PL197831B1

PL197831B1 - Sposób wytwarzania pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2- cyklopentenu

Info

Publication number: PL197831B1
Application number: PL376946A
Authority: PL
Inventors: Christine Bernegger; Eva Maria Urban; Olwen Mary Birch; Kurt Burgdorf; Frank Brux; Kay-Sara Etter; Pierre Bossard; Walter Brieden; Laurent Duc; John Gordon; Colm O'murchu; Yves Guggisberg
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-13
Publication date: 2008-04-30
Also published as: CN100374411C; CN1827591A

Abstract

1. Sposób wytwarzania racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej 4-(hydroksyl- metylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 oznacza grup e C 1-4 -alkilow a, C 1-4 - alkoksylow a, arylow a lub aryloksylow a, zna- mienny tym, ze w pierwszym etapie kwas cy- klopenteno-4-karboksylowy o wzorze 2, w posta- ci racematu lub jednego z jego czynnych optycz- nie izomerów poddaje si e acylowaniu za pomoc a halogenku karbonylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R 1 ma wy zej podane znaczenie, z wytworzeniem racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej kwasu cyklopenteno-4- karboksylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R 1 ma wy zej podane znaczenie, a nast epnie zwi azek ten poddaje si e w drugim etapie reduk- cji otrzymuj ac po zadany produkt o wzorze 1. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze 1.

Pochodne 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu wykorzystywane są do wytwarzania (1S,4R)-4-(2-amino-6-chloro-9H-purynylo-9)-2-cyklopenteno-1-metanolu, który z kolei jest ważnym związkiem pośrednim do wytwarzania nukleozydów 2-aminopurynowych, jak przykładowo do wytwarzania (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-purynylo-9]-2-cyklopenteno-1-metanolu (WO 95/21161) lub do wytwarzania 1592U89 (J. Org. Chem., 1996, 61, 4192-4193; J. Org. Chem, 1996, 61, 7963 -7966).

Sposób wytwarzania (1 S,4R)-4-(2-amino-6-chloro-9H-purynylo-9)-2-cyklopenteno-1-metanolu z (1 S,4R)-4-amino-2-cyklopenteno-1-metanolu opisano w WO 95/21161. Ujemną stroną tego sposobu jest to, że prekursorowy (1S,4R)-4-amino-2-cyklopenteno-1-metanol można otrzymać tylko przez (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on podstawiony kosztowną grupą ochronną BOC (grupa tert-butyloksykarbonylowa) (J. Org. Chem., 1995, 60, 4602-4616).

Celem obecnego wynalazku jest zapewnienie prostego, niedrogiego i bardziej ekonomicznego sposobu wytwarzania przydatnych pochodnych 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu.

Cel ten osiągnięto dzięki opracowaniu nowego sposobu według wynalazku.

Nowy sposób wytwarzania racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę C^-alkilową, Ο·...-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie kwas cyklopenteno-4-karboksylowy o wzorze 2, w postaci racematu lub jednego z jego czynnych optycznie izomerów poddaje się acylowaniu za pomocą halogenku karbonylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej kwasu cyklopenteno-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a następnie związek ten poddaje się w drugim etapie redukcji otrzymując pożądany produkt o wzorze 1.

Korzystnym przykładem pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu jest racemiczny 1-butyryloamino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się racemiczną lub optycznie czynną pochodną 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C^-alkilową, C-alkoksylową, arylową lub aryloksylową.

Grupa C1-4-alkilowa może być podstawiona lub niepodstawiona. Przez określenie podstawiona grupa C1-4-alkilowa rozumie się tu grupę C^-alkilową podstawioną atomem chlorowca. F, Cl, Br lub J mogą być użyte jako atom chlorowca. Przykładami grupy C1-4-alkilowej są grupy: metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, izopropylowa, chlorometylowa, bromometylowa, dwuchlorometylowa, dwubromometylowa. Korzystnie jako grupę C1-4-alkilową stosuje się grupę metylową, etylową, propylową, butylową, izobutylową lub chlorometylową.

Jako grupę C1-4-alkoksylową stosować można przykładowo, grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, butoksylową, tert-butoksylową lub izobutoksylową. Korzystnie, jako grupę C1-4-alkoksylową stosuje się grupę tert-butoksylową.

Jako grupę arylową stosować można przykładowo, grupę fenylową lub benzylową, korzystnie fenylową. Przykładowo grupa benzoksylowa lub fenoksylowa może być stosowana jako grupa aryloksylowa.

