CN104262228A - 中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了生产中性内肽酶(NEP)抑制剂或其前药的中间体，和其制备方法。特定地，所述NEP抑制剂包括γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。

Description

中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法
分案申请说明
本申请系申请日为2011年1月21日、国际申请号为PCT/CN2011/070458、进入中国国家阶段后的国家申请号为201180006875.7、题为“中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
新方法
本发明涉及NEP抑制剂或其前药生产中有用中间体的新制备方法，特定是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂。
内源性心房钠尿肽(ANP)也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然ANF肽是代谢性失活，特定是通过已认定为对应中性内肽酶(NEP,EC 3.4.24.11)以及作用于例如脑啡肽代谢性失活的降解酶失活。
本领域中已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如作为哺乳动物中ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制ANF降解为活性较低的代谢物来延长和强化哺乳动物中ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂具体可用于治疗响应中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制的病症和紊乱，尤其是心血管病如高血压，肾功能不全，包括水肿、盐潴留，肺水肿充血性心力衰竭。
已知制备NEP抑制剂的方法。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酰胺衍生物，其用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如作为哺乳动物中ANF-降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧羰基-(4R)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯在钯炭催化剂存在下氢化。WO2009/090251涉及制备化合物N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐的反应路径，其中另选的氢化步骤提供相较US 5 217 996所得改善的非对映选择性。WO2009/090251所述路径的关键中间体是式(1)的化合物。
或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团。WO2009/090251的B部分公开了制备式(1)化合物的不同方法。所有这种方法使用式(2)的化合物或其盐作为起始材料。
其中R1是氢或氮保护基团且R6和R7独立地是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或者R6和R7以及其结合的氮一起形成环，环可以饱和或不饱和且可任选包含一个或多个杂原子，如氮、氧或硫，从而该环包含3-8个例如4-7个环原子。如WO2009/090251的A部分所述，式(2)的化合物或其盐的制备包括使式(3)的化合物或盐与式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物反应以获得式(2)的化合物。
其中R1是氢或氮保护基团。
其中各R6和各R7独立地是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或者R6和R7以及其结合的氮一起形成环，环可以饱和或不饱和且可任选包含一个或多个杂原子，如氮、氧或硫，从而该环包含3-8个例如4-7个环原子，各R8独立地是烷基、芳基、芳烷基。
大规模制备式(13)、(14)或(15)的胺是一个艰难的过程，产生的混合物中各胺的比例在各批次间可变化。式(13)、(14)或(15)的胺的反应性不同。因此，鉴于制备式(13)、(14)或(15)的胺产生其具有不同反应性分布的可变混合物，难以通过式(2)的化合物在商业规模上生产式(1)的化合物。因此，如上所述需要开发式(1)化合物的替代合成，其可用于商业规模生产并避免上述现有领域方法的缺点。因此，本发明的目标是提供制备式(1)化合物的适于商业规模生产的新方法。
如本文所定义，本发明所述用于生成式(1)所述化合物或其盐的新方法概括于方案1。
方案1
即，本文所述的式(3)化合物转变成式(1)的化合物或其盐，其中R1根据A部分所述方法是氢或氮保护基团。
本文所述的式(3)化合物制备描述于例如WO2008/083967中C-1分段的方法1。
WO2008/083967描述了将本文所述式(1)的化合物转变成NEP抑制剂或其前药的方法。因此，式(1)的化合物可用作制备NEP抑制剂或其前药的中间体，特定是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂，优选N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸烷基酯，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。
本发明总体上包括下列部分：
A部分：式(1)化合物的制备方法
B部分：本发明新型化合物
C部分：实施例
应注意本申请中某一部分所作的解释也应用其它部分，除非另有说明。例如，A部分给出的式(4)中残基R4的解释在式(4)出现于B部分时也适用，除非另有说明。涉及本发明所述化合物时，应理解也指其盐。根据起始材料和过程的选择，所述化合物能以可能异构体之一或其混合物的形式存在，例如作为纯光学异构体，或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。
在其它实施方式中，本发明还涉及制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括生产上述式(4)的化合物或其盐。
A部分：式(1)化合物的制备
A.1部分：式(4)化合物的合成
此部分涉及生产本文所述式(1)化合物的方法，其中本文所述式(3)化合物向式(1)化合物的转变逐步发生，即如本文所定义采用有分离式(4)中间体物质的2个步骤。
在一个实施方式中，本发明涉及制备式(4)化合物或其盐的方法，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自羟基、烷基、芳基和芳烷基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义；
所述方法包括
使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式CO2或R4COY的化合物反应，其中Y是卤素或–OR’且其中R4和R’独立地选自烷基、芳基和芳烷基，以获得式(4)的化合物或其盐：，
其中R1是氢或氮保护基团；
式(3)的化合物优选具有式(3a)
其中R1如式(3)的化合物所定义。
在另一实施方式中，本发明涉及制备式(4)化合物或其盐的方法，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4是羟基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义；
所述方法包括
使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式CO2的化合物反应，以获得式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(3)的化合物具有式(3a)
其中R1如式(3)的化合物所定义。
如本文所述将式(3)的化合物(优选式(3a))转变成式(4)的化合物(优选式(4a))的合适碱包括：
-金属氢化物，如碱金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)；
-碱金属醇盐(例如甲醇钠、叔丁醇钾)
-胺,如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；
-式MRa的碱，其中M是碱金属(例如锂、钠、钾)且Ra是烷基或芳基，例如MRa是甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂；
-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属(例如锂、钠、钾)，例如RcRdNM是双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)或二异丙基氨基钾；或
-其混合物。
在一个实施方式中，碱为胺如三乙胺、二异丙基乙胺，任选存在选自碱土金属卤化物如氯化镁、溴化镁和碘化镁的添加剂。
所述碱基优选是LHMDS、二异丙基氨基锂或氢化钠，最优选LHMDS。
A.2部分：从式(4)的化合物合成式(1)的化合物
另一方面，本发明涉及制备式(1)化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(1)的化合物具有式(1a)
其中R1如式(1)的化合物所定义；
所述方法包括
使式(4)的化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自羟基、烷基、芳基和芳烷基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。
如本文所述将式(4)的化合物(优选式(4a))转变成式(1)的化合物(优选式(1a))的合适碱包括：金属氢化物，如碱金属氢化物(例如氢化钠或氢化钾)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、叔丁醇钾)，胺，如二异丙基乙胺、三乙胺、吗啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，无机碱，如碱金属碳酸盐，如碳酸钾，式MRa的碱，其中M是碱金属(例如锂、钠、钾)且Ra是烷基或芳基，例如MRa是甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂或苯基锂，式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属(例如锂、钠、钾)，例如RcRdNM是双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)或二异丙基氨基钾；或其混合物。
在一个优选的实施方式中，上述式(4)的化合物(优选其中式(4)的化合物具有式(4a))向式(1)的化合物的转变在碱基和碱金属盐如LiCl存在下发生。此转变更优选在碱基，碱金属盐如LiCl，和干燥剂如分子筛，碱金属硫酸盐(例如硫酸钠)或碱土金属硫酸盐(例如硫酸镁)存在下发生。
A.2部分：从式(3)的化合物合成式(1)的化合物
另一方面，本发明涉及制备式(1)化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(1)的化合物具有式(1a)
其中R1如式(1)的化合物所定义；
所述方法包括以下步骤
(i)制备式(4)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自羟基、烷基、芳基和芳烷基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义；
具体通过使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式CO2或R4COY的化合物反应，其中Y是卤素或–OR’且其中R4和R’独立地选自烷基、芳基和芳烷基，以获得式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(3)的化合物具有式(3a)
其中R1如式(3)的化合物所定义；
和
(ii)使式(4)的化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自羟基、烷基、芳基和芳烷基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。
另一方面，本发明涉及上述将式(3)的化合物转变成式(1)的化合物的方法，其中步骤i)和ii)通过一步法进行，因而不需分离和/或纯化式(4)的化合物。
在一个其它实施方式中，本发明涉及制备式(1)化合物或其盐的方法。
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(1)的化合物具有式(1a)
其中R1如式(1)的化合物所定义；
所述方法包括以下步骤
(i)制备式(4)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4是羟基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义；
具体通过使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式CO2的化合物反应，以获得式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；
优选其中式(3)的化合物具有式(3a)
其中R1如式(3)的化合物所定义；和
(ii)使式(4)的化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4是羟基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。
另一方面，本发明涉及上述将式(3)的化合物转变成式(1)的化合物的方法，其中步骤i)和ii)通过一步法进行，因而不需分离和/或纯化式(4)的化合物。
上面实施方式中步骤(i)的合适碱如A.1部分所述。
上面实施方式中步骤(ii)的合适碱如A.2部分所述。上面实施方式中的步骤(ii)优选在碱和碱金属盐如LiCl存在下发生。此转变更优选在碱，碱金属盐如LiCl，和干燥剂如分子筛，碱金属硫酸盐(例如硫酸钠)或碱土金属硫酸盐(例如硫酸镁)存在下发生。
B部分：
式(4)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自羟基、烷基、芳基和芳烷基；
优选其中式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。
通用术语
除非另有定义，上下文所用的一般定义具有以下含义：
