MXPA02001256A - Procedimiento para la preparacion de esteres nitroxialquilicos de naproxeno. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de esteres nitroxialquilicos de naproxeno.Info
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Abstract
Un procedimiento para obtener esteres nitroxialquilicos del acido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico que tienen un exceso enantiomerico mas alto que o igual que a 95%, preferiblemente mas alto que o igual a 98%, caracterizado porque un haluro del acido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de formula A-HaI, en la cual A es el residuo acilo del acido, se hace reaccionar en un solvente organico inerte con un nitroxi alcohol alifatico HO-Y-ONO, en el cual Y es un alquileno de C2-C20 o un cicloalquileno de 3 a 8 atomos de carbono, o un alquileno como se define que contiene un cicloalquileno como se define, en presencia de una base inorganica.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ESTERES NITROXIALQUILICOS DE NAPROXENO
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a un nuevo método para preparar ésteres nitroxialquiílicos del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (naproxeno) que tienen un exceso enantiomérico de la forma (S) más alto que o igual a 97%, preferiblemente más alto que o igual a 98%, combinado con altos rendimientos, más alto que 75-80%, preferiblemente más alto de 85%. Es bien sabido en la técnica anterior que la forma enantiomérica (S) es la forma activa del producto mencionado anteriormente desde el punto de vista farmacológico. En la técnica anterior se conocen los métodos de síntesis de ésteres nitroxialquílicos del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naft¡l)-propanóico. En la solicitud de patente WO 98/25,918 se describe un método de síntesis de ésteres nitroxialquílicos de naproxeno que contienen en la cadena alquilo un residuo cicloalquilo de C3-C8. En dicho procedimiento el ácido o uno de sus derivados funcionales, por ejemplo, cloruro o anhidruro, se hace reaccionar, en un solvente orgánico inerte, con un nitroalcanol que contiene un residuo cicloalquilo como se define anteriormente. La reacción tiene lugar en presencia de una base nitrogenada orgánica, tal como por ejemplo 4-dimetil aminopiridina, morfolina, N-metil morfolina o tríetilamiria. Las pruebas llevadas a cabo por el solicitante han mostrado que este procedimiento de la técnica anterior no permite obtener ésteres nítroxialquílicos de naproxeno que tienen un exceso enantiomérico en la escala de 55-80%, únicamente con una base orgánica específica, 4-N,N-d¡metilamino pirídina, se obtiene 94%. Por lo tanto se siente la necesidad para obtener ésteres nítroxialquílicos de naproxeno que tienen un exceso enantiomérico más alto, al menos de 97%, preferiblemente igual a o más alto que 98%. Un objeto de la presente invención es un procedimiento para obtener ésteres nítroxialquílicos del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico que tienen un exceso enantiomérico más alto que o igual a 97%, preferiblemente más alto que o igual a 98%, caracterizado porque un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico de fórmula A-Hal, en la cual A es el residuo acrílico de dicho ácido, se hace reaccionar en un solvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ON02, en el cual Y tiene uno de los siguientes significados: - un alquileno de C1-C20 lineal u opcionalmente ramificado, preferiblemente de C2-C5; - un cicloalquileno con anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, dicho cicloalquileno opcionalmente puede estar sustituido con uno o dos alquílenos como se define anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo que tienen en la cadena un número de átomos de carbono como se define anteriormente para alquileno;
- un residuo aromático con anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, el residuo aromático puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos alquílenos como se define anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo que tienen en la cadena un número de átomos de carbono como se define anteriormente para alquileno, o un grupo -COOH:
-(T)p-(CH-CH20)nf -a)-. CH2ONO2 -(T)p-(CH2CH(ON02)-CH20)„f -(T)-,
