SK285228B6 - Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén - Google Patents

Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén Download PDF

Info

Publication number
SK285228B6
SK285228B6 SK53-2005A SK532005A SK285228B6 SK 285228 B6 SK285228 B6 SK 285228B6 SK 532005 A SK532005 A SK 532005A SK 285228 B6 SK285228 B6 SK 285228B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclopentene
hydroxymethyl
racemic
amino
optically active
Prior art date
Application number
SK53-2005A
Other languages
English (en)
Inventor
Christine Bernegger
Eva Maria Urban
Olwen Mary Birch
Kurt Burgdorf
Frank Brux
Kay-Sara Etter
Pierre Bossard
Walter Brieden
Laurent Duc
John Gordon
Murchu Colm O'
Yves Guggisberg
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of SK285228B6 publication Critical patent/SK285228B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby racemického alebo opticky aktívneho derivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, pričom sa v prvom stupni acyluje cyklopentén-4-karboxylová kyselina vzorca (II) vo forme racemátu alebo jedného zjej opticky aktívnych izomérov s halogenidom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III), kde R1znamená C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, aryl alebo aryloxy a X znamená atóm halogénu, kde sa ako atóm halogénu X môžu použiť F, Cl, Br alebo I, na racemickýalebo opticky aktívny derivát cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV) a ten sa v druhom stupni redukuje na požadovaný produkt vzorca (I). Opisuje sa tiež enantiomér (1R, 4S)-N-butyryl-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.