术语“氮保护基团”包括能可逆性保护氮官能团，优选胺和/或酰胺官能团的任何基团。氮保护基团优选是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团常规用于肽化学且描述于例如标准参考丛书的相关章节中，如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)",伦敦和纽约的普莱努出版社(Plenum Press),1973，P.G.M.Wuts和T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)’,第4版,新泽西州的威利出版社(Wiley),2007，"The Peptides(《肽》)"；卷3(E.Gross和J.Meienhofer编),伦敦和纽约的学术出版社(Academic Press)1981，和"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry(《有机化学方法》)),Houben Weyl,第4版,,卷15/I,斯图加特的乔格蒂姆出版社(Georg Thieme Verlag),1974。
优选的氮保护基团一般包括：
未取代或取代的C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，更优选C1-C2-烷基，最优选C1-烷基，未取代或取代的C2-4烯基，其中C1-C6-烷基和C2-4烯基任选由三烷基硅基C1-C7-烷氧基(例如三甲基硅基乙氧基)、芳基(优选苯基)、或杂环基(优选吡咯烷基)进行单、双、或三取代，其中芳环或杂环基未取代或由一个或多个例如2或3个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧羰基，例如苄氧羰基)；C1-10烯氧羰基；C1-6烷基羰基(例如乙酰或新戊酰)；C6-10芳基羰基；C1-6烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)；C6-10芳基C1-6烷氧羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或亚磺酰基；琥珀酰基、甲硅烷基，例如三芳基硅基或三烷基硅基(例如三乙基硅基)。
优选的氮保护基团的示例是乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、特戊酰氧甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基硅基、叔丁基二甲硅基、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基和特戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和特戊酰基。
更优选的氮保护基团的示例是叔丁氧羰基(BOC)、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基(PMB)和吡咯烷基甲基。
本文所用的甲硅烷基指根据式-SiR11R12R13的基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是烷基或芳基。R11、R12和R13的优选示例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苯基-C1-4烷基。
烷基定义为基团或部分基团，是直链或支链(一个支链，或如需要且有可能则为多个支链)碳链，特定是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”定义多至且最多包括7个碳原子的部分，特定是多至且最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(一个或多个)或直链且通过末端或非末端碳结合。
环烷基是例如C3-C7-环烷基且为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是例如C1-C7-烷氧基且为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基且还包括相应戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C1-C4烷氧基。
烷酰基是例如C2-C8-烷酰基且为例如乙酰[–C(＝O)Me]、丙酰、丁酰、异丁酰或特戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，特定别是乙酰基。
卤或卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
卤代烷基是例如卤代C1-C7烷基且特定是卤代C1-C4烷基，如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代C1-C7烷基是三氟甲基。
烯基可以是含双键的直链或支链烷基，包括优选2-12个C原子，特别优选2-10个C原子。特定优选支链C2-4烯基。一些烯基的示例是乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十四基、十六基、十八基和二十基的异构体，各自含有双键。特别优选烯丙基。
亚烷基是衍生自C1-7烷基的二价基团且特定是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，任选可由一个或多例如多至3个O、NR14或S打断，其中R14是烷基，各自可不被取代或由一个或多个独立选自例如C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基来取代。
亚烯基是衍生自C2-7烯基的二价基团且可由一个或多例如多至3个O、NR14或S打断，各自不被取代或由一个或多例如多至3个取代基来取代，所述取代基优选独立选自上述用于亚烷基的取代基。
作为基团或部分基团的芳基是例如C6-10芳基，且优选为单或多环，特定是具有6-10个碳原子的单环、双环或三环芳基部分，优选是苯基，其可不被取代或由一个或多个独立选自例如C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基来取代。
术语芳烷基指芳基-C1-C7-烷基，例如是苄基，其中芳基如本文所定义。
术语羧基指–CO2H。
芳氧基指Aryl-O-，其中芳基如上所定义。
未取代或取代杂环是单或多环，优选单、双或三环，最优选单环，可以是不饱和、部分饱和、饱和或芳环系，优选具有3-14个(更优选5-14个)环原子和一个或多个且优选1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2，该基团不被取代或由一个或多个例如多至3个取代基来取代，所述取代基优选独立选自优先取代基，选自下组：卤素、C1-C7-烷基、卤代C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。所述杂环是芳环系时，它也称为杂芳基。
乙酰基是–C(＝O)C1-C7烷基，优选–C(＝O)Me。
磺酰基是(未取代或取代的)C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基，(未取代或取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，如苯甲基磺酰，或(未取代或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在一个以上取代基，例如1-3个取代基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、卤代C1-C7烷基、卤代-C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷氧基。特别优选C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基，和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯甲基磺酰。
亚磺酰基是(未取代或取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亚磺酰基或(未取代或取代的)C6-10芳基亚磺酰基，其中如果存在一种以上取代基，例如1-4个取代基，所述取代基独立地选自硝基、卤素、卤代C1-C7烷基和C1-C7-烷氧基。
术语“手性”指对于其镜像伴侣具有不重叠性的分子，而术语“非手性”指与其镜像伴侣可重叠的分子。
术语“互变异构体”特定指本发明化合物的吡咯烷-2-酮部分的烯醇互变异构体。另外，术语“互变异构体”还特定指本发明化合物的醛互变异构体，例如式(6)的化合物，其中这种化合物可存在烯醇或醛形式或其混合物。
在本申请的式中，术语C-sp3上的代表共价键，其中所述键的立体化学未确定。这意味着所述术语C-sp3上的包括各手性中心的(S)构型以及(R)构型。此外，也包括混合物，例如本发明还涵盖对映异构体的混合物，如外消旋体。
在本申请的式中，术语C-sp2上的代表共价键，其中所述键的立体化学或几何学未确定。这意味着所述术语C-sp2上的包括各双键的顺式(Z)构型以及反式(E)构型。此外，也包括混合物，例如本发明还涵盖双键异构体的混合物。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文特定所示。
在本申请的式中，术语C-sp3上的表明(R)或(S)的绝对立体化学。
在本申请的式中，术语C-sp3上的表明(R)或(S)的绝对立体化学。
在本申请的式中，术语指示Csp3–Csp3键或Csp2-Csp2键。
盐是本文所示任何中间体的药学上特别可接受的盐或一般盐，其中技术人员易理解不因化学原因排除盐。存在形成盐的基团如碱性或酸性基团时，可形成所述盐，所述盐例如在pH4-10的水溶液中可以至少部分以解离形式存在，或者可以分离，特定是以固体形式，特别是结晶形式分离。
从本文所述带碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的化合物或任何中间体形成这种盐，优选与有机或无机酸，形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。合适无机酸是例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。合适有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
存在带负电基团如羧基或磺基时，还可用碱形成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或用氨或合适有机胺，如三烷基胺类，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或者杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪形成的铵盐。
碱性基团和酸性基团存在于同一分子时，本文所示任何中间体还可形成内盐。
为了分离或纯化本文所示任何中间体，还能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于采用游离形式和盐形式的化合物与中间体之间的紧密关系，包括例如在纯化或鉴定所述化合物或其盐中用作中间体的那些盐，上下文中的“化合物”、“起始材料”和“中间体”应理解为也指其一种或多种盐或者对应游离化合物、中间体或起始材料和其一种或多种盐的混合物，各自还包括一种或多种这些盐的溶剂化物或盐，视情况和方便而定且未另外明确提及。可获得不同晶形，然后也可包括在内。
当复数形式用于化合物、起始材料、中间体、盐、药物制品、疾病、紊乱等时，其用于指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制品、疾病、紊乱等，其中采用单数或不定冠词(“一个”、“一种”)，这不旨在排除复数，但仅意味着优选“一种”。
本发明所述的R1是氢的任何内酰胺或其盐可根据本领域已知的有机化学标准方法转变成相应的R1是如上定义氮保护基团的受保护内酰胺或其盐，特定参考常规氮保护基团方法，所述方法描述于J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团》，伦敦和纽约的普莱努出版社，1973，P.G.M.Wuts和T.W.Greene，《有机合成中的保护基》，第4版，新泽西州的威利出版社，2007和Richard C.Larock,“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations(《综合有机转化：官能团制备指南》)”,第2版,威利-VCH出版公司(Wiley-VCH VerlagGmbH)，2000，特定在其相关章节中。
类似地，本发明所述的R1是氮保护基团的任何内酰胺或其盐可根据本领域已知的有机化学标准方法转变成相应的R1是氢的内酰胺或其盐，特定参考上述书籍相关具体章节中所述的常规氮保护基团方法。
术语“一步”或“一步法”指在一系列反应中，提供各反应产物用于下一反应，而不需分离和/或纯化。本文所用的术语“纯化”特定涉及结晶、柱色谱或蒸馏。本文所定义的一步法不仅包括单一反应容器中进行的一系列反应，还包括多个反应容器中进行的一系列反应(例如，通过将反应混合物从一个容器转移到另一容器)，没有分离和/或纯化。所述一步法优选在单一反应容器中进行。
本文所用的术语“甲醛”旨在包括单体甲醛和易转变成甲醛的任何甲醛来源。例如，本文所用的术语“甲醛”包括单体形式的甲醛以及其各种缩醛、半缩醛和低分子量寡聚物如多聚甲醛。
本文所用的术语“相转移催化剂”指提高位于不同相(例如，不混溶液体或固体和液体)的化学物质间反应率的催化量化学试剂，这是通过提取一种反应物跨接面进入另一相，所述反应物最常是阴离子。这些催化剂包括季铵或盐(例如，四烷铵盐，其中烷基可以相同或不同)，或复合无机阳离子的试剂(例如，冠醚或其它穴状配体(cryptand))。所述催化剂阳离子不在反应中消耗，尽管确实发生阴离子交换。根据本发明使用的合适相转移催化剂特定是季铵盐，例如具有式RmRnRlRkNX，其中RmRnRlRk是相同或不同的烷基，且X是卤素(例如氯、溴、碘)或氢氧根，例如四正丁基氢氧化铵。
本文所用的术语“前药”代表体内转化成母体化合物的特定化合物，例如通过血液中的水解，如描述于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems(《作为新递送系统的前药》)，the A.C.S.SymposiumSeries(《A.C.S.研讨会丛刊》)第14卷，Edward B.Roche编，BioreversibleCarriers in Drug Design(《药物设计中的生物可逆载体》)，美国药学会和派格蒙出版公司(Pergamon Press)，1987；H Bundgaard编，Design of Prodrugs(《前药设计》)，爱思唯尔(Elsevier)，1985；和Judkins等，SyntheticCommunications(《合成通信》)，26(23)，4351-4367(1996)，和"The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action(《药物设计和药物作用的有机化学》)",第2版，R B Silverman(具体是第8章，497-557页)，爱思唯尔学术出版社(Elsevier Academic Press)，2004。
因此，前药包括具有转化成其可逆衍生物的官能团的药物。通常，这类前药通过水解转化成活性药物。示例如下所述：
前药还包括可通过氧化或还原反应变成活性药物的化合物。示例如下所述：
氧化激活
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨
·N-氧化
·环氧化
还原激活
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化物还原
·生物还原烷基化
·硝基还原.