T siendo alquileno como se define anteriormente y p un entero igual a cero ó uno, alquileno que tiene el significado mencionado anteriormente, nf es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en presencia de una base inorgánica, para dar el éster nitroxialquílico correspondiente del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naft¡l)-propanóico de fórmula A-0-Y-ON02, en la cual A e Y son como se definen anteriormente. Y también puede ser una combinación de dos o más del grupo mencionado. La cantidad de nitroxialcohol alifático en una base molar está en la escala de 1-2, preferiblemente 1.2-1.5, con respecto a la del haluro ácido. Con hidróxidos de bases inorgánicas, óxidos, carbonatas y bicarbonatos, silicatos, aluminosilicatos de ios metales alcalinos y alcalino férreos, o hidróxidos, óxidos, carbonates y bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB, preferiblemente zinc, o los grupos Illa o IVa, preferiblemente estaño, es lo que quiere decir. La cantidad de base inorgánica está en una relación molar con la cantidad del haluro ácido generalmente en la escala de 1-2, preferiblemente 1.2-1.5. Con solvente orgánico inerte de acuerdo con la presente invención quiere decir hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo tolueno y xileno, solventes orgánicos clorados o fluorados, por ejemplo cloruro de metileno, clorobenceno, ásteres alifáticos por ejemplo ásteres de ácidos de C1-C4 con alcoholes de C1-C5 tales como por ejemplo acetato de etilo y acetato de butilo, etc. La cantidad de solvente no es critica y generalmente se utilizan de 1 a 10 volúmenes de solvente, prefenblemente de 2 a 5 volúmenes basados en el peso del haluro ácido. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en la escala de - 20eC y 50°C, preferiblemente de 0°C y 20°C. Los ásteres nitroxialquílicos del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico se recuperan al final de la reacción, después de la adición de agua a la fase orgánica, la separación de las fases y evaporación de solvente. Si es necesario, puede ser llevada a cabo una purificación adicional mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice con el fin de incrementar el título del producto.
De manera alternativa, el compuesto también se puede purificar mediante cristalización a partir de un solvente adecuado. Los nitroxialcoholes alifáticos se pueden preparar de acuerdo
con los métodos conocidos en la técnica anterior. Consultar por ejemplo
Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173 y WO 98/25,918. El solicitante ha descubierto que de manera sorpresiva mediante el uso de bases inorgánicas es posible mejorar el exceso enantiomérico de
V ésteres nitroxialquílicos de naproxeno con respecto a los métodos de la técnica anterior, los cuales utilizan, como se observa, bases orgánicas, con 10 altos rendimientos como se mencionó anteriormente. Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la
f invención y no están diseñados como limitantes de la misma.
EJEMPLO 1 (COMPARATIVO! 15 Preparación de éstar 4-nitroxlbutílico del ácido 2-ÍSW6-metoxi-2-nafti»- propanóico de acuerdo con WO 98/25918
Una mezcla del ácido 2-(S)-(6-metox¡-2-naft¡l)-propanóico (0.32 g, 1.4 mmoles), 4-N,N-dimetilam¡no piridina (16 mg, 0.13 mmoles), 4- nitroxibutan-1-ol (0.34 g, 2.5 mmoles) en diclorometano (6 mi) a una temperatura en la escala de 0°C-5°C se añade, bajo agitación, a una solución
de N.N'-dicicIohexilcarbodilmida (0.29 g, 1.4 mmoles) en diclorometano (6 mi).
La mezcla se deja bajo agitación a la misma temperatura durante 3 horas y entonces se seca mediante evaporación de solvente bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutílico del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (0.41 g, 1.19 mmoles), rendimiento 85%) en forma de un aceite. Pureza de HPLC: 98%. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1 H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, aromático, 8H). Exceso enantiomérico: 94%.
EJEMPLO 2
A una solución de 4-nitroxibutan-1-ol (2.0 g; 14.8 mmoles) en diclorometano (20 mi), enfriada a 0°C-5°C, se añade carbonato de potasio (3.21 g, 23.2 mmoles) bajo agitación. A la mezcla se añade una solución de cloruro de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (3.86 g, 15.5 mmoles); exceso enantiomérico 98%) en diclorometano (22 mi), manteniendo la temperatura en la escala de 10°C-15°C. Cuando la adición termina la temperatura se incrementa y se mantiene durante 10 horas a un valor en la escala de 15°C-20°C y entonces la solución se filtra. El solvente se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutílico del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (4.4 g, 12.6 mmoles), rendimiento 85%) en forma de un aceite. Pureza de HPLC: 98%. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m. aromático, 8H). Exceso enantiomérico: 98%.
EJEMPLO 3
El ejemplo 2 se repite utilizando tolueno como solvente. El rendimiento del nitroxiéster es 76%, la pureza de (HPLC) > 99%. El exceso enantiomérico es igual a 98%.
EJEMPLO 4
El ejemplo 2 se repite pero utilizando como base carbonato de calcio. Se obtienen 4.6 g, igual a 13.3 mmoles de notroxiéster (rendimiento 90%, pureza de HPLC >99%, exceso enantiomérico 98%.
