KR101463670B1 - 중성 엔도펩티다제 억제제의 중간체 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 그의 전구약물의 제조를 위한 중간체, 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 특히, 상기 NEP 억제제는 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄, 예컨대 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염을 포함한다.
Description
본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제의 제조를 위한 유용한 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 일컬어지는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사적 불활성화의 원인이 되는 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11) 효소에 상응하는 것으로 인지된 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
당업계에서, 비아릴 치환된 포스폰산 유도체는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용하여, 덜 활성인 대사물로의 그의 분해를 억제함으로써 포유동물에서 ANF의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 특성을 지속시키고 강화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, NEP 억제제는 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 대해 반응하는 상태 및 장애, 특히 심혈관 장애, 예컨대 고혈압증, 부종 및 염 저류를 비롯한 신기능 부전, 폐부종 및 울혈성 심부전을 치료하는데 특히 유용하다.
NEP-억제제의 제조 방법은 공지되어 있다. US 5 217 996에는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체가 기재되어 있다. US 5 217 996에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르의 제법이 개시되어 있다. 상기 화합물의 제조에서, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르를 목탄 상의 팔라듐의 존재 하에 수소화시킨다. WO2009/090251은, 대안적인 수소화 단계가 US 5 217 996에서 수득된 것에 비해 개선된 부분입체선택성을 제공하는, 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조를 위한 반응 경로에 관한 것이다. WO2009/090251에 기재된 경로의 주요 중간체는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이다. WO2009/090251의 섹션 B에는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 여러가지 방법이 개시되어 있다. 이러한 모든 방법은 출발 물질로서 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 사용한다.
<화학식 2>
상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬 기, 아릴 기, 아릴알킬 기, 시클로알킬 기이거나, 또는 함께 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 사이클을 형성하고, 여기서 상기 사이클은 포화 또는 불포화일 수 있고, 임의로 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 상기 사이클은 3 내지 8개, 예컨대 4 내지 7개의 고리 원자를 함유한다. WO2009/090251의 섹션 A에 기재된 바와 같이, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 제조는 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 13, 14 또는 15의 아민 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)
<화학식 13>
<화학식 14>
<화학식 15>
(상기 식에서, 각각의 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 알킬 기, 아릴 기, 아릴알킬 기, 시클로알킬 기이거나, 또는 함께 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 사이클을 형성하고, 여기서 상기 사이클은 포화 또는 불포화일 수 있고, 임의로 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 상기 사이클은 3 내지 8개, 예컨대 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 각각의 R8은 독립적으로 알킬 기, 아릴 기 또는 아릴알킬 기임)
화학식 13, 14 또는 15의 아민의 대규모 제조는, 각각의 아민의 비율이 한 배치에서 다른 배치로 달라질 수 있는 이들의 혼합물을 생성하는 어려운 공정이다. 화학식 13, 14 또는 15의 아민의 반응성은 상이하다. 따라서, 화학식 13, 14 또는 15의 아민의 제조는 이들의 다양한 혼합물을 상이한 반응성 프로파일로 생성하기 때문에, 화학식 2의 화합물을 통한 화학식 1의 화합물의 상업적 규모의 제조는 문제가 있다. 따라서, 상업적 규모의 제조에 사용될 수 있고, 상기한 선행 기술의 공정의 단점을 방지한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 대안적인 합성의 개발에 대한 요구가 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 상업적 규모의 제조에 적합할 수 있는 화학식 1의 화합물의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 본 발명에 따른 신규 방법은 하기 반응식 1로 요약된다.
<반응식 1>
즉, 섹션 A에 기재된 방법에 따라 본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로 전환시킨다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물의 제조는, 예를 들어 WO2008/083967에서 서브섹션 C-1의 방법 1에 기재되어 있다.
WO2008/083967에는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 NEP 억제제 또는 그의 전구약물로 전환시키는 방법이 기재되어 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄, 바람직하게는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 알킬 에스테르, 예컨대 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르를 포함하는 NEP 억제제의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 전체적으로 하기 섹션을 포함한다:
섹션 A: 화학식 1의 화합물의 제조 방법
섹션 B: 신규한 본 발명의 화합물
섹션 C: 실시예
달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 보통 하나의 섹션에서 이루어진 설명은 다른 섹션에 대해서도 적용된다는 것에 주의한다. 예를 들어, 섹션 A에서 제공된 화학식 4에서의 잔기 R4에 대한 설명은, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 4가 섹션 B에서 발생하는 경우에도 적용된다. 본 발명에 기재된 화합물을 언급하는 경우, 이러한 언급은 또한 그의 염에 대해서도 이루어지는 것임을 이해한다. 출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 갯수에 의존적인 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물로서, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
섹션 A: 화학식 1의 화합물의 제조
섹션 A.1: 화학식 4의 화합물의 합성
이 섹션은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물의 상기 화학식 1의 화합물로의 전환이 단계적으로, 즉 본원에 정의된 바와 같은 화학식 4의 중간체 종의 단리와 함께 2개의 별도의 단계로 수행된다.
한 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2 또는 R4COY (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R4 및 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 화합물이고;
<화학식 3a>
상기 식에서, R1은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실이고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 화합물이고;
<화학식 3a>
상기 식에서, R1은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물, 바람직하게는 화학식 3a의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4a의 화합물로의 전환에 적합한 염기는 다음을 포함한다:
- 금속 히드라이드, 예컨대 알칼리 금속 히드라이드 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 히드라이드);
- 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드);
- 아민, 예컨대 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU);
- 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기 (예를 들어, MRa는 메틸 리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬임);
- 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)임)의 염기 (예를 들어, RcRdNM은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 칼륨 디이소프로필아미드임); 또는
- 이들의 혼합물.
한 실시양태에서, 염기는 임의로 알칼리 토금속 할라이드, 예컨대 염화마그네슘, 브로민화마그네슘 및 아이오딘화마그네슘으로부터 선택된 첨가제의 존재 하에, 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민이다.
바람직하게는, 염기는 LHMDS, 리튬 디이소프로필아미드 또는 수소화나트륨, 가장 바람직하게는 LHMDS이다.
섹션 A.2: 화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 합성
또 다른 측면에서, 본 발명은
하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을, 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에, 염기 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이고;
<화학식 1a>
상기 식에서, R1은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
본원에 기재된 바와 같은 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4a의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물로의 전환에 적합한 염기는 금속 히드라이드, 예컨대 알칼리 금속 히드라이드 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 히드라이드), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 칼륨tert-부톡시드), 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨, 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기 (예를 들어, MRa는 메틸 리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬임), 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨)임)의 염기 (예를 들어, RcRdNM은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 칼륨 디이소프로필아미드임); 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 4의 화합물 (바람직하게는 화학식 4의 화합물은 화학식 4a의 화합물임)의 상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물로의 전환은 염기 및 알칼리 금속 염, 예컨대 LiCl의 존재 하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 이러한 전환은 염기, 알칼리 금속 염, 예컨대 LiCl 및 건조제, 예컨대 분자체, 알칼리 금속 술페이트 (예를 들어, 황산나트륨) 또는 알칼리 토금속 술페이트 (예를 들어, 황산마그네슘)의 존재 하에 수행된다.
섹션 A.2: 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 합성
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(i) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2 또는 R4COY (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R4 및 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 화합물이고;
<화학식 3a>
상기 식에서, R1은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 및
(ii) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을, 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에, 염기 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이고;
<화학식 1a>
상기 식에서, R1은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 측면에서, 본 발명은, 단계 i) 및 ii)가 원-포트 (one-pot) 공정을 통해 수행되므로, 화학식 4의 화합물을 단리 및/또는 정제시키지 않는, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키기 위한 상기 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(i) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실이고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 화합물이고;
<화학식 3a>
상기 식에서, R1은 화학식 3의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 및
(ii) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을, 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에, 염기 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실이고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이고;
<화학식 1a>
상기 식에서, R1은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 측면에서, 본 발명은, 단계 i) 및 ii)가 원-포트 공정을 통해 수행되므로, 화학식 4의 화합물을 단리 및/또는 정제시키지 않는, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키기 위한 상기 방법에 관한 것이다.
상기 실시양태에서, 단계 (i)에 적합한 염기는 섹션 A.1에 기재된 것과 같다.
상기 실시양태에서, 단계 (ii)에 적합한 염기는 섹션 A.2에 기재된 것과 같다. 바람직하게는, 상기 실시양태에서, 단계 (ii)는 염기 및 알칼리 금속 염, 예컨대 LiCl의 존재 하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 이러한 전환은 염기, 알칼리 금속 염, 예컨대 LiCl 및 건조제, 예컨대 분자체, 알칼리 금속 술페이트 (예를 들어, 황산나트륨) 또는 알칼리 토금속 술페이트 (예를 들어, 황산마그네슘)의 존재 하에 수행된다.
섹션 B:
하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물이고;
<화학식 4a>
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
일반 용어:
상기 및 하기에 사용된 일반적 정의는, 달리 정의되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
용어 "질소 보호기"는 질소 관능기, 바람직하게는 아민 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 바람직하게는, 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적합한 질소 보호기는 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되며, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981] 및 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련된 장에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 하기를 포함한다:
비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 C1-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-4알케닐 (여기서, C1-C6-알킬 및 C2-4알케닐은 트리알킬실릴C1-C7-알콕시 (예를 들어, 트리메틸실리에톡시), 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 피롤리디닐에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3; 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐); C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 또는 피발로일); C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜 기, 실릴, 예를 들어 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리에틸실릴)로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨).
바람직한 질소 보호기의 예는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert.-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이다. 가장 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예는 t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤조일, 스티릴, 1-부테닐, 벤질, p-메톡시벤질 (PMB) 및 피롤리디닐메틸이다.
본원에서 사용된 실릴은 화학식 -SiR11R12R13 (여기서, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴임)에 따른 기를 지칭한다. R11, R12 및 R13에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐 또는 페닐-C1 - 4알킬이다.
알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회, 또는 바람직한 및 가능한 경우, 더 많은 횟수) 탄소 쇄인 라디칼 또는 라디칼의 부분으로서 정의되며, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 모이어티로 정의되며, 상기 모이어티는 분지 (1회 이상)되거나 또는 직쇄이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은, 예를 들어 C3-C7-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
알콕시는, 예를 들어 C1-C7-알콕시이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이고, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4-알콕시가 바람직하다.
알카노일은, 예를 들어 C2-C8-알카노일이고, 예를 들어 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
할로-알킬은, 예를 들어 할로-C1-C7알킬, 특히 할로-C1-C4알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 2 내지 12개의 C 원자 (2 내지 10개의 C 원자가 특히 바람직함)를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 특히 바람직하게는, 선형 C2-4알케닐이다. 알킬 기의 몇몇 예는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체이며, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 특히 바람직하게는, 알릴이다.
알킬렌은 C1-7알킬로부터 유래된 2가 라디칼이고, 특히 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알킬렌이고, 임의로, 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)가 개재될 수 있으며, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2-7알케닐로부터 유래된 2가 라디칼이고, 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)가 개재될 수 있으며, 비치환되거나 또는 바람직하게는 알킬렌에 대해 상기 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 부분인 아릴은, 예를 들어 C6-10아릴이고, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 모이어티, 바람직하게는 페닐이며, 이는 비치환되거나 또는 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)을 지칭하며, 예를 들어 벤질이다.
용어 카르복실은 -CO2H를 지칭한다.
아릴옥시는 아릴-O-를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 14개 (보다 바람직하게는 5 내지 14개)의 고리 원자를 갖고, 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭-, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 치환되거나 또는 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 바람직한 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계일 경우, 이는 또한 헤테로아릴로서도 칭해진다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
술포닐은 (비치환 또는 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이고; 여기서, 1개 초과의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7알킬, 할로-C1-C7-알킬옥시- 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다. C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐이 특히 바람직하다.
술페닐은 (비치환 또는 치환된) C6-10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환 또는 치환된) C6-10아릴술페닐이고, 여기서 1개 초과의 치환기, 예를 들어 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7알킬 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "아키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 특히 본 발명의 화합물의 피롤리딘-2-온 모이어티의 엔올 호변이성질체를 나타낸다. 추가로, 용어 "호변이성질체"는 또한 특히 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 6의 화합물의 알데히드 호변이성질체를 나타내며, 이러한 화합물은 엔올 또는 알데히드 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
"는, 결합의 입체화학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는, C-sp3 상의 용어 "
"가 각 키랄 중심의 (S) 배위, 뿐만 아니라 (R) 배위를 포함함을 의미한다. 추가로, 혼합물이 또한 포함되며, 예를 들어 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체가 본 발명에 포함된다.
본 출원의 화학식에서, C-sp2 상의 용어 "
"는, 결합의 입체화학 또는 기하학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는, C-sp2 상의 용어 "
"가 각 이중 결합의 시스 (Z) 배위, 뿐만 아니라 트랜스 (E) 배위를 포함함을 의미한다. 추가로, 혼합물이 또한 포함되며, 예를 들어 이중 결합 이성질체의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 바람직한 절대 배위는 본원에 구체적으로 제시된 바와 같다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
"는 절대 입체화학, (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
"는 절대 입체화학, (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본 출원의 화학식에서, 용어 "
"는 Csp3-Csp3 결합 또는 Csp2-Csp2 결합을 나타낸다.
염은 특히 본원에 언급된 임의의 중간체의 제약상 허용되는 염 또는 일반적인 염이고, 당업자는 화학 반응에 염이 배제되는 경우를 용이하게 이해할 것이다. 이들은 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재할 경우 형성될 수 있고, 이는 적어도 부분적으로 해리된 형태로, 예를 들어 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위에서 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에 언급된 화합물 또는 임의의 중간체로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염일 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일 분자내에 존재할 경우, 본원에 언급된 임의의 중간체는 내부 염을 또한 형성할 수 있다.
본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제용으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다.
예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 동정에서, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하여, 유리 형태 및 그의 염의 형태의 중간체와 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"라는 언급은 어느 것이나 그의 1개 이상의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 혼합물 및 그의 1개 이상의 염을 또한 나타내고, 이들 각각은 명시적으로 달리 언급되지 않는 한 적합하고 편리하게는 이들 중 어느 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 또한 포함시키고자 하는 것으로서 이해되어야 한다. 상이한 결정 형태를 수득할 수 있으며, 이들 또한 포함된다.
복수형이 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우, 이는 1종 (바람직함) 또는 그보다 많은 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하도록 의도되며, 단수형이 사용되는 경우에는 이것이 복수형을 배제하는 것은 아니지만 단지 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
R1이 수소인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 방법에 따라, R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 상응하는 보호된 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007] 및 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000], 특히 이와 관련된 챕터에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조한다.
유사하게, R1이 질소 보호기인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 방법에 따라, R1이 수소인 상응하는 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 상기 언급된 문헌, 특히 관련된 섹션에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조한다.
용어 "원-포트" 또는 "원-포트 공정"은, 일련의 반응에서, 각각의 반응 생성물이 단리 및/또는 정제 없이 다음 반응을 위해 제공된다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "정제"는 특히 결정화, 칼럼 크로마토그래피 또는 증류와 관련된다. 본원에서 정의된 원-포트 공정은 단리 및/또는 정제 없이 단일 반응 용기에서 수행되는 일련의 반응, 뿐만 아니라 (예를 들어, 반응 혼합물을 한 용기에서 다른 용기로 옮김으로써) 복수의 반응 용기에서 수행되는 일련의 반응을 포함한다. 바람직하게는, 원-포트 공정은 단일 반응 용기에서 수행된다.
본원에서 사용된 용어 "포름알데히드"는 단량체 포름알데히드, 및 포름알데히드로 쉽게 전환되는 임의의 포름알데히드 공급원을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "포름알데히드"는 그의 단량체 형태, 뿐만 아니라 그의 다양한 아세탈, 헤미아세탈 및 저 분자량 올리고머, 예컨대 파라포름알데히드를 포함한다.
본원에서 사용된 "상 전이 촉매"는 반응물 중 하나, 가장 일반적으로는 음이온을 계면을 가로질러 다른 상으로 추출함으로써, 상이한 상에 위치하는 화학종들 (예를 들어, 불혼화성 액체 또는 고체와 액체) 사이의 반응 속도를 향상시키는 촉매량의 화학적 작용제를 지칭한다. 이러한 촉매는 4급 암모늄 또는 포스포늄 염 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 염 (여기서, 알킬은 동일하거나 상이할 수 있음)) 또는 무기 양이온과 착물화하는 작용제 (예를 들어, 크라운 에테르 또는 다른 크립탄드)를 포함한다. 촉매 양이온은, 음이온 교환이 일어나더라도, 반응에서 소비되지 않는다. 특히, 본 발명에 따라 사용되는 적합한 상 전이 촉매는 화학식 RmRnRlRkNX (여기서, RmRnRlRk는 동일하거나 상이한 알킬이고, X는 할로 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드)임) 또는 히드록시드의 4급 암모늄 염, 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드이다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 특히, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)] 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 모 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 나타낸다.
따라서, 전구약물은 그의 가역적 유도체로 변환된 관능기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로, 그러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변환된다. 그 예로서 하기를 언급할 수 있다:
전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 예로서 하기를 언급할 수 있다:
산화적 활성화
● N- 및 O-탈알킬화
● 산화적 탈아미노화
● N-산화
● 에폭시화
환원적 활성화
● 아조 환원
● 술폭시드 환원
● 디술피드 환원
● 생체환원적 알킬화
● 니트로 환원.
각각의 상기 기재된 반응 및/또는 반응 단계는, 개별적으로 또는 조합으로 NEP-억제제 또는 그의 전구약물, 예컨대 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르, 예컨대 알킬 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 제조 방법에 사용될 수 있다. 특히, NEP-억제제는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 그의 전구약물이다. 상기 기재된 바와 같이, WO2008/083967에는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 NEP 억제제 또는 그의 전구약물로 전환시키는 방법이 기재되어 있다.
섹션 C: 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 다른 한편으로는 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
δ 화학적 이동
μl 마이크로리터
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BF3·Et2O 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트
Bu4NOH 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드
t-BuOK 칼륨 tert-부톡시드
BOC2O 디-tert-부틸 카르보네이트
CO2 이산화탄소
CH2O 포름알데히드
DBU 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔
DME 1,2-디메톡시에탄
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라헤드라오-2(1H)-피리미디논
de 부분입체이성질체 과잉률
dr 부분입체이성질체 비
DMF = dmf N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
ES 전기분무
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HNMR 양성자 핵 자기 공명
HCl( aq ) 염화수소 수용액
HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
iPr2NEt N-에틸디이소프로필아민
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
iPrOH 이소프로판올
IR 적외선
K2CO3 탄산칼륨
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LiCl 염화리튬
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰농도
MeONa 나트륨 메톡시드
MgSO4 황산마그네슘
m/e 질량-대-전하 비
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
ml 밀리리터
mmol(s) 밀리몰
mol(s) 몰
MS 질량 분광측정법
N2 질소
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
Piv 피발로일
Piv-Cl 피발로일 클로라이드
ppm 백만분율
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
pyr 피리딘
RT = rt = r.t. 실온
TBAH 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드
tBu 3급-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Tol 톨루엔
tR 체류 시간
Xyl 크실렌
NMR 데이터의 인용에서, 하기 약어가 사용될 수 있다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 오중선; m, 다중선.
실시예 1: (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = p-메톡시벤질)
N2 하에, r.t.에서 수소화나트륨 (55％, 6.9 g, 158 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 400 mL 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (36 g, 143 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 4-메톡시벤질 클로라이드 (24.7 g, 158 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열시키고, 3시간 동안 교반하였다. r.t.로 냉각시키고, AcOH 5 mL를 첨가하고, 추가의 15분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 400 mL에 재용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 tert-부틸메틸에테르 100 mL에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = p-메톡시벤질)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (90％ B); 10분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 0.7 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 12.5분 (3a, R1 = p-메톡시벤질)
실시예 2: (S)-1-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 벤조일)
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (10 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (16.6 mL, 120 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 벤조일 클로라이드 (8.5 g, 60 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하고, 추가의 4시간 후에, 시트르산 용액 (물 100 mL 중 23.7 g)을 첨가하고, 수성 층을 톨루엔으로 세척하고, 유기 부분을 합하고, 물로 세척하고, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, tert-부틸메틸에테르에 재용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 4시간 동안 교반하고, 여과하여 (S)-1-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 벤조일)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (90％ B); 10분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 0.7 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 13.0분 (3a, R1 = 벤조일)
실시예 3: (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)
방법 1
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (10.0 g, 39.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100 mL에 용해시키고, 페닐아세트알데히드 (5.3 g, 39.8 mmol) 및 P2O5 (6.2 g, 43.8 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 10％ 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켜 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)을 수득하였다.
방법 2
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (10.0 g, 39.8 mmol)을 무수 톨루엔 40 mL에 용해시키고, 페닐아세트알데히드 (5.3 g, 39.8 mmol) 및 TsOH*H2O (0.2 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크(Dean-stark) 트랩 및 응축기를 장착하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 Na2SO3 용액 및 염수로 세척한 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 2, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (50.2 g, 200 mmol)을 p-크실렌 150 mL에 용애시키고, 페닐아세트알데히드 (26.4 g, 220 mmol) 및 TsOH*H2O (0.4 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 응축기를 장착하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 케이크를 차가운 tert-부틸메틸에테르로 3회 (3 x 20 mL) 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 2, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.02 g, 20 mmol)을 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 페닐아세트알데히드 디메틸아세탈 (3.77 g, 22 mmol) 및 TsOH*H2O (0.1 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 응축기를 장착하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 2, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.02 g, 20 mmol)을 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 페닐아세트알데히드 디메틸아세탈 (3.77 g, 22 mmol) 및 PPTS (0.13 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 응축기를 장착하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 2, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 6)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 12.3분 (3a, R1 = 스티릴)
실시예 4: (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)
방법 1
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (10.0 g, 39.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100 mL에 용해시키고, 부틸알데히드 (2.9 g, 39.8 mmol) 및 오산화인 (6.2 g, 43.2 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 10％ 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 헵탄/에틸 아세테이트 = 10:1에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다.
방법 2
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.02 g, 20 mmol)을 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 부틸알데히드 (1.44 g, 20 mmol) 및 TsOH*H2O (50 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 응축기를 장착하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)을 얻었다. 분광분석 데이터는 실시예 4, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.02 g, 20 mmol)을 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 부틸알데히드 (1.44 g, 20 mmol) 및 BF3-Et2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 딘-스타크 트랩 및 응축기를 장착하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 4, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.0 g, 20 mmol)을 테트라히드로푸란 50 mL에 용해시키고, 부틸알데히드 디에틸아세탈 (3.2 g, 22 mmol) 및 PPTS (215 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 증류 장비 및 응축기를 장착하여 반응 중 생성된 에탄올을 제거하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 4, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = H) (5.0 g, 20 mmol)을 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 부틸알데히드 디에틸아세탈 (3.2 g, 22 mmol) 및 PPTS (215 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 증류 장비 및 응축기를 장착하여 반응 중 생성된 에탄올을 제거하고, 질소 분위기 하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 4, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 5)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃
체류 시간: 9.5분 (3a, R1 = 1-부테닐)
실시예 5: (3R/S)-벤조일-(5S)-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)
방법 1
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (56 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.14 mol)을 건조 테트라히드로푸란 300 mL 중 HMDS (24.2 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 50 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (35.1 g, 0.1 mol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (40 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.1 mol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (15.5 g, 0.11 mol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거한 후, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)를 수득하였으며, (3S,5R):(3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
방법 2
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (2.4 mL, 헥산 중 2.5 M, 6 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 20 mL 중 디이소프로필아민 (0.71 g, 7 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (2 mL, 헥산 중 2.5 M, 5 mmol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (0.77 g, 5.5 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)를 수득하였다. (3S,5R):(3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 5, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
N2 하에, LHMDS (132 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 132 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 150 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (21.06 g, 60 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (9.28 g, 66 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 50 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)를 수득하였다. (3S,5R):(3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 5, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
N2 하에, (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.4 g, 4 mmol)를 톨루엔 4 mL에 용해시키고, 가열하여 환류시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드 (0.62 g, 4.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/2)에 의해 정제하여 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)를 수득하였다. (3S,5R):(3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 5, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
N2 하에, THF (56 mL) 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (10 g, 28.49 mmol)의 용액에 MgCl2 (2.56 g, 28.49 mmol) 및 트리에틸아민 (8.63 g, 85.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드 (6.40 g, 45.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 10℃로 가온시켰다. 15시간 동안 교반한 후, 물 20 mL, 이어서 물 (20 mL) 중 H3PO4 (12.0 g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 제거하고, 유기 상을 염수 (40 mL)로 2회 세척하고, 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)를 수득하였다. (3S,5R):(3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 5, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 5)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃
체류 시간:
10.3분 (3S,5R-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)
10.5분 (3R,5R-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)
9.2분 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 6: (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)
방법 1
N2 하에, 톨루엔 20 mL 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 피롤리디닐메틸) (6.68 g, 20 mmol) 및 벤조산 메틸 에스테르 (3.0 g, 22 mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 1.14 g, 26 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 20 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/1)에 의해 정제하여 (R/S)-3-벤조일-(R)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5R) 및 (3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 60:40이었다.
방법 2
N2 하에, 20℃에서 디메틸포름아미드 4 mL 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 피롤리디닐메틸) (1.34 g, 4 mmol) 및 벤조산 메틸 에스테르 (0.6 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL 및 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/1)에 의해 정제하여 (R/S)-3-벤조일-(R)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5R) 및 (3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 60:40이었다. 분광분석 데이터는 실시예 6, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
N2 하에, 20℃에서 디메틸포름아미드 4 mL 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 피롤리디닐메틸) (1.34 g, 4 mmol), DMPU (0.56 g, 4.4 mmol) 및 벤조산 메틸 에스테르 (0.6 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL 및 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/1)에 의해 정제하여 (R/S)-3-벤조일-(R)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5R) 및 (3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 60:40이었다. 분광분석 데이터는 실시예 6, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
N2 하에, 20℃에서 톨루엔 4 mL 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 피롤리디닐메틸) (1.34 g, 4 mmol), DMPU (0.56 g, 4.4 mmol) 및 벤조산 메틸 에스테르 (0.6 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 교반하고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL 및 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/1)에 의해 정제하여 (R/S)-3-벤조일-(R)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5R) 및 (3R,5R)의 비는 HPLC에 의해 측정시 60:40이었다. 분광분석 데이터는 실시예 6, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 4)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (90％ B); 10분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 0.7 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
8.6분 (3S,5R-4, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐)
8.8분 (3R,5R-4, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐).
7.5분 (3a, R1 = 피롤리디닐메틸)
실시예 7: (3R/S)-벤조일-(5S)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = p-메톡시벤질, R4 = 페닐)
톨루엔 (1 mL) 중 수소화나트륨 (150 mg, 미네랄 오일 중 55％, 3.75 mmol)의 현탁액에 (5S)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온 (3a, R1 = p-메톡시벤질) (694 mg, 1.86 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤조산 메틸 에스테르 (253 mg, 1.86 mmol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 9시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NH4Cl (포화 aq, 5 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (3 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 (3S,5R) 및 (3R,5R) 부분입체이성질체 (HPLC에 의해 측정시 50:40)의 혼합물로서 (3R/S)-벤조일-(5S)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온 (4a, R1 = p-메톡시벤질, R4 = 페닐)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.0분 (3S, 5S-4, R1 = p-메톡시벤질, R4 = 페닐)
10.1분 (3R, 5S-4a, R1 = p-메톡시벤질, R4 = 페닐)
8.8분 (3a, R1 = p-메톡시벤질)
실시예 8: (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 벤질)
방법 1
N2 하에 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (50.0 g, 141.7 mmol)을 무수 톨루엔 140 mL에 용해시키고, 수소화나트륨 (8.04 g, 184.2 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 벤조에이트를 적가하고, 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 유기 상을 분리하고, 톨루엔 (100 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
방법 2
N2 하에 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (10.0 g, 28.3 mmol)을 가열하여 무수 톨루엔 30 mL에 용해시키고, MeONa (1.99 g, 36.8 mmol)를 한번에 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 벤조에이트를 적가하고, 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 유기 상을 분리하고, 톨루엔 (15 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 8, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
N2 하에 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (1.00 g, 2.8 mmol)을 가열하여 무수 톨루엔 3 mL에 용해시키고, t-BuOK (0.43 g, 3.7 mmol)를 한번에 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 벤조에이트를 적가하고, 반응 혼합물 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 유기 상을 분리하고, 톨루엔 (30 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 8, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 3)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.7분 (3S,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = 페닐)
11.0분 (3R,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = 페닐)
12.3분 (3a, R1 = 스티릴)
실시예 9: (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 1-부테닐, R4 = 페닐)
수소화나트륨 (2.03 g, 46.4 mmol)을 무수 톨루엔 40 mL에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 가열하여 환류시키고, 무수 톨루엔 중 (S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 1-부테닐) (11.02 g, 35.67 mmol) 및 메틸 벤조에이트 (4.86 g, 35.67 mmol)의 혼합물 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 1-부테닐, R4 = 벤질)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 60:40이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.5분 (3S,5S-4, R1 = 1-부테닐, R4 = 페닐)
10.8분 (3R,5S-4, R1 = 1-부테닐, R4 = 페닐)
9.5분 (3a, R1 = 1-부테닐)
실시예 10: (R/S)-1,3-디벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 벤조일, R4 = 페닐)
N2 하에, 1-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 벤조일) (1.34 g, 4 mmol)을 톨루엔 4 mL에 용해시키고, 가열하여 환류시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드 (0.62 g, 4.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/2)에 의해 정제하여 (R/S)-1,3-디벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 벤조일, R4 = 페닐)을 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 30:70이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
11.0분 (3S,5S-4, R1 = 벤조일, R4 = 페닐)
11.1분 (3R,5S-4, R1 = 벤조일, R4 = 페닐)
9.3분 (3a, R1 = 벤조일)
실시예 11: (R/S)-3-아세틸-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.47 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-아세틸-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
9.3분 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸)
9.5분 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸)
9.2분 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 12: (R/S)-3-이소부티릴-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소부티릴 클로라이드 (0.64 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-이소부티릴-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)를 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.2분 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)
10.5분 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)
9.2분 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 13: (R/S)-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = t-부틸)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (0.72 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R/S)-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)를 수득하였으며, (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 80:20이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.3분 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)
10.5분 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)
9.2분 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 14: (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-이소부티릴-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 이소프로필)
방법 1
(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (5.0 g, 14.2 mmol)을 가열하여 무수 톨루엔 15 mL에 용해시킨 후, 수소화나트륨 (0.8 g, 18.4 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 동안 교반한 후, 메틸 이소부티레이트 (1.7 g, 15.6 mmol, 순도 98％)를 적가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-이소부티릴-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 이소프로필)을 수득하였다.
(3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
방법 2
(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (2.0 g, 5.7 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시키고, 빙염조에 의해 -10 내지 -15℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 LiHMDS (14.2 mL, 14.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 5 mL 중 이소부티릴 클로라이드 (820 mg, 6.8 mmol)의 용액을 적가하고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키고, 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-이소부티릴-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 이소프로필)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 14, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 및 2)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.7분 (3S,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = 이소프로필)
11.1분 (3R,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = 이소프로필)
9.5분 (3a, R1 = 스티릴)
실시예 15: (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = t-부틸)
방법 1
(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (5.0 g, 14.2 mmol)을 가열하여 무수 톨루엔 15 mL에 용해시킨 후, 수소화나트륨 (0.8 g, 18.4 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 동안 교반한 후, 메틸 트리메틸아세테이트 클로라이드 (1.9 g, 15.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 환류시키고, r.t.로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = t-부틸)을 수득하였다.
(3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 82:18이었다.
방법 2
(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (3a, R1 = 스티릴) (2.0 g, 5.7 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시키고, 빙염조에 의해 -10 내지 -15℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 LiHMDS (14.2 mL, 14.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이소부티릴 클로라이드 (820 mg, 6.8 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 5 mL 중 용액으로서 적가하고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키고, 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (S)-5-비페닐-4-일메틸-3-(2,2-디메틸 프로피오닐)-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = t-부틸)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. (3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 80:20이었다. 분광분석 데이터는 실시예 15, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 및 2)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.7분 (3S,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = t-부틸)
11.1분 (3R,5S-4, R1 = 스티릴, R4 = t-부틸)
9.5분 (3a, R1 = 스티릴)
실시예 16: (S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 히드록실)
N2 하에 -10 내지 15℃에서 무수 테트라히드로푸란 20 mL 중 디이소프로필 아민 (2.4 g, 24.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (8.8 mL, 22.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 10 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (7.0 g, 20.0 mmol)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반하고, CO2를 1시간 동안 도입하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 히드록실)를 수득하였다.
(3S,5S) 대 (3R,5S)의 비는 HPLC에 의해 측정시 36:64이었다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
8.0분 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 히드록실)
8.1분 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 히드록실).
9.2분 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 17: (5R)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = p-메톡시벤질)
(3R/S)-벤조일-(5S)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온 (4a, R1 = p-메톡시벤질, R4 = 페닐)을 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물 (700 mg, 1.47 mmol)로서 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨 (60 mg, 1.47 mmol, 미네랄 오일 중 55％)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 파라포름알데히드 (66 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. NH4Cl (포화 aq)의 첨가 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 (5R)-비페닐-4-일메틸-1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = p-메톡시벤질)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
9.3분 (1a, R1 = p-메톡시벤질)
실시예 18: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
방법 1
N2 하에, 0℃에서 톨루엔 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (1.82 g, 4 mmol)를 톨루엔 15 mL 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55％, 0.23 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 가열하여 환류시키고, 파라포름알데히드 (0.25 g, 8 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축하고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
방법 2
건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (0.455 g, 1 mmol), 파라포름알데히드 (60 mg, 2 mmol), 염화리튬 (85 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.168 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
방법 3
건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (0.455 g, 1 mmol), 파라포름알데히드 (60 mg, 2 mmol) 및 KOtBu (0.148 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
방법 4
건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (0.455 g, 1 mmol), 파라포름알데히드 (60 mg, 2 mmol), LiCl (85 mg, 2 mmol) 및 DBU (0.2 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
방법 5
건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (0.455 g, 1 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.24 g, 3 mmol), 테트라부틸 암모늄 히드록시드 (6.5 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 1.3 mmol, 물 1 mL에 용해시킴)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
방법 6
건조 DME 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) (0.455 g, 1 mmol), 파라포름알데히드 (60 mg, 2 mmol) 및 칼륨-tert-부톡시드 (0.148 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
실시예 19: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
건조 테트라히드로푸란 10 mL 중 (R/S)-3-아세틸-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸) (0.79 g, 2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.49 g, 6 mmol), 테트라부틸 암모늄 히드록시드 (26 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (0.55 g, 1.3 mmol, 물 2 mL에 용해시킴)의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
실시예 20: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
건조 테트라히드로푸란 10 mL 중 (R/S)-3-이소부티릴-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필) (0.84 g, 2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.49 g, 6 mmol), 테트라부틸 암모늄 히드록시드 (26 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (0.55 g, 1.3 mmol, 물 2 mL에 용해시킴)의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
실시예 21: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
건조 테트라히드로푸란 10 mL 중 (R/S)-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(S)-5-비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = t-부틸) (0.87 g, 2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.49 g, 6 mmol), 테트라부틸 암모늄 히드록시드 (26 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (0.55 g, 1.3 mmol, 물 2 mL에 용해시킴)의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 분광분석 데이터는 WO2009/090251 (실시예 23, 방법 1)에 보고된 것과 같았다.
실시예 22: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피롤리디닐메틸)
건조 테트라히드로푸란 5 mL 중 (R/S)-3-벤조일-(S)-5-비페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 피롤리디닐메틸, R4 = 페닐) (0.44 g, 1 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.24 g, 3 mmol), TBAH (6.5 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 1.3 mmol, 물 1 mL에 용해시킴)의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 5 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피롤리디닐메틸)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (90％ B); 10분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 0.7 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
8.1분 (1a, R1 = 피롤리디닐메틸)
실시예 23: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)
방법 1
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (0.50 g, 1.1 mmol)을 무수 톨루엔 2 mL에 용해시키고, 수소화나트륨 (65 mg, 1.5 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가한 후, 파라포름알데히드 (66 mg, 2.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용할 수 있었다.
방법 2
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (0.50 g, 1.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 2 mL에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (161 mg, 1.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (66 mg, 2.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 15 mL를 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (0.50 g, 1.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 2 mL에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (161 mg, 1.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (66 mg, 2.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 15 mL를 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (0.50 g, 1.1 mmol)을 메탄올 2 mL에 용해시키고, 모르폴린 (125 mg, 1.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (66 mg, 2.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 5％ HCl(aq) 10 mL를 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (54.3 g, 118.8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 120 mL에 용해시키고, 파라포름알데히드 (4.28 g, 142.6 mmol), iPr2NEt (20.0 g, 154.5 mmol) 및 무수 염화리튬 (2.56 g, 59.4 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 200 mL를 첨가하고, 5％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 6
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (1.0 g, 2.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, 파라포름알데히드 (80 mg, 2.6 mmol), 트리에틸 아민 (288 mg, 2.8 mmol) 및 무수 염화리튬 (186 mg, 4.4 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 5％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 7
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (1.0 g, 2.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, 파라포름알데히드 (80 mg, 2.6 mmol), DBU (434 mg, 2.8 mmol) 및 무수 염화리튬 (186 mg, 4.4 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 5％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 8
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (1.0 g, 2.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, 37％ 포름알데히드 수용액 (0.36 mL, 4.4 mmol), 1 M K2CO3 수용액 (4.4 mL, 4.4 mmol) 및 n-Bu4NOH (12 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 9
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (1.0 g, 2.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, iPr2NEt (370 mg, 2.8 mmol), 무수 염화리튬 (49 mg, 1.1 mmol) 및 무수 Na2SO4 (260 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 동안 환류시킨 후, 파라포름알데히드 (80 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 20 mL 및 5％ HCl(aq) 10 mL를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
방법 10
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (1.0 g, 2.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시키고, iPr2NEt (370 mg, 2.8 mmol), 무수 염화리튬 (49 mg, 1.1 mmol) 및 무수 MgSO4 (260 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 동안 환류시킨 후, 파라포름알데히드 (80 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 20 mL 및 5％ HCl(aq) 10 mL를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다.
방법 11
(S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 스티릴, R4 = 페닐) (10.0 g, 21.9 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50 mL에 용해시키고, iPr2NEt (3.7 g, 28.5 mmol), 무수 염화리튬 (490 mg, 11.0 mmol) 및 분자체 (2.0 g)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 동안 환류시킨 후, 파라포름알데히드 (790 mg, 26.3 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 100 mL를 첨가하고, 여과하여 분자체를 제거하고, 여과물을 5％ HCl(aq) (50 mL * 2), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. 분광분석 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 11)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
10.2분 (1a, R1 = 스티릴)
실시예 24: (R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 1-부테닐)
방법 1
무수 톨루엔 40 mL 중 수소화나트륨 (2.03 g, 46.3 mmol)의 현탁액에 빙조에 의해 0℃로 냉각시키고, 무수 톨루엔 중 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 1-부테닐, R4 = 페닐) (14.7 g, 35.7 mmol)의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반한 후, 파라포름알데히드 (2.2 g, 71.4 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하고, 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다.
방법 2
테트라히드로푸란 25 mL 중 (S)-3-벤조일-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = 1-부테닐, R4 = 페닐) (5.5 g, 13.2 mmol)의 용액에 1 M K2CO3 수용액 (26.4 mL, 26.4 mmol), 37％ CH2O 수용액 (2.2 mL, 26.4 mmol) 및 n-Bu4NOH (0.4 mL, 0.7 mmol)를 첨가하고, N2 하에 2시간 동안 45℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 층을 5％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 1-부테닐)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 24, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 및 2)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
9.9분 (1a, R1 = 1-부테닐).
실시예 25: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)
(S)-5-비페닐-4-일메틸-3-이소부티릴-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필) (2.5 g, 6.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시키고, iPr2NEt (1.1 g, 8.2 mmol), 무수 LiCl (140 mg, 3.2 mmol) 및 분자체 (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 30분 동안 환류시킨 후, 파라포름알데히드 (230 mg, 7.6 mmol)를 한번에 첨가하고, 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 10％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광학적 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
실시예 26: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)
(S)-5-비페닐-4-일메틸-3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = t-부틸) (2.7 g, 6.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시키고, iPr2NEt (1.1 g, 8.2 mmol), 무수 LiCl (140 mg, 3.2 mmol) 및 분자체 (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 30분 동안 환류시킨 후, 파라포름알데히드 (230 mg, 7.6 mmol)를 한번에 첨가하고, 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 50 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 10％ HCl(aq), 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴)을 수득하였다. 분광학적 데이터는 실시예 23, 방법 1에서와 같았다.
실시예 27: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
비페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 히드록실) (3.95 g, 10.0 mmol)를 메탄올 10 mL에 용해시키고, 파라포름알데히드 (0.60 g, 20.0 mmol) 및 모르폴린 (1.05 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고, 1％ HCl(aq), 10％ 탄산수소나트륨(aq) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간: 9.7분 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 28: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
방법 1
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (56 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.14 mol)을 건조 테트라히드로푸란 300 mL 중 HMDS (24.2 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 50 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (35.1 g, 0.1 mol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (40 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.1 mol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (15.5 g, 0.11 mol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 24.3 g, 0.3 mol), K2CO3 수용액 (물 100 mL 중 27.6 g, 0.2 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 1.3 g, 5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 200 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다.
방법 2
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (56 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.14 mol)을 건조 테트라히드로푸란 300 mL 중 디이소프로필아민 (14.2 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 50 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (35.1 g, 0.1 mol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (40 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.1 mol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (15.5 g, 0.11 mol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 24.3 g, 0.3 mol), K2CO3 수용액 (물 100 mL 중 27.6 g, 0.2 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 1.3 g, 5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 100 mL로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 200 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
N2 하에, LHMDS (25 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 25 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 20 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (3.51 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (1.55 g, 11 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 2.43 g, 0.03 mol), K2CO3 수용액 (물 10 mL 중 2.76 g, 0.02 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.13 g, 0.5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4a, R1 = t-부톡시카르보닐, R4=벤질) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
N2 하에, LDA (25 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 25 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 20 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (3.51 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (1.55 g, 11 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 2.43 g, 0.03 mol), K2CO3 수용액 (물 10 mL 중 2.76 g, 0.02 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.13 g, 0.5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 4)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
9.7분 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
실시예 29: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.47 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 1.2 g, 15 mmol), K2CO3 수용액 (물 5 mL 중 1.4 g, 0.01 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.06 g, 0.25 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 메틸)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
실시예 30: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (0.72 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 1.2 g, 15 mmol), K2CO3 수용액 (물 5 mL 중 1.4 g, 0.01 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.06 g, 0.25 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = t-부틸) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = t-부틸)의 비는 HPLC에 의해 측정시 80:20이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
실시예 31: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)
N2 하에, LHMDS (12.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 12.5 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 15 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (1.76 g, 5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소부티릴 클로라이드 (0.64 g, 6 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 1.2 g, 15 mmol), K2CO3 수용액 (물 5 mL 중 1.4 g, 0.01 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.06 g, 0.25 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 10 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 수득하였다. 조 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (1a, R1 = t-부톡시카르보닐)를 3:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 이소프로필)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 28, 방법 1에서와 같았다.
실시예 32: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피롤리디닐메틸) (0.35 g, 1 mmol)을 아세트산 및 진한 염산의 혼합물 (10 mL 비 1:1)과 혼합하고, 약 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다.
HPLC 방법
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
6.7분 (1a, R1 = H)
실시예 33: (R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)
(R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 1-부테닐) (11.5 g, 35.6 mmol)을 톨루엔 100 mL에 용해시키고, 진한 HCl 35 mL를 첨가하고, N2 하에 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 수성 상을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/tert-부틸메틸에테르 = 1:3 내지 1:4로부터 재결정화시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-1-((E)-부트-1-에닐)-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 32에서와 같았다.
실시예 34: (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)
방법 1
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 에탄올 10 mL에 용해시키고, 진한 HCl (5 mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 톨루엔/tert-부틸메틸에테르 = 1:3 내지 1:4로부터 재결정화시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다.
방법 2
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 톨루엔 10 mL에 용해시키고, 진한 HCl (5 mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 에탄올 10 mL에 용해시키고, 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 유기 상을 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 아세트산 10 mL에 용해시키고, 물 1 mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 TFA 10 mL에 용해시키고, 물 1 mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)을 TFA 10 mL에 용해시키고, 물 1 mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 6
테트라히드로푸란 10 mL 중 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 메탄술폰산 1 mL 및 물 1 mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
방법 7
(R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-1-((E)-스티릴)-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 스티릴) (10.0 g, 27 mmol)을 무수 톨루엔 30 mL에 용해시키고, TsOH*H2O (6.2 g, 32.4 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 100 mL를 첨가하고, 유기 상을 포화 Na2SO3 수용액, Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 톨루엔/tert-부틸메틸에테르 = 1:3 내지 1:4로부터 재결정화시켜 (R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H)을 수득하였다. 분광분석 데이터는 실시예 34, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 7)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
6.7분 (1a, R1 = H).
실시예 35: (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산
방법 1
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (56 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.14 mol)을 건조 테트라히드로푸란 300 mL 중 HMDS (24.2 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 50 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (35.1 g, 0.1 mol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (40 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.1 mol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (15.5 g, 0.11 mol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 24.3 g, 0.3 mol), K2CO3 수용액 (물 100 mL 중 27.6 g, 0.2 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 1.3 g, 5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 100 mL로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 수산화리튬 일수화물 용액 (물 100 mL 중 15 g, 0.36 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.32 g, 1 mmol)를 잔류 유기 상에 첨가하고, r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 50 g의 인산 85％를 첨가하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 설정하였다. 이어서, 톨루엔 100 mL 및 염수 100 mL를 첨가하였다. 상 분리 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80℃에서 아세토니트릴 200 mL에 용해시키고, 고온 (80℃) 여과시켜 무기 염을 제거하고, 0℃로 냉각시키자, 결정화가 일어났으며, 3시간 동안 정치시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 50 mL로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산을 수득하였다.
중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 35, 방법 1에서와 같았다.
방법 2
N2 하에, -10℃에서 n-부틸리튬 (56 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.14 mol)을 건조 테트라히드로푸란 300 mL 중 디이소프로필아민 (14.2 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 50 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (35.1 g, 0.1 mol)의 혼합물을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 후에, n-부틸리튬 (40 mL, 헥산 중 2.5 M, 0.1 mol)을 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (15.5 g, 0.11 mol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 100 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 24.3 g, 0.3 mol), K2CO3 수용액 (물 100 mL 중 27.6 g, 0.2 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 1.3 g, 5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 100 mL로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 수산화리튬 일수화물 용액 (물 100 mL 중 15 g, 0.36 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.32 g, 1 mmol)를 잔류 유기 상에 첨가하고, r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 50 g의 인산 85％를 첨가하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 설정하였다. 이어서, 톨루엔 100 mL 및 염수 100 mL를 첨가하였다. 상 분리 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80℃에서 아세토니트릴 200 mL에 용해시키고, 고온 (80℃) 여과시켜 무기 염을 제거하고, 0℃로 냉각시키자, 결정화가 일어났으며, 3시간 동안 정치시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 50 mL로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산을 수득하였다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 35, 방법 1에서와 같았다.
방법 3
N2 하에, LHMDS (25 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 25 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 20 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (3.51 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (1.55 g, 11 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 2.43 g, 0.03 mol), K2CO3 수용액 (물 10 mL 중 2.76 g, 0.02 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.13 g, 0.5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 수산화리튬 일수화물 용액 (물 10 mL 중 1.5 g, 0.036 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (32 mg, 0.1 mmol)를 잔류 유기 상에 첨가하고, r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 5 g의 인산 85％를 첨가하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 설정하였다. 이어서, 톨루엔 15 mL 및 염수 15 mL를 첨가하였다. 상 분리 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80℃에서 아세토니트릴 20 mL에 용해시키고, 고온 (80℃) 여과시켜 무기 염을 제거하고, 0℃로 냉각시키자, 결정화가 일어났으며, 3시간 동안 정치시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 5 mL로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산을 수득하였다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 35, 방법 1에서와 같았다.
방법 4
N2 하에, LDA (25 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 25 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 20 mL 중 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (3.51 g, 10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (1.55 g, 11 mmol)를 -10℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 약 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 포름알데히드 (물 중 37％, 2.43 g, 0.03 mol), K2CO3 수용액 (물 10 mL 중 2.76 g, 0.02 mol) 및 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (물 중 40％, 0.13 g, 0.5 mmol)을 잔류 유기 상에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 15 mL로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 교반을 중단시키고, 하부 수성 층을 제거하였다. 수산화리튬 일수화물 용액 (물 10 mL 중 1.5 g, 0.036 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (32 mg, 0.1 mmol)를 잔류 유기 상에 첨가하고, r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 5 g의 인산 85％를 첨가하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 설정하였다. 이어서, 톨루엔 15 mL 및 염수 15 mL를 첨가하였다. 상 분리 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80℃에서 아세토니트릴 20 mL에 용해시키고, 고온 (80℃) 여과시켜 무기 염을 제거하고, 0℃로 냉각시키자, 결정화가 일어났으며, 3시간 동안 정치시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 5 mL로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산을 수득하였다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 35, 방법 1에서와 같았다.
방법 5
N2 하에, 1-L 플라스크에 (S)-2-비페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3a, R1 = t-부톡시카르보닐) (40 g, 159 mmol) 및 DMAP (2.43 g, 20 mmol)를 첨가한 후, 톨루엔 500 mL 및 트리에틸아민 (26.1 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가온시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (48.6 g, 223 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 200 mL로 3회 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 THF 400 mL에 용해시키고, MgCl2 (18.0 g, 159 mm) 및 트리에틸아민 (26.1 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 (36.4 g, 259 mmol)를 천천히 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 10℃로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 물 100 mL를 첨가한 후, 물 (100 mL) 중 H3PO4 (57.4 g, 510 mol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 수성 상을 제거하고, 유기 상을 염수 (200 mL)로 2회 세척하였다. 유기 추출물에 탄산칼륨 용액 (물 200 mL 중 65.4 g), N-메틸이미다졸 (32.6 g, 398 mmol), 테트라부틸-암모늄-히드록시드 용액 (3.68 g, 40％ w/w, 5.7 mmol) 및 물 중 포름알데히드 용액 (48.4 g, 37％ w/w, 613 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 온도를 25℃로 냉각시키고, 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 (200 mL)으로 2회 세척하였다. 수산화리튬 일수화물 용액 (물 200 mL 중 29.3 g, 698 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (0.65 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 인산 (97.6 g, 85％ w/w)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10 내지 20℃에서 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 수성 상을 제거하고, 물 (200 mL) 중 포화 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시킨 후, 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (1000 mL) 및 물 (400 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (400 mL)로 3회 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 톨루엔 (400 mL)을 첨가한 후, 진공 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (400 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 약 2시간 내에 4℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 차가운 아세토니트릴 (50 mL), 이어서 헵탄 (100 mL)으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산을 수득하였다. 중간체 (3S,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐) 대 (3R,5S-4, R1 = t-부톡시카르보닐, R4 = 페닐)의 비는 HPLC에 의해 측정시 70:30이었다. 분광분석 데이터는 실시예 35, 방법 1에서와 같았다.
HPLC 방법 (방법 1 내지 5)
칼럼: 이클립스 XDB-C18; 150x4.6 mm; 5 μm. 물 중 이동상 A (0.1％ H3PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 8분 (95％ B); 15분 (95％ B). 유량: 1.0 ml 분-1. 파장: 210 nm. 온도: 30℃.
체류 시간:
8.0분 (R)-5-비페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산
Claims (21)
- 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2 또는 R4COY (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R4 및 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임) - 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 4a의 화합물이고, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 3a의 화합물인 방법.
<화학식 4a>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)
<화학식 3a>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임) - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 R4가 히드록실이며, 화학식 3의 화합물을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2의 화합물과 반응시키는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 R4가 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 것이며, 화학식 3의 화합물을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 R4COY (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R4 및 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 염기가
- 금속 히드라이드;
- 알칼리 금속 알콕시드;
- 임의로 알칼리 토금속 할라이드로부터 선택된 첨가제의 존재 하에, 아민;
- 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기;
- 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속임)의 염기; 및
- 이들의 혼합물
로부터 선택된 것인 방법. - 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을, 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에, 염기 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨) - 제6항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a의 화합물이고, 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 4a의 화합물인 방법.
<화학식 1a>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)
<화학식 4a>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨) - 제6항에 있어서, 염기가
- 금속 히드라이드;
- 아민;
- 무기 염기;
- 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기;
- 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속임)의 염기; 및
- 이들의 혼합물
로부터 선택된 것인 방법. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 알칼리 금속 염 및 임의로 건조제를 첨가하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
- (i) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 먼저 염기와 반응시키고, 이어서 화학식 CO2 또는 R4COY (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R4 및 R'은 독립적으로 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 수득함으로써 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)
<화학식 3>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임); 및
(ii) 수득된 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을, 임의로 상 전이 촉매의 존재 하에, 염기 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임) - 제10항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a의 화합물이고, 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 4a의 화합물이며, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 3a의 화합물인 방법.
<화학식 1a>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)
<화학식 4a>
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택됨)
<화학식 3a>
(상기 식에서, R1은 수소 또는 질소 보호기임) - 제10항에 있어서, 단계 (i)에서 사용된 염기가
- 금속 히드라이드;
- 알칼리 금속 알콕시드;
- 임의로 알칼리 토금속 할라이드로부터 선택된 첨가제의 존재 하에, 아민;
- 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기;
- 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속임)의 염기; 및
- 이들의 혼합물
로부터 선택된 것이고,
단계 (ii)에서 사용된 염기가
- 금속 히드라이드;
- 아민;
- 무기 염기;
- 화학식 MRa (여기서, M은 알칼리 금속이고, Ra는 알킬 또는 아릴임)의 염기;
- 화학식 RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속임)의 염기; 및
- 이들의 혼합물
로부터 선택된 것인 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 (i) 및 (ii)가 원-포트 (one-pot)를 통해 수행되는 것인 방법.
- 제1항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 화합물의 경우에
R1이 t-부톡시카르보닐, 벤조일, 스티릴, 1-부테닐, 벤질, p-메톡시벤질 및 피롤리디닐메틸로부터 선택되고;
R4가 t-부틸, 메틸, 이소프로필 및 페닐로부터 선택되며;
화학식 4의 화합물의 경우에 R4가 추가로 히드록실일 수 있는 것인 방법. - 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 4>
(상기 식에서,
R1은 수소, 또는
- C1-6알콕시카르보닐,
- C1-C6-알킬,
- 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 질소, 산소, 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자, S(=O)- 또는 S-(=O)2를 1 내지 4개 갖는 모노시클릭 불포화 고리계인 헤테로시클릭 기에 의해 치환된 C1-C6-알킬,
- C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되는 C6-10아릴 기에 의해 치환된 C1-C6-알킬,
- C6-10아릴 기에 의해 치환된 C2-4알케닐,
- C2-4알케닐, 및
- C6-10아릴카르보닐
로부터 선택된 질소 보호기이고;
R4는 히드록실, C1-C6-알킬 및 C6-10아릴로부터 선택됨) - 제15항에 있어서, 하기 화학식 4a의 화합물.
<화학식 4a>
(상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 4의 화합물에 대해 정의된 바와 같음) - 제15항에 있어서,
R1이 수소, 또는 t-부톡시카르보닐, 벤조일, 스티릴, 1-부테닐, 벤질, p-메톡시벤질 및 피롤리디닐메틸로부터 선택된 질소 보호기이고;
R4가 t-부틸, 메틸, 이소프로필, 페닐 및 히드록실로부터 선택된 것인
화합물. - 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하여, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염인 NEP-억제제, 또는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 NEP-억제제의 전구약물을 합성하는 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
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