上述各反应和/或反应步骤可单用或联用于制备NEP抑制剂或其前药的方法，例如，所述NEP抑制剂或其前药含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯，如烷基酯主链。NEP抑制剂特定是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药。如上所述，WO2008/083967描述了将本文所述式(1)的化合物转变成NEP抑制剂或其前药的方法。
C部分：实施例
下列实施例用于阐述本发明而不限制其范围，它们另一方面代表本发明反应步骤、中间体和/或方法的优选实施方式。
缩写
δ         化学位移
μl        微升
Ac         乙酰
AcOH       乙酸
Bn         苄基
Boc        叔丁氧羰基
BF3.Et2O 三氟化硼乙醚合物
Bu4NOH     四正丁基氢氧化铵
t-BuOK     叔丁醇钾
BOC2O      二碳酸二叔丁酯
CO2        二氧化碳
CH2O       甲醛
DBU        1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DME        1,2-二甲氧基乙烷
DMPU       1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
de         非对映体过量
dr         非对映体比率
DMF＝dmf    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
ee         对映体过量
ES         电喷雾
ESI        喷雾电离质谱
Et         乙基
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
h          小时
HNMR       质子核磁共振
HCl(aq)    氯化氢水溶液
HMDS       1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
HPLC       高效液相色谱
iPr        异丙基
iPr2NEt    N-二异丙基乙胺
iPrOAc     乙酸异丙酯
iPrOH      异丙醇
IR         红外线
K2CO3      碳酸钾
L          升
LC-MS      液相色谱-质谱
LiCl       氯化锂
LDA        二异丙基氨基锂
LHMDS      双(三甲硅基)氨基锂
M          摩尔浓度
MeONa      甲醇钠
MgSO4      硫酸镁
m/e        质荷比
Me         甲基
MeOH       甲醇
mg         毫克
min        分钟
ml         毫升
mmol(s)    毫摩尔
mol(s)     摩尔
MS         质谱
N2         氮
Na2CO3     碳酸钠
Na2SO3     亚硫酸钠
Na2SO4     硫酸钠
NH4Cl      氯化铵
nm         纳米
NMR        核磁共振
Ph         苯基
Piv        特戊酰
Piv-Cl     特戊酰氯
ppm        百万分之
PPTS       对甲苯磺酸吡啶
pyr        吡啶
RT＝rt＝r.t. 室温
TBAH       四正丁基氢氧化铵
tBu        叔丁基
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱
Tol        甲苯
tR         保留时间
Xyl        二甲苯
引用NMR数据时，可使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多重峰。
实施例1：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝对甲氧苄基)
在N2下，室温下添加氢化钠(55％，6.9g，158mmol)到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(36g，143mmol)在400mL无水二甲基甲酰胺中形成的混合物中，然后加入4-甲氧苄氯(24.7g，158mmol)。所述反应混合物加热至55℃并搅拌3小时。冷却到室温，加入5mL AcOH，再搅拌15分钟，然后移除二甲基甲酰胺，剩余物再溶解于400mL乙酸乙酯，用水洗涤，硫酸钠干燥。移除溶剂，剩余物再溶解于100mL甲基叔丁基醚，冷却到0℃并搅拌5小时，过滤，干燥产生(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝对甲氧苄基)。1HNMR(400MHz，CDCl3):1.78(m，1H，3-CHH)，1.90(m，1H，3-CHH)，2.28(m，2H，2-CH2)，2.59(dd，1H，5-CHH)，3.05(dd，1H，5-CHH)，3.80(s，3H，OCH3)，3.98(d，1H，CHH)，5.05(d，1H，CHH)，6.80～7.40(13H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(90％B)；10分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速:0.7毫升/分钟。波长:210nm。温度:30℃。
保留时间：12.5分钟(3a，R1＝对甲氧苯基)
实施例2：(S)-1-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯甲酰)
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(10g，40mmol)和三乙胺(16.6mL，120mmol)的混合物加热至60℃，用1小时添加苯甲酰氯(8.5g，60mmol)，再过4小时后，添加柠檬酸溶液(23.7g，在100mL水中)且水层用甲苯洗涤，合并有机部分，用水洗涤，所述混合物真空浓缩，并再溶于甲基叔丁基醚，冰水浴中冷却，搅拌4小时，过滤产生(S)-1-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯甲酰)。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.94(m，1H，3-CHH)，2.13(m，1H，3-CHH)，2.20(m，1H，2-CHH)，2.23(m，1H，2-CHH)，2.71(d，1H，5-CHH)，2.96(d，1H，5-CHH)，4.38(m，1H，4-CH)，7.20～8.10(14H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(90％B)；10分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：0.7毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：13.0分钟(3a，R1＝苯甲酰)
实施例3：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)
方法1
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(10.0g，39.8mmol)溶于100mL无水四氢呋喃，依序添加苯乙醛(5.3g，39.8mmol)和P2O5(6.2g，43.8mmol)，所述反应混合物回流12小时。所述反应混合物冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤出液，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩，残余物用甲基叔丁基醚再结晶以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.11(m，1H，3-CHH)，2.16(m，2H，5-CH2)，2.29(m，1H，3CHH)，2.95(d，1H，5-CH2)，3.10(d，1H，5-CH2)，4.37(m，1H，4-CH)，6.10(d，1H，C＝CHH)，7.21～7.65(15H，m，芳族+C＝CHH)，
方法2
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(10.0g，39.8mmol)溶于40mL无水甲苯，添加苯乙醛(5.3g，39.8mmol)和TsOH*H2O(0.2g，1mmol)。反应瓶配有迪安-斯脱克(Dean-stark)分水器和冷凝器，所述反应混合物氮气气氛下回流12小时。所述反应混合物冷却到室温，添加100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用Na2SO3溶液和盐水洗涤，所述有机层随后在无水Na2SO4上干燥并真空下浓缩，残余物通过快速色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例2的方法1。
方法3
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(50.2g，200mmol)溶于150mL对二甲苯，添加苯乙醛(26.4g，220mmol)和TsOH*H2O(0.4g，2mmol)。反应瓶配有迪安-斯脱克分水器和冷凝器，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，0℃搅拌1小时，然后过滤，用冷甲基叔丁基醚洗涤滤饼3次(3×20mL)，高真空下干燥获得白色固体的(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例2。
方法4
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.02g，20mmol)溶于50mL甲苯，添加苯乙醛二甲缩醛(3.77g，22mmol)和TsOH*H2O(0.1g，0.5mmol)。反应瓶配有迪安-斯脱克分水器和冷凝器，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL乙酸乙酯，搅拌10分钟获得澄清溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，有机提取物在无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以获得白色固体的(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例2的方法1。
方法5
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.02g，20mmol)溶于50mL甲苯，添加苯乙醛二甲缩醛(3.77g，22mmol)和PPTS(0.13g，0.5mmol)。反应瓶配有迪安-斯脱克分水器和冷凝器，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL乙酸乙酯，搅拌10分钟获得澄清溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，有机相在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以产生白色固体的(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例2的方法1。
HPLC方法(方法1-6)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：12.3分钟(3a，R1＝苯乙烯基)
实施例4：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)
方法1
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(10.0g，39.8mmol)溶于100mL无水四氢呋喃，依序添加丁醛(2.9g，39.8mmol)和五氧化二磷(6.2g，43.2mmol)，所述反应混合物回流12小时。所述反应混合物冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，用10％碳酸氢钠水溶液然后用盐水洗涤滤出液。有机层在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩，残余物通过快速柱色谱以庚烷/乙酸乙酯＝10：1纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.07(t，3H，CH3H)，2.12(m，2H，CH2H)，2.20(m，2H，3-CH2)，2.35(m，2H，2-CH2)，2.95(m，1H，5-CH2)，3.13(m，1H，5-CH2)，4.14(m，1H，4-CH)，5.27(m，1H，CH＝CH)，6.85(d，1H，HC＝CH-N)，7.14～7.51(9H，m，芳族)。
方法2
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.02g，20mmol)溶于50mL甲苯，添加丁醛(1.44g，20mmol)和TsOH*H2O(50mg，0.3mmol)。反应瓶配有迪安-斯脱克分水器和冷凝器，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL甲苯，搅拌10分钟获得澄清溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，所述有机相在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)。波谱数据如实施例4的方法1。
方法3
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.02g，20mmol)溶于50mL甲苯，添加丁醛(1.44g，20mmol)和BF3-Et2O(0.5mL)。反应瓶配有迪安-斯脱克分水器和冷凝器，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL甲苯，搅拌10分钟获得澄清溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，所述有机相在无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)。波谱数据如实施例4的方法1。
方法4
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.0g，20mmol)溶于50mL四氢呋喃，添加丁醛二乙缩醛(3.2g，22mmol)和PPTS(215mg，1mmol)。反应瓶配有蒸馏设备和冷凝器以移除反应中生成的乙醇，氮气气氛下回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL甲苯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，所述有机相在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)。波谱数据如实施例4的方法1。
方法5
(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝H)(5.0g，20mmol)溶于50mL甲苯，添加丁醛二乙缩醛(3.2g，22mmol)和PPTS(215mg，1mmol)。反应瓶配有蒸馏设备和冷凝器以移除反应中生成的乙醇，氮气气氛下加热以回流过夜。所述反应混合物冷却到室温，添加50mL甲苯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3的水溶液和盐水洗涤，所述有机相在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化以产生(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)。波谱数据如实施例4的方法1。
HPLC方法(方法1-5)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：9.5分钟(3a，R1＝1-丁烯基)
实施例5：(3R/S)-苯甲酰-(5S)-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)
方法1
N2下，-10℃添加正丁基锂(56mL，在己烷中配制成2.5M，0.14mol)到HMDS(24.2g，0.15mol)的在300mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(35.1g，0.1mol)在50mL无水四氢呋喃中形成的混合物在-10℃加入该反应混合物，约30分钟后，将正丁基锂(40mL，在己烷中配制成2.5M，0.1mol)在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(15.5g，0.11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，所述反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯(200mL)，过滤，浓缩滤出液以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)，(3S,5R):(3R,5R)之比由HPLC测定为70：30。1HNMR(400MHz，DMSO)：1.52(s，9H，(CH3)3)，2.05(m，1H，3-CHH)，2.60(m，1H，3CHH)，2.96(m，1H，5-CHH)，3.13(m，1H，5-CHH)，4.21(m，1H，2-CH)，4.53(m，1H，4-CH)，7.10～8.10(14H，m，芳族)。