Przykładami odpowiednich pochodnych cyklopentenu o wzorze ogólnym 1 są: N-acetylo-, N-propionylo-, N-izobutyrylo, N-tert-butoksykarbonylo- (N-BOC), N-butyrylo- lub N-fenyloacetylo-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.

Pod określeniami: optycznie czynne pochodne 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu (wzór 1) i optycznie czynne pochodne kwasu cyklopenteno-4-karboksylowego (wzór 4) rozumie się odpowiednie izomery (1R,4S) lub (1S,4R).

Pierwszy etap sposobu według wynalazku - acylowanie - prowadzi się stosując halogenek karbonylowy o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. F, Cl, Br lub J mogą być stosowane jako atom chlorowca. Korzystnie stosuje się Cl lub F.

Halogenkami karbonylowymi, które można stosować są: chlorek acetylu, chlorek chloroacetylu, chlorek butyrylu, chlorek izobutyrylu, chlorek fenyloacetylu, chloromrówczan benzylu (Cbz-Cl), chlorek

PL 197 831 B1 propionylu, chlorek benzoilu, chloromrówczan allilu lub fluorek tert-butyloksykarbonylu, a korzystnie stosuje się fluorek tert-butyloksykarbonylu.

Reakcję w pierwszym etapie dogodnie prowadzi się w środowisku o pH od 8 do 14, korzystnie od 12 do 14 i w temperaturze od 0°C do 50°C, korzystnie od 15°C do 25°C.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są mieszaniny wody z eterami. Eterami, które można stosować są: dioksan, czterowodorofuran, eter dwuetylowy oraz dwumetylowy lub dwuetylowy eter glikolu.

W drugim etapie sposobu według wynalazku redukuje się pochodną kwasu cykłopenteno-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, otrzymując pożądany produkt o wzorze 1.

Ten drugi etap procesu - redukcję - prowadzi się stosując wodorek glinu i metalu alkalicznego, kompleks borowodór/siarczek dwu-C1-4-alkilowy lub stosując kompleks borowodór/czterowodorofuran. Wodorek glinowo-litowy, glinowo-sodowy lub glinowo-potasowy można stosować jako wodorek glinu i metalu alkalicznego, a korzystnie stosuje się wodorek glinowo-litowy. Kompleksy borowodór/siarczek dwumetylu, borowodór/siarczek dwuetylu, borowodór/siarczek dwupropylu lub borowodór/siarczek dwubutylu można stosować jako kompleks borowodór/siarczek dwu-C1-4-alkilowy. Korzystnie stosuje się kompleks borowodór/siarczek dwumetylu.

Jako rozpuszczalnik w drugim etapie dogodnie stosuje się jeden z eterów wymienionych powyżej, bez wody.

Reakcja w drugim etapie przebiega w temperaturze od -50°C do 5°C, korzystnie od -25°C do -10°C.

Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady.

P r z y k ł a d I.

Otrzymywanie kwasu (±)-1-BOC-amino-2-cyklopenteno-4-karboksylowego

16,4 gramów surowego chlorowodorku kwasu (±)-1-amino-2-cyklopenteno-4-karboksylowego (otrzymanego jak w J. Org. Chem. 1981, 46, 3268) rozpuszczono w mieszaninie 80 ml wody i 80 ml dioksanu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie doprowadzono do pH=14 za pomocą 1N NaOH i dodano roztwór fluorku tert-butyloksykarbonylu (BOC-F, nadmiar 20%) w eterze dwuetylowym (BOC-F otrzymany jak w Synthesis 1975, 599). Całość mieszano przez dalsze 5 godzin w temperaturze pokojowej. Odczyn roztworu doprowadzono do pH=2 za pomocą stężonego kwasu solnego. Po oddestylowaniu rozpuszczalników organicznych dodano do pozostałości 50 ml wody i mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną odparowano do 50 ml i rozcieńczono 25 ml toluenu. Po ochłodzeniu (0 - 10°C) tytułowy związek odsączono i wysuszono. Otrzymano 14,3 g produktu. Wydajność wyniosła 63%. Fizyczne i spektroskopowe dane były następujące:

Temperatura topnienia: 126 - 127°C.

¹H-NMR (DMSO-d6): [ppm] 1,14 (s , 9H);

400 MHz ,/70 (m 1 H-l);

2.40 (m, 1H);

3.40 (m, 2H);

4,47 (m, 1H);

5,70 (t, 1H);

4.87 (t, 1H);

6.88 (d, 1H);

12,30 (d, 1H)

P r z y k ł a d II.

