JP2013517306A - 中性エンドペプチダーゼ阻害剤の中間体およびその調製方法 - Google Patents

中性エンドペプチダーゼ阻害剤の中間体およびその調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013517306A
JP2013517306A JP2012549244A JP2012549244A JP2013517306A JP 2013517306 A JP2013517306 A JP 2013517306A JP 2012549244 A JP2012549244 A JP 2012549244A JP 2012549244 A JP2012549244 A JP 2012549244A JP 2013517306 A JP2013517306 A JP 2013517306A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
mmol
biphenyl
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012549244A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5600183B2 (ja
Inventor
フック，デイビッド
ジョウ，ジアングアン
リ，ユンズホン
ク，ジィー
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2013517306A publication Critical patent/JP2013517306A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5600183B2 publication Critical patent/JP5600183B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤またはそのプロドラッグを製造するための中間体、およびその調製方法が開示される。詳細には、前記ＮＥＰ阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩などの、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステルの骨格を含む。

Description

本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造に有用な中間体の新規製造方法に関する。
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳動物において利尿、ナトリウム排泄増加および血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）に該当し、例えば、エンケファリンの代謝的不活性化の原因であるとも認識されている分解酵素によってとりわけ、代謝的に不活性化される。
当技術分野において、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用であり、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム排泄増加および血管拡張特性を、その分解をより活性の低い代謝産物に抑制することによって延長および増強するようなビアリール置換ホスホン酸誘導体が知られている。ＮＥＰ阻害剤は、したがって、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に敏感な状態および障害、特に、高血圧、浮腫および塩類貯留を含む腎不全、肺水腫、ならびに鬱血性心不全などの心血管障害の治療に関してとりわけ有用である。
ＮＥＰ阻害剤の調製方法は公知である。ＵＳ５２１７９９６には、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用であるビアリール置換４−アミノ酪酸アミド誘導体が記載されている。ＵＳ５２１７９９６には、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製が開示されている。前記化合物の調製では、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルを、パラジウム／炭素の存在下で水素化する。ＷＯ２００９／０９０２５１は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための反応経路に関するものであり、ここで、代わりの水素化ステップは、ＵＳ５２１７９９６で得られるものに比較して改善されたジアステレオ選択性を提供する。ＷＯ２００９／０９０２５１に記載の経路の鍵となる中間体は、式（１）の化合物：
（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）またはその塩である。ＷＯ２００９／０９０２５１のセクションＢには、式（１）の化合物の種々の調製方法が開示されている。すべてのこのような方法は、出発原料として、式（２）の化合物：
（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立に、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は、飽和または不飽和でよく、かつ窒素、酸素または硫黄などの１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、したがってその環は、３〜８個、例えば４〜７個の環原子を含む）またはその塩を使用する。ＷＯ２００９／０９０２５１のセクションＡに記載のように、式（２）の化合物またはその塩の調製は、式（３）の化合物：
（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）またはその塩を、式（１３）、（１４）または（１５）のアミン：
（式中、各Ｒ６および各Ｒ７は、独立に、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は、飽和または不飽和でよく、かつ窒素、酸素または硫黄などの１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、したがってその環は、３〜８個、例えば４〜７個の環原子を含み、各Ｒ８は、独立に、アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基である）またはこれらの混合物と反応させて、式（２）の化合物を得ることを含む。
式（１３）、（１４）または（１５）のアミンの大規模調製は、各アミンの比率がバッチにより変化する可能性のある、その混合物をもたらす困難な方法である。式（１３）、（１４）または（１５）のアミンの反応性は異なる。したがって、式（１３）、（１４）または（１５）のアミンの調製は、異なる反応性プロフィールを有するその変動性混合物をもたらすという事実を考慮すると、式（２）の化合物を経由する式（１）の化合物の商業的規模での製造は困難である。したがって、その商業的規模での製造に使用することができ、かつ従来技術の方法の前記欠点を回避できる、前記の式（１）の化合物の代替合成法を開発する必要性が存在する。
したがって、本発明の目的は、式（１）の化合物の、その商業的規模での製造に適している可能性のある新規な調製方法を提供することである。
本明細書中で定義される式（１）に記載の化合物またはその塩を製造するための本発明による新規な方法は、スキーム１に要約される。
すなわち、本明細書に記載の式（３）の化合物は、セクションＡに記載の方法により式（１）の化合物またはその塩に変換される（式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）。
本明細書に記載の式（３）の化合物の調製は、例えば、ＷＯ２００８／０８３９６７のサブセクションＣ−１の方法１中に記載されている。
ＷＯ２００８／０８３９６７には、本明細書に記載の式（１）の化合物を、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグに変換するための方法が記載されている。したがって、式（１）の化合物を、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤、好ましくはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸アルキルエステル、例えば、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルを含むＮＥＰ阻害剤の調製における中間体として使用することができる。
本発明は、全体として、次のセクションを含む。
セクションＡ：式（１）の化合物の調製方法
セクションＢ：新規な発明化合物
セクションＣ：実施例
本出願において、１つのセクションで通常的になされる説明は、そうでないことを言明しない限り、他のセクションにも適用できることに留意されたい。例えば、セクションＡで与えられる式（４）中の残基Ｒ４に関する説明は、そうでないことを言明しない限り、式（４）がセクションＢ中に現れる場合にも適用される。本発明に記載の化合物に言及する場合、その言及は、その塩に対してもなされると解される。出発原料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ化合物およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。
さらなる実施形態において、本発明は、また、前に定義した式（４）の化合物またはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法に関する。
セクションＡ：式（１）の化合物の調製
セクションＡ．１：式（４）の化合物の合成
このセクションは、本明細書中で定義される式（１）の化合物の製造方法に関するものであり、ここで、本明細書中で定義される式（３）の化合物の式（１）の前記化合物への変換は、段階的に、すなわち本明細書中で定義される式（４）の中間体種の単離を伴う２つの別々のステップで行われる。
一実施形態において、本発明は、式（４）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒ４は、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩の調製方法であって、
式（３）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２またはＲ４ＣＯＹの化合物（式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ'であり、Ｒ４およびＲ'は、独立に、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）と反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（４）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒ４は、ヒドロキシルであり、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩の調製方法であって、
式（３）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２の化合物と反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
本明細書に記載の式（３）の、好ましくは式（３ａ）の化合物の、本明細書に記載の式（４）の、好ましくは式（４ａ）の化合物への変換に適した塩基としては、
・水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）などの水素化金属；
・アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；
・１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などのアミン；
・式ＭＲａの塩基［ここで、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、Ｒａは、アルキルまたはアリールであり、例えば、ＭＲａは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである］；
・式ＲｃＲｄＮＭの塩基［ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから選択され、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、例えば、ＲｃＲｄＮＭは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムジイソプロピルアミドである］；あるいは
・これらの混合物
が挙げられる。
一実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンであり、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウムなどのハロゲン化アルカリ土類金属から選択される添加物が存在していてもよい。
好ましくは、塩基は、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミドまたは水素化ナトリウム、最も好ましくはＬＨＭＤＳである。
セクションＡ．２：式（４）の化合物から式（１）の化合物の合成
別の態様において、本発明は、式（１）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（１）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩の調製方法であって、
式（４）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式（１）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
本明細書に記載の式（４）の、好ましくは式（４ａ）の化合物の、本明細書に記載の式（１）の、好ましくは式（１ａ）の化合物への変換に適した塩基としては、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）などの水素化金属；アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸カリウム）などの無機塩基；式ＭＲａの塩基［ここで、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、Ｒａはアルキルまたはアリールであり、例えば、ＭＲａは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム，ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである］；式ＲｃＲｄＮＭの塩基［ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから選択され、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、例えば、ＲｃＲｄＮＭは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムジイソプロピルアミドである］；あるいはこれらの混合物が挙げられる。
好ましい実施形態において、式（４）の化合物（好ましくは、式（４）の化合物は式（４ａ）の化合物である）の前記の式（１）の化合物への変換は、塩基、およびＬｉＣｌなどのアルカリ金属塩の存在下で行われる。より好ましくは、この変換は、塩基、ＬｉＣｌなどのアルカリ金属塩、およびモレキュラーシーブ、硫酸アルカリ金属（例えば、硫酸ナトリウム）もしくは硫酸アルカリ土類金属（例えば、硫酸マグネシウム）などの乾燥剤の存在下で行われる。
セクションＡ．２．式（３）の化合物から式（１）の化合物の合成
別の実施形態において、本発明は、式（１）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（１）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩の調製方法であって、
（ｉ）式（４）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、
式（３）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義された通りである）
を有する］
またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２またはＲ４ＣＯＹの化合物（式中、Ｙは、ハロゲンまたは−ＯＲ'であり、Ｒ４およびＲ'は、独立に、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）と反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることによって、調製するステップ；および
（ｉｉ）式（４）の化合物
［式中、
Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式（１）の化合物またはその塩を得るステップを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、ステップｉ）およびｉｉ）がワンポット法で行われ、したがって式（４）の化合物の単離および／または精製を含まない、式（３）の化合物を式（１）の化合物に変換するための前記方法に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（１）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（１）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩の調製方法であって、
（ｉ）式（４）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４はヒドロキシルであり、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、
式（３）の化合物：
［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
（式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義された通りである）
を有する］
またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２の化合物と反応させることによって、調製するステップ、および
（ｉｉ）式（４）の化合物：
［式中、
Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
Ｒ４はヒドロキシルであり、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は式（４）について定義した通りである）
を有する］
またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式（１）の化合物またはその塩を得るステップを含む方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ステップｉ）およびｉｉ）がワンポット法で行われ、したがって式（４）の化合物の単離および／または精製を含まない、式（３）の化合物を式（１）の化合物に変換するための前記方法に関する。
前記実施形態のステップ（ｉ）に適した塩基は、セクションＡ．１に記載のものである。
前記実施形態のステップ（ｉｉ）に適した塩基は、セクションＡ．２に記載のものである。好ましくは、前記実施形態のステップ（ｉｉ）は、塩基、およびＬｉＣｌなどのアルカリ金属塩の存在下で行われる。より好ましくは、この変換は、塩基、ＬｉＣｌなどのアルカリ金属塩、およびモレキュラーシーブ、硫酸アルカリ金属（例えば、硫酸ナトリウム）もしくは硫酸アルカリ土類金属（例えば、硫酸マグネシウム）などの乾燥剤の存在下で行われる。