方法2
N2下，-10℃添加正丁基锂(2.4mL，在己烷中配制成2.5M，6mmol)到二异丙胺(0.71g，7mmol)在20mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物在-10℃加入反应混合物，约30分钟后，将正丁基锂(2mL，在己烷中配制成2.5M，5mmol)在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(0.77g，5.5mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，所述反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯20mL，过滤，浓缩滤出液以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)，(3S,5R):(3R,5R)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例5的方法1。
方法3
N2下，-10℃添加LHMDS(132mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，132mmol)到(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(21.06g，60mmol)在150mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(9.28g，66mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，所述反应混合物用50mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯100mL，过滤，浓缩滤出液以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)，(3S,5R):(3R,5R)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例5的方法1。
方法4
N2下，(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.4g，4mmol)溶于4mL甲苯，加热以回流，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)，回流下搅拌2小时，然后向反应混合物添加苯甲酰氯(0.62g，4.4mmol)，所得混合物随后在回流下搅拌2小时，所述反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，然后有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/2)纯化以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)，(3S,5R):(3R,5R)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例5的方法1。
方法5
N2下，向(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(10g，28.49mmol)的THF(56mL)溶液中添加MgCl2(2.56g，28.49mmol)和三乙胺(8.63g，85.47mmol)。所述混合物冷却至5℃，搅拌10分钟，然后逐滴加入苯甲酰氯(6.40g，45.58mmol)。所述反应混合物在5℃搅拌1小时，然后温度加热至10℃。搅拌15小时后，添加20mL水，然后加入H3PO4(12.0g)的水溶液(20mL)。随后移除水相，有机相用盐水(40mL)洗涤2次，有机提取物在真空下浓缩以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)。(3S,5R):(3R,5R)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例5的方法1。
HPLC方法(方法1-5)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.3分钟(3S,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)
10.5分钟(3R,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)
9.2分钟(3a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例6：(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)
方法1
N2下，(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(3a，R1＝吡咯烷甲基)(6.68g，20mmol)和苯甲酸甲酯(3.0g，22mmol)在20mL甲苯中形成的混合物加热以回流，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，1.14g，26mmol)，回流下搅拌过夜。所述反应混合物用20mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，然后有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)纯化以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)，(3S,5R)和(3R,5R)之比由HPLC测定为60：40。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.68(m，4H，2xCH2CH2)，1.98(m，1H，3-CHH)，2.23(m，1H，3-CHH),2.51(m，4H，2xNCH2)，2.65(dd，1H，N-CHH)，3.15(dd，1H，N-CHH)，2.67(d，1H，5-CHH)，2.92(d，1H，5-CHH)，3.73(m，1H，2-CH)，3.78(m，1H，4-CH)，7.20-8.00(14H，m，芳族)。
方法2
N2下，(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(3a，R1＝吡咯烷甲基)(1.34g，4mmol)和苯甲酸甲酯(0.6g，4.4mmol)在4mL二甲基甲酰胺中形成的混合物在20℃搅拌，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)，110℃搅拌过夜。所述反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液和10mL乙酸乙酯稀释，搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)纯化以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)，(3S,5R)和(3R,5R)之比由HPLC测定为60：40。波谱数据如实施例6的方法1。
方法3
N2下，(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(3a，R1＝吡咯烷甲基)(1.34g，4mmol)、DMPU(0.56g，4.4mmol)和苯甲酸甲酯(0.6g，4.4mmol)在4mL二甲基甲酰胺中形成的混合物在20℃搅拌，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)，110℃搅拌3小时。所述反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液和10mL乙酸乙酯稀释，搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层，有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)纯化以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)，(3S,5R)和(3R,5R)之比由HPLC测定为60：40。波谱数据如实施例6的方法1。
方法4
N2下，(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(3a，R1＝吡咯烷甲基)(1.34g，4mmol)、DMPU(0.56g，4.4mmol)和苯甲酸甲酯(0.6g，4.4mmol)在4mL甲苯中形成的混合物在20℃搅拌，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)，60℃搅拌3小时。所述反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液和10mL乙酸乙酯稀释，搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)纯化以产生(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)，(3S,5R)和(3R,5R)之比由HPLC测定为60：40。波谱数据如实施例6的方法1。
HPLC方法(方法1-4)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(90％B)；10分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：0.7毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
8.6分钟(3S,5R-4，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)
8.8分钟(3R,5R-4，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)
7.5分钟(3a，R1＝吡咯烷甲基)
实施例7：(3R/S)-3-苯甲酰-(5S)-联苯基-4-基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝对甲氧苄基，R4＝苯基)
向氢化钠(150mg，在矿物油中配制成55％，3.75mmol)的甲苯(1mL)悬液中添加(5S)-联苯基-4-基甲基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(3a，R1＝对甲氧苄基)(694mg，1.86mmol)，然后加入苯甲酸甲酯(253mg，1.86mmol)，所得混合物随后在130℃加热9小时。冷却至室温后，添加NH4Cl(饱和水溶液，5mL)，然后是乙酸乙酯(3mL)。分离有机层，用盐水洗涤并浓缩产生(3R/S)-3-苯甲酰-(5S)-联苯基-4-基甲基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮(4a，R1＝对甲氧苄基，R4＝苯基)，作为(3S,5R)和(3R,5R)非对映异构体的混合物(由HPLC测定为50:40)。1HNMR(400MHz，DMSO)：1.82-2.08(m，2H)，2.25-2.70(m，2H)，3.00-3.26(m，2H)，3.73(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.20-4.52(m，1H)，4.94-5.09(m，1H)，6.86～8.10(18H，m，芳族)。MS(ESI，m/e)476(MH+)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.0分钟(3S,5R-4，R1＝对甲氧苄基，R4＝苯基)
10.1分钟(3R,5R-4，R1＝对甲氧苄基，R4＝苯基)
8.8分钟(3a，R1＝对甲氧苄基)
实施例8：(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苄基)
方法1
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(50.0g，141.7mmol)在N2下加热溶解于140mL无水甲苯中，逐份添加氢化钠(8.04g，184.2mmol)，在此温度搅拌10分钟，然后逐滴加入苯甲酸甲酯，回流6小时，冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液终止，分离有机相，用甲苯(100mL*3)提取，合并的有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以获得(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70：30。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.35(m，1H，3-CHH)，3.26(m，3H，5-CH2+3-CHH)，3.74(m，1H，2-CH)，4.32(m，1H，4-CH)，6.21(m，1H，C＝CHH)，7.21～7.80(m，20H，芳族+C＝CHH)。
方法2
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(10.0g，28.3mmol)在N2下加热溶解于30mL无水甲苯中，一次性添加MeONa(1.99g，36.8mmol)，在此温度搅拌10分钟，然后逐滴加入苯甲酸甲酯，回流过夜，冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液终止，分离有机相，用甲苯(15mL*3)提取，合并的有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱以产生(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例8的方法1。
方法3
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(1.00g，2.8mmol)在N2下加热溶解于3mL无水甲苯中，一次性添加t-BuOK(0.43g，3.7mmol)，在此温度搅拌10分钟，然后逐滴加入苯甲酸甲酯，反应混合物回流过夜，冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液终止，分离有机相，用甲苯(30mL*3)提取，合并的有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱以产生(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基,R4＝苯基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例8的方法1。
HPLC方法(方法1-3)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.7分钟(3S,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)
11.0分钟(3R,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)
12.3分钟(3a，R1＝苯乙烯基)
实施例9：(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝1-丁烯基，R4＝苯基)
氢化钠(2.03g，46.4mmol)悬于40mL无水甲苯，氮气气氛下加热以回流，逐滴添加(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝1-丁烯基)(11.02g，35.67mmol)和苯甲酸甲酯(4.86g，35.67mmol)在无水甲苯中形成的混合溶液，反应混合物回流4小时，冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液终止，用甲苯提取，合并的有机提取物用饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩获得(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝1-丁烯基,R4＝苄基)，其可直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.07(t，3H，CH3H)，2.12(m，2H，CH2H)，2.20(m，2H，3-CH2)，2.95(m，1H，5-CH2)，3.13(m，1H，5-CH2)，3.82(m，H，2-CH2H)，4.14(m，1H，4-CH)，5.27(m，1H，CH＝CH)，6.85(d，1H，HC＝CH-N)，7.14～8.20(14H，m，芳族)。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为60：40。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.5分钟(3S,5R-4，R1＝1-丁烯基，R4＝苯基)
10.8分钟(3R,5R-4，R1＝1-丁烯基，R4＝苯基)
9.5分钟(3a，R1＝1-丁烯基)
实施例10：(R/S)-1,3-联苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯甲酰，R4＝苯基)
