19. CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.28g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(20.37g)
-15℃ 내지 -5℃
3시간
88.0%
결정화하기 시작할 때 계의 온도를 -5℃로 유지하면서 실험 17대로 실험을 수행한다.
시료 A 및 시료 B는 실험 17에 따른다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.021 0.008 0.012 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.139 0.076 0.052 0.007 0.784 0.316
실험 20. 물로부터 HCT 3012/09의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012/09
(3.15g)		 H2O
(TL로 정제됨)
(35.46g)
-15℃
15시간
-
HCT 3012(US 07600379; 10.18g)이 실온에서 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 계의 온도는 3℃로 낮아지고, 냉각된 (-20℃) HCT 3012/09 결정들(3.15g)이 첨가된다. 3시간 동안 계속해서 교반된 다음에, 재킷을 약 3℃에서 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다.
습식고체는 -20℃(3.37g)에서 유리병에 보관된다 (시료 A).
분석결과
이용가능한 자료는 없음.
실험 21. CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.06g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(20.11g)
3℃
15시간
71.9%
메탄올(20.11g)이 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 계는 +20℃에서 교반하게 된다. HCT 3012 (10.06g)이 첨가되고, 혼합물은 30분 동안 계속 교반하게 된다. 그런 다음, 혼합물은 +10℃로 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 약 15분 후에 고체는 관찰되지 않는다. 온도는 +8℃, +6℃ 및 4℃로 점차 낮아지고, 고체는 관찰되지 않는다. 온도가 +2℃로 낮아질 때 결정화하기 시작한다.
그런 다음, 혼합물은 +3℃로 가열되고, 15분 동안 교반된다; 그런 다음, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(10g)로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어, 유지성 잔기(7.25g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)하에서 농축되어 유지성 잔기(2.32g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.011 0.003 0.007 0.001 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.261 0.060 0.055 0.014 0.494 0.212
실험 22. CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.09g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(100.11g)
-15℃
15시간
50.06%
HCT 3012(10.09g)은, 실온에서, 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(250㎖)에 채워진다. 그런 다음, 오일이 -15℃로 냉각되고, 냉각(-15℃)된 메탄올(100.11g)이 첨가된다. 용액은 -15℃에서 30분 동안 계속 교반된다. 그런 다음, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 혼합물은 15분 동안 교반된다; 그럼 다음, 약 0℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(0℃)된 메탄올(10g)로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어, 유지성 잔기(5.18g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(4.65g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012		 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.068 0.015 0.016 0.004 0.067 ＜LOQ
시료 B 0.083 0.018 0.022 0.005 0.173 0.064
실험 23. CH3OH로부터 NAP 2%를 소량 첨가한 HCT 3012로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(9.82g)
NAP
lot
#1328040
(0.199g = 2.0%)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(100.26g)

-40℃

15시간

63.5%
실온에서, 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 250㎖ 유리 재킷 반응기에 주어진 순서로 다음 생성물들이 채워진다 :
- CH3OH (100.26g)
- HCT 3012 (9.82g)
- 나프록센 (0.199g)
불균일혼합물은 -3℃에서 냉각된 다음에, 30분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들 (약 1-2㎎)이 첨가된다. 온도는 점차적으로 (10℃/시간)으로 -40℃가 될 때까지 낮아진다. 이 조건에서 15시간 동안 교반이 계속된 다음에, 결정들은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 MeOH (10g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(6.40g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(3.26g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 1) 		2.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.444 0.004 0.007 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 5.464 0.039 0.042 0.004 0.364 0.152
주 1) : 초기 순도 97.0%
실험 25. 2℃에서 포름아미드로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.16g)		 HCONH2
(VWR RH32530)
(40.29g)
2℃
15시간
-
HCT 3012(10.16g) 및 포름아미드(20.11g)는 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 용액은 +15℃에서 30분 동안 교반된 다음에, 0℃로 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 15분 후에 결정화하기 시작하지만, 자성교반은 중단된다. 그런 다음, 다른 포름아미드 (20.18g)가 첨가되어 자성교반을 돕는다. 계는 +2℃까지 냉각되고 15시간 동안 교반된다; 그럼 다음, 약 0℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(0℃)된 포름아미드(20g)로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃ (배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(12.62g)를 제공하고, 주로 포름아미드에 오염된다(시료 A).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.012 0.011 0.015 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
3.1.2.13. 실험 26. 톨루엔/노르말 헥산으로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율

HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.13g)		 C6H5CH3
RH 60750
(20.49g)
CH3(CH2)4CH3
SA81835
(30.00g)


-15℃


15시간


48.4%
HCT 3012(10.13g) 및 톨루엔(20.49g)이 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 용액은 +15℃에서 30분 동안 교반된다. 그럼 다음, 계는 0℃로 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 고체는 관찰되지 않는다. 계는 -15℃로 냉각되고 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 고체는 관찰되지 않는다. 계는 -25℃로 냉각되고 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 고체는 관찰되지 않는다. 계는 O℃까지 냉각되고 노르말 헥산(30g) 및 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 고체는 관찰되지 않는다. 최종적으로 계는 -15℃로 냉각되고, 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 몇 분 후에 결정화하기 시작한다.
혼합물은 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -15℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-15℃)된 혼합물 톨루엔/노르말 헥산 (25g, 10/15 v/v)으로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고 진공하에 약 +37℃ (배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(4.98g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(5.41g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.016 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.050 0.018 0.007 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.093 0.014 0.025 0.004 0.218 0.089
실험 28. 3℃에서 디에틸렌글리콜로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.05g)		 (HOCH2CH2)2O
FK 428477/1
(20.03g)
3℃
15시간
-
HCT 3012(10.05g) 및 디에틸렌글리콜(20.03g)이 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 채워진다. 혼합물은 +15℃에서 30분 동안 계속 교반하게 된다, 그런 다음, 혼합물은 0℃로 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 약 15분 후에 결정화하기 시작한다. 혼합물은 +3℃까지 냉각되고 15시간 동안 교반된 다음에, 약 0℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(0℃)된 디에틸렌글리콜(15g)으로 세척한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃ (배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(11.52g)를 제공하고, 디에틸렌글리콜에 주로 오염된다 (시료 A).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.019 0.006 0.012 0.004 ＜LOQ ＜LOQ
실험 33. -10℃에서 CH3OH로부터 HCT 3013를 소량 첨가한 HCT 3012로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
lot #
US 07600379
(10.08g)
HCT 3013
lot #
13567-2
(0.060g = 0.60%)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(31.60g)
CH3COCH3
VWR 08H060528
(2.60g)


-10℃


15시간


49.8%
아세톤(2.60g)으로 된 HCT 3013 (13567-2;0.060g)의 용액에 실온에서 질소 및 자성교반하에서 HCT 3012 (10.08g)이 첨가된다. 수득된 용액은 30분 만에 -10℃에서 냉각된 메탄올(31.60g)을 함유하는 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 첨가된다.
불균일혼합물은 -10℃에서 1시간 동안 교반하게 되고, 결정들은 형성되지 않는다. 혼합물은 -10℃에서 추가 14시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(50㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(7.9g)으로 세척하고 습식고체는 예냉(-20℃)된 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 용액은 진공하에 약 +37℃ (배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(4.98g; 시료 A)를 제공한다.
메탄올 모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(4.72g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 30122,3) 		0.060 0.617 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.012 0.125 0.009 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.106 1.176 0.032 0.004 0.239 0.102
실험 34. -10℃에서 CH3CHOHCH3로부터 HCT 3013을 소량 첨가한 HCT 3012로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
lot #
US 07600379
(10.00g)
HCT 3013
lot #
13567-2
(0.060g = 0.60%)		 CH3CHOHCH3
VWR 08Z4366
(31.40g)
CH3COCH3
VWR
08H060528
(2.60g)


