JP2011510097A - 新規な方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特に、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、もしくは酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤を製造する新規な方法に関する。詳細には、本発明による新規な方法は、最終的に、上記ＮＥＰ阻害剤、すなわち、式（１）（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）の化合物またはその塩を調製するための中間体の合成に関する。


【選択図】なし

Description

本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特に、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、もしくは酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤を製造する新規な方法に関する。
心房性ナトリウム利尿因子（atrial natriuretic factors）（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性（endogenous）心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptides）（ＡＮＰ）は、哺乳動物において、利尿、ナトリウム排泄増加（natriuretic）および血管弛緩作用を有する。天然ＡＮＦペプチドは、特に、中性エンドペプチターゼ酵素（neutral endopeptidase）（ＮＥＰ、ＥＣ ３．４．２４．１１）に相当することが認められている分解酵素（同酵素は、例えば、エンケファリンの代謝不活性化にも関与している）によって、代謝的に不活性化される。
当技術分野において、ビアリール置換ホスホン酸誘導体は公知であり、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用であり、活性のより低い代謝産物へのその分解を阻害して、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム排泄増加および血管拡張特性を延長および増強する。したがって、ＮＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチターゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１）の阻害に反応（responsive）する状態および障害、特に、高血圧などの心臓血管疾患、浮腫および塩類貯留を含む腎不全、肺浮腫ならびに鬱血性心不全の治療に特に有用である。
ＮＥＰ−阻害剤を調製する方法は公知である。米国特許第５２１７９９６号には、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用であるビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体が記載されている。米国特許第５２１７９９６号には、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製が記載されている。前記化合物の調製において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルは、パラジウム担持活性炭の存在下で水素化される。前記方法の主な欠点は、このような水素化工程があまり選択的でなく、８０：２０のジアステレオマーの混合物としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルを生成することである。さらに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２）−メチル（２）−ブテン酸エチルエステルを調製する方法は、出発物質として、非天然アミノ酸であり、容易に入手できないＤ−チロシンを必要とする。
したがって、本発明の目的は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための代替反応経路、好ましくは従来技術の方法の上記欠点を回避する反応経路を提供することであった。
本発明のさらなる目的は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを製造する方法において代替水素化工程を提供することであった。特に、式（１）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３はカルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）
の化合物またはその塩を製造する代替方法を提供することが目的であった。式（１）の化合物は、ＮＥＰ阻害剤、またはそのプロドラッグ、特にγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤、好ましくは、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、３８巻、１６８９頁に記載されたようなＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製における中間体として用いることができる。
さらなる目的は、高いジアステレオマー比を有する、式（１−ａ）および（１−ｂ）

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される）
の化合物、またはそれらの塩を製造する方法を提供することであった。好ましくは、少なくとも８０：２０、より好ましくは少なくとも９０：１０の、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対する、式（１−ｂ）の化合物またはその塩のジアステレオマー比、最も好ましくは少なくとも９９：１の式（１−ａ）対式（１−ｂ）の比を得る方法を提供することが目的であった。式（１−ｂ）の化合物またはその塩を完全に除去することができ、かつ式（１−ａ）の化合物またはその塩を純粋形態で与えることができる方法を提供することも目的であった。
本明細書で定義されるような式（１）の化合物またはその塩を製造するための、本発明による新規方法は、スキーム１にまとめられる。

すなわち、式（８）の化合物は、セクションＡで記載される方法によって、式（７）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩に変換される。次に、上記の通りに、式（７）の化合物またはその塩は、方法１または方法２によって、式（１）の化合物またはその塩に変換され、ここで、
− 方法１は、
ａ）（７）を（４）に変換するためのセクションＢにおけるいずれか一つの方法、
ｂ）（４）を（２）に変換するためのセクションＣにおけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（２）を（１）に変換するためのセクションＣにおけるいずれか一つの方法
を含み、
− 方法２は、
ａ）（７）を（３）に変換するためのセクションＤにおけるいずれか一つの方法、
ｂ）式（３）の化合物の（１）の化合物への変換、例えば、欧州特許出願０７１００４５１．９またはＷＯ２００８／０８３９６７に記載されたような、を含む。
図１は、実施例２で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図２は、実施例５で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図３は、実施例１２で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図４は、実施例２３の方法１で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図５ａは、実施例２９で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図５ｂは、実施例２９で得られた結晶のＸ線構造を示す。 図６は、実施例５０で得られた結晶のＸ線構造を示す。
以下に検討されるように、セクションＡ、セクションＢ、セクションＣおよびセクションＤはそのままで、本発明の好ましい実施形態でもある。
セクションＡ：式（７）の化合物の調製
一側面（aspect）では、本発明は、式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（８）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、式（１３）、式（１４）もしくは式（１５）