N2下，1-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯甲酰)(1.34g，4mmol)溶于4mL甲苯，加热以回流，添加氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)，回流下搅拌2小时，然后向反应混合物中加入苯甲酰氯(0.62g，4.4mmol)，然后所得混合物在回流下搅拌2小时。反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。有机相浓缩至干燥，残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/2)纯化以产生(R/S)-1,3-联苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯甲酰，R4＝苯基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为30:70。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.09(m，1H，3-CHH)，2.34(m，1H，3-CHH)，2.71(d，1H，5-CHH)，2.96(d，1H，5-CHH)，3.73(m，1H，2-CH)，4.38(m，1H，4-CH)，7.20～8.10(19H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
11.0分钟(3S,5R-4，R1＝苯甲酰，R4＝苯基)
11.1分钟(3R,5R-4，R1＝苯甲酰，R4＝苯基)
9.3分钟(3a，R1＝苯甲酰)
实施例11：(R/S)-3-乙酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)
N2下，添加LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)到(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃向反应混合物添加乙酰氯(0.47g，6mmol)，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯(20mL)，过滤，滤出液浓缩产生(R/S)-3-乙酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70:30。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.48(s，9H，(CH3)3)，2.17(m，1H，3-CHH)，2.31(s，3H，CH3)，2.42(m，1H，3CHH)，2.67(m，1H，5-CHH)，2.92(m，1H，5-CHH)，3.09(m，1H，2-CH)，4.38(m，1H，4-CH)，7.10～7.80(9H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
9.3分钟(3S,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)
9.5分钟(3R,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)
9.2分钟(3a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例12：(R/S)-3-异丁酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)
N2下，添加LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)到(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃向反应混合物添加异丁酰氯(0.64g，6mmol)，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯(20mL)，过滤，滤出液浓缩产生(R/S)-3-异丁酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70:30。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.03(d，3H，CH3)，1.05(d，3H，CH3),1.43(s，9H，(CH3)3)，2.18(m，1H，3-CHH)，2.43(m，1H，3CHH)，2.70(m，1H，CH)，2.67(m，1H，5-CHH)，2.92(m，1H，5-CHH)，3.09(m，1H，2-CH)，4.38(m，1H，4-CH)，7.10～7.80(9H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.2分钟(3S,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)
10.5分钟(3R,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)
9.2分钟(3a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例13：(R/S)-3-(2,2-二甲基-丙酰)-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)
N2下，添加LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)到(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃向反应混合物添加2,2-二甲基-丙酰氯(0.72g，6mmol)，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩。添加乙酸乙酯20mL，过滤，滤出液浓缩产生(R/S)-3-(2,2-二甲基-丙酰)-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)，(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为80:20。1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.98(s，9H，3CH3)，1.52(s，9H，(CH3)3)，2.19(m，1H，3-CHH)，2.42(m，1H，3CHH)，2.67(m，1H，5-CHH)，2.92(m，1H，5-CHH)，3.09(m，1H，2-CH)，4.38(m，1H，4-CH)，7.10～7.80(9H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.3分钟(3S,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)
10.5分钟(3R,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)
9.2分钟(3a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例14：(S)-5-联苯-4-基甲基-3-异丁酰-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝异丙基)
方法1
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(5.0g，14.2mmol)加热溶解于15mL无水甲苯，然后逐份添加氢化钠(0.8g，18.4mmol)，氮气气氛下搅拌30分钟，然后逐滴添加异丁酸甲酯(1.7g，15.6mmol，98％纯度)，反应混合物在氮下回流过夜，冷却至室温，用饱和NH4Cl终止，用甲苯提取，合并的提取物用饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-3-异丁酰-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝异丙基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.02(m，6H，C(CH3)2)，2.05(m，1H，3-CHH)，2.46(m，1H，3-CHH)，2.97(m，1H,5-CH2H)，3.10(m，1H，CH(CH3)2))，3.17(m，1H，5-CH2H)，3.22(m，1H，2-CHH)，4.46(m，1H，4-CH)，6.10(d，1H，C＝CHH)，7.21～7.65(15H，m，芳族+C＝CHH)。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70:30。
方法2
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(2.0g，5.7mmol)溶解于15mL无水四氢呋喃，通过冰盐浴冷却至-10～-15℃，氮气气氛下逐滴加入LiHMDS(14.2mL，14.2mmol，在四氢呋喃中配制成1M)，所得混合物在此温度搅拌30分钟，然后逐滴加入5mL无水四氢呋喃配制的异丁酰氯(820mg，6.8mmol)溶液，保持温度低于-5℃，搅拌1小时用饱和NH4Cl水溶液终止，加入50mL乙酸乙酯，分离水相，用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-3-异丁酰-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝异丙基)，其可直接用于下一步骤。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例14的方法1。
HPLC方法(方法1和2)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.7分钟(3S,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝异丙基)
11.1分钟(3R,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝异丙基)
9.5分钟(3a，R1＝苯乙烯基)
实施例15：(S)-5-联苯-4-基甲基-3-(2,2-二甲基-丙酰)-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝叔丁基)
方法1
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(5.0g，14.2mmol)加热溶解于15mL无水甲苯，然后逐份添加氢化钠(0.8g，18.4mmol)，氮气气氛下搅拌30分钟，然后逐滴添加氯化三甲基乙酸甲酯(1.9g，15.6mmol)，反应混合物在氮下回流过夜，冷却至室温，用饱和NH4Cl终止，用甲苯提取，合并的提取物用饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-3-(2,2-二甲基-丙酰)-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝叔丁基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.02(s，9H，C(CH3))，2.05(m，1H，3-CHH)，2.46(m，1H，3-CHH)，2.97(m，1H,5-CH2H)，3.17(m，1H，5-CH2H)，3.22(m，1H，2-CHH)，4.46(m，1H，4-CH)，6.15(d，1H，C＝CHH)，7.21～7.65(15H，m，芳族+C＝CHH)。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为82:18。
方法2
(S)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(3a，R1＝苯乙烯基)(2.0g，5.7mmol)溶解于15mL无水四氢呋喃，通过冰盐浴冷却至-10～-15℃，氮气气氛下逐滴加入LiHMDS(14.2mL，14.2mmol，在四氢呋喃中配制成1M)，所得混合物在此温度搅拌30分钟，然后逐滴加入5mL无水四氢呋喃配制的异丁酰氯(820mg，6.8mmol)溶液，保持温度低于-5℃，搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液终止，添加50mL乙酸乙酯，分离水相，用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-3-(2,2-二甲基-丙酰)-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝叔丁基)，其可直接用于下一步骤。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为80:20。波谱数据如实施例15的方法1。
HPLC方法(方法1和2)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.7分钟(3S,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝叔丁基)
11.1分钟(3R,5R-4，R1＝苯乙烯基，R4＝叔丁基)
9.5分钟(3a，R1＝苯乙烯基)
实施例16：(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝羟基)
N2下，于-10～15℃向20mL无水四氢呋喃配制的二异丙胺(2.4g，24.0mmol)溶液中逐滴添加正丁基锂(8.8mL，22.0mmol，在己烷中配制成2.5M)，在此温度搅拌1小时，逐滴添加10mL无水四氢呋喃配制的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(7.0g，20.0mmol)溶液，搅拌1小时，引入CO21小时，用饱和NH4Cl水溶液终止，用乙酸乙酯提取，合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠上干燥，真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝羟基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.59(s，1H，Boc)，1.85(m，1H，3CHH)，2.36(m，1H，3CHH)，2.48(m，1H，5-CH2)，2.83(m，1H，5-CH2)，3.09(m，1H，2-CH)，4.40(m，1H，4-CH)，6.10(d，1H，C＝CHH)，7.23～7.56(9H，m，芳族)。(3S,5S)与(3R,5S)之比由HPLC测定为36:64。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
8.0分钟(3S,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝羟基)
8.1分钟(3R,5R-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝羟基)
9.2分钟(3a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例17：(5R)-联苯-4-基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝对甲氧苄基)
(3R/S)-苯甲酰-(5S)-联苯-4-基甲基-1-(4-甲氧苄基)吡咯烷-2-酮(4a，R1＝对甲氧苄基，R4＝苯基)以顺式和反式非对映异构体的混合物形式(700mg，1.47mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后在0℃添加氢化钠(60mg，1.47mmol，在矿物油中配制成55％)。搅拌15分钟后，添加多聚甲醛(66mg，2.2mmol)，反应混合物回流30分钟并可冷却到室温。加入NH4Cl(饱和水溶液)后，分离有机层，用盐水洗，干燥并浓缩产生(5R)-联苯-4-基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝对甲氧苄基)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.46-2.52(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.81(s，3H)，4.09(d，J＝14.8Hz，1H)，5.15(d，J＝14.8Hz，1H)，5.30(1H，m)，6.02(1H，m)，7.20～7.58(13H，m，芳族)。MS(ESI，m/e)384(MH+)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
9.3分钟(1a，R1＝对甲氧苄基)
实施例18：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
方法1
在N2下，将(R/S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(1.82g，4mmol)在5mL甲苯中形成的混合物于0℃加入氢化钠(在矿物油中配制成55％，0.23g，5.2mmol)在15mL甲苯中形成的混合物中，然后加热以回流，逐份加入多聚甲醛(0.25g，8mmol)，回流2小时。然后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯20mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
方法2