Otrzymywanie (±)-1-BOC-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu z kwasu (±)-1-BOC-amino-2-cyklopenteno-4-karboksylowego

250 ml czterowodorofuranu i 10,02 g (0,164 mola) LiAlH4 umieszczono w 500 ml urządzeniu do mieszania i dodano 30,0 g (0,132 mola) kwasu (±)-1-BOC-ammo-2-cyklopenteno-4-karboksylowego w 75 ml czterowodorofuranu w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 10 g wody, 10 g 15% roztworu NaOH i 20 g wody, po czym przesączono. Pozostałość przemyto dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru tert-butylometylowego i połączone fazy organiczne odparowano do sucha. Po dodaniu 80 ml heksanu i zaszczepieniu zarodkiem krystalizacyjnym wydzielono tytułowy związek w postaci krystalicznej. Wydajność 15,84 g (56%). Fizyczne i spektroskopowe dane były następujące:

PL 197 831 B1

Temperatura topnienia: 68-70°C.

¹H-NMR (DMSO-d6): [ppm] 1,18(m JH);

400 MHz 1/^8 (s,HH);

2,26 (m, 1H);

2,65 (m, 1H);

3,33 (t, 2H);

4,45 (m, 1H);

4,55 (t, 1H);

5,62 (m, 1H);

5,79 (m, 1H);

6,73 (d, 1H);

Jako zarodek krystalizacyjny zastosowano (±)-1-BOC-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten (BOC = grupa tert-butoksykarbonylowa), otrzymany jak następuje:

gramów surowego chlorowodorku (±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu (otrzymanego w sposób opisany w J. Org. Chem. 1981, 46, 3268) rozpuszczono w mieszaninie 150 ml wody i 150 ml dioksanu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH=14 dodając 1N roztwór NaOH, po czym dodano roztwór fluorku tert-butoksykarbonylu (BOC-F, 20% nadmiar) w eterze dwuetylowym i mieszaninę mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej (BOC-F otrzymano w sposób podany w Synthesis 1975, 599). Odczyn roztworu doprowadzono do pH=2 dodając stężony HCl. Po oddestylowaniu organicznych rozpuszczalników do pozostałości dodano 50 ml wody i mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne całkowicie odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 110 ml eteru dwuizopropylowego i 80 ml n-heksanu. Otrzymano 11,95 gramów (±)-1-BOC-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu. Wydajność wynosiła 56 %. Fizyczne i spektroskopowe dane były następujące:

Temperatura topnienia: 68-70°C.

¹H-NMR (DMSO-d6): [ppm] U8(m JH);

400 MHz ,91-)0

2,26 (m, 1H);

2,65 (m, 1H);

3,33 (t, 2H);

4,45 (m, 1H);

4,55 (t, 1H);

5,62 (m, 1H);

5,79 (m, 1H);

6,73 (d, 1H);

P r z y k ł a d III.

Otrzymywanie (1R,4S)-1-BOC-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu z kwasu (1R,4S)-1-BOC-amino-2-cyklopenteno-4-karboksylowego ml czterowodorofuranu i 11,38 g (50,07 mmoli) kwasu (1R,4S)-1-BOC-amino-2cyklopenteno-4-karboksylowego (otrzymanego jak to opisano w Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1117) umieszczono w 500 ml urządzeniu do mieszania i dodano 5 ml kompleksu borowodór/siarczek dwumetylu w temperaturze -15°C w ciągu 1 godziny, i całość mieszano następnie w tej temperaturze przez 3 godziny. Dodano roztwór 4 g NaOH w 60 ml wody i ogrzano do temperatury pokojowej. Ekstrakcja toluenem, filtracja przez silikażel i krystalizacja z mieszaniny octan etylu/n-heksan 1:1, doprowadziły do otrzymania 5,4 g tytułowego związku, co odpowiada wydajności 57%, w postaci białej, krystalicznej, stałej substancji. Fizyczne i spektroskopowe dane były takie same jak dla produktu z przykładu II. Nadmiar enancjomeru wyniósł 99% (kalibrowana chiralna kolumna HPLC).

Claims

1. Sposób wytwarzania racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C^-alkilową, C14-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie kwas cyklopenteno-4-karboksylowy o wzorze 2, w postaci racematu lub jednego z jego czynnych optycznie izomerów poddaje się acylowaniu

PL 197 831 B1 za pomocą halogenku karbonylowego o wzorze ogolnym 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej kwasu cyklopenteno-4-karboksylowego o wzorze ogólnym 4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a następnie związek ten poddaje się w drugim etapie redukcji otrzymując pożądany produkt o wzorze 1.

2. Racemiczny 1-butyryloamino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten.