JP7018840B2 - フェニルピペラジンピリジンメチルアセテートの製造方法 - Google Patents
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1.有機溶媒中で、2-(4-メチル-2-フェニル-1-ピペラジニル)-3-ピリジンメタノールと無水酢酸とを反応させることを特徴とする〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートの製造方法。
2.前記反応により生成する〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを含む有機溶媒溶液を中和して晶析母液を調製し、当該晶析母液から〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを晶析する前項1に記載の製造方法。
3.有機溶媒が、水と不混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる前項2に記載の製造方法。
4.有機溶媒が、水と混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に貧溶媒を添加するか、あるいはその両方で行われる前項2に記載の製造方法。
5.貧溶媒が水である前項4に記載の製造方法。
6.貧溶媒がヘキサンまたはヘプタンである請求項3に記載の製造方法。
7.有機溶媒が、脂肪族溶媒である、前項1、2、3または6に記載の製造方法。
8.脂肪族溶媒が、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンから選択される少なくとも1種である、前項7に記載の製造方法。
9.有機溶媒が、芳香族溶媒である、前項1,2、3または6に記載の製造方法。
10.芳香族溶媒がトルエン、エチルベンゼン、キシレンから選択される少なくとも1種である、前項9に記載の製造方法。
11.有機溶媒が、アセトンである前項1,2、4または5に記載の製造方法。
12.有機溶媒が、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される少なくとも1種である、前項1,2、3、または6に記載の製造方法。
13.晶析母液に含まれる溶媒が、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンからなる単一溶媒である前項8に記載の製造方法。
14.前項1~13のいずれか一項に記載の方法により〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを得る工程、及び
〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを濃硫酸中で反応させる工程を含む、1,2,3,4,10,14b-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ〔2,1-a〕ピリド〔2,3-c〕〔2〕ベンザセピンの製造方法。
15.式(1):
の〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテート。
〔1〕アセチル化
本発明の好ましい実施形態において、上述した方法で得られたピリジンメチルアセテート(I)の反応混合物に水を加えた後、副生した酸のアルカリ中和処理が行われる。反応にアセトン溶媒を用いた場合には中和処理後に、そのまま晶析母液として晶析工程に付される。
本工程は反応溶媒に水と不混和性の有機溶媒(脂肪族溶媒、芳香族溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン)を用いた場合のみ行なわれ、ケトン系溶媒のうちアセトンを用いた場合は、水洗処理は行わずに晶析工程で水を加えて晶析が行われる。
上記で得られたピリジンメチルアセテート(I)の有機溶媒溶液のうち、脂肪族溶媒(例えば、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン)の溶液の場合には、そのまま晶析に用いても良いが、通常、脱水を行なった後、晶析が行われる。脱水を行なう温度は、溶媒の沸点によって異なるが、溶媒が還流状態にあれば良く、還流時間は0.5~2時間程度である。
芳香族溶媒(例えば、トルエン、エチルベンゼンまたはキシレン)の溶液およびケトン溶媒(例えば、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン)の溶液の場合には、そのまま晶析に用いた場合は溶媒に対するピリジンメチルアセテート(I)の溶解度が高いため、収率の低下などを招くことから、混合液に含まれ有機溶媒の留去(溶媒濃縮)することが好ましい。濃縮後の溶媒濃度としては、15~25重量%の範囲が好ましく、通常、濃縮液中の溶媒含有濃度の分析を行ない溶媒濃度の調整を行なう。濃縮液からの結晶を析出しつつ、収率も高める観点から、濃縮後の溶媒濃度を上記範囲とすることが好ましい。濃縮温度は40~60℃が好ましく、減圧度は3~10kPa程度が好ましい。