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(0.455g，1mmol)、多聚甲醛(60mg，2mmol)、氯化锂(85mg，2mmol)和二异丙基乙胺(0.168g，1.3mmol)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热以回流2小时。然后，反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
方法3
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(0.455g，1mmol)、多聚甲醛(60mg，2mmol)和KOtBu(0.148g，1.3mmol)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热以回流2小时。然后，反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
方法4
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(0.455g，1mmol)、多聚甲醛(60mg，2mmol)、LiCl(85mg，2mmol)和DBU(0.2g，1.3mmol)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热以回流2小时。然后，反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
方法5
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(0.455g，1mmol)、甲醛(60mg，2mmol)、四丁基氢氧化铵(6.5mg，0.01mmol)和K2CO3(0.28g，1.3mmol，溶于1mL水)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后，反应混合物用5mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
方法6
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)(0.455g，1mmol)、多聚甲醛(60mg，2mmol)和叔丁醇钾(0.148g，1.3mmol)在5mL无水DME中形成的混合物在20℃搅拌2小时。然后，反应混合物用5mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
实施例19：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁
酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
(R/S)-3-乙酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)(0.79g，2mmol)、甲醛(37％的水溶液，0.49g，6mmol)、四丁基氢氧化铵(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.55g，1.3mmol，溶于2mL水)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯20mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
实施例20：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
(R/S)-3-异丁酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)(0.84g，2mmol)、甲醛(37％的水溶液，0.49g，6mmol)、四丁基氢氧化铵(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.55g，1.3mmol，溶于2mL水)在10mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯20mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
实施例21：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
(R/S)-3-(2,2-二甲基-丙酰)-(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)(0.87g，2mmol)、甲醛(37％的水溶液，0.49g，6mmol)、四丁基氢氧化铵(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.55g，1.3mmol，溶于2mL水)在10mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯20mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。波谱数据如WO2009/090251(实施例23，方法1)所报道。
实施例22：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝吡咯烷甲基)
(R/S)-3-苯甲酰-(S)-5-联苯-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝吡咯烷甲基，R4＝苯基)(0.44g，1mmol)、甲醛(37％的水溶液，0.24g，3mmol)、TBAH(6.5mg，0.01mmol)和K2CO3(0.28g，1.3mmol，溶于1mL水)在5mL无水四氢呋喃中形成的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后，反应混合物用5mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入乙酸乙酯10mL，过滤，滤出液浓缩并通过柱色谱用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝吡咯烷甲基)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.68(m，4H，2xCH2CH2)，2.06(m，1H，3-CHH)，2.31(m，1H，3-CHH),2.51(m，4H，2xNCH2)，2.67(d，1H，5-CHH)，2.65(dd，1H，N-CHH)，3.15(dd，1H，N-CHH)，2.92(d，1H，5-CHH)，4.01(m，1H，4-CH)，5.54(d，1H，＝CHH)，6.02(d，1H，＝CHH),7.20-7.80(14H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：0.7毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
8.1分钟(1a，R1＝吡咯烷甲基)
实施例23：(S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)
方法1
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(0.50g，1.1mmol)溶于2mL无水甲苯，逐份添加氢化钠(65mg，1.5mmol)，然后加入一份多聚甲醛(66mg，2.2mmol)，所得混合物在氮气气氛下加热以回流4小时。反应混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液终止，用甲苯提取，有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)，其可直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.68(m，2H，3-CHH+5-CH2H)，2.81(m，1H，3-CHH)，3.28(m，1H，5-CH2H)，4.32(m，1H，4-CH)，5.35(s，1H，C＝CHH)，6.04(s，1H，C＝CHH)，6.23(d，1H，C＝CHH)，7.21～7.72(m，15H，芳族+C＝CHH)。
方法2
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(0.50g，1.1mmol)溶于2mL无水四氢呋喃，添加一份叔丁醇钾(161mg，1.4mmol)和多聚甲醛(66mg，2.2mmol)，所得混合物在氮气气氛下加热以回流2小时。反应混合物冷却至室温，加入15mL水，用甲苯提取，有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以获得可通过柱色谱纯化的粗产物，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法3
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(0.50g，1.1mmol)溶于2mL无水四氢呋喃，添加一份叔丁醇钾(161mg，1.4mmol)和多聚甲醛(66mg，2.2mmol)，所得混合物在氮气气氛下室温搅拌过夜。反应混合物中加入15mL水，用甲苯提取，有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法4
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(0.50g，1.1mmol)溶于2mL甲醇，添加一份吗啉(125mg，1.4mmol)和多聚甲醛(66mg，2.2mmol)，在氮气气氛下回流2小时。反应混合物中加入10mL5％HCl(水溶液),，用甲苯提取，有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法5
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(54.3g，118.8mmol)溶于120mL无水四氢呋喃，添加多聚甲醛(4.28g，142.6mmol)、iPr2NEt(20.0g，154.5mmol)和无水氯化锂(2.56g，59.4mmol)，氮气气氛下回流2小时。反应混合物冷却至室温，加入200mL甲苯，用5％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法6
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(1.0g，2.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，添加多聚甲醛(80mg，2.6mmol)、三乙胺(288mg，2.8mmol)和无水氯化锂(186mg，4.4mmol)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，加入20mL甲苯，用5％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法7
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(1.0g，2.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，添加多聚甲醛(80mg，2.6mmol)、DBU(434mg，2.8mmol)和无水氯化锂(186mg，4.4mmol)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，加入20mL甲苯，用5％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下蒸发溶剂以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法8
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(1.0g，2.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，添加37％甲醛水溶液(0.36mL，4.4mmol)、1M K2CO3水溶液(4.4mL，4.4mmol)和n-Bu4NOH(12mg，0.05mmol)，加热至40℃2小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯提取，提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空下浓缩，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法9
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(1.0g，2.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，添加iPr2NEt(370mg，2.8mmol)、无水氯化锂(49mg，1.1mmol)和无水Na2SO4(260mg，2.2mmol)，氮气气氛下回流30分钟，然后加入多聚甲醛(80mg，2.7mmol)，氮气气氛下回流2小时。反应混合物冷却至室温，加入20mL甲苯和10mL5％HCl(水溶液)，分离水相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠上干燥并真空浓缩以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
方法10
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(1.0g，2.2mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，添加iPr2NEt(370mg，2.8mmol)、无水氯化锂(49mg，1.1mmol)和无水MgSO4(260mg，2.2mmol)，氮气气氛下回流30分钟，然后加入多聚甲醛(80mg，2.7mmol)，氮气气氛下回流2小时。反应混合物冷却至室温，加入20mL甲苯和10mL5％HCl(水溶液)，分离水相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠上干燥并真空浓缩以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。
方法11
(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝苯乙烯基，R4＝苯基)(10.0g，21.9mmol)溶于50mL无水四氢呋喃，添加iPr2NEt(3.7g，28.5mmol)、无水氯化锂(490mg，11.0mmol)和分子筛(2.0g)，氮气气氛下回流30分钟，然后加入多聚甲醛(790mg，26.3mmol)，氮气气氛下回流2小时。反应混合物冷却至室温，加入100mL甲苯，过滤移除分子筛，滤出液用5％HCl(水溶液)(50mL*2)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠上干燥并真空浓缩以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)，其可直接用于下一步骤。波谱数据如实施例23的方法1。
HPLC方法(方法1-11)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
10.2分钟(1a，R1＝苯乙烯基)
实施例24：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝1-丁烯基)
方法1
40mL无水甲苯配制的氢化钠(2.03g，46.3mmol)悬液通过冰浴冷却至0℃，向所述悬液中逐滴加入无水甲苯配制的(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝1-丁烯基，R4＝苯基)(14.7g，35.7mmol)溶液，搅拌30分钟，然后逐份加入多聚甲醛(2.2g，71.4mmol)，氮气气氛下加热以回流4小时，冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液终止，用甲苯提取，合并的有机提取物用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝1-丁烯基)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.07(t，3H，CH3H)，2.12(m，2H，CH2H)，2.57(m，2H，3-CH2)，2.65(m，1H，5-CH2)，3.16(m，1H，5-CH2)，4.14(m，1H，4-CH)，5.22(s，1H，C＝CHH)，5.27(m，1H，CH＝CH)，5.91(d，1H，HC＝CHH)，6.85(d，1H，HC＝CH-N)，7.14～7.51(9H，m，芳族)。
方法2
向25mL四氢呋喃配制的(S)-3-苯甲酰-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝1-丁烯基，R4＝苯基)(5.5g，13.2mmol)溶液中加入1M K2CO3水溶液(26.4mL，26.4mmol)、37％CH2O水溶液(2.2mL，26.4mmol)和n-Bu4NOH(0.4mL，0.7mmol)，在N2下于45℃加热2小时，冷却至室温，用甲苯提取，合并的有机层用5％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝1-丁烯基)。波谱数据如实施例24的方法1。
HPLC方法(方法1和2)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
9.9分钟(1a，R1＝1-丁烯基)
实施例25：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)