-10℃


63시간


73.6%
아세톤(2.60g)내의 HCT 3013 (13567-2; 0.060g)의 용액에 실온에서 질소 및 자성교반하에 HCT 3012(10.00g)가 첨가된다. 수득된 용액은 30분 만에 -10℃에서 냉각된 2-프로판올(31.60g)을 함유하는 삼목 유리 재킷 반응기(100㎖)에 첨가된다. 불균일혼합물은 -10℃에서 1시간 동안 교반하게 되고, 결정들은 형성되지 않는다. 혼합물은 -10℃에서 추가 62시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(50㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 2-프로판올(7.9g)으로 세척하고 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 용액은 진공하에 약 +37℃ (배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(6.97g)를 제공한다(시료 A).
이소프로판올/아세톤 모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(2.57g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 30122,3) 		0.060 0.617 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.022 0.180 0.012 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.149 2.257 0.040 0.005 0.497 0.163
주: 1) 순도(%)는 첨가된 HCT 3013에 근거하여 산출되고 HPLC에 의해 결정되지 않았다.
2) 개시시료순도 : 98.4%
실험 35. 0℃에서 CH3CHOHCH3/THF로부터 HCT 3016을 소량 첨가한 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
lot #
US 07600379
(10.08g)
HCT 3016
lot # 13548-2
(0.03g = 0.30%)		 CH3CHOHCH3
VWRK 38782434
(52.36g)
THF
VWRI 391401743
(5.95g)

0℃

1시간

79.2%
질소 및 자성교반하에서 실온에서 삼목 100㎖ 유리 재킷 반응기에 주어진 순서로 다음 생성물들이 채워진다 :
- 2-프로판올 (52.36g)
- THF (5.95g)
- HCT 3016 (0.03g)
- HCT 3012 (10.08g)
용액은 0℃에서 냉각되고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반되는 동안에 결정화하기 시작한다. 용액은 -10℃로 냉각되고, 고체는 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 2-프로판올(15.7g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 용액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(7.79g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(2.17g)를 제공한다;(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 30122),3 		0.060 0.017 0.017 0.304 0.117 0.051
시료 A 0.017 0.004 0.008 0.202 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.151 0.067 0.051 0.641 0.518 0.224
주: 1) 순도(%)는 첨가된 HCT 3013에 근거하여 산출되고 HPLC에 의해 결정되지 않았다.
2) 개시시료순도 : 98.7%
실험 36. CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(30.14g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(60.31g)
3℃
15시간
66.6%
HCT 3012(30.14g) 및 메탄올(60.31g)이 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(250㎖)에 채워진다. 혼합물은 +20℃에서 30분 동안 교반하게 된다. 그런 다음, 온도는 +3℃로 낮아지고, 약 15분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 혼합물은 15분 동안 교반되고; 그런 다음 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(3g)로 세척한다.
습식고체(13.16g)의 일부분은 둥근 바닥 플라스크로 옮겨지고, 진공하에서 6시간 동안 얼음/염 배스에서 냉각되어 건식고체(9.65g)를 제공한다(시료 A 건식).
습식고체물질의 나머지는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(11.64g)를 제공한다(시료 A 습식).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(8.54g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A
건식		 0.006 0.002 0.005 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 A
습식		 0.009 0.003 0.006 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.203 0.053 0.056 0.005 0.430 0.186
3.1.2.23. 실험 37. CH3OH/톨루엔(3/1 v/v)으로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.21g)		 CH3OH
(15.02g)
VWR 08Z4366
C6H5CH3
VWRK33730525439
(5.01g)

-10℃

15시간

17.8%
이하 열거된 생성물들은, 실온에서, 질소 및 자성교반하에서 삼목 100㎖ 유리 재킷 반응기에 채워진다 :
- 메탄올 (15.02g)
- 톨루엔 (5.01g)
- HCT 3012 (10.21g)
용액은 투명하게 되는 +3℃까지 냉각된 다음에, 15분 동안 -10℃까지(용액은 -5℃에서 혼탁해진다) 냉각된다. HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가되자마자, 혼합물은 이 온도에서 15분 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 혼합물 메탄올/톨루엔(10g, 7.5/2.5 v/v)으로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(1.84g)을 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(8.41g)를 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3039(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 ＜LOQ 0.117 0.051
시료 A 0.011 0.003 0.006 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.067 0.018 0.019 ＜LOQ 0.124 0.059
실험 38. CH3OH/노르말 헥산 (3/1 v/v)으로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.08g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(15.08g)
CH3(CH2)4CH3
SA81835
(5.03g)