Description

Vynález sa týka nového spôsobu výroby racemického alebo opticky aktívneho derivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecného vzorca (I) «-Ώ-Υ
O kde R1 znamená C|.4-alkyl, Ci^-alkoxy, aryl alebo aryloxy, a racemického N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.
Doterajší stav techniky
Spôsob výroby (lS,4R)-4-(2-amino-6-chlór-9-H-purin9-yl)-2-cyklopentén-l-metanolu z (lS,4R)-4-amino-2-cyklopentén-1-metanolu sa opisuje v WO 95/21 161. Nevýhodou tohto spôsobu je to, že je možné edukt (lS,4R)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol získať výhradne cez (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón substituovaný drahou BOC-chrániacou skupinou (ter. butyloxykarbonylová chrániaca skupina) (J. Org. Chem., 1995, 60, 4602 - 4616).
Úlohou vynálezu bolo poskytnúť jednoduchý, výhodný a hospodárnejší spôsob výroby racemického alebo opticky aktívneho derivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.
V literatúre nie je ešte opísaná opticky aktívna zlúčenina (1 R,4S)-N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén. Súčasťou vynálezu je preto tiež opticky aktívny (1 R,4S)-N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s viac ako 0 % enantiomémym prebytkom. Tieto opticky aktívne zlúčeniny sa môžu racemizovať v odbore známym spôsobom na v literatúre ešte neopísaný racemický N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.
Podstata vynálezu
Táto úloha sa vyriešila spôsobom podľa vynálezu podľa nároku 1.
Vynález sa týka nového spôsobu výroby racemického alebo opticky aktívneho derivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecného vzorca (I) ηοζ'~ΌΎ 1 >
o kde R1 znamená Cj_4-alkyl, C, .4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, ktorý sa uskutočňuje tak, že sa v prvom stupni acyluje cyklopentén-4-karboxylová kyselina vzorca (II) o
n vo forme racemátu alebo jedného z jej opticky aktívnych izomérov, s halogenidom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
kde R’ znamená CM-alkyl, C| .4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, a X znamená atóm halogénu, kde sa ako atóm halogénu X môžu použiť F, Cl, Br alebo I, výhodne sa používa Cl alebo F, na racemický alebo opticky aktívny derivát cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV) °Λ H , λσγ o
a ten sa v druhom stupni redukuje na požadovaný produkt vzorca (I).
Pod opticky aktívnymi derivátmi 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (vzorec I) a opticky aktívnymi derivátmi cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny (vzorec IV) sa rozumejú zodpovedajúce (1R,4S) alebo (1S,4R) izoméry.
Prvý stupeň tohto spôsobu, acylácie, sa uskutočňuje halogenidom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (ΙΓΓ). Príklady pre halogenidy karboxylových kyselín sú: acetylchlorid, chlóracetylchlorid, chlorid kyseliny maslovej, chlorid kyseliny izomaslovej, chlorid kyseliny fenyloctovej, benzylester kyseliny chlórmravčej (Cbz-CI), chlorid kyseliny propiónovej, benzoylchlorid, alylester kyseliny chlórmravčej alebo terc, butyloxy-karbonylfluorid. Príklady pre anhydridy karboxylových kyselín sú: terc, butoxykarbonylanhydrid, anhydrid kyseliny maslovej, anhydrid kyseliny octovej alebo anhydrid kyseliny propiónovej.
Acyláciu je možné uskutočniť bez rozpúšťadla alebo s aprotickým rozpúšťadlom. Účelne sa acylácia uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle. Ako aprotickc rozpúšťadlo sú vhodné napríklad diizopropyléter, pyridin, acetonitril, dimetylformamid, trietylamín, tetrahydrofurán, toluén, metylénchlorid, N-metyl-pyrolidón, prípadne ich zmesi.
Účelne sa reakcia v prvom stupni uskutočňuje pri hodnote pH od 8 do 14, výhodne od 12 do 14 a pri teplote od 0 do 50 °C, výhodne od 15 do 25 °C.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné zmesi vody s étermi. Ako éter je možné použiť dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter, glykoldimetyl- alebo dietyléter.
Druhý stupeň spôsobu, redukcie, sa môže uskutočňovať s alumíniumhydridom alkalického kovu, s boran-di-C|.4-alkylsulfidovým komplexom alebo boran-tetrahydrofuránovým komplexom. Ako alumíniumhydrid alkalického kovu sa môže použiť alumíniumhydrid litny, sodný alebo draselný, výhodne alumíniumhydrid litny. Ako borandi-C^-alkylsulfidový komplex sa môžu použiť boran-dimetylsulfidový, borandictylsulfidový, borandipropylsulfidový alebo borandibutylsulfidový komplex. Výhodne sa používa borandimetylsulfidový komplex.
