RU2658838C1 - Способ получения сукцината аллобетулина - Google Patents

Способ получения сукцината аллобетулина Download PDF

Info

Publication number
RU2658838C1
RU2658838C1 RU2018106775A RU2018106775A RU2658838C1 RU 2658838 C1 RU2658838 C1 RU 2658838C1 RU 2018106775 A RU2018106775 A RU 2018106775A RU 2018106775 A RU2018106775 A RU 2018106775A RU 2658838 C1 RU2658838 C1 RU 2658838C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
allobetulin
succinate
succinic acid
producing
acylation
Prior art date
Application number
RU2018106775A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Владимирович Левданский
Александр Александрович Кондрасенко
Владимир Александрович Левданский
Борис Николаевич Кузнецов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН)
Priority to RU2018106775A priority Critical patent/RU2658838C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2658838C1 publication Critical patent/RU2658838C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J63/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001Oxiranes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы:
Figure 00000003
ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия. Технический результат изобретения: разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 2 пр.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения сукцината аллобетулина.
Сукцинат аллобетулина - 19β,28-эпокси-олеанан-3β-сукцинат (I) является сложным эфиром янтарной кислоты и аллобетулина.
Figure 00000001
Сукцинат аллобетулина (C34H54O5) - биологически активное вещество, представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12; US 6642217, опубл. 04.11.2003].
Известно, что сложные эфиры аллобетулина, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой аллобетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в безводном органическом растворителе.
Известен способ получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина янтарным ангидридом в присутствии имидазола при кипячении в хлористом метилене в течение 24 ч [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сукцинат аллобетулина выделяют после добавления к реакционной массе насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстракции хлористым метиленом, сушки экстракта безводным сульфатом натрия, отгонки растворителя. Полученный сукцинат аллобетулина затем очищают в процессе его перемешивания в 3%-ной соляной кислоте в течение 12 ч. В результате получают сукцинат аллобетулина с выходом от 78,7% и температурой плавления 258,1-259,5°С.
Недостатками данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (24 ч);
- сложный и длительный процесс очистки сукцината аллобетулина;
- использование дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и янтарного ангидрида.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения сукцината аллобетулина кипячением аллобетулина с янтарным ангидридом в безводном пиридине в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12].
Сукцинат аллобетулина выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, отделением осадка фильтрованием, промывкой на фильтре водой и сушкой. Очистку полученного сукцината аллобетулина проводят растворением его в хлороформе с последующим пропусканием через слой оксида алюминия толщиной 1 см. В результате после упаривания хлороформа в вакууме получают сукцинат аллобетулина с выходом 95% и температурой плавления 245-248°С.
Недостатками данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (15 ч);
- сложный процесс выделения сукцината аллобетулина;
- использование токсичного пиридина.
Задача изобретения - разработать новый способ получения сукцината аллобетулина, упростив процесс его получения и исключив дорогие и токсичные реагенты.
Технический результат изобретения - разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, согласно изобретению в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 мин при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.
Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:
- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;
- проведение ацилирования методом сплавления аллобетулина с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1:2;
- условия ацилирования: температура 220-230°С, продолжительность сплавления 3-5 мин;
- очистка целевого продукта кипячением в хлороформе, затем кипячением с активированным углем.
Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения сукцината аллобетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также исключить дорогие и токсичные реагенты.
Способ поясняется конкретными примерами.
Пример 1. В грушевидную двугорлую кварцевую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 2,21 г (5 ммоль) аллобетулина, 1,18 г (10 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 220°С в течение 5 мин. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл хлороформа, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем в горячий раствор добавляют активированный уголь, еще кипятят 5 мин, охлаждают и пропускают через слой оксида алюминия высотой 4 см. Полученный раствор упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Выход сукцината аллобетулина составил 2,4 г (89%). Тпл 257-259°С.
Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.
В небольшую кварцевую пробирку, снабженную термометром, помещают 0,884 г (2 ммоль) аллобетулина и 0,472 г (4 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 230°С в течение 3 мин. Выделение целевого продукта проводят аналогично примеру 1. Выход сукцината аллобетулина составил 0,94 г (87%). Тпл 256-258°С.
Структурная формула, состав и чистота сукцината аллобетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Таким образом, предложен новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.

Claims (3)

  1. Способ получения сукцината аллобетулина формулы:
  2. Figure 00000002
  3. ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.
RU2018106775A 2018-02-22 2018-02-22 Способ получения сукцината аллобетулина RU2658838C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018106775A RU2658838C1 (ru) 2018-02-22 2018-02-22 Способ получения сукцината аллобетулина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018106775A RU2658838C1 (ru) 2018-02-22 2018-02-22 Способ получения сукцината аллобетулина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2658838C1 true RU2658838C1 (ru) 2018-06-25

Family

ID=62713483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018106775A RU2658838C1 (ru) 2018-02-22 2018-02-22 Способ получения сукцината аллобетулина

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2658838C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741870C1 (ru) * 2020-03-26 2021-01-29 Публичное акционерное общество "СИБУР Холдинг" Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026761A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026761A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
О. Б. Флехтер и др. "Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина" Химико-фармацевтический журнал, 2005, т.39, N8, 9-12. *
Р. А. Пегова и др. "Препаративный синтез диацетата и сукцинатов бетулина - потенциальных фармацевтических субстанций гиполипидемического действия" Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2015, N10 ч.2, 304-310. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741870C1 (ru) * 2020-03-26 2021-01-29 Публичное акционерное общество "СИБУР Холдинг" Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция
WO2021194382A1 (ru) * 2020-03-26 2021-09-30 Публичное Акционерное Общество "Сибур Холдинг" (Пао "Сибур Холдинг) Способ получения кристаллической формы цис-2, 3-эпоксисукцината кальция

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2954284C (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
RU2742005C2 (ru) Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов
RU2658838C1 (ru) Способ получения сукцината аллобетулина
US9109005B2 (en) Method for manufacturing of ciclesonide
NO162665B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet.
CN110590799B (zh) 2-o-乙酰基-5-硝酸异山梨酯和5-o-乙酰基-2-硝酸异山梨酯的制备方法
US20180201597A1 (en) Method for producing 2-acetyl-4h,9h-naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione
JP2013527239A (ja) イクサベピロンの固体形
RU2614149C1 (ru) Способ получения дифталата бетулинола
WO2006008302A2 (en) Improved process for the manufacture of mirtazapine
RU2779623C1 (ru) Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола
RU2807379C1 (ru) Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина
RU2729621C1 (ru) Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола
WO2012062109A1 (zh) 阿利克仑的药物中间体的制备方法
RU2638160C1 (ru) Способ получения дисукцината бетулинола
RU2665578C1 (ru) Способ получения дициннамата бетулина
US8329937B2 (en) Method for purifying 4-(nitrooxy)butyl(2S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propanoate
RU2823235C1 (ru) Способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она
JP7018840B2 (ja) フェニルピペラジンピリジンメチルアセテートの製造方法
JP4913589B2 (ja) 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法
CN113493403A (zh) 一种布瓦西坦的新制备方法
RU2234492C1 (ru) Способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида
RU2435758C1 (ru) Способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил) пропановой кислоты
EA030947B1 (ru) Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата
JPH0692988A (ja) 2,2′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法