0℃

15시간

66.7%
이하 열거된 생성물들은, 실온에서, 질소 및 자성교반하에서 삼목 100㎖ 유리 재킷 반응기에 채워진다 :
- 메탄올 (15.08g)
- 노르말 헥산 (5.03g)
- HCT 3012 (10.08g).
용액은 +3℃(용액은 +15℃에서 혼탁해진다)까지 냉각된 다음에, 15분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 30분 후에 고체는 관찰되지 않는다. 혼합물은 0℃로 냉각되고, 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 30분 후에 고체는 관찰되지 않는다. 그런 다음, 혼합물은 -3℃로 냉각되고, 몇 분 후에 결정화하기 시작한다. 온도계는 0℃에서 유지되고, 15시간 동안 교반된 다음에, 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 혼합물 메탄올/노르말 헥산 (10g, 7.5/2.5 v/v)으로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다. 습식고체물질은 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(6.54g)을 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(3.48g)을 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.013 0.004 0.008 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.136 0.040 0.038 0.004 0.299 0.137
실험 39. CH3OH로부터 NAP 1%를 소량 첨가한 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.08g)
NAP
lot #PM 7BB-KL
(0.100g = 1.0%)
CH3OH
VWR 08Z4366
(22.11g)

3℃

15시간

58.4%
다음 생성물들은, 실온에서, 질소 및 자성교반하에서 삼목 100㎖ 유리 재킷 반응기에 주어진 순서로 채워진다 :
- CH3OH (22.11g)
- HCT 3012 (10.08g)
- 나프록센 (0.100g)
불균일혼합물은 3℃로 냉각된 다음에, 15분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 30분 후에 결정들이 형성된다. 15시간 동안 교반이 계속된 다음에, 결정들은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 MeOH(10g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다. 습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(6.14g)을 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(3.84g)을 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 1) 		1.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.134 0.003 0.008 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 2.119 0.042 0.054 0.004 0.323 0.147
주 1) 초기순도 98.0%
실험 40. -15℃에서 CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(10.09g)
CH3OH
VWR 08Z4366
(20.02g)
-15℃
15시간
71.6%
HCT 3012(10.09g)가 질소 및 자성교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(100㎖)에 채워진다. 계는 +20℃에서 30분 동안 계속 교반된다. 그런 다음, 온도는 -15℃로 낮아지고, 예냉된 메탄올(20.02g)이 첨가된다. 저온으로 자성교반이 어렵다. 몇 분 후에 결정화하기 시작한다. 혼합물이 15시간 동안 교반되고; 그런 다음 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(40g)으로 세척한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(7.58g)를 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(2.14g)를 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.035 0.010 0.012 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.138 0.036 0.037 0.004 0.449 0.210
실험 41. -15℃에서 CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(30.13g)
CH3OH
VWR 08Z4366
(60.15g)
-15℃
15시간
76.2%
자성교반 대신에 기계적 교반을 사용하고 결정화를 제공하면서 실험 40대로 실험을 수행하였다.
시료 A와 시료 B는 실시예 30대로 한 것이다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.028 0.008 0.014 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.172 0.054 0.045 0.005 0.587 0.253
실험 42. -15℃ 내지 3℃에서 CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(30.09g)
CH3OH
VWR 08Z4366
(60.09g)
-15℃ 내지 3℃
15시간
67.7%
HCT 3012(30.09g)가 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(250㎖)에 채워진다. 계는 -15℃로 냉각되고 예냉된 메탄올(60.09g)이 첨가된다. 5-10분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 결정화하기 시작할 때, 온도계는 점차적으로 (1시간만에) 3℃까지 가열된다. 혼합물은 15시간 동안 교반되고; 그런 다음 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(50g)으로 세척한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(20.98g)을 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(8.19g)을 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
HCT 3012 0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.020 0.006 0.009 0.005 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.156 0.049 0.052 0.015 0.343 0.144
실험 43. 3℃ 내지 5℃에서 CH3OH로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(30.01g)
CH3OH
VWR 08Z4366
(60.04g)
3℃ 내지 5℃
15시간
67.3%
HCT 3012(30.01g)가 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(250㎖)에 채워진다. 계는 +20℃에서 30분 동안 계속 교반된다. 그런 다음, 온도는 3℃로 낮아지고, 예냉된 메탄올(60.04g)이 첨가된다. 10-15분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가되고, 약 30분 만에 결정화하기 시작한다. 30분 후에 온도는 4℃로 유지되고, 결정들의 측면에서 변화는 관찰되지 않는다. 그런 다음, 온도는 추가로 약 30분만에 5℃로 유지되나, 분말결정들은 덩어리로 되어 융해하기 시작한다. 그런 다음, 혼합물의 온도는 4℃로 유지되고, 15시간 동안 교반되고; 그런 다음 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(50g)으로 세척한다.
습식고체는 디클로로메탄(50g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(19.80g)을 제공한다 (시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(10.04g)을 제공한다 (시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.011 0.003 0.007 0.005 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.127 0.043 0.046 0.006 0.254 0.085
실험 45. CH3OH/톨루엔 (45/l v/v)로부터 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(5.05g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(9.80g)
C6H5CH3
VWRK 33730525439