(S)-5-联苯-4-基甲基-3-异丁酰-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)(2.5g，6.2mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，添加iPr2NEt(1.1g，8.2mmol)、无水LiCl(140mg，3.2mmol)和分子筛(0.5g)，混合物在氮气气氛下回流30分钟，然后加入一份多聚甲醛(230mg，7.6mmol)，回流2小时，冷却至室温，加入50mL甲苯，过滤，滤出液用10％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空蒸发，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
实施例26：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)
(S)-5-联苯-4-基甲基-3-(2,2-二甲基-丙酰)-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)(2.7g，6.2mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，添加iPr2NEt(1.1g，8.2mmol)、无水LiCl(140mg，3.2mmol)和分子筛(0.5g)，混合物在氮气气氛下回流30分钟，然后加入一份多聚甲醛(230mg，7.6mmol)，回流2小时，冷却至室温，加入50mL甲苯，过滤，滤出液用10％HCl(水溶液)、饱和Na2CO3和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥，真空蒸发，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)。波谱数据如实施例23的方法1。
实施例27：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(4a，R1＝叔丁氧羰基，R4＝羟基)(3.95g，10.0mmol)溶于10mL甲醇，添加多聚甲醛(0.60g，20.0mmol)和吗啉(1.05g，12.0mmol)，混合物在氮气气氛下加热以回流2小时，冷却至室温，真空下蒸发溶剂，残余物溶于50mL乙酸乙酯，用1％HCl(水溶液)、10％碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并真空浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.62(s，9H，(CH3)3)，2.56(m，1H，3-CHH)，2.60(m，1H，3CHH)，2.70(d，1H，5-CHH)，3.26(d，1H，5-CHH)，4.43(m，1H，4-CH)，5.45(d，1H，C＝CHH)，6.17(d，1H，C＝CHH)，7.20～7.60(9H，m，芳族)；m/z(+ESI)381([MNa]+，7％)，364([MH]+，12)，308(100)，264(10)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
9.7分钟(1a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例28：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
方法1
N2下，将正丁基锂(56mL，在己烷中配制成2.5M，0.14mol)在-10℃加入HMDS(24.2g，0.15mol)在300mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(35.1g，0.1mol)在50mL无水四氢呋喃中形成的混合物加入该反应混合物，约30分钟后，在-10℃将正丁基锂(40mL，在己烷中配制成2.5M，0.1mol)加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(15.5g，0.11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，24.3g，0.3mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.2mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，1.3g，5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用100mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.62(s，9H，(CH3)3)，2.56(m，1H，3-CHH)，2.60(m，1H，3CHH)，2.70(d，1H，5-CHH)，3.26(d，1H，5-CHH)，4.43(m，1H，4-CH)，5.45(d，1H，C＝CHH)，6.17(d，1H，C＝CHH)，7.20～7.60(9H，m，芳族).；m/z(+ESI)381([MNa]+，7％)，364([MH]+，12)，308(100)，264(10)。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70：30。
方法2
N2下，将正丁基锂(56mL，用己烷配制成2.5M，0.14mol)在-10℃加入二异丙胺(14.2g，0.15mol)在300mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(35.1g，0.1mol)在50mL无水四氢呋喃中形成的混合物在-10℃加入反应混合物，约30分钟后，将正丁基锂(40mL，在己烷中配制成2.5M，0.1mol)在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(15.5g，0.11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，24.3g，0.3mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.2mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，1.3g，5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用100mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例28的方法1。
方法3
N2下，将LHMDS(25mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，25mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5--氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(3.51g，10mmol)在20mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(1.55g，11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，2.43g，0.03mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.02mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.13g，0.5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用15mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苄基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例28的方法1。
方法4
N2下，将LDA(25mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，25mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(3.51g，10mmol)在20mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(1.55g，11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，2.43g，0.03mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.02mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.13g，0.5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用15mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70：30。波谱数据如实施例28的方法1。
HPLC方法(方法1-4)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
9.7分钟(1a，R1＝叔丁氧羰基)
实施例29：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
N2下，将LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将乙酰氯(0.47g，6mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％岁溶液，1.2g，15mol)、K2CO3水溶液(5mL水中1.4g，0.01mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.06g，0.25mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝甲基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例28的方法1。
实施例30：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
N2下，将LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将2,2-二甲基-丙酰氯(0.72g，6mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，1.2g，15mol)、K2CO3水溶液(5mL水中1.4g，0.01mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.06g，0.25mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝叔丁基)之比由HPLC测定为80:20。波谱数据如实施例28的方法1。
实施例31：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)
N2下，将LHMDS(12.5mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，12.5mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(1.76g，5mmol)在15mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将异丁酰氯(0.64g，6mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用10mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，1.2g，15mol)、K2CO3水溶液(5mL水中1.4g，0.01mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.06g，0.25mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用10mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。然后有机相在真空浓缩，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤出液浓缩产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)。粗制(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1a，R1＝叔丁氧羰基)可通过柱色谱用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝异丙基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例28的方法1。
实施例32：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝吡咯烷甲基)(0.35g，1mmol)与乙酸和浓盐酸(10mL1:1比例)的混合物相混合并在回流下搅拌约3小时。然后，溶液在真空下浓缩且残余物通过柱色谱用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化，产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.58(m，1H，3-CHH)，2.76(m，1H，3CHH)，2.90(dd，1H，5-CHH)，2.99(dd，1H，5-CHH)，3.92(m，1H，4-CH)，5.37(d，1H，C＝CHH)，6.01(d，1H，C＝CHH)，7.20～7.60(9H，m，芳族)。
HPLC方法
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
6.7分钟(1a，R1＝H)
实施例33：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)
(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝1-丁烯基)(11.5g，35.6mmol)溶于100mL甲苯，添加35mL浓HCl，N2下回流5小时，冷却至室温，分离水相，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩，残余物用甲苯/甲基叔丁基醚＝1:3～1:4重结晶以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-1-((E)-丁-1-烯基)-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例32。
实施例34：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)
方法1
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mL乙醇，添加浓HCl(5mL)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物用甲苯提取，有机相用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂以获得粗产物，所述粗产物用甲苯/甲基叔丁基醚＝1:3～1:4重结晶以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.56(m，1H，3-CHH)，2.77(m，1H，5-CHH)，2.89(m，1H，5-CHH)，3.03(m，1H，3-CHH)，3.92(m，1H，4-CH)，5.36(s，1H，C＝CHH)，6.01(s，1H，C＝CHH)，6.32(s，1H，NHH)，7.24～7.58(m，9H，芳族)。
方法2
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mL甲苯，添加浓HCl(5mL)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物用甲苯提取，有机相用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法3
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mL乙醇，添加浓H2SO4(1mL)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物溶于20mL甲苯，有机相用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法4
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mL乙酸，添加1mL水，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物溶于20mL甲苯，用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法5
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mLTFA，添加1mL水，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物溶于20mL甲苯，用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法5