晶析母液を徐々に冷却することによりミルタザピンを析出させることができる。例えば、脂肪族溶媒の溶液や濃縮した芳香族溶媒の溶液に貧溶媒を加えて晶析母液を調製することができる。前記アセチル化工程に水と不混和性の溶媒を用いた場合、貧溶媒としては、通常、ヘキサンまたはn-ヘプタンが用いられる。これらの貧溶媒は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
脂肪族溶媒の溶液から晶析母液を調製する場合、晶析母液中の貧溶媒含有量は、20~50重量%が好ましく、より好ましくは30~40重量%程度である。
晶析母液を構成する溶媒の量は、ピリジンメタノール(II)1重量当たり、2~10重量部が好ましい。
冷却後は、同温度で1時間以上保温することが好ましい。
析出した結晶を、濾過等によって母液から分離し、洗浄することにより、目的とするピリジンメチルアセテート(I)の湿潤結晶を得ることができる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合、そうでないことが明らかでない限り、いずれの異性体も、異性体の混合物も本発明化合物に包含される。同様に本発明の方法における原料化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合、そうでないことが明らかでない限り、いずれの異性体も、当該異性体の混合物を用いた方法も本発明に包含される。同様に、本発明の方法には、そうでないことが明らかでない限り、反応中間体及び/又は反応生成物がいずれかの異性体又は異性体の混合物である方法が包含される。
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、シクロヘキサン54.0重量部、2-(4-メチル-2-フェニルピペラジニル)-3-ピリジンメタノール45.0重量部を仕込み、次いで、撹拌下に70℃まで加熱し、無水酢酸(18.6)重量部を65~75℃の範囲で3時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約5時間保温してピリジンメチルアセテート(I)の反応液を得た。その後、35℃に冷却し、反応液中にシクロヘキサン13.5重量部を仕込み、その後、水45.0重量部を35℃以下で滴下した。次いで、25%水酸化ナトリウム水溶液を用い反応混合液を中和し、pH8.3に調整した。その後、60℃まで加熱し、分液して水層を除去した。次いで、撹拌下に水35.0重量部を仕込み、約60℃で0.5時間撹拌し、同温度で分液して水層を除去した。その後、83℃まで加熱し、溶媒の還流温度で1時間をかけで脱水を行った後、約35℃まで冷却し、35~30℃で混合液中にn-ヘプタン45.0重量部を仕込み、次いで、約35℃で種晶を加えて結晶を析出させ、同温度で6時間保温した。その後、約-5℃まで徐々に冷却し、同温度で1時間保温した後濾過し、氷冷n-ヘプタンで洗浄し、40℃/1kPaで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート(I)の結晶48.1重量部(収率93.0%)を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
シクロヘキサンの代わりにメチルシクロヘキサン112.5重量部を用い、貧溶媒n-ヘプタンを用いず、接種温度および保温温度30℃、濾過温度0℃とした以外は実施例1と同様の操作を行ない、ピリジンメチルアセテート(I)の結晶46.2重量部(収率89.3%)を得た。純度99.6%
溶媒をシクロヘキサンの代わりにトルエンを用い、反応から水洗分液操作まで実施例1と同様の操作を行ない、その後、60~50℃の範囲で減圧濃縮してトルエン約50重量部を留去した。(濃縮液中のトルエン含有量22.6重量%)、その後、約35℃まで冷却し、濃縮混合液中にn-ヘプタン54.0重量部を35~30℃の範囲内で滴下し、その後、約30℃で種晶を加えて結晶を析出させ、同温度で2時間保温した。その後、約0℃まで徐々に冷却し、同温度で1時間保温した。その後、0℃まで冷却して濾過し、氷冷n-ヘプタンで洗浄し、50℃/1kPaで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート(I)の結晶46.2重量部(収率89.4%)を得た。
溶媒をシクロヘキサンの代わりにメチルイソブチルケトンを用い、反応から水洗分液操作まで実施例1と同様の操作を行ない、その後、60~50℃の範囲で減圧濃縮してメチルイソブチルケトン約48重量部を留去(濃縮液中のメチルイソブチルケトン含有量16.3重量%)およびn-ヘプタン135.0重量部を用いて結晶析出させた以外は実施例3と同様の操作を行ない、ピリジンメチルアセテート(I)の結晶46.5重量部(収率89.9%)を得た。
溶媒をシクロヘキサンの代わりにアセトン45.0重量部、無水酢酸20.4重量を用い、50~55℃で12時間で保温した以外は、実施例1と同様の操作を行なった。その後、35℃に冷却し、同温度で水45.0重量部を加え、25%水酸化ナトリウム水溶液を用い反応混合液を中和し、pH8.0に調整した。次いで、35~30℃で水90.0重量部を加え、約5℃まで冷却し、同温度で種晶を加え、12時間保温して結晶を析出させ、濾過し、5%アセトン水67.5重量で洗浄し、50℃/1kPaで乾燥を行なって、ピリジンメチルアセテート(I)の結晶45.7重量部(収率88.4%)を得た。