3℃

1시간

48.0%
0℃ 및 15시간 대신에 +3℃에서 1시간 동안 실험 37대로 실험을 수행하였다.
시료 A와 시료 B는 실시예 37대로 한 것이다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.020 0.006 0.011 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.121 0.037 0.033 0.004 0.250 0.111
실험 47. CH3CHOHCH3/톨루엔의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(5.06g)		 CH3CHOHCH3
VWRK 38782434828
(9.80g)
C6H5CH3
VWRK 33730525439
(0.20g)

3℃

3시간

78.9%
CH3OH 대신에 2-프로판올을 사용하여 실험 45대로 실험을 수행하였다.
시료 A와 시료 B는 실시예 37대로 한 것이다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 0.033 0.008 0.013 0.003 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.206 0.085 0.048 0.005 0.801 0.264
실험 49. CH3OH로부터 HCT 3012의 결정화 (시드들의 질과 양의 영향)
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
# Ro/2059-20
(99.92g)		 CH3OH
VWR 08Z4366
(202.0g)
3℃
15시간
36.3%
HCT 3012(99.92g) 및 메탄올(202.0g)이 질소 및 기계적 교반하에서 삼목 유리 재킷반응기(500㎖)에 채워진다. 계는 +20℃에서 30분 동안 계속 교반된다. 그런 다음, 온도는 3℃로 낮아지고, HCT 3012/01 결정화 시드들(약 1-2㎎)이 첨가된다. 20분 후에 혼합물은 결정화하기 시작한다. 15시간 동안 교반이 계속된 다음에, 결정들은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(50g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(100g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(71.5g)을 제공하고, 이는 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된 혼합물을 수득하기 위한 동일한 방식으로 2회 결정화되고, 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(30g)로 세척한다.
습식고체의 일부분은 둥근 바닥 플라스크로 옮겨지고, 진공하에서 6시간 동안 얼음/염 배스에서 냉각되어 건식고체(19.28g)를 제공한다(시료 A 건식). 분말 XRD 패턴은 이하 제조된 습식 HCT 3012의 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴과 완전히 비교할 만 한다. 실험부분에서 보고된 대로 수행된 DSC분석은 14.01℃에서의 시작을 보여주었다.
습식고체물질의 나머지는 예냉된 유리병(16.34g)에 수집된다 (시료 A 습식). 분말 XRD 패턴은 실험부분의 표 Ⅰ에 보고된 패턴이다. 실험부분에서 보고된 대로 수행된 DSC분석은 13.37℃에서의 시작을 보여주었다.
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(14.37g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		＜LOQ ＜LOQ 0.008 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
시료 A
건식		 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
시료 A
습식		 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
시료 B ＜LOQ ＜LOQ 0.003 ＜LOQ ＜LOQ ＜LOQ
실험 50. CH3OH에서 NAP 10%를 소량 첨가한 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
lot #
US 07600379
(29.97g)
NAP lot # FK
1328040
(2.99g = 10%)
CH3OH
VWR 08Z4366
(61.03g)

