CN113493403A - 一种布瓦西坦的新制备方法 - Google Patents

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孙宇清
罗米海
赵国磊
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)‑4‑丙基二氢‑2(3H)‑酮为原料在有一定条件下，三步合成布瓦西坦。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

Description

一种布瓦西坦的新制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。
背景技术
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（Brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（UCB）公司开发的第3代抗癫痫药物。
布瓦西坦化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide。
其结构式
Figure 447594DEST_PATH_IMAGE001
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：
方法一：以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、酰氯化反应、最后与BRT-2关环得到BRT及其非对映异构体的混合物（J.Med.Chem.,2004,47,530）。
Figure 765705DEST_PATH_IMAGE002
该路线最后需经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分才得到目标分子，生产成本高，工业可行性差。
方法二：以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦（WO2018152950）。
Figure 830613DEST_PATH_IMAGE003
该方法由于在开环时，存在原料一直反应不完问题，并且会一直存在到终产物，导致得不到高纯度的目标化合物。
因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）为原料通过开环、酰化、酰胺化与关环三步合成布瓦西坦（化合物4）。
合成路线:
Figure 150736DEST_PATH_IMAGE004
合成布瓦西坦的步骤主要包括三步，第一步是(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步是化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3发生酰胺化与关环制备目标化合物布瓦西坦（化合物4）。
合成布瓦西坦第三步中，S-2-氨基丁酰胺投料比为1:1到1:3，优选为1:1.2。
合成布瓦西坦第三步中，优选的反应强碱为LDA、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选为叔丁醇钠。
合成布瓦西坦第三步中，优选的反应温度为-80~100 oC，优选为-10oC。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以原料消失时为反应的终点。
所述的布瓦西坦的粗品优先经过重结晶得到布瓦西坦。所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
所述的布瓦西坦的HPLC纯度大于99.70%。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法一种步骤少，适合工业化生产，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
布瓦斯坦的制备方法，包括以下工艺步骤
（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。量取TMSI(6.7 mL，46.8 mmol)溶于10 mL二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应3小时，反应停止。加入50 mL 1M的盐酸溶液搅拌20分钟，转移到250 mL分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*2）萃取。收集有机相，用50 mL10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水Na2SO4干燥2小时。抽滤，除去无水Na2SO4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物9.3g，收率93.0%。
（2）将SOCl2（9.6mL， 0.1406 mol）和270 mL二氯甲烷加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴DMF。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g， 0.117 mol）溶于30 mL二氯甲烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 oC）反应4小时。反应结束，先在40 oC下浓缩，除去二氯之后，升高温度至55 oC下浓缩，除过量的二氯亚砜，得到棕褐色液体32.0 g，收率为99.7%。
（3）将S-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 moL）和三乙胺(37.0g，0.364 moL)溶解至四氢呋喃(260 mL)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-30~-20 oC条件下，量取化合物3(50g， 0.182 moL)溶于四氢呋喃(40 mL)并滴加至体系中，滴加完毕后，反应2小时。在温度降低到-30~-20 oC条件下，分批加叔丁醇钠 ( 32.8g，0.364 mol))于体系中,加料时体系温度不得高于-20 oC。加入完毕，温度调整到-15~-10反应3小时。反应结束，加入300mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。抽滤，分液，水相用乙酸乙酯（200mL*2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去无水硫酸钠，浓缩得到R-BRT粗品32.4g，收率83.9%。粗品用32.4mL乙酸乙酯加热溶清，加入97.2mL甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入32.4mL甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤.得到白色固体22.3g，并且是单一构型收率65.5%，总收率55.1%。
实施例2
（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。分批加入氯化锌（2.6g，29.5 mmol），量取TMSBr(10.3 mL，78 mmol)溶于10 mL二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应28小时，反应停止。加入50 mL 1M的盐酸溶液搅拌20分钟，转移到250 mL分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*2）萃取。收集有机相，用50 mL10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水Na2SO4干燥2小时。抽滤，除去无水Na2SO4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物6.8 g，收率89.0%。
（2）将SOCl2（9.6mL，0.1406 mol）和270 mL甲苯加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴DMF。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g，0.153 mol）溶于30 mL甲苯烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 oC）反应4小时。反应结束，在70 oC、-0.1MPa下蒸发浓缩，除去甲苯，得到化合物3棕褐色液体31.4 g，收率为95.7%。
（3）将S-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 moL）和三乙胺(37.0g，0.364 moL)溶解至四氢呋喃(260 mL)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-30~-20 oC条件下，量取化合物3(50g， 0.182 moL)溶于四氢呋喃(40 mL)并滴加至体系中，滴加完毕后，反应2小时。在温度降低到-30~-20 oC条件下，分批加双(三甲基硅烷基)氨基钾固体( 72.4g，0.364mol))于体系中,加料时体系温度不得高于-20 oC。加入完毕，温度调整到-15~-10反应3小时。反应结束，加入300mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。抽滤，分液，水相用乙酸乙酯（200mL*2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去无水硫酸钠，浓缩得到R-BRT粗品31.1g，收率80.6%。粗品用31.1mL乙酸乙酯加热溶清，加入93.3mL甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入31.1mL甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤.得到白色固体20.6g，并且是单一构型收率65.5%，总收率53.3%。
Figure 642897DEST_PATH_IMAGE005
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.83-0.91 (m, 6H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.31-1.45(m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H, JA =16.8 Hz, JB = 8.4 Hz), 3.03 (dd,1H, JA =9.6 Hz, JB = 7.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, JA =9.6 Hz, JB = 8.4 Hz), 4.45 (dd,1H, JA =8.4 Hz, JB = 7.2 Hz), 5.30(s, br, 1H), 6.20 (s, br, 1H) 。

Claims (6)

1.布瓦西坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：第一步 是(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3一锅法制备目标化合物布瓦西坦（化合物4）
Figure 202109DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第三步中，S-2-氨基丁酰胺投料比为1:1到1:3，优选为1:1.2。
3.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第三步中，优选的反应强碱为LDA、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选为叔丁醇钠。
4.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第三步中，优选的反应温度为-80~100 oC，优选为-10oC。
5.根据权利要求1的方法，在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以原料消失时为反应的终点。
6.根据权利要求1的方法，所述的布瓦西坦的粗品优先经过重结晶得到布瓦西坦，所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
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