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶于10mLTFA，添加1mL水，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物溶于20mL甲苯，用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法6
向10mL四氢呋喃配制的(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(1.0g，2.7mmol)溶液中加入1mL甲磺酸和1mL水，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩，残余物溶于20mL甲苯，用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化以获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
方法7
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-1-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝苯乙烯基)(10.0g，27mmol)溶于30mL无水甲苯，添加TsOH*H2O(6.2g，32.4mmol)，氮气气氛下回流过夜。反应混合物冷却至室温，加入100mL甲苯，有机相用饱和Na2SO3水溶液、Na2CO3水溶液和盐水洗涤，无水Na2SO4上干燥并在真空下蒸发溶剂以获得粗产物，所述粗产物用甲苯/甲基叔丁基醚＝1:3～1:4重结晶以产生(R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲烯基-吡咯烷-2-酮(1a，R1＝H)。波谱数据如实施例34的方法1。
HPLC方法(方法1-7)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
6.7分钟(1a，R1＝H)
实施例35：(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸
方法1
N2下，将正丁基锂(56mL，在己烷中配制成2.5M，0.14mol)在-10℃加入HMDS(24.2g，0.15mol)在300mL无水四氢呋喃中形成的混合物中，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(35.1g，0.1mol)在50mL无水四氢呋喃中形成的混合物在-10℃加入反应混合物，约30分钟后，将正丁基锂(40mL，在己烷中配制成2.5M，0.1mol)在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(15.5g，0.11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，24.3g，0.3mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.2mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，1.3g，5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用100mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入单水合氢氧化锂溶液(100mL水中15g，0.36mol)和四丁基溴化铵(0.32g，1mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入约50g磷酸85％以将pH设为3.0-4.0。然后加入100mL甲苯和100mL盐水。相分离后在真空下浓缩。残余物在80℃溶于200mL乙腈，热过滤(80℃)以移除无机盐并冷却至0℃，而结晶发生并持续3小时，晶体经过滤收集，用50mL乙腈洗涤并在50℃真空干燥以获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸。1HNMR(400MHz，DMSO)：1.27(s，9H，(CH3)3)，2.26(m，1H，3-CHH)，2.49(m，1H，3CHH)，2.71(d，1H，5-CH2)，3.85(m，1H，4-CH)，5.60(s，1H，C＝CHH)，6.05(s，1H，C＝CHH)，6.65(d，1H，NH)，7.20～7.70(9H，m，芳族)，12.34(s，1H，COOH)。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例35的方法1。
方法2
N2下，将正丁基锂(56mL，在己烷中配制成2.5M，0.14mol)在-10℃加入二异丙胺(14.2g，0.15mol)在300mL无水四氢呋喃中形成的混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(35.1g，0.1mol)在50mL无水四氢呋喃中形成的混合物在-10℃加入反应混合物，约30分钟后，将正丁基锂(40mL，在己烷中配制成2.5M，0.1mol)在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(15.5g，0.11mol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用100mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，24.3g，0.3mol)、K2CO3水溶液(100mL水中27.6g，0.2mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，1.3g，5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用100mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入单水合氢氧化锂溶液(100mL水中15g，0.36mol)和四丁基溴化铵(0.32g，1mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入约50g磷酸85％以将pH设为3.0-4.0。然后加入100mL甲苯和100mL盐水。相分离后在真空下浓缩。残余物在80℃溶于200mL乙腈，热过滤(80℃)以移除无机盐并冷却至0℃，而结晶发生并持续3小时，晶体经过滤收集，用50mL乙腈洗涤并在50℃真空干燥以获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例35的方法1。
方法3
N2下，将LHMDS(25mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，25mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(3.51g，10mmol)在20mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(1.55g，11mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，2.43g，0.03mol)、K2CO3水溶液(10mL水中2.76g，0.02mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.13g，0.5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用15mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入单水合氢氧化锂溶液(10mL水中1.5g，0.036mol)和四丁基溴化铵(32mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入约5g磷酸85％以将pH设为3.0-4.0。然后加入15mL甲苯和15mL盐水。相分离后在真空下浓缩。残余物在80℃溶于20mL乙腈，热过滤(80℃)以移除无机盐并冷却至0℃，而结晶发生并持续3小时，晶体经过滤收集，用5mL乙腈洗涤并50℃真空干燥以获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例35的方法1。
方法4
N2下，将LDA(25mL，在四氢呋喃中配制成1.0M，25mmol)在-10℃加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(3.51g，10mmol)在20mL无水四氢呋喃中形成的混合物，在-10℃加入反应混合物，然后所得混合物在-10℃搅拌30分钟。将苯甲酰氯(1.55g，11mmol)在-10℃加入反应混合物，-10℃约1小时后，反应混合物用15mL饱和氯化铵水溶液稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入甲醛(37％水溶液，2.43g，0.03mol)、K2CO3水溶液(10mL水中2.76g，0.02mol)和四丁基氢氧化铵溶液(40％水溶液，0.13g，0.5mmol)，加热至50℃，搅拌2小时。然后，反应混合物用15mL盐水稀释并搅拌15分钟，停止搅拌，移除下部水层。向剩余有机相中加入单水合氢氧化锂溶液(10mL水中1.5g，0.036mol)和四丁基溴化铵(32mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入约5g磷酸85％以将pH设为3.0-4.0。然后加入15mL甲苯和15mL盐水。相分离后在真空下浓缩。残余物在80℃溶于20mL乙腈，热过滤(80℃)以移除无机盐并冷却至0℃，而结晶发生并持续3小时，晶体经过滤收集，用5mL乙腈洗涤并50℃真空干燥以获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例35的方法1。
方法5
N2下，向1升烧瓶中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，R1＝叔丁氧羰基)(40g，159mmol)和DMAP(2.43g，20mmol)，然后是500mL甲苯和三乙胺(26.1g，258mmol)。混合物加热至65℃，用30分钟添加二碳酸二叔丁酯(48.6g，223mmol)，然后搅拌2小时。反应混合物冷却至25℃，用200mL水洗3次，随后浓缩。残余物溶于400mL THF，加入MgCl2(18.0g，159mm)和三乙胺(26.1g，258mmol)。反应混合物冷却至5℃，逐滴缓慢加入苯甲酰氯(36.4g，259mmol)，加入后，混合物在5℃搅拌1小时，然后加热至10℃并搅拌15小时。加入100mL水，然后是H3PO4(57.4g，510mol)水溶液(100mL)。10分钟后，移除水相且有机相用盐水(200mL)洗2次。向有机提取物中添加碳酸钾溶液(200mL水中65.4g)、N-甲基咪唑(32.6g，398mmol)、四丁基氢氧化铵溶液(3.68g，40％w/w，5.7mmol)和甲醛水溶液(48.4g，37％w/w，613mmol)。此混合物加热至55℃，搅拌20小时。此后，反应温度冷却至25℃并移除水相。有机相用饱和氯化钠(200mL)洗2次。加入单水合氢氧化锂溶液(200mL水中29.3g，698mmol)和四丁基溴化铵(0.65g，2mmol)。混合物在25℃搅拌4小时。将磷酸(97.6g，85％w/w)加入反应混合物，在10-20℃将pH调至4-5。移除水相并添加饱和氯化钠水溶液(200mL)。分离有机相并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，然后在真空下除去。添加乙酸乙酯(1000mL)和水(400mL)。分离有机相，用水(400mL)洗3次，浓缩。向所得残余物中添加甲苯(400mL)，然后真空除去。添加乙腈(400mL)。反应混合物回流并在约2小时内冷却至4℃。所得固体经过滤分离。滤饼用冷乙腈(50mL)然后庚烷(100mL)洗涤并干燥产生白色固体的(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸。中间体(3S,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)与(3R,5S-4，R1＝叔丁氧羰基，R4＝苯基)之比由HPLC测定为70:30。波谱数据如实施例35的方法1。
HPLC方法(方法1-5)
柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(0.1％H3PO4)，溶于水中；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(30％B)；8分钟(95％B)；15分钟(95％B)。流速：1.0毫升/分钟。波长：210nm。温度：30℃。
保留时间：
8.0分钟，(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲烯基戊酸

Claims (14)

1.一种制备式(1)化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团；
所述方法包括以下步骤：
(i)制备式(4)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自烷基、芳基和芳烷基；
具体通过使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式R4COY的化合物反应，其中R4选自烷基、芳基和芳烷基，且Y是卤素或–OR’其中R’选自烷基、芳基和芳烷基，以获得式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；和
(ii)使获得的式(4)化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐。
2.一种制备式(1)化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团；
所述方法包括以下步骤
(i)制备式(4)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；且
R4是羟基；
具体通过使式(3)化合物或其盐首先与碱，然后与式CO2的化合物反应，以获得式(4)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团；和
(ii)使获得的式(4)化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于
式(3)化合物具有式(3a)
其中R1如式(3)化合物所定义；
式(4)化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)化合物所定义；且
式(1)化合物具有式(1a)
其中R1如式(1)化合物所定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(i)中所述的碱选自
-金属氢化物；
-碱金属醇盐；
-胺，任选存在选自碱土金属卤化物的添加剂；
-式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基；
-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和
-其混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的碱选自
-金属氢化物；
-胺；
-无机碱；
-式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基；
-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和
-其混合物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的反应还包括添加碱金属盐和任选的干燥剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)和(ii)通过一步法进行。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，
所述R1选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R4选自叔丁基、甲基、异丙基和苯基。
10.一种式(4)的化合物或其盐，
其中
R1是氢或氮保护基团；和
R4选自烷基、芳基和芳烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述式(4)的化合物具有式(4a)
其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于，
R1选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基；和
R4选自叔丁基、甲基、异丙基、苯基和羟基。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物在NEP抑制剂或其前药的合成中的应用，其中所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐，且所述NEP抑制剂前药是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，还包括制备所述NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的步骤。
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