EJEMPLO 5
El ejemplo 2 se repite pero utilizando como base aluminosilicato de calcio. Se obtienen 4.6 g, igual a 13.3 mmoles de nitroxiéster (rendimiento 5 90%,) pureza de HPLC >99%, exceso enantiomérico 98%.
EJEMPLO 6 v
A una solución de 4-nitroxibutan-1-ol (2.0 g; 14.8, mmoles) en 10 diclorometano (20 mi), enfriada a una temperatura en la escala de 0°C-5°C, se añade carbonato de potasio (3.21 g, 23.2 mmoles) bajo agitación. A la mezcla se añade una solución de cloruro de ácido 2-(S)-(6- metoxi-2-naftil)-propanoico y (3.86 g, 15.5 mmoles, exceso enantiomérico 98%) en diclorometano (22 mi), manteniendo la temperatura en la escala de 15 10°C-15°C. Cuando la adición termina, la temperatura se incrementa a un valor en la escala de 15°C-20° durante 10 horas y entonces la solución Se filtra. Se añade agua (1 mi) y ?,?-dimetilformamida (2 mi) a la solución y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Al final la fase orgánica se separa, se lava con agua y se filtra a través de un panel de 20 carbonato de potasio. El solvente se evapora bajo vacio y se obtienen 4.1 g, equivalentes a 11.8 mmoles de éster (rendimiento 80%) en forma de un aceite, pureza de HPLC >99%, exceso enantiomérico 98%.
EJEMPLO 7 (comparativo)
El ejemplo 2 se repite pero utilizando como base tríetilamina. La mezcla que se obtiene después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, el cual resulta igual a 80%.
EJEMPLO 8 (comparativo)
El ejemplo 2 se repite pero utilizando como base diisopropietilamina. La mezcla que se obtiene después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, el cual resulta igual a 76%.
EJEMPLO 9 (comparativo)
El ejemplo 2 se repite pero utilizando como base N-metilmorfolina. La mezcla que se obtiene después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, el cual resulta igual a 56%.
Claims (5)
- NOVEDAD DE LA INVENCION
- REIVINDICACIONES 5 1.- Un procedimiento para obtener ésteres nitroxialquílicos del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanÓico que tiene un exceso enantioméríco „ más alto que o igual a 97%, preferiblemente más alto que o igual a 98%, caracterizado porque un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de fórmula A-Hal, en la cual A es el residuo acilo del ácido, se deja reaccionar 10 en un solvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ON02, en la cual Y tiene uno de los siguientes significados: - un alquileno de C1-C20. / - lineal u opcionalmente ramificado, preferiblemente de C2-C5, o - un cicloalquileno con anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, dicho cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno ó 15 dos alquílenos como se definen anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo que tienen en la cadena un número de átomos de carbono como se define anteriormente para alquileno; - un residuo aromático con anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, dicho residuo aromático sustituido ' opcionalmente con uno ó dos alquílenos como se definen anteriormente, y/o 20 con uno o más radicales alquilo que tienen en la cadena un número de átomos de carbono como se define anteriormente para alquileno, o un grupo - COOH; - -(?)?-(??-??2??-(?) -, CH2ON02 -( ??-????-????????-?????- )-. ? siendo aiquileno como se define anteriormente y p un entero igual un cero o uno, aiquileno que tiene el significado mencionado anteriormente, nf ' es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en presencia de una base inorgánica, para dar el éster nitroxialquilico correspondiente del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico de fórmula A-0-Y-ON02, en la cual A e Y son como se definen anteriormente. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cantidad de nitroxialcohol alifático en base molar está en la escala de 1-2, preferiblemente 1.2-1.5, con respecto a la del haluro ácido.
- 3.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque las bases inorgánicas son hidróxidos, óxidos, carbonates y bicarbonatos, silicatos, aluminosilicatos de los metales alcalinos y alcalinotérreos, o hidróxidos, óxidos, carbonates y bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB, preferiblemente zinc, o los grupos Illa o IVa, preferiblemente estaño.
- 4.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque la cantidad de base inorgánica está en una relación molar con la cantidad de haluro ácido en la escala de 1-2, preferiblemente 1.2-1.5.
- 5.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la escala de -20X y 50°C, preferiblemente de 0°C y 20°C.
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