3℃

15시간

56.8%
실온에서, 질소 및 자성교반하에서 삼목 250㎖ 유리 재킷 반응기에 주어진 순서로 다음 생성물들이 채워진다 :
- CH3OH (61.03g)
- HCT 3012 (29.97g)
- 나프록센 (2.99g).
불균일혼합물은 3℃에서 냉각된 다음에, 15분 후에 HCT 3012/01 결정화 시드들 (약 1-2㎎)이 첨가된다. 1시간 후에 결정들은 형성되지 않는다. 그런 다음, 온도계는 0℃로 낮아지고; 결정들은 형성되지 않는다. 그런 다음, 온도는 -3℃로 유지된다; 결정들은 형성되지 않는다. 다른 HCT 3012/01 결정화 시드들 (약 1-2㎎)이 첨가되고, 30분 후에 혼합물은 결정화하기 시작한다. 15시간 동안 교반이 계속된 다음에, 결정들은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 메탄올(30g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(40g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 유지성 잔기(17.6g)를 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 수율은 잔기(11.71g)를 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 1) 		10.060 0.017 0.017 0.004 0.117 0.051
시료 A 1.014 0.003 0.006 0.002 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 21.723 0.055 0.069 0.004 0.396 0.178
주 1) : 초기순도 89.0%
실험 51. CH3OH에서 다른 불순물 0.5%를 소량 첨가한 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
#Ro/2059-20
(10.06g)
HCT 3013 #SOL
13567-2
(0.051g = 0.5%)
HCT 3016 #SOL
13548-2
(0.050g = 0.5%)
NapOMe #SOL 13560-2
(0.050g = 0.5%)
NAP #PM 7BB-KL
(0.051g = 0.5%)



CH3OH
VWR 08Z4366
(102.94g)




-3℃




30시간




19.0%
실온에서, 질소 및 자성교반하에서 삼목 250㎖ 유리 재킷 반응기에 주어진 순서로 채워진다 :
- CH3OH VWR 08Z4366 (102.94g)
- HCT 3012 (10.06g)
- HCT 3013 (0.051g)
- HCT 3016 (0.050g)
- NapOMe (0.050g)
- 나프록센 (0.051g).
용액은 3℃까지 냉각된 다음에, 15분 후에, HCT 3012/49 결정화 시드들 (약 300㎎)이 첨가된다. 2시간 후에 결정들은 형성되지 않는다. 온도는 0℃로 유지되고; 결정들은 형성되지 않는다. 15시간 동안 교반이 계속된 다음에, 온도는 -3℃로 유지되고, 20분 후에 결정화하기 시작한다. 15시간 동안 교반이 계속되고, 결정들은 약 -20℃에서 재킷을 유지하면서 재킷필터(150㎖)를 통해 여과된다. 케익은 예냉(-20℃)된 MeOH(20g)로 세척하고, 습식고체는 예냉(-20℃)된 스토퍼로 압축한다.
습식고체는 디클로로메탄(20g)에서 용해되고, 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 수율은 잔기(1.96g)을 제공한다(시료 A).
모액은 진공하에 약 +37℃(배스온도)에서 농축되어 수율은 잔기(8.87g)을 제공한다(시료 B).
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 1) 		0.501 0.501 0.508 0.501 ＜LOQ ＜LOQ
시료 A 0.032 0.042 0.086 0.177 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.447 0.540 0.539 0.477 ＜LOQ ＜LOQ
주 1) : 초기순도 96.8%
실험 52. CH3OH에서 HCT 3012의 결정화
기질 용매 결정화 T 시간 수율
HCT 3012
#Ro/2059-20
(10.35g)
HCT 3013 #SOL
13567-2
(0.052g = 0.5%)
HCT 3016 #SOL
13548-2
(0.050g = 0.5%)
NapOMe #SOL 13560-2
(0.052g = 0.5%)
NAP #PM 7BB-KL
(0.050g = 0.5%)



CH3OH
VWR 08Z4366
(103.20g)