(製造例1)
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、96.3%濃硫酸 147.4重量部を仕込み、撹拌下に15℃まで冷却し、実施例1で得た〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテート47.1重量部(ピリジンメタノール換算41.0重量部)を35℃以下で2時間かけて徐々に仕込んだ。次いで、55℃まで加熱し、同温度で5時間保温した。その後、10℃以下に冷却して水140.0重量部を35℃以下で滴下した。次いで、同温度の範囲で25%水酸化ナトリウム水溶液で中和を行ない、pH約7.1に調整した後、トルエン287.0重量部を加え、60℃まで加熱し、同温度で約1時間保温した。次いで、水層部を分液除去し、ミルタザピンのトルエン溶液395.2重量部を得た。
製造例1で得たミルタザピンのトルエン溶液192.8重量部を用い、60~50℃の範囲で減圧濃縮してトルエンを約152.7重量部を留去し、次いで、メタノール79.2重量部仕込んだ。その後、約50℃で減圧濃縮してメタノールを約43.0重量部を留去した後、メタノール41.2重量部を仕込んだ。その後、5℃まで冷却し、活性炭3.0重量部を仕込み、同温度で1時間保温して活性炭を濾過し、ミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液を得た。(混合液中のトルエン含有量9.7重量%)次いで、約55℃に加熱した後、水200.0重量部を55~50℃で約1時間をかけて滴下した。その後、約50~47℃で種晶を接種して結晶を析出させ、次いで、25℃まで約3時間をかけて冷却し、同温度で1時間保温した後、約2時間をかけて5℃まで冷却し、同温度で約1時間保温して濾過し、19%メタノール水溶液24.8重量部で洗浄し、60℃/1kPaで乾燥を行なって、ミルタザピン(IV)の結晶16.1重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量141.0重量部、メタノール留去量41.0重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液(混合液中のトルエン含有量15.9重量%)を得た以外は、実施例6と同様の操作を行ない、ミルタザピン(IV)の結晶15.1重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
(製造例2)
〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートの代わりに、2-(4-メチル-2-フェニル-1-ピペラジニル)-3-ピリジンメタノール41.0重量部を用いた以外は製造例1と同様の操作を行ない、ミルタザピンのトルエン溶液391.4重量部を得た。
(製造例2)で得たミルタザピンのトルエン溶液190.9重量部[ピリジンメタノール(II)換算20.0重量部相当]を用い、溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量154.6重量部、メタノール留去量40.0重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液(混合液中のトルエン含有量9.7重量%)を得た以外は、実施例6と同様の操作を行ない、ミルタザピン(IV)の結晶16.0重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
(製造例2)で得たミルタザピンのトルエン溶液190.9重量部[ピリジンメタノール(II)換算20.0重量部相当]を用い、溶媒の減圧濃縮でのトルエン留去量158.9重量部、メタノール留去量42.5重量部を行ない、メタノール活性炭濾過後のミルタザピンを含むトルエン、メタノールの混合液(混合液中のトルエン含有量13.9重量%)を得た以外は、実施例6と同様の操作を行ない、ミルタザピン(IV)の結晶15.4重量部を得た。混合液中の有機溶媒は、ガスクロマトグラフィー分析、結晶は液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、比較例1で得たミルタザピン(IV)5.0重量部を用い、イソプロピルアルコール4.5重量部を仕込み、撹拌下に75~80℃で溶解させた後、約75~60℃でn-ヘプタン44.2重量を滴下した。次いで、50℃まで冷却し、種晶を接種して結晶を析出させ、同温度で1時間保温した。その後、5℃まで約3時間をかけて冷却し、同温度で1時間保温して濾過し、60℃/1kPaで乾燥を行なって、ミルタザピン(IV)の結晶4.0重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
比較例2で得たミルタザピン5.0重量部用い、イソプロピルアルコール11.8重量部を仕込み、撹拌下に75~80℃で溶解させた後、約75~60℃でn-ヘプタン102.6重量を滴下した。次いで、20℃まで冷却し、種晶を接種して結晶を析出させ、同温度で1時間保温した。その後、5℃まで約1時間をかけて冷却し、同温度で1時間保温して濾過し、60℃/1kPaで乾燥を行なって、ミルタザピン(IV)の結晶2.6重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
比較例2で得たミルタザピン5.0重量部用い、イソプロピルアルコール15.7重量部を仕込み、撹拌下に75~80℃で溶解させた後、約75~65℃で水40.0重量を約1時間をかけて滴下し、結晶を析出させた。次いで、60℃まで冷却し、同温度で1時間保温した。その後、5℃まで約3時間をかけて冷却し、同温度で1時間保温して濾過し、60℃/1kPaで乾燥を行なって、ミルタザピン(IV)の結晶2.8重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィー分析および濁度試験装置で濁度(メタノール不溶分)を測定した。
〔有機溶媒含有量の測定 ガスクロマトグラフィー条件〕
カラム:DB-624(内径0.53mm、膜厚3.0μm×75m)
検出方法:FID、注入口温度:240℃、検出器:270℃
水素圧:70kPa、空気圧:70kPa、キャリヤーガス流量:窒素 5ml/分
注入量:1.0μl、スプリット比:1:20
カラム温度:60℃/2分間→230℃(15℃/分)→230℃/10分間保持
溶媒含有量の分析方法:内部標準法 (内部標準物質 クロルベンゼン)
試料溶解溶媒種:1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン
カラム:C18(5μm、4.6mm×25cm)
検出波長:220nm、カラム温度:30℃、注入量:5μl、
移動層:A液 0.01モル%/L 炭酸水素アンモニウム水
B液 アセトニトリル
移動層グラジエント:B液 10→90%/25分間、90%/10分間保持
ミルタザピン1.5gをメタノール溶媒10mlに溶解させ12時間放置後に測定した。
Claims (13)
- 有機溶媒中で、2-(4-メチル-2-フェニル-1-ピペラジニル)-3-ピリジンメタノールと無水酢酸とを反応させることを特徴とする〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートの製造方法。
- 前記反応により生成する〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを含む有機溶媒溶液を中和して晶析母液を調製し、当該晶析母液から〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを晶析する請求項1に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、水と不混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液にヘキサンまたはヘプタンを添加するか、あるいはその両方で行われる請求項2に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、水と混和性の有機溶媒であり、晶析母液の調製が、中和した有機溶媒溶液の濃縮あるいは当該有機溶媒溶液に水を添加するか、あるいはその両方で行われる請求項2に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、脂肪族溶媒である、請求項1、2または3に記載の製造方法。
- 脂肪族溶媒が、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンから選択される少なくとも1種である、請求項5に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、芳香族溶媒である、請求項1、2または3に記載の製造方法。
- 芳香族溶媒がトルエン、エチルベンゼン、キシレンから選択される少なくとも1種である、請求項7に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、アセトンである請求項1、2または4に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される少なくとも1種である、請求項1、2または3に記載の製造方法。
- 晶析母液に含まれる溶媒が、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンからなる単一溶媒である、請求項6に記載の製造方法。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の方法により〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを得る工程、及び
〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテートを濃硫酸中で反応させる工程を含む、1,2,3,4,10,14b-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ〔2,1-a〕ピリド〔2,3-c〕〔2〕ベンザセピンの製造方法。 - 〔2-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル〕メチルアセテート。
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