Účelne sa ako rozpúšťadlo používa v druhom stupni jeden z uvedených éterov bez vody.
Reakcia sa v druhom stupni môže uskutočňovať pri teplote od -50 do 5 °C, výhodne od-25 do -10 °C.
Súčasťou vynálezu je tiež opticky aktívny (1R,4S)-N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s viac ako 0 % enantiomémym prebytkom, výhodne najmenej v 80 %, 90 % alebo 95 % enantiomémom prebytku, obzvlášť najmenej v 98 % enantiomémom prebytku. Tieto opticky aktívne zlúčeniny sa môžu racemizovať v odbore známym spôsobom na v literatúre ešte neopísaný racemický N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba (±)-N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
73,87 g (±)-2-butyryl-2-azabicyklo[2.2.1.]hept-5-en-3-ónu sa rozpustilo pod dusíkom v etanole (400 ml) a ochladilo na -10 °C. Po častiach sa počas 45 minút pridávalo 15,68 g nátriumbórhydridu. Reakcia sa ešte miešala 3 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa upravilo pH na 1,5 pomocou koncentrovanej kyseliny sírovej. K zmesi sa pridal etylacetát (200 ml) a pevné látky sa odfiltrovali. Potom sa všetko úplne odparilo. K zvyšku sa pridala voda, premyl sa metylénchloridom, odparil a sušil vo vysokom vákuu. Získalo sa 60,55 g produktu. Výťažok bol 80 % vzťažené na vnesený (±)-2-butyryl-2-azabicyklo[2.2.1 .]hept-5-en-3-ón.
1.1.: 71 - 72 °C 'H-NMR (CDCb): δ [ppm] 0,98 (t, J = 8,5 Hz, 3H); 400 MHz 1,40- 1,50 (1H);
1.58 - 1,68 (2H);
2,10-2,18 (2H);
2,42-2,55(1 H);
2.85 (m, 1H);
3.62 (AB syst, 2H);
4,98 (m, 1H);
5,78 - 5,82 (2H); 6,38 (m, 1H).
Príklad 2
Výroba (lR,4S)-N-acetyl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu g hydrochloridu (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu sa rozpustilo v 182 ml anhydridu kyseliny octovej a pri 0 °C sa pridal roztok 18,25 g trietylamínu v 60 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa miešala 3 hodiny pri 80 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Trietylaminhydrochlorid sa odfiltroval a premyl 120 ml n-hexánu. Filtrát sa odparil. K zvyšku sa pridalo 300 ml toluénu a pri teplote miestnosti za prítomnosti 5,2 g aktívneho uhlia a 13 g Celitu sa 20 minút miešalo. Po filtrácii a premytí filtračného koláča (3-krát 40 ml toluénu) sa rozpúšťadlo úplne zahustilo. K zvyšku sa pridalo 180 ml metanolu a 15,5 k K2CO3 a miešalo sa 10 hodín pri teplote miestnosti. Suspenzia sa filtrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa suspendoval v 750 ml izopropylacetátu a varilo sa 1,5 hodiny pri spätnom toku v prítomnosti 0,5 g aktívneho uhlia. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia (70 - 80 °C) sa filtrát cez noc chladil na 0 °C. Titulná zlúčenina sa filtrovala, premyla 80 ml studeného izopropylacetátu a vákuovo sušila. Získalo sa 17,2 g produktu. Výťažok bol 66 %.
1.1.: 77-80 °C ee-hodnota 98 % (kalibrovaný chirálny HPLC-stípec) lH-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 1,15 (m, 1H);
400 MHz 1,78 (s, 3H);
2,25 (m, 1H);
2,66 (m, 1H);
3,35 (m, 2H);
4.58 (t, 1H);
4,70 (m, 1H);
5.62 (m, 1H);
5.85 (m, 1H); 7,80 (d, 1H).
Príklad 3
Výroba (1 R,4S)-N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
34,7 g hydrochloridu (lR,4S)-l-amino-4-hydroxymetyl-2-cyklopenténu a 2 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu sa rozpustilo v 600 ml metylénchloridu. Roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa prikvapkalo 52 g trietylamínu (5 min.). Zmes sa ešte 30 min. ďalej miešala. K zmesi sa pri 0 °C 1 hodinu pridával roztok 35,2 g butyrylchloridu v 60 ml metylénchloridu. Zmes sa ešte ďalej miešala 1,5 hodiny medzi 0 až 20 °C, potom sa pridalo 600 ml vody. Po rozdelení fáz sa vodná fáza extrahovala 600 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa 3-krát premyli zakaždým 500 ml 10 % NaOH, a potom sa úplne odparili. Suchá pevná látka sa rozpustila v 120 ml metanolu. K roztoku sa pridalo 5 g K2CO3 a pri teplote miestnosti sa ďalej miešalo 2 hodiny. Anorganické soli sa odfiltrovali a premyli 20 ml metanolu. Filtrát sa neutralizoval 2N HC1. Suspenzia sa odfiltrovala a filtračný koláč sa premyl 20 ml metanolu. Filtrát sa úplne odparil. Pevný zvyšok sa sušil a kryštalizoval v 150 ml to luénu. Získalo sa 28,5 g titulnej zlúčeniny. Výťažok bol 67 %.
1.1.: 71 - 72 °C ce-hodnota 98 % (kalibrovaný chirálny HPLC-stípec) ‘H-NMR (DMSO-d6): ô [ppm] 0,85 (t, 3H);
400 MHz 1,15 (m, 1H);
1,50 (q, 2H);
2,03 (d, 2H);
2,28 (m, 1H);
2,67 (m, 1H);
3,35 (d, 2H);
4.62 (s, 1H);
4.76 (m, 1H);
5.63 (m, 1H);
5,85 (m, 1H);
7.77 (d, 1H).
Príklad 4
Výroba (1 S,4R)-N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
Z 34,7 g hydrochloridu (lS,4R)-l-amino-4-hydroxymetyl-2-cyklopenténu ako východiskovej zlúčeniny sa spôsobom podľa príkladu 2 mohol vyrobiť titulný enantiomér (výťažok 63 %). Fyzikálne a spektroskopické údaje produktu boli rovnaké ako v príklade 3.
Príklad 5
Výroba (±)-N-BOC-l-amino-2-cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny
16,4 g surového hydrochloridu (±)-l-amino-2-cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny (vyrobeného podľa J. Org. Chem. 1981, 46, 3268) sa rozpustilo pod dusíkom pri teplote miestnosti v zmesi 80 ml vody a 80 ml dioxánu. Zmes sa potom upravila IN NaOH na hodnotu pH 14 a potom sa pridal roztok terc.butyloxykarbonylfluoridu (BOC-F, 20 % prebytok) v dietyléteri (BOC-F pripravený podľa Synthesis 1975, 599). Zmes sa pri teplote miestnosti ešte 5 hodín ďalej miešala. Hodnota pH sa upravila koncentrovanou HCI na 2. Po oddestilovaní organických rozpúšťadiel sa k zvyšku pridalo 50 ml vody a zmes sa 3-krát extrahovala 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa odparila na objem 50 ml a zriedila 25 ml toluénu. Po ochladení (0-10 °C) sa titulná zlúčenina filtrovala a sušila. Získalo sa 14,3 g produktu. Výťažok predstavoval 63 %.
1.1.: 126- 127 °C 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 1,14 (s, 9H); 400 MHz 1,70 (m, 1 H);
2.40 (m, 1 H);
3.40 (m, 1H);
4,47 (m, 1H);
5,70 (t, 1H);
4.87 (t, 1H);
6.88 (d, 1H);
12,30 (d, 1H).
Príklad 6
Výroba (±)-N-BOC-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu z (±)-N-BOC-l-amino-2-cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny
Do 500 ml zariadenia s miešadlom sa dalo 250 ml tetrahydrofuránu a 10,02 g (0,164 mol) LiAIH4 a v priebehu 1 hodiny sa pridával roztok 30,0 g (0,132 mol) (±)-N-BOC-l-amino-2-cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny v 75 ml tetrahydrofuránu pri -10 °C. Potom sa pridalo 10 g vody, 10 g 15 % roztoku NaOH a 20 g vody a zmes sa filtrovala. Zvyšok sa ešte 2-krát premyl zakaždým so 100 ml terc, butylmetyléteru a spojené organické fázy sa odparili do sucha.
Po pridaní 80 ml hexánu a naočkovaní zlúčeniny vznikla titulná zlúčenina ako kryštalická pevná látka. Výťažok
15,84 g (56%).
1.1.: 68 - 70 °C
o
IV 'H-NMR (DMSO-dĎ): δ [ppm] 1,18 (m, 1 H);
400 MHz 1,38 (s, 9H);
a ten sa v druhom stupni redukuje na požadovaný produkt vzorca (I).
2,26 (m, 1H);
2,65 (m, 1H);
3,33 (t, 2H);
4,45 (m, 1H);
4,55 (t, 1H);
5,62 (m, 1H);
5,79 (m, 1H);
6,73 (d, 1H).
2. Racemický N-butyryl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.
Koniec dokumentu
Príklad 7
Výroba (1 R,4S)-N-BOC-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu z (1 R,4S)-N-BOC-l-amino-2-cykIopentén-4-karboxylovej kyseliny
Do 500 ml zariadenia s miešadlom sa dalo 80 ml tetrahydrofuránu a 11,38 g (50,07 mol) (lR,4S)-N-BOC-1-amino-2-cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny (vyrobenej podľa Tetrahcdron: Assymetry 1993, 4, 1117) a v priebehu 1 hodiny pri -15 °C sa pridávalo 5 ml borandimetylsulfidového komplexu a potom sa ešte pri tejto teplote 3 hodiny ďalej miešalo. Pridal sa roztok 4 g NaOH v 60 ml vody a zahrialo sa na teplotu miestnosti. Extrakcia s toluénom, filtrácia cez kremičitanový gél a nasledujúca kryštalizácia v etylacetáte/n-hexáne 1 : 1 poskytla 5,4 g titulnej zlúčeniny, čo zodpovedá výťažku 57 %, ako biela kryštalická pevná látka.
1.1.: 68 -70 °C ’H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 1,18 (m, 1H);
400 MHz 1,38 (s, 9H);
2,26 (m, 1H);
2,65 (m, 1H);
3,33 (t, 2H);
4,45 (m, 1H);
4,55 (t, 1H);
5,62 (m, 1H);
5,79 (m, 1H); 6,73 (d, 1 H), ee-hodnota bola 99 % (rovnaký chirálny HPLC-stlpec).

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívneho derivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecného vzorca (I)
    HO kde R1 znamená C^-alkyl, C].4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni acyluje cyklopentén-4-karboxylová kyselina vzorca (II)
    HO vo forme racemátu alebo jedného z jej opticky aktívnych izomérov s halogenidom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) o
    II III,
    R'—C— X ‘ kde R1 znamená C^-alkyl, C|.4-alkoxy, aryl alebo aryloxy a X znamená atóm halogénu, na racemický alebo opticky aktívny derivát cyklopentén-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV)
SK53-2005A 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén SK285228B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH111697 1997-05-13
CH274097 1997-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285228B6 true SK285228B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=25686703

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK589-98A SK284810B6 (sk) 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
SK53-2005A SK285228B6 (sk) 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén
SK54-2005A SK285229B6 (sk) 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK589-98A SK284810B6 (sk) 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK54-2005A SK285229B6 (sk) 1997-05-13 1998-05-04 Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu

Country Status (17)

Country Link
US (4) US6156893A (sk)
EP (2) EP0878548B1 (sk)
JP (3) JP4540136B2 (sk)
KR (2) KR100577886B1 (sk)
CN (2) CN1302116C (sk)
AT (1) ATE275206T1 (sk)
CA (1) CA2237297C (sk)
CZ (3) CZ297888B6 (sk)
DE (1) DE59811884D1 (sk)
DK (1) DK0878548T3 (sk)
ES (1) ES2223095T3 (sk)
HK (1) HK1092782A1 (sk)
HU (1) HU226327B1 (sk)
NO (1) NO324679B1 (sk)
PL (1) PL197848B1 (sk)
PT (1) PT878548E (sk)
SK (3) SK284810B6 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE151423T1 (de) * 1993-06-21 1997-04-15 Merrell Pharma Inc Carbocyclische nucleoside mittel nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorischen cytokinen
GB9717928D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Glaxo Group Ltd Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
SK284594B6 (sk) * 1997-11-27 2005-07-01 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli
IL143229A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US7705169B2 (en) * 2003-07-25 2010-04-27 Prometic Biosciences Inc. Preparation of metal salts of medium-chain fatty acids
DE102005061756B4 (de) * 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
US8236853B1 (en) 2007-12-03 2012-08-07 University Of South Florida Formation of cyclopentene nitro-ester and derivatives
US8795979B2 (en) 2011-01-18 2014-08-05 General Atomics Hydrolase enzyme substrates and uses thereof
CN102557990B (zh) * 2011-04-25 2014-06-25 开原亨泰制药股份有限公司 (1s，4r)n-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
CA2055086A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-13 Chikara Kaneko Cyclopentene derivatives and their use
US5200527A (en) * 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9217823D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical process
JPH06116217A (ja) * 1992-10-02 1994-04-26 Kuraray Co Ltd （±）−シス−４−アミノシクロペント−２−エンカルボン酸誘導体の光学分割法
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
US6368850B1 (en) * 1996-05-30 2002-04-09 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers

Also Published As

Publication number Publication date
CN1115343C (zh) 2003-07-23
DK0878548T3 (da) 2004-12-06
NO324679B1 (no) 2007-12-03
CZ297894B6 (cs) 2007-04-25
HUP9801083A2 (hu) 1999-11-29
HU226327B1 (en) 2008-08-28
US6262295B1 (en) 2001-07-17
EP0878548B1 (de) 2004-09-01
SK284810B6 (sk) 2005-12-01
US6137007A (en) 2000-10-24
EP0878548A2 (de) 1998-11-18
SK285229B6 (sk) 2006-09-07
NO982149L (no) 1998-11-16
JP4540136B2 (ja) 2010-09-08
PL197848B1 (pl) 2008-05-30
CN1302116C (zh) 2007-02-28
HK1092782A1 (en) 2007-02-16
HUP9801083A3 (en) 2001-09-28
CA2237297C (en) 2008-03-11
PT878548E (pt) 2005-01-31
CZ145898A3 (cs) 1998-12-16
CN1515673A (zh) 2004-07-28
JPH115793A (ja) 1999-01-12
PL326267A1 (en) 1998-11-23
ES2223095T3 (es) 2005-02-16
JP2010106025A (ja) 2010-05-13
EP0878548A3 (de) 1999-10-13
EP1502914A1 (de) 2005-02-02
CN1201794A (zh) 1998-12-16
KR100601764B1 (ko) 2006-07-19
SK58998A3 (en) 1998-12-02
KR19980086933A (ko) 1998-12-05
HU9801083D0 (en) 1998-07-28
NO982149D0 (no) 1998-05-12
US6156893A (en) 2000-12-05
US6252112B1 (en) 2001-06-26
DE59811884D1 (de) 2004-10-07
JP2010116397A (ja) 2010-05-27
CZ297888B6 (cs) 2007-04-18
KR100577886B1 (ko) 2006-08-30
ATE275206T1 (de) 2004-09-15
CZ297887B6 (cs) 2007-04-18
CA2237297A1 (en) 1998-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283003B6 (cs) Způsob syntézy (4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-kyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu a meziprodukty pro tento způsob
KR20220084103A (ko) 부분입체이성질체 타르타르산 에스테르를 사용한 라세미체 분해에 의한 2-시아노에틸 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조 방법
CA3158165A1 (en) Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters
JP2008545683A (ja) （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法
SK285228B6 (sk) Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén
US7812179B2 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
US6700011B1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
WO2008103016A1 (en) Atorvastatin intermediates and method for producing the same
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
JP4484525B2 (ja) ニューロテンシン活性２，３−ジアリール−ピラゾリジン誘導体
JP3855295B2 (ja) ビスオキサゾリン類の製造方法
WO2013038427A1 (en) ARYLATED β-DICARBOIMYL COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
Yamagata et al. Synthesis of 1‐acyl‐2‐oxo‐3‐pyrrolidinecarbonitriles by the reaction of 2‐acylamino‐4, 5‐dihydro‐3‐furancarbonitriles with sodium iodide
JP2582809B2 (ja) 新規ピロリジン誘導体およびその製法
PL197831B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2- cyklopentenu
KR100396011B1 (ko) 에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
FI68830C (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
KR0173036B1 (ko) 2-술파닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
JP2013129642A (ja) 光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法
JP2009536938A (ja) Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用
JPH0363272A (ja) １―アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン―３―カルボキシレートの分割方法
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法
JPH02212474A (ja) 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
JPS6321661B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120504