セクションＢ：
式（４）の化合物：
［式中、
Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
を有する］
またはその塩。
一般用語
前におよび以下で使用される一般的定義は、異なって定義されない限り、次の意味を有する：
用語「窒素保護基」は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を包含する。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、ペプチド化学において通常的に使用され、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｗｉｌｅｙ、ニュージャージー州、２００７年；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」第３巻（Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年；および「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年などの標準的参考著作の関連章中に記載されている。
好ましい窒素保護基は、一般に、非置換または置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル、非置換または置換のＣ２〜４アルケニル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜４アルケニルは、トリアルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）、アリール好ましくはフェニル、または複素環式基好ましくはピロリジニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、ここで、アリール環または複素環式基は非置換であるか、あるいは例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つまたは複数、例えば２つまたは３つの残基で置換されていてもよい）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０アリールカルボニル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基；シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル）を包含する。
好ましい窒素保護基の例が、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
より好ましい窒素保護基の例が、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびピロリジニルメチルである。
シリルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３による基（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである）を指す。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３についての好ましい例が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜４アルキルである。
アルキルは、基または基の一部として定義され、直鎖または分枝（１回、または望ましくかつ可能なら、複数回）の炭素鎖であり、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
用語「Ｃ１〜Ｃ７−」は、最大で７まで（７を含む）、特に最大で４まで（４を含む）の炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は、分枝（１回または複数回）または直鎖であり末端または非末端炭素を介して結合されている。
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基を包含する。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが好ましい。
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。
ハロアルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、とりわけ、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、またはクロロメチルなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルは、トリフルオロメチルである。
アルケニルは、二重結合を含み、かつ好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む線状または分枝のアルキルでよい。とりわけ好ましいのは、線状のＣ２〜４アルケニルである。アルキル基の例の一部が、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル、およびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好ましいのはアリルである。
アルキレンは、Ｃ１〜７アルキルから誘導される二価の基であり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意選択で、１つまたは複数、例えば３つまでのＯ、ＮＲ１４またはＳによって割り込まれていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
アルケニレンは、Ｃ２〜７アルケニルから誘導される二価の基であり、１つまたは複数、例えば３つまでのＯ、ＮＲ１４またはＳによって割り込まれていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、非置換であるか、あるいは、アルキレンについて上で言及した置換基から好ましくは独立に選択される１つまたは複数の、例えば３つまでの置換基で置換されていてもよい。
基または基の一部であるアリールは、例えば、Ｃ６〜１０アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であるか、あるいは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは、本明細書中で定義される通りであり、例えばベンジルである）を指す。
用語「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを指す。
アリールオキシは、アリール−Ｏ−（ここで、アリールは前に定義した通りである）を指す。
非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、該環系は、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される好ましい置換基から好ましくは独立に選択される１つまたは複数、例えば３個までの置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも呼ばれる。
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
スルホニルは、非置換または置換のＣ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、非置換または置換のフェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（フェニル−メタンスルホニルなど）、あるいは非置換または置換のフェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜３個の置換基が存在するなら、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（フェニルメタンスルホニルなど）である。
スルフェニルは、非置換または置換のＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニル、あるいは非置換または置換のＣ６〜１０アリールスルフェニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜４個の置換基が存在するなら、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。
用語「キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできない性質を有する分子を指し、一方、用語「非キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできる分子を指す。
用語「互変異性体」は、詳細には、本発明の化合物のピロリジン−２−オン部分のエノール型互変異性体を指す。さらに、用語「互変異性体」は、また、詳細には、本発明の化合物のアルデヒド型互変異性体、例えば式（６）の化合物を指し、ここで、このような化合物は、エノールまたはアルデヒド型のどちらか、またはその混合物の状態で存在することができる。
本出願の式において、ｓｐ３炭素に付いた記号
は、結合の立体化学が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ３炭素に付いた記号
が、（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のそれぞれのキラル中心を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物（ラセミ化合物など）は本発明に包含される。
本出願の式において、ｓｐ２炭素に付いた記号
は、結合の立体化学または幾何学的配置が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ２炭素に付いた記号
が、シス（Ｚ）配置およびトランス（Ｅ）配置のそれぞれの二重結合を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明に包含される。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を所持することができる。好ましい絶対配置は、本明細書中で具体的に指摘される。
本出願の式において、ｓｐ３炭素に付いた記号
は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
本出願の式において、ｓｐ３炭素に付いた記号
は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
本出願の式において、記号
は、ｓｐ３炭素−ｓｐ３炭素またはｓｐ２炭素−ｓｐ２炭素の結合を示す。
塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般には、本明細書中で言及される任意の中間体の塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されることはない。それらの塩は、塩基性または酸性の基などの塩形成基が存在する場合に形成することができ、例えばｐＨが４〜１０の範囲の水溶液中で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、あるいは特に固体形態で、特に結晶性形態で単離することができる。
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）をもつ本明細書中で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（塩酸など）、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルもしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸（アスコルビン酸など）である。
負に帯電した基（カルボキシまたはスルホなど）の存在下では、塩基を用いて、塩を、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）を、あるいはアンモニア、または第３級モノアミン（例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ'−ジメチルピペラジン）などの適切な有機アミンとのアンモニウム塩を形成することもできる。
塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本明細書中で言及される任意の中間体も内部塩を形成することができる。
本明細書中で言及される任意の中間体を単離または精製するために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
化合物と、遊離形態およびそれらの塩の形態の中間体（例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、「化合物」、「出発原料」および「中間体」への言及は、これまでおよびこれから、その１種または複数の塩、あるいは対応する遊離化合物、中間体または出発原料、およびその１種または複数の塩も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切かつ得策で、かつそうでないことが明確に言及されていないなら、任意の溶媒和物または任意の１種または複数のこれらを含むと解釈される。異なる結晶形が、入手可能である可能性があり、それらも包含される。
複数の形態が、化合物、出発原料、中間体、塩、医薬調合物、疾患、障害などに関して使用される場合、このことは、１種（好ましくは）または複数の単一化合物（群）、塩（群）、医薬調合物（群）、疾患（群）、障害（群）などを意味すると解釈され、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）を使用する場合、これは、複数を排除することを意図せず、好ましくは単に「１つ」を意味する。
本発明による任意のラクタム（ここで、Ｒ１は水素である）またはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｗｉｌｅｙ、ニュージャージー州、２００７年；およびＲｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、２０００年；とりわけこれらの関連章中に記載の、窒素の通常的な保護方法を参照して、対応する保護されたラクタム（ここで、Ｒ１は前に定義した通りの窒素保護基である）またはその塩に変換することができる。
同様に、本発明による任意のラクタム（ここで、Ｒ１は窒素保護基である）またはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ上で言及した書籍中に、とりわけ関連セクション中に記載の窒素の通常的な保護方法を参照して、対応するラクタム（ここで、Ｒ１は水素である）またはその塩に変換することができる。
用語「ワンポット」または「ワンポット法」は、一連の反応において、各反応生成物が、単離および／または精製なしに次の反応に提供されることを意味する。用語「精製」は、本明細書中で使用する場合、とりわけ、結晶化、カラムクロマトグラフィー、または蒸留に関連する。本明細書で定義されるワンポット法は、単一反応容器中で行われる一連の反応のみならず、単離および／または精製なしに複数の反応容器中で（例えば、１つの容器から他の容器に反応混合物を移送することによって）行われる一連の反応をも包含する。好ましくは、ワンポット法は、単一の反応容器中で行われる。
用語「ホルムアルデヒド」は、本明細書中で使用する場合、モノマー性ホルムアルデヒド、およびホルムアルデヒドに容易に変換される任意のホルムアルデヒド供給源を包含すると解釈される。例えば「ホルムアルデヒド」は、本明細書中で使用する場合、そのモノマー性形態のホルムアルデヒド、およびその種々のアセタール、ヘミアセタール、および例えばパラホルムアルデヒドなどの低分子量オリゴマーを包含する。
用語「相間移動触媒」は、本明細書中で使用する場合、異なる相（例えば、非混和性液体または固体と液体）中に配置される化学種間の反応速度を、反応物の１種、最も一般的にはアニオンを、界面を横切って他の相中に抽出することによって増大させる、触媒量の化学薬剤を指す。これらの触媒としては、第４級アンモニウムまたはホスホニウム塩（例えば、そのアルキルが同一でも異なっていてもよい、テトラアルキルアンモニウム塩）、あるいは無機カチオンを錯化する薬剤（例えば、クラウンエーテルまたはその他のクリプタンド）が挙げられる。触媒カチオンは、反応中に消費されないが、アニオン交換が起こる。詳細には、本発明により使用される適切な相間移動触媒は、第４級アンモニウム塩、例えば、式ＲｍＲｎＲｌＲｋＮＸ（ここで、ＲｍＲｎＲｌＲｋは、同一または異なるアルキルであり、Ｘはハロ（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド）またはヒドロキシドであり、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシドである）。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、例えば、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、；Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」米国薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（２３）巻、４３５１〜４３６７頁（１９９６年）；および「Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ」第２版、Ｒ Ｂ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に第８章、４９７〜５５７頁）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００４年中に記載のように、例えば血液中での加水分解によってインビボで親化合物に変換される化合物を特に表す。
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換されている官能基を有する薬物を包含する。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として次のものを挙げることができる：
プロドラッグは、また、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物を含む。例としては次のものが挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元的アルキル化
・ニトロ還元。
上記反応および／または反応ステップのそれぞれを、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個別的にまたは組み合わせて使用することができる。詳細には、ＮＥＰ阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩、あるいはそのプロドラッグである。上で記載したように、ＷＯ２００８／０８３９６７には、本明細書に記載の式（１）の化合物をＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグに変換するための方法が記載されている。
セクションＣ：実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなしに本発明を例示するのに役立ち、一方、それらは、他方で、反応ステップ、中間体、および／または本発明の方法の好ましい実施形態を表す。

列挙するＮＭＲデータにおいて、以下の省略形：ｓ；単一線、ｄ；二重線、ｔ；三重線、ｑ；四重線、ｑｕｉｎｔ；五重線、ｍ；多重線を使用できる。
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（３６ｇ、１４３ミリモル）と４００ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドとの混合物に、水素化ナトリウム（５５％、６．９ｇ、１５８ミリモル）を室温で添加し、次いで、４−メトキシベンジルクロリド（２４．７ｇ、１５８ミリモル）を添加する。反応混合物を５５℃まで加熱し、３時間撹拌する。室温まで冷却し、５ｍＬの酢酸を添加し、さらに１５分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミドを除去する。残留物を４００ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残留物を１００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解し、０℃まで冷却し、５時間撹拌し、濾過、乾燥して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.78 (m, 1H, 3-CHH), 1.90 (m, 1H, 3-CHH), 2.28 (m, 2H, 2-CH2), 2.59 (dd, 1H, 5-CHH), 3.05 (dd, 1H, 5-CHH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.98 (d, 1H, CHH), 5.05 (d, 1H, CHH), 6.80〜7.40 (13H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（９０％Ｂ）；１０分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：０．７ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：１２．５分（３ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）。
（Ｓ）−１−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ベンゾイル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１０ｇ、４０ミリモル）とトリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１２０ミリモル）との混合物を６０℃に加熱し、塩化ベンゾイル（８．５ｇ、６０ミリモル）を１時間にわたって添加し、さらに４時間後に、クエン酸水溶液（１００ｍＬの水中に２３．７ｇ）を添加し、水層をトルエンで洗浄する。有機部分を合わせ、水で洗浄し、混合物を真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解し、氷水浴中で冷却し、４時間撹拌し、濾過して、（Ｓ）−１−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ベンゾイル）を得る。1HNMR (400MHz,CDCl3): 1.94(m, 1H, 3-CHH), 2.13 (m, 1H, 3-CHH), 2.20(m, 1H, 2-CHH), 2.23 (m, 1H, 2-CHH), 2.71(d, 1H, 5-CHH), 2.96 (d, 1H, 5-CHH), 4.38(m, 1H, 4-CH), 7.20〜8.10 (14H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（９０％Ｂ）；１０分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：０．７ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：１３．０分（３ａ、Ｒ１＝ベンゾイル）。
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）
方法１
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１０．０ｇ、３９．８ミリモル）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、フェニルアセトアルデヒド（５．３ｇ、３９．８ミリモル）およびＰ２Ｏ５（６．２ｇ、４３．８ミリモル）を逐次的に添加し、反応混合物を１２時間還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を１０％重炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.11(m, 1H, 3-CHH), 2.16(m, 2 H, 5-CH2), 2.29(m, 1H, 3CHH), 2.95(d, 1H, 5-CH2), 3.10(d, 1H, 5-CH2), 4.37(m, 1H, 4-CH), 6.10( d, 1 H, C=CHH), 7.21〜7.65 (15H, m, 芳香族 + C=CHH),
方法２
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１０．０ｇ、３９．８ミリモル）を４０ｍＬの無水トルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒド（５．３ｇ、３９．８ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、１ミリモル）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、反応混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、続いてＮａ２ＳＯ３溶液および食塩水で洗浄し、次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２の方法１に記載の通りである。
方法３
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５０．２ｇ、２００ミリモル）を１５０ｍＬのｐ−キシレンに溶解し、フェニルアセトアルデヒド（２６．４ｇ、２２０ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４ｇ、２ミリモル）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、ケーキを冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回（３×２０ｍＬ）洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２の方法１に記載の通りである。
方法４
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０２ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．７７ｇ、２２ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、０．５ミリモル）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１０分間撹拌して澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２の方法１に記載の通りである。
方法５
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０２ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．７７ｇ、２２ミリモル）およびＰＰＴＳ（０．１３ｇ、０．５ミリモル）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１０分間撹拌して澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、有機相を無水ＮａＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜６）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：１２．３分（３ａ、Ｒ１＝スチリル）。
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）
方法１
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１０．０ｇ、３９．８ミリモル）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ブチルアルデヒド（２．９ｇ、３９．８ミリモル）および五酸化リン（６．２ｇ、４３．２ミリモル）を逐次的に添加し、反応混合物を１２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて食塩水で洗浄する。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.07 (t, 3H, CH3H), 2.12(m, 2H, CH2H), 2.20(m, 2 H, 3-CH2), 2.35(m, 2H, 2-CH2), 2.95(m, 1H, 5-CH2), 3.13(m, 1H, 5-CH2), 4.14(m, 1H, 4-CH), 5.27 (m, 1H, CH=CH), 6.85 (d, 1H, HC=CH-N), 7.14〜7.51 (9H, m, 芳香族).
方法２
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０２ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒド（１．４４ｇ、２０ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．３ミリモル）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、１０分間撹拌して、澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。分光データは実施例４の方法１に記載の通りである。
方法３
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０２ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒド（１．４４ｇ、２０ミリモル）およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、１０分間撹拌して澄明液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。分光データは実施例４の方法１に記載の通りである。
方法４
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ブチルアルデヒドジエチルアセタール（３．２ｇ、２２ミリモル）およびＰＰＴＳ（２１５ｍｇ、１ミリモル）を添加する。反応フラスコに、反応中に生じるエタノールを除去するための蒸留装置およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。分光データは実施例４の方法１に記載の通りである。
方法５
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５．０ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒドジエチルアセタール（３．２ｇ、２２ミリモル）およびＰＰＴＳ（２１５ｍｇ、１ミリモル）を添加する。反応フラスコに、反応中に生じるエタノールを除去するための蒸留装置およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。分光データは実施例４の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜５）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：９．５分（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）。
（３Ｒ／Ｓ）−ベンゾイル−（５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）
方法１
Ｎ２下で、ＨＭＤＳ（２４．２ｇ、０．１５モル）と３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１４モル）を添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３５．１ｇ、０．１モル）と５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル（１５．５ｇ、０．１１モル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）：（３Ｒ，５Ｒ）の比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。1HNMR (400MHz, DMSO): 1.52(s, 9H, (CH3)3), 2.05(m, 1H, 3-CHH), 2.60(m, 1H, 3CHH), 2.96(m, 1H, 5-CHH), 3.13(m, 1H, 5-CHH), 4.21(m, 1H, 2-CH), 4.53(m, 1H, 4-CH), 7.10〜8.10 (14H, m, 芳香族).
方法２
Ｎ２下で、ジイソプロピルアミン（０．７１ｇ、７ミリモル）と２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、６ミリモル）を−１０℃で添加し、次いで、生じる混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル（０．７７ｇ、５．５ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を、１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）：（３Ｒ，５Ｒ）の比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例５の方法１に記載の通りである。
方法３
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（２１．０６ｇ、６０ミリモル）と１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にＬＨＭＤＳ（１３２ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１３２ミリモル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル（９．２８ｇ、６６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を、５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）：（３Ｒ，５Ｒ）の比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例５の方法１に記載の通りである。
方法４
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．４ｇ、４ミリモル）を４ｍＬのトルエンに溶解し、加熱還流し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）を添加し、還流下に２時間撹拌し、次いで反応混合物に塩化ベンゾイル（０．６２ｇ、４．４ミリモル）を添加し、生じた混合物を、次いで還流下に２時間撹拌する。反応混合物を５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／２）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）：（３Ｒ，５Ｒ）の比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例５の方法１に記載の通りである。
方法５
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１０ｇ、２８．４９ミリモル）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、ＭｇＣｌ２（２．５６ｇ、２８．４９ミリモル）およびトリエチルアミン（８．６３ｇ、８５．４７ミリモル）を添加する。混合物を５℃まで冷却し、１０分間撹拌し、次いで塩化ベンゾイル（６．４０ｇ、４５．５８ミリモル）を滴下添加する。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで温度を１０℃まで上昇させる。１５時間撹拌した後、２０ｍＬの水、続いてＨ３ＰＯ４（１２．０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加する。次いで水相を除去し、有機相を食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、有機抽出物を真空下で濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）：（３Ｒ，５Ｒ）の比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例５の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜５）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．３分（３Ｓ，５Ｒ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）
１０．５分（３Ｒ，５Ｒ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）
９．２分（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）
方法１
Ｎ２下で、２０ｍＬのトルエン中の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）（６．６８ｇ、２０ミリモル）と安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、２２ミリモル）との混合物を加熱還流し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、１．１４ｇ、２６ミリモル）を添加し、還流下に一夜撹拌する。反応混合物を、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）を得た。（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｒ）との比率はＨＰＬＣで測定すると６０：４０である。1HNMR (400MHz,CDCl3): 1.68 (m, 4H, 2xCH2CH2), 1.98(m, 1H, 3-CHH), 2.23(m, 1H, 3-CHH),2.51 (m, 4H, 2xNCH2), 2.65(dd, 1H, N-CHH), 3.15 (dd, 1H, N-CHH), 2.67(d, 1H, 5-CHH), 2.92 (d, 1H, 5-CHH), 3.73(m, 1H, 2-CH), 3.78(m, 1H, 4-CH), 7.20-8.00(14H, m, 芳香族).
方法２
Ｎ２下で、４ｍＬのジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）（１．３４ｇ、４ミリモル）と安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、４．４ミリモル）との混合物を２０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）を添加し、１１０℃で一夜撹拌する。反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液および１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｒ）との比率はＨＰＬＣで測定すると６０：４０である。分光データは実施例６の方法１に記載の通りである。
方法３
Ｎ２下で、４ｍＬのジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）（１．３４ｇ、４ミリモル）とＤＭＰＵ（０．５６ｇ、４．４ミリモル）と安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、４．４ミリモル）との混合物を２０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）を添加し、１１０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液および１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｒ）との比率はＨＰＬＣで測定すると６０：４０である。分光データは実施例６の方法１に記載の通りである。
方法４
Ｎ２下で、４ｍＬのトルエン中の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）（１．３４ｇ、４ミリモル）とＤＭＰＵ（０．５６ｇ、４．４ミリモル）と安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、４．４ミリモル）との混合物を２０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）を添加し、６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液および１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｒ）との比率はＨＰＬＣで測定すると６０：４０である。分光データは実施例６の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜４）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；１０分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：０．７ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
８．６分（３Ｓ，５Ｒ−４、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）
８．８分（３Ｒ，５Ｒ−４、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）
７．５分（３ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）
（３Ｒ／Ｓ）−ベンゾイル−（５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ４＝フェニル）
水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、５５％／鉱油、３．７５ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に、（５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）（６９４ｍｇ、１．８６ミリモル）、続いて安息香酸メチルエステル（２５３ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加し、生じた混合物を、次いで１３０℃で９時間加熱する。室温まで冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮して、（３Ｒ／Ｓ）−ベンゾイル−（５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ４＝フェニル）を（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーとの混合物として得る（ＨＰＬＣで測定すると５０：４０）。1HNMR (400MHz, DMSO): 1.82-2.08 (m, 2H), 2.25-2.70 (m, 2H), 3.00-3.26 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.20-4.52 (m, 1H), 4.94-5.09 (m, 1H), 6.86〜8.10 (18H, m, 芳香族). MS (ESI, m/e) 476 (MH+).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．０分（３Ｓ，５Ｒ−４、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ４＝フェニル）
１０．１分（３Ｒ，５Ｓ−４ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ４＝フェニル）
８．８分（３ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ベンジル）
方法１
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（５０．０ｇ、１４１．７ミリモル）をＮ２下で１４０ｍＬの無水トルエンに加熱溶解し、水素化ナトリウム（８．０４ｇ、１８４．２ミリモル）を分割添加し、この温度で１０分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、６時間還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.35(m, 1H, 3-CHH), 3.26(m, 3 H, 5-CH2 + 3-CHH), 3.74(m, 1H, 2-CH), 4.32(m, 1H, 4-CH), 6.21(m, 1 H, C=CHH), 7.21〜7.80(m, 20H, 芳香族 + C=CHH).
方法２
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（１０．０ｇ、２８．３ミリモル）をＮ２下で３０ｍＬの無水トルエンに加熱溶解し、ＭｅＯＮａ（１．９９ｇ、３６．８ミリモル）を一度に添加し、この温度で１０分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、一夜還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン（１５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは、実施例８の方法１に記載の通りである。
方法３
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．００ｇ、２．８ミリモル）をＮ２下で３ｍＬの無水トルエンに加熱溶解し、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４３ｇ、３．７ミリモル）を一度に添加し、この温度で１０分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、反応混合物を一夜還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは、実施例８の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜３）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．７分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）
１１．０分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）
１２．３分（３ａ、Ｒ１＝スチリル）
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝フェニル）
水素化ナトリウム（２．０３ｇ、４６．４ミリモル）を、４０ｍＬの無水トルエンに懸濁し、窒素雰囲気下で加熱還流し、無水トルエン中の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）（１１．０２ｇ、３５，６７ミリモル）と安息香酸メチル（４．８６ｇ、３５．６７ミリモル）との混合物を滴下添加し、反応混合物を、４時間還流し、外界温度まで冷却し、ＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝ベンジル）を得て、これを次のステップでそのまま使用する。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.07 (t, 3H, CH3H), 2.12(m, 2H, CH2H), 2.20(m, 2 H, 3-CH2), 2.95(m, 1H, 5-CH2), 3.13(m, 1H, 5-CH2), 3.82 (m, H, 2-CH2H), 4.14(m, 1H, 4-CH), 5.27 (m, 1H, CH=CH), 6.85 (d, 1H, HC=CH-N), 7.14〜8.20 (14H, m, 芳香族)。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると６０：４０である。
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．５分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝フェニル）
１０．８分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝フェニル）
９．５分（３ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）
（Ｒ／Ｓ）−１，３−ジベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ベンゾイル、Ｒ４＝フェニル）
Ｎ２下で、１−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝ベンゾイル）（１．３４ｇ、４ミリモル）を４ｍＬのトルエンに溶解し、加熱還流し、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）を添加し、還流下に２時間撹拌し、次いで反応混合物に塩化ベンゾイル（０．６２ｇ、４．４ミリモル）を添加し、生じた混合物を、次いで還流下に２時間撹拌する。反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去した。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／２）で精製して、（Ｒ／Ｓ）−１，３−ジベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ベンゾイル、Ｒ４＝フェニル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率は、ＨＰＬＣで測定すると３０：７０である。1HNMR (400MHz,CDCl3): 2.09(m, 1H, 3-CHH), 2.34 (m, 1H, 3-CHH), 2.71(d, 1H, 5-CHH), 2.96 (d, 1H, 5-CHH), 3.73(m, 1H, 2-CH), 4.38(m, 1H, 4-CH), 7.20〜8.10 (19H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１１．０分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ベンゾイル、Ｒ４＝フェニル）
１１．１分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ベンゾイル、Ｒ４＝フェニル）
９．３分（３ａ、Ｒ１＝ベンゾイル）
（Ｒ／Ｓ）−３−アセチル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化アセチル（０．４７ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−アセチル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.48(s, 9H, (CH3)3), 2.17(m, 1H, 3-CHH), 2.31(s, 3H, CH3), 2.42(m, 1H, 3CHH), 2.67(m, 1H, 5-CHH), 2.92(m, 1H, 5-CHH), 3.09(m, 1H, 2-CH), 4.38(m, 1H, 4-CH), 7.10〜7.80 (9H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
９．３分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）
９．５分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）
９．２分（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（Ｒ／Ｓ）−３−イソブチリル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物にイソブチリルクロリド（０．６４ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−イソブチリル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.03(d, 3H, CH3), 1.05(d, 3H, CH3),1.43(s, 9H, (CH3)3), 2.18(m, 1H, 3-CHH), 2.43(m, 1H, 3CHH), 2.70(m, 1H, CH), 2.67(m, 1H, 5-CHH), 2.92(m, 1H, 5-CHH), 3.09(m, 1H, 2-CH), 4.38(m, 1H, 4-CH), 7.10〜7.80 (9H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．２分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）
１０．５分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）
９．２分（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（Ｒ／Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（０．７２ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）を得る。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると８０：２０である。1HNMR (400MHz, CDCl3): 0.98(s, 9H, 3CH3), 1.52(s, 9H, (CH3)3), 2.19(m, 1H, 3-CHH), 2.42(m, 1H, 3CHH), 2.67(m, 1H, 5-CHH), 2.92(m, 1H, 5-CHH), 3.09(m, 1H, 2-CH), 4.38(m, 1H, 4-CH), 7.10〜7.80 (9H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．３分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）
１０．５分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）
９．２分（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−イソブチリル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝イソプロピル）
方法１
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（５．０ｇ、１４．２ミリモル）を１５ｍＬの無水トルエンに加熱溶解し、次いで水素化ナトリウム（０．８ｇ、１８．４ミリモル）を分割して添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル（１．７ｇ、１５．６ミリモル、純度９８％）を滴下添加する。反応混合物を、窒素下で一夜還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−イソブチリル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝イソプロピル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.02 (m, 6H, C(CH3)2), 2.05 (m, 1H, 3-CHH), 2.46(m, 1H, 3-CHH), 2.97(m, 1H,5-CH2H), 3.10 (m, 1H, CH(CH3)2)), 3.17(m, 1H, 5-CH2H), 3.22(m, 1H, 2-CHH), 4.46(m, 1H, 4-CH), 6.10 ( d, 1 H, C=CHH), 7.21〜7.65 (15H, m, 芳香族 + C=CHH).
（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。
方法２
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（２．０ｇ、５．７ミリモル）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷塩浴で−１０〜−１５℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（１４．２ｍＬ、１４．２ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を滴下添加する。生じた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでイソブチリルクロリド（８２０ｍｇ、６．８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下添加し、温度を−５℃未満に保持し、１時間撹拌する。ＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−イソブチリル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝イソプロピル）を得る。これを次のステップでそのまま使用する。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは、実施例１４の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１および２）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．７分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝イソプロピル）
１１．１分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝イソプロピル）
９．５分（３ａ、Ｒ１＝スチリル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）
方法１
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（５．０ｇ、１４．２ミリモル）を１５ｍＬの無水トルエンに加熱溶解し、次いで水素化ナトリウム（０．８ｇ、１８．４ミリモル）を分割して添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いでメチルトリメチル酢酸クロリド（１．９ｇ、１５．６ミリモル）を滴下添加する。反応混合物を窒素下で一夜還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.02 (s, 9H, C(CH3)), 2.05 (m, 1H, 3-CHH), 2.46(m, 1H, 3-CHH), 2.97(m, 1H,5-CH2H), 3.17(m, 1H, 5-CH2H), 3.22(m, 1H, 2-CHH), 4.46(m, 1H, 4-CH), 6.15( d, 1 H, C=CHH), 7.21〜7.65 (15H, m, 芳香族 + C=CHH)。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると８２：１８である。
方法２
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（３ａ、Ｒ１＝スチリル）（２．０ｇ、５．７ミリモル）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷塩浴で−１０〜−１５℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（１４．２ｍＬ、１４．２ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を滴下添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでイソブチリルクロリド（８２０ｍｇ、６．８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液として滴下添加し、温度を−５℃未満に保持し、１時間撹拌する。ＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）を得る。これを次のステップでそのまま使用する。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると８０：２０である。分光データは、実施例１５の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１および２）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．７分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）
１１．１分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）
９．５分（３ａ、Ｒ１＝スチリル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ヒドロキシル）
ジイソプロピルアミン（２．４ｇ、２４．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍＬ、２２．０ミリモル、２．５Ｍ／ヘキサン）をＮ２下に−１０〜１５℃で滴下添加し、この温度で１時間撹拌し、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（７．０ｇ、２０．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、１時間撹拌し、ＣＯ２を１時間導入し、ＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ヒドロキシル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.59 (s, 1H, Boc), 1.85 (m, 1 H, 3CHH), 2.36 (m, 1H, 3CHH), 2.48(m, 1H, 5-CH2), 2.83(m, 1H, 5-CH2), 3.09 (m, 1H, 2-CH), 4.40 (m, 1H, 4-CH), 6.10( d, 1 H, C=CHH), 7.23〜7.56 (9H, m, 芳香族)。（３Ｓ，５Ｓ）と（３Ｒ，５Ｓ）との比率はＨＰＬＣで測定すると３６：６４である。
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
８．０分（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ヒドロキシル）
８．１分（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ヒドロキシル）
９．２分（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（５Ｒ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）
シスおよびトランスのジアステレオマーの混合物としての（３Ｒ／Ｓ）−ベンゾイル−（５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ４＝フェニル）（７００ｍｇ、１．４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．４７ミリモル、５５％／鉱油）を０℃で添加する。１５分間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、反応混合物を３０分間還流し、室温まで放冷する。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（５Ｒ）−ビフェニル−４−イルメチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）を得る。1 H NMR (400MHz, CDCl3): 2.46-2.52 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.09 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.30 (1H, m), 6.02 (1H, m), 7.20〜7.58 (13H, m, 芳香族). MS (ESI, m/e) 384 (MH+).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
９．３分（１ａ、Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
方法１
Ｎ２下で、水素化ナトリウム（５５％／鉱油、０．２３ｇ、５．２ミリモル）と１５ｍＬのトルエンとの混合物に、（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（１．８２ｇ、４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、次いで加熱還流する。パラホルムアルデヒド（０．２５ｇ、８ミリモル）を分割して添加し、２時間還流する。次いで、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
方法２
５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（０．４５５ｇ、１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２ミリモル）、塩化リチウム（８５ｍｇ、２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｇ、１．３ミリモル）の混合物を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
方法３
５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（０．４５５ｇ、１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２ミリモル）、およびＫＯｔＢｕ（０．１４８ｇ、１．３ミリモル）の混合物を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
方法４
５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（０．４５５ｇ、１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２ミリモル）、ＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ミリモル）およびＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）の混合物を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
方法５
５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（０．４５５ｇ、１ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２４ｇ、３ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（６．５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、１．３ミリモル、１ｍＬの水に溶解して）の混合物を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
方法６
５ｍＬの乾燥ＤＭＥ中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）（０．４５５ｇ、１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２ミリモル）、およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４８ｇ、１．３ミリモル）の混合物を２０℃で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−アセチル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）（０．７９ｇ、２ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４９ｇ、６ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、１．３ミリモル、２ｍＬの水に溶解して）を、５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−イソブチリル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）（０．８４ｇ、２ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４９ｇ、６ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、１．３ミリモル、２ｍＬの水に溶解して）を、５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）（０．８７ｇ、２ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４９ｇ、６ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、１．３ミリモル、２ｍＬの水に溶解して）を、５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。分光データはＷＯ２００９／０９０２５１中（実施例２３の方法１）に報告されている通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）
５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｒ／Ｓ）−３−ベンゾイル−（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル、Ｒ４＝フェニル）（０．４４ｇ、１ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２４ｇ、３ミリモル）、ＴＢＡＨ（６．５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、１．３ミリモル、１ｍＬの水に溶解して）を、５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル１０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）を得る。1HNMR (400MHz,CDCl3): 1.68 (m, 4H, 2xCH2CH2), 2.06(m, 1H, 3-CHH), 2.31(m, 1H, 3-CHH),2.51 (m, 4H, 2xNCH2), 2.67(d, 1H, 5-CHH), 2.65(dd, 1H, N-CHH), 3.15 (dd, 1H, N-CHH), 2.92 (d, 1H, 5-CHH), 4.01(m, 1H, 4-CH), 5.54(d, 1H, =CHH), 6.02(d, 1H, =CHH),7.20-7.80(14H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；１０分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：０．７ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
８．１分（１ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）
方法１
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン）（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（０．５０ｇ、１．１ミリモル）を２ｍＬの無水トルエンに溶解し、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．５ミリモル）を分割して、次いでパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ミリモル）を一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で４時間加熱還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、次いでＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。これはそのまま次のステップで使用できる。1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.68 (m, 2H, 3-CHH+ 5-CH2H), 2.81(m, 1H, 3-CHH), 3.28 (m, 1H, 5-CH2H), 4.32(m, 1H, 4-CH), 5.35 (s, 1H, C=CHH), 6.04 (s, 1H, C=CHH), 6.23 (d, 1H, C=CHH), 7.21〜7.72(m, 15H, 芳香族 + C=CHH).
方法２
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン）（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（０．５０ｇ、１．１ミリモル）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６１ｍｇ、１．４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ミリモル）を一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、１５ｍＬの水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法３
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン）（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（０．５０ｇ、１．１ミリモル）を２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６１ｍｇ、１．４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ミリモル）を一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌する。反応混合物に１５ｍＬの水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法４
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン）（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（０．５０ｇ、１．１ミリモル）を２ｍＬのメタノールに溶解し、モルホリン（１２５ｍｇ、１．４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ミリモル）を一度に添加し、窒素雰囲気下で２時間還流する。反応混合物に１０ｍＬの５％ＨＣｌ水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法５
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（５４．３ｇ、１１８．８ミリモル）を１２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド（４．２８ｍｇ、１４２．６ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２０．０ｇ，１５４．５ミリモル）および無水塩化リチウム（２．５６ｇ、５９．４ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、２００ｍＬのトルエンを添加し、５％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法６
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）１．０ｇ、２．２ミリモル）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド（８０ｍｇ、２．６ミリモル）、トリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８ミリモル）および無水塩化リチウム（１８６ｍｇ、４．４ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのトルエンを添加し、５％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法７
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（１．０ｇ、２．２ミリモル）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド（８０ｍｇ、２．６ミリモル）、ＤＢＵ（４３４ｍｇ、２．８ミリモル）および無水塩化リチウム（１８６ｍｇ、４．４ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのトルエンを添加し、５％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法８
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（１．０ｇ、２．２ミリモル）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．３６ｍＬ、４．４ミリモル）、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．４ｍ、４．４ミリモル）およびｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、４０℃に２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法９
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（１．０ｇ、２．２ミリモル）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３７０ｍｇ、２．８ミリモル）、無水塩化リチウム（４９ｍｇ、１．１ミリモル）および無水Ｎａ２ＳＯ４（２６０ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で３０分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド（８０ｍｇ、２．７ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのトルエンおよび１０ｍＬの５％ＨＣｌ水を添加し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
方法１０
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（１．０ｇ、２．２ミリモル）を５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３７０ｍｇ、２．８ミリモル）、無水塩化リチウム（４９ｍｇ、１．１ミリモル）および無水ＭｇＳＯ４（２６０ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で３０分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド（８０ｍｇ、２．７ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのトルエンおよび１０ｍＬの５％ＨＣｌ水を添加し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。
方法１１
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝スチリル、Ｒ４＝フェニル）（１０．０ｇ、２１．９ミリモル）を５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．７ｇ、２８．５ミリモル）、無水塩化リチウム（４９０ｍｇ、１１．０ミリモル）およびモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で３０分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド（７９０ｍｇ、２６．３ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのトルエンを添加し、濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を５％ＨＣｌ水（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得て、これを次のステップでそのまま使用する。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜１１）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
１０．２分（１ａ、Ｒ１＝スチリル）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）
方法１
水素化ナトリウム（２．０３ｇ、４６．３ミリモル）の無水トルエン（４０ｍＬ）懸濁液を氷浴で０℃まで冷却し、これに、（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝フェニル）（１４．７ｇ、３５．７ミリモル）の無水トルエン溶液を滴下添加し、３０分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド（２．２ｇ、７１．４ミリモル）を分割して添加し、窒素雰囲気下で４時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 1.07 (t, 3H, CH3H), 2.12(m, 2H, CH2H), 2.57(m, 2 H, 3-CH2), 2.65(m, 1H, 5-CH2), 3.16(m, 1H, 5-CH2), 4.14(m, 1H, 4-CH), 5.22 (s, 1 H, C=CHH), 5.27 (m, 1H, CH=CH), 5.91( d, 1 H, HC=CHH), 6.85 (d, 1H, HC=CH-N), 7.14〜7.51 (9H, m, 芳香族).
方法２
（Ｓ）−３−ベンゾイル−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝１−ブテニル、Ｒ４＝フェニル）（５．５ｇ、１３．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２６．４ｍＬ、２６．４ミリモル）、３７％ＣＨ２Ｏ水溶液（２．２ｍＬ、２６．４ミリモル）およびｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ（０．４ｍＬ、０．７ミリモル）を添加し、Ｎ２下で４５℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、トルエンで抽出し、合わせた有機層を、５％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）を得る。分光データは実施例２４の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１および２）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
９．９分（１ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−イソブチリル−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）（２．５ｇ、６．２ミリモル）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１ｇ、８．２ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（１４０ｍｇ、３．２ミリモル）およびモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド（２３０ｍｇ、７．６ミリモル）を一度に添加し、２時間還流し、室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、濾過し、濾液を１０％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）
（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）（２．７ｇ、６．２ミリモル）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１ｇ、８．２ミリモル）、無水ＬｉＣｌ（１４０ｍｇ、３．２ミリモル）およびモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド（２３０ｍｇ、７．６ミリモル）を一度に添加し、２時間還流し、室温まで冷却し、５０ｍＬのトルエンを添加し、濾過し、濾液を１０％ＨＣｌ水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）を得る。分光データは実施例２３の方法１に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ヒドロキシル）（３．９５ｇ、１０．０ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、パラホルムアルデヒド（０．６０ｇ、２０．０ミリモル）およびモルホリン（１．０５ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１％ＨＣｌ水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。1HNMR (400MHz,CDCl3): 1.62(s, 9H, (CH3)3), 2.56(m, 1H, 3-CHH), 2.60(m, 1H, 3CHH), 2.70(d, 1H, 5-CHH), 3.26(d, 1H, 5-CHH), 4.43(m, 1H, 4-CH), 5.45(d, 1H, C=CHH), 6.17(d, 1H, C=CHH), 7.20〜7.60 (9H, m, 芳香族); m/z (+ESI) 381([MNa]+, 7%), 364([MH]+, 12), 308(100), 264(10).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
９．７分（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
方法１
Ｎ２下で、ＨＭＤＳ（２４．２ｇ、０．１５モル）と３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１４モル）を−１０℃で添加し、生じた混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３５．１ｇ、０．１モル）と５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル（１５．５ｇ、０．１１モル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４．３ｇ、０．３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１００ｍＬに２７．６ｇ、０．２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、１．３ｇ、５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１００ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２００ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。1HNMR (400MHz,CDCl3): 1.62(s, 9H, (CH3)3), 2.56(m, 1H, 3-CHH), 2.60(m, 1H, 3CHH), 2.70(d, 1H, 5-CHH), 3.26(d, 1H, 5-CHH), 4.43(m, 1H, 4-CH), 5.45(d, 1H, C=CHH), 6.17(d, 1H, C=CHH), 7.20〜7.60 (9H, m, 芳香族). ; m/z (+ESI) 381([MNa]+, 7%), 364([MH]+, 12), 308(100), 264(10)。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。
方法２
Ｎ２下で、ジイソプロピルアミン（１４．２ｇ、０．１５モル）と３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１４モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３５．１ｇ、０．１モル）と５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル（１５．５ｇ、０．１１モル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４．３ｇ、０．３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１００ｍＬに２７．６ｇ、０．２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、１．３ｇ、５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１００ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２００ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
方法３
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３．５１ｇ、１０ミリモル）と２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＨＭＤＳ（２５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、反応混合物に塩化ベンゾイル（１．５５ｇ、１１ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を１５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４３ｇ、０．０３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１０ｍＬに２．７６ｇ、０．０２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．１３ｇ、０．５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ベンジル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
方法４
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３．５１ｇ、１０ミリモル）と２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＤＡ（２５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル（１．５５ｇ、１１ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保った後、反応混合物を１５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４３ｇ、０．０３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１０ｍＬに２．７６ｇ、０．０２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．１３ｇ、０．５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜４）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
９．７分（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化アセチル（０．４７ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．２ｇ、１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水５ｍＬに１．４ｇ、０．０１モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．０６ｇ、０．２５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝メチル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（０．７２ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．２ｇ、１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水５ｍＬに１．４ｇ、０．０１モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．０６ｇ、０．２５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝ｔ−ブチル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると８０：２０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（１．７６ｇ、５ミリモル）と１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、ＬＨＭＤＳ（１２．５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、１２．５ミリモル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を、次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、イソブチリルクロリド（０．６４ｇ、６ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．２ｇ、１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水５ｍＬに１．４ｇ、０．０１モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．０６ｇ、０．２５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１０ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル２０ｍＬを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を得る。粗の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）を、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝イソプロピル）との比率は、ＨＰＬＣで分析すると７０：３０である。分光データは実施例２８の方法１に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリドン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝ピロリジニルメチル）（０．３５ｇ、１ミリモル）を、酢酸と濃塩酸との混合物（１０ｍＬ、比率１：１）と混合し、還流下に約３時間撹拌する。次いで、溶液を真空下で濃縮し、残留物を、１：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリドン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。1HNMR (400MHz,CDCl3): 2.58 (m, 1H, 3-CHH), 2.76 (m, 1H, 3CHH), 2.90 (dd, 1H, 5-CHH), 2.99 (dd, 1H, 5-CHH), 3.92 (m, 1H, 4-CH), 5.37 (d, 1H, C=CHH), 6.01 (d, 1H, C=CHH), 7.20〜7.60 (9H, m, 芳香族).
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
６．７分（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝１−ブテニル）（１１．５ｇ、３５．６ミリモル）を１００ｍＬのトルエンに溶解し、３５ｍＬの濃塩酸を添加し、Ｎ２下に５時間還流し、室温まで冷却し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をトルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：３〜１：４）から再結晶して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（（Ｅ）−ブタ−１−エニル）−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３２に記載の通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）
方法１
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物をトルエンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、粗生成物を得る。これをトルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：３〜１：４）から再結晶して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.56 (m, 1H, 3-CHH), 2.77 (m, 1H, 5-CHH), 2.89 (m, 1H, 5-CHH), 3.03 (m, 1H, 3-CHH), 3.92(m, 1H, 4-CH), 5.36 (s, 1H, C=CHH), 6.01(s, 1H, C=CHH), 6.32 (s, 1H, NHH), 7.24〜7.58(m, 9H, 芳香族).
方法２
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物をトルエンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法３
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのトルエンに溶解し、有機相をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法４
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、１ｍＬの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのトルエンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法５
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、１ｍＬの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのトルエンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法５
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、１ｍＬの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのトルエンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法６
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１．０ｇ、２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１ｍＬのメタンスルホン酸および１ｍＬの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのトルエンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
方法７
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−１−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝スチリル）（１０．０ｇ、２７ミリモル）を３０ｍＬの無水トルエンに溶解し、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．２ｇ，３２．４ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのトルエンを添加する。有機相をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、トルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：３〜１：４）から再結晶して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。分光データは実施例３４の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜７）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
６．７分（１ａ、Ｒ１＝Ｈ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸
方法１
Ｎ２下で、ＨＭＤＳ（２４．２ｇ、０．１５モル）と３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１４モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３５．１ｇ、０．１モル）と５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１モル）を−１０℃で添加し、次いで、生じる混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル（１５．５ｇ、０．１１モル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機層に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４．３ｇ、０．３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１００ｍＬに２７．６ｇ、０．２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、１．３ｇ、５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１００ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液（水１００ｍＬに１５ｇ、０．３６モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．３２ｇ、１ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌する。次いで、ｐＨを３．０〜４．０に設定するため約５０ｇの８５％リン酸を添加する。次いで、１００ｍＬのトルエンおよび１００ｍＬの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を２００ｍＬのアセトニトリルに８０℃で溶解し、熱時（８０℃）に濾過して無機塩を除去し、０℃まで冷却すると結晶化が起こり、３時間放置し、結晶を濾過により捕集し、５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸を得る。1HNMR (400MHz, DMSO): 1.27(s, 9H, (CH3)3), 2.26(m, 1H, 3-CHH), 2.49(m, 1H, 3CHH), 2.71(d, 1H, 5-CH2), 3.85(m, 1H, 4-CH), 5.60(s, 1H, C=CHH), 6.05(s, 1H, C=CHH), 6.65(d, 1H, NH), 7.20〜7.70 (9H, m, 芳香族), 12.34(s, 1H, COOH).中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例３５の方法１に記載の通りである。
方法２
Ｎ２下で、ジイソプロピルアミン（１４．２ｇ、０．１５モル）と３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にｎ−ブチルリチウム（５６ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１４モル）を−１０℃で添加し、生じる混合物を次いで−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３５．１ｇ、０．１モル）と５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を−１０℃で添加し、約３０分後に、反応混合物にｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、０．１モル）を−１０℃で添加し、次いで、生じる混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル（１５．５ｇ、０．１１モル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機層に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４．３ｇ、０．３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１００ｍＬに２７．６ｇ、０．２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、１．３ｇ、５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１００ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液（水１００ｍＬに１５ｇ、０．３６モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．３２ｇ、１ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌する。次いで、ｐＨを３．０〜４．０に設定するため約５０ｇの８５％リン酸を添加する。次いで、１００ｍＬのトルエンおよび１００ｍＬの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を２００ｍＬのアセトニトリルに８０℃で溶解し、熱時（８０℃）に濾過して無機塩を除去し、０℃まで冷却すると結晶化が起こり、３時間放置し、結晶を濾過により捕集し、５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸を得る。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例３５の方法１に記載の通りである。
方法３
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３．５１ｇ、１０ミリモル）と２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にＬＨＭＤＳ（２５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２５ミリモル）を−１０℃で添加し、次いで、生じる混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル（１．５５ｇ、１１ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４３ｇ、０．０３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１０ｍＬに２．７６ｇ、０．０２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．１３ｇ、０．５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液（水１０ｍＬに１．５ｇ、０．０３６モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３２ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌する。次いで、ｐＨを３．０〜４．０に設定するため約５ｇの８５％リン酸を添加する。次いで、１５ｍＬのトルエンおよび１５ｍＬの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を２０ｍＬのアセトニトリルに８０℃で溶解し、熱時（８０℃）に濾過して無機塩を除去し、０℃まで冷却すると結晶化が起こり、３時間放置し、結晶を濾過により捕集し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸を得る。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例３５の方法１に記載の通りである。
方法４
Ｎ２下で、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（３．５１ｇ、１０ミリモル）と２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にＬＤＡ（２５ｍＬ、１．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２５ミリモル）を−１０℃で添加し、次いで、生じる混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル（１．５５ｇ、１１ミリモル）を−１０℃で添加し、−１０℃で約１時間保持した後、反応混合物を１５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．４３ｇ、０．０３モル）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（水１０ｍＬに２．７６ｇ、０．０２モル）およびテトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（４０％水溶液、０．１３ｇ、０．５ミリモル）を添加し、５０℃まで加熱し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１５ｍＬの食塩水で希釈し、１５分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液（水１０ｍＬに１．５ｇ、０．０３６モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３２ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌する。次いで、ｐＨを３．０〜４．０に設定するため約５ｇの８５％リン酸を添加する。次いで、１５ｍＬのトルエンおよび１５ｍＬの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を２０ｍＬのアセトニトリルに８０℃で溶解し、熱時（８０℃）に濾過して無機塩を除去し、０℃まで冷却すると結晶化が起こり、３時間放置し、結晶を濾過により捕集し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸を得る。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例３５の方法１に記載の通りである。
方法５
Ｎ２下で、１Ｌのフラスコに（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル）（４０ｇ、１５９ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．４３ｇ、２０ミリモル）、続いて５００ｍＬのトルエンおよびトリエチルアミン（２６．１ｇ、２５８ミリモル）を仕込む。混合物を６５℃まで昇温し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８．６ｇ、２２３ミリモル）を３０分にわたって添加し、次いで２時間撹拌する。反応混合物を２５℃まで冷却し、２００ｍＬの水で３回洗浄し、次いで濃縮する。残留物を４００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＭｇＣｌ２（１８．０ｇ，１５９ミリモル）およびトリエチルアミン（２６．１ｇ、２５８ミリモル）を添加する。反応混合物を５℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（３６．４ｇ、２５９ミリモル）を徐々に滴下添加し、滴下添加した後、混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで１０℃まで昇温し、１５時間撹拌する。１００ｍＬの水を、続いてＨ３ＰＯ４（５７．４ｇ、５１０モル）の水（１００ｍＬ）溶液を添加する。１０分後に、水相を除去し、有機相を食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄する。有機抽出物に炭酸カリウム水溶液（水２００ｍＬに６５．４ｇ）、Ｎ−メチルイミダゾール（３２．６ｇ、３９８ミリモル）、テトラブチル−アンモニウム−ヒドロキシド溶液（３．６８ｇ、４０％ｗ／ｗ、５．７ミリモル）およびホルムアルデヒド水溶液（４８．４ｇ、３７％ｗ／ｗ、６１３ミリモル）を添加する。混合物を５５℃まで昇温し、２０時間撹拌する。この時間後に、反応温度を２５℃まで下げ、水相を除去する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄する。水酸化リチウム一水和物（水２００ｍＬに２９．３ｇ、６９８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．６５ｇ、２ミリモル）を添加する。混合物を２５℃で４時間撹拌する。次いで、反応混合物にリン酸（９７．６ｇ、８５％ｗ／ｗ）を添加し、１０〜２０℃でｐＨを４〜５に調整する。水相を除去し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加する。有機相を分離し、濃縮する。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、次いで真空下で濃縮する。酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を添加する。有機相を分離し、水（４００ｍＬ）で３回洗浄し、濃縮する。生じる残留物にトルエン（４００ｍＬ）を添加し、次いで真空下で濃縮する。アセトニトリル（４００ｍＬ）を添加する。反応混合物を還流し、約２時間で４℃まで冷却する。生じる固体を濾過して分離する。フィルターケーキを冷アセトニトリル（５０ｍＬ）で、続いてヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固体として（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸を得る。中間体（３Ｓ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）と（３Ｒ，５Ｓ−４、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ４＝フェニル）との比率はＨＰＬＣで測定すると７０：３０である。分光データは実施例３５の方法１に記載の通りである。
ＨＰＬＣ分析法（方法１〜５）
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速１．０ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：
８．０分（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸

Claims (17)

  1. 式（４）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
    Ｒ４はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
    （式中、Ｒ１およびＲ４は式（４）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩の調製方法であって、
    式（３）の化合物：
    ［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
    好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
    （式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２またはＲ４ＣＯＹの化合物（式中、Ｙは、ハロゲンまたは−ＯＲ'であり、Ｒ４およびＲ'は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択される）と反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
  2. Ｒ４がヒドロキシルであり、式（３）の化合物を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２の化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ４がアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、式（３）の化合物を、まず塩基と、次いで式Ｒ４ＣＯＹの化合物（式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ'であり、Ｒ４およびＲ'は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択される）と反応させる、請求項１に記載の方法。
  4. 塩基が、
    金属水素化物；
    アルカリ金属アルコキシド；
    アミン（任意選択で、アルカリ土類金属ハライドから選択される添加物の存在下で）；
    式ＭＲａの塩基（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒａはアルキルまたはアリールであ ）；
    式ＲｃＲｄＮＭの塩基（式中、ＲｃおよびＲｄはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから独立に選択され、Ｍはアルカリ金属である）；および
    これらの混合物
    から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（１）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
    好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
    （式中、Ｒ１は式（１）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩の調製方法であって、
    式（４）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
    Ｒ４はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
    （式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させて、式（１）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
  6. 塩基が、
    金属水素化物；
    アミン；
    無機塩基；
    式ＭＲａの塩基（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒａはアルキルまたはアリールである）；
    式ＲｃＲｄＮＭの塩基（式中、ＲｃおよびＲｄはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから独立に選択され、Ｍはアルカリ金属である）；および
    これらの混合物
    から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 反応が、アルカリ金属塩および任意選択で乾燥剤を添加することをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
  8. 式（１）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
    好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
    （式中、Ｒ１は式（１）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩の調製方法であって、
    （ｉ）式（４）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
    Ｒ４はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
    （式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩を、式（３）の化合物：
    ［式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
    好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
    （式中、Ｒ１は、式（３）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩を、まず塩基と、次いで式ＣＯ２またはＲ４ＣＯＹの化合物（式中、Ｙは、ハロゲンまたは−ＯＲ'であり、Ｒ４およびＲ'は、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立に選択される）と反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることによって、調製するステップ；および
    （ｉｉ）式（４）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、
    Ｒ４はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
    （式中、Ｒ１およびＲ４は、式（４）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させて、式（１）の化合物またはその塩を得るステップを含む方法。
  9. ステップｉ）で使用される塩基が請求項４で定義された通りであり、ステップｉｉ）で使用される塩基が請求項６で定義された通りである、請求項８に記載の方法。
  10. ステップｉ）およびｉｉ）が、ワンポットで行われる、請求項８または９に記載の方法。
  11. Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびピロリジニルメチルから選択され、
    Ｒ４が、ｔ−ブチル、メチル、イソプロピル、フェニル、およびヒドロキシルから選択される、
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 式（４）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は水素または窒素保護基であり、
    Ｒ４はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
    （式中、Ｒ１およびＲ４は式（４）の化合物について定義した通りである）
    を有する］
    またはその塩。
  13. Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびピロリジニルメチルから選択され、
    Ｒ４が、ｔ−ブチル、メチル、イソプロピル、フェニル、およびヒドロキシルから選択される、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどの、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項１２または１３に記載の化合物の使用。
  15. ＮＥＰ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の使用。
  16. ＮＥＰ阻害剤のプロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項１５に記載の使用。
  17. 請求項１２または１３で定義された通りの式（４）の化合物またはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法。
JP2012549244A 2010-01-22 2011-01-21 中性エンドペプチダーゼ阻害剤の中間体およびその調製方法 Active JP5600183B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2010/070322 2010-01-22
CN2010070322 2010-01-22
PCT/CN2011/070458 WO2011088797A1 (en) 2010-01-22 2011-01-21 Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013517306A true JP2013517306A (ja) 2013-05-16
JP5600183B2 JP5600183B2 (ja) 2014-10-01

Family

ID=44306404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012549244A Active JP5600183B2 (ja) 2010-01-22 2011-01-21 中性エンドペプチダーゼ阻害剤の中間体およびその調製方法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9067883B2 (ja)
EP (1) EP2526088B1 (ja)
JP (1) JP5600183B2 (ja)
KR (1) KR101463670B1 (ja)
CN (2) CN102712585B (ja)
AU (1) AU2011207020B2 (ja)
BR (1) BR112012017869A2 (ja)
CA (1) CA2786929C (ja)
ES (1) ES2550485T3 (ja)
HR (1) HRP20151061T1 (ja)
MX (1) MX2012008483A (ja)
PL (1) PL2526088T3 (ja)
PT (1) PT2526088E (ja)
RU (1) RU2564024C2 (ja)
SI (1) SI2526088T1 (ja)
WO (1) WO2011088797A1 (ja)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR070176A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
CA2786929C (en) * 2010-01-22 2017-10-24 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
JP5705984B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
AR084290A1 (es) 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
SG190432A1 (en) 2010-12-15 2013-07-31 Theravance Inc Neprilysin inhibitors
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2675792B1 (en) 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
CN103596928B (zh) 2011-05-31 2017-02-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TWI562986B (en) * 2012-02-15 2016-12-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
JP6162230B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CN104470521B (zh) 2012-06-08 2017-04-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
DK2882716T3 (en) 2012-08-08 2017-03-06 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2902456A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CN105960398A (zh) 2014-01-30 2016-09-21 施万生物制药研发Ip有限责任公司 5-联苯-4-杂芳基羰基氨基-戊酸衍生物作为脑啡肽酶抑制剂
US9593110B2 (en) 2014-01-30 2017-03-14 Theravence Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2015154673A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Zhaoyin Wang Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases
WO2016074651A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Zentiva, K.S. A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
RU2726623C2 (ru) 2015-02-11 2020-07-15 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (2s,4r)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
SI3259255T1 (sl) 2015-02-19 2021-04-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5'-kloro-2'-fluorobifenil-4-IL)-2-hidroksi-4-((5-metiloksa- zol-2-karbonil)amino)pentanojska kislina
CN104860894B (zh) * 2015-06-10 2017-05-17 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
JO3771B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Novartis Ag متوسطات لتحضير ساكوبيتريل وتحضيرها
WO2017097275A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
AU2017229466C1 (en) 2016-03-08 2021-02-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline(2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-YL)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
CN109415308B (zh) 2016-07-05 2022-09-06 诺华股份有限公司 用于早期沙卡布曲中间体的新方法
JP6945619B2 (ja) 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
CN106380421B (zh) * 2016-08-26 2017-12-08 中国科学院上海有机化学研究所 沙库必曲的合成方法
ES2883363T3 (es) 2016-12-23 2021-12-07 Novartis Ag Proceso nuevo para intermedios iniciales de sacubitrilo
US11161803B2 (en) 2017-04-28 2021-11-02 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Ammonium carboxylate compound, crystalline form, amorphous form and preparation method thereof
CN112094198A (zh) * 2020-06-15 2020-12-18 南京红太阳医药研究院有限公司 一种n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11152267A (ja) * 1997-11-20 1999-06-08 Mitsui Chem Inc ピロリジノン誘導体の製造方法
WO2009090251A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Novartis Ag New processes
JP2010515698A (ja) * 2007-01-12 2010-05-13 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
PT916656E (pt) 1997-11-14 2004-02-27 Schering Ag Metodo para producao de derivados de pirrolidinona
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
CA2786929C (en) * 2010-01-22 2017-10-24 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11152267A (ja) * 1997-11-20 1999-06-08 Mitsui Chem Inc ピロリジノン誘導体の製造方法
JP2010515698A (ja) * 2007-01-12 2010-05-13 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
WO2009090251A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Novartis Ag New processes
JP2011510097A (ja) * 2008-01-17 2011-03-31 ノバルティス アーゲー 新規な方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IEDA,SHIGERU ET AL, HETEROCYCLES, vol. 79, JPN6014006376, 1 April 2009 (2009-04-01), pages 721 - 738, ISSN: 0002874762 *
KAN,TOSHIYUKI ET AL, ORGANIC LETTERS, vol. 6, no. 16, JPN6014006375, 2004, pages 2729 - 2731, ISSN: 0002746592 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120120947A (ko) 2012-11-02
MX2012008483A (es) 2012-08-15
EP2526088B1 (en) 2015-08-05
JP5600183B2 (ja) 2014-10-01
PL2526088T3 (pl) 2016-01-29
PT2526088E (pt) 2015-11-03
CN102712585B (zh) 2015-06-24
KR101463670B1 (ko) 2014-11-19
CN104262228B (zh) 2017-01-18
SI2526088T1 (sl) 2015-12-31
CA2786929A1 (en) 2011-07-28
AU2011207020B2 (en) 2014-04-17
EP2526088A1 (en) 2012-11-28
BR112012017869A2 (pt) 2019-09-24
CA2786929C (en) 2017-10-24
ES2550485T3 (es) 2015-11-10
HRP20151061T1 (hr) 2015-12-04
RU2564024C2 (ru) 2015-09-27
CN104262228A (zh) 2015-01-07
RU2012135772A (ru) 2014-02-27
EP2526088A4 (en) 2013-08-21
US9067883B2 (en) 2015-06-30
US9278908B2 (en) 2016-03-08
CN102712585A (zh) 2012-10-03
WO2011088797A1 (en) 2011-07-28
US20120289710A1 (en) 2012-11-15
US20150274642A1 (en) 2015-10-01
AU2011207020A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5600183B2 (ja) 中性エンドペプチダーゼ阻害剤の中間体およびその調製方法
JP5715339B2 (ja) ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
EP2609075B1 (en) Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors
IL190330A (en) Annals of 3-alkyl-5- (4-alkyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl) pyrrolidine-2-on as intermediates in the synthesis of renin inhibitors
CN109415308B (zh) 用于早期沙卡布曲中间体的新方法
JP2018506541A (ja) Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体
KR20080094736A (ko) 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법
JP7252978B2 (ja) ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス
WO2004099136A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
JP3200203B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその製法
PL197831B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej 4-(hydroksymetylo)-2- cyklopentenu

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140218

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140516

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140523

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140718

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140812

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140814

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5600183

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250