-3℃




15시간




13.3%
0.300g 대신에 HCT 3012/49 0.010g을 사용하여 실험 51대로 실험을 수행하였다.
분석결과
도입 나프록센(%) HCT 3013(%) NapOMe (%) HCT 3016(%) BDMN (%) BDDN (%)
개시
HCT 3012 		0.501 0.501 0.508 0.501 ＜LOQ ＜LOQ
시료 A 0.036 0.053 0.102 0.218 ＜LOQ ＜LOQ
시료 B 0.414 0.528 0.534 0.458 ＜LOQ ＜LOQ
실시예 05, 06, 15 및 49의 HCT 3012 시료들의 분말 XRD 분석.
HCT 3012 시료들의 분말 XRD 분석은, θ-θ 기하학적 구조로 작동하며, Si(Li) 열전자(Thermo Electron) 고체상태 검출기와 81-723K 온도 범위내에서 작동하는 비환경 시료전처리장치(Anton Paar) TTK450 챔버를 구비한 열엑스트라 분말 XRD 회절분석장치(Thermo X'tra powder XRD diffractometer)에 의해 구리(Cu) Kα방사선을 사용하여 수행된다. X선관 전압 및 암페어수는 42.5KW와 40㎃로 설정되었다. 전체 분석 동안 일정한 챔버온도를 유지하면서 분석은 273K에서 수행되었다. 표본들은 시료들을 보관하기 위해 사용된 냉장고에서 직접 제조되고, 얼음배스내의 작동챔버로 옮겨졌다. XRD패턴들은 2θ=3-40°의 범위에서 파라포커싱 브래그-브렌타노 기하학구조(parafocusing Bragg-Brentano geometry)에서의 발산광학을 사용하여, 0.05°단계 및 2초/단계계수시간으로 수집되었다. 발산(divergence)과 산란슬릿들(scatter slits)은 각각 2㎜ 및 3㎜로 설정되었지만, 검출산란(detector scatter) 및 기준슬릿들(reference slits)은 각각 0.5㎜ 및 0.2㎜로 설정된다.
Win XRD w2.0-5 소프트웨어를 이용하여 데이터를 수집하고 분석한다. XRD패턴들은 TREOR 90으로 색인표시한다.
결과
분석된 모든 시료들의 분말 XRD패턴들은 완전히 비교가능하고, 결정화공정에서 사용한 용매 및 습식 또는 건식지시들과 관계없이, 모든 시료들에서의 동일한 결정상의 존재를 나타낸다. 다른 정도의 선호지향성과 일치하고, 시료제조에서 생성된 상대적 강도의 작은 변화만이 실험패턴에서 관찰되지만, 최대위치(peak position)는 실험오차내에서 재발생가능한 것을 발견되었다. 예로서, 습식시료 49에 기록된 패턴은 표 Ⅰ에 작성된다.
표 Ⅰ : HCT 3012 시료 A 메탄올 습식에 대해 표로 작성한 XRD 패턴
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 05, 15 및 49의 HCT 3012 시료들의 DSC 분석
시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry) 분석은 다음 조건하에 인트라쿨러(intracooler)를 구비한 장치 DSC 821e(Mettler-Toledo)로 수행된다.
온도등가속 (temperature ramp) : -30 / +25℃ (-30℃에서 ISO 10분; 2℃/분에서 +25℃로 등가속)
가열속도 : 2℃/분
기체 : 질소
흐름 : 30㎖/
시료홀더 : 밀폐된 알루미늄팬
평가소프트웨어 : Stare SW 9.20
모든 시료들은 -30℃에서 보관되고 -30℃에서 설정된 장치에 놓여진다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019

Claims (10)

  1. 나프록시노드의 정제방법에 있어서,
    a) 용매에서 나프록시노드를 함유하는 혼합물을 용해시키거나 분산시키는 단계;
    b) 교반하에서 -20℃ 내지 10℃ 범위의 온도로 용액 또는 이상분산을 냉각하는 단계;
    c) 용액에 나프록시노드의 결정들을 임의로 시드(seeding)하는 단계;
    d) -40℃ 내지 10℃ 범위의 온도를 유지하면서 교반하는 단계; 및
    e) 15℃이하의 온도를 유지하여 형성된 고체를 수집하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  2. 제 1항에 있어서, 혼합물은 90중량% 이상의 양으로 된 나프록시노드를 함유하는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단계 a)의 용매는 극성양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법,
  4. 제 3항에 있어서, 극성양성자성 용매는 알코올, 디올, 아미드 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  5. 제 4항에 있어서, 극성양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 1-부탄올, 디에틸렌글리콜, 또는 포름아미드 또는 그들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  6. 제 1항 내지 제5항 중 어느 한 한에 있어서, 단계 b)의 온도는 -15℃ 내지 5℃의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  7. 제 1항 내지 제6 중 어느 한 한에 있어서, 단계 d)의 온도는 -15℃ 내지 5℃의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  8. 제 1항 내지 제7항 중 어느 한 한에 있어서, 단계 e)의 온도는 10℃ 이하인 것을 특징으로 하는 나프록시노드의 정제방법.
  9. 1항 내지 제5항에 따른 방법으로 수득된 나프록시노드.
  10. 녹는점이 약 15℃인 고체 나프록시노드.

KR1020107009724A 2008-06-20 2009-06-18 4-(니트록시)부틸 (2ｓ)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트의 정제방법 KR20110037927A (ko)

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