（式中、各Ｒ６および各Ｒ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和もしくは不飽和であってもよく、かつ１種もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、各Ｒ８は、独立して、式（７）の化合物を得るためのアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基である）
のアミンまたはその混合物と反応させることを含む方法に関する。
式（７）のエナミンを得るための反応は、非希釈で（neat）または任意の不活性溶媒中、好ましくは非プロトン溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）；エーテル（ＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジオキサンなど）；または芳香族溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタンまたはキシレンなど）、またはそれらの混合物中で起こり得る。好ましくは、該溶媒は、トルエンまたはＴＨＦである。通常、該反応は、０℃から還流、好ましくは０から２００℃、より好ましくは２０から１４０℃、さらにより好ましくは４０から１００℃、最も好ましくは６０から９０℃で行われ得る。
式（１３）、式（１４）および式（１５）のアミンの好ましい例には、ブレデレック試薬｛ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン｝、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジエチルアミノ）メタン、メトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、ｔｅｒｔ−ペントキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン、トリス（ジメチルアミノ）メタン、トリス（ジエチルアミノ）メタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ペントキシアセタール、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、式（１４）のアミンは、好ましくはブレデレック試薬またはｔｅｒｔ−ペントキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンである。別の実施形態では、式（１３）のアミンは、好ましくはトリス（ジメチルアミノ）メタンである。さらに別の実施形態では、式（１５）のアミンは、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ペントキシアセタールである。式（１３）、式（１４）もしくは式（１５）のアミン、またはそれらの混合物は、１．０から１０当量、好ましくは３から１０当量、より好ましくは３から６当量、例えば、３当量の量で用いられ得る。場合によって、アルコール、好ましくはアルキルアルコール、例えば、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−メチル−２ブタノールが存在してもよい。通常、該アルコールは、１．０から１０当量、好ましくは３から１０当量、より好ましくは３から６当量、例えば、３当量の量で用いられ得る。一実施形態では、該アルコールは、（１３）と一緒に用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで（１４）および／または（１５）をつくることができる。
これらのアミンは、供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａもしくはＡｃｒｏｓから購入できるか、または例えば、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００４年、３４６巻、１０８１頁；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００７年、ＤＯＩ：１０．１００２／９７８０４７０８４２８９８．ｒｂ３５０．ｐｕｂ２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８３年、２５巻、２８５頁；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００７年、ＤＯＩ：１０．１００２／０４７０８４２８９Ｘ．ｒｔ４０３；Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００６年、８０９頁；Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ ｔｒａｖａｕｘ ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９６９年、８８巻、２８９頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、３５７３頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、４５巻、３９８６頁；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６８年、１０１巻、１８８５頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１９８５年、１６６９頁；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．、１９６２年、１巻、３３１頁；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６８年、１０１巻、４１頁；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６８年、１０１巻、５１頁；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９７２年、７６２巻、６２頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５年、２２巻、７９５頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６１年、８３巻、２５８８頁またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６２年、２７巻、３６６４頁に記載されたように、当技術分野で知られている方法、または本発明のセクションＦの方法によって得ることができる。
一実施形態では、上記のような、式（８）の化合物の式（７）の化合物への変換は、塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの塩）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウムの塩）またはアンモニウム塩の存在下で行われ、ここで、その対イオンは、例えば、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、アミン、過塩素酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオンまたはヘキサフルオロケイ酸イオンである。特に、該塩は、ヘキサフルオロリン酸リチウム（ＬｉＰＦ６）、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム（ＮａＰＦ６）、ヘキサフルオロリン酸カリウム（ＫＰＦ６）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（ＮＨ４ＰＦ６）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、過塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ４）、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＦ６）、リチウムアミド（ＬｉＮＨ２）および炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）から選択される。該塩は、イオン性液体、例えば、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレートまたは１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートであってもよい。一実施形態では、該塩は、ヘキサフルオロリン酸リチウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、またはヘキサフルオロリン酸カリウムである。
別の実施形態では、上記のような、式（８）の化合物の式（７）の化合物への変換は、上記のような塩、およびアミンの存在下で行われる。通常、アミンは第二級アミン、例えば、式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、式１３、式１４または式１５の化合物について上に定義された通りである）の第二級アミンである。特に、該アミンは、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミンまたはイミダゾールである。場合によって、塩基を式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンに添加して、式Ｍ−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム ナトリウム、カリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、上に定義された通りである］の種を得てもよい。特に、Ｍはアルカリ金属；例えば、リチウムである。一実施形態では、該塩基はＬＨＭＤＳであり、アミンはジフェニルアミンである。
なおさらなる実施形態では、上記のような、式（８）の化合物の式（７）の化合物への変換は、上記のような塩、およびクラウンエーテルの存在下で行われる。特に、該塩は、ヘキサフルオロリン酸カリウムであり、該クラウンエーテルは１８−クラウン−６である。
典型的には、上記実施形態では、該塩は、式（８）の化合物に対して触媒量または化学量論的量で用いられ得る。特に、該塩は、例えば、０．１から２当量、特に０．５から２当量、例えば、１から２当量の量で用いられ得る。
好ましい場合には、式（８）の化合物またはその塩から式（７）の化合物またはその塩を調製するための好適な試薬は、式（７）の化合物を、式（１８）

（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、前のように定義される）
の化合物を、式Ｍ−ＯＲ８

［式中、

Ｘは、アニオン、例えば、ハロゲン化物（例えば、塩素化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸）のアニオン、アルキル硫酸塩（例えば、メチル硫酸塩）のアニオン、テトラハロメタレート、例えば、テトラクロロメタレート（例えば、テトラクロロマンガン酸塩、テトラクロロアルミン酸塩）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アルコキシド、例えば、Ｒ８Ｏ−（ここで、Ｒ８は前のように定義される（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシド、フェノキシド））、カルボン酸塩、三臭化物のアニオンと定義され、

Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、特にナトリウム、カリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）と定義され、

Ｒ８は、前のように定義され、

Ｒ８Ｏは、アルコキシ基として定義される］
のアルコラートと混合することによって調製された化合物と、反応させることを含む。
この反応は、上に定義されたように、原液のまま（neat）または任意の不活性溶媒中で行われ得る。
好ましい場合には、場合によって溶媒、例えば、不活性溶媒［テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アルカン（ヘプタン、ヘキサンなど）、またはそれらの混合物など］中、式Ｍ−ＯＲ８のアルコラートは、場合によって不活性溶媒中式（１８）の化合物に添加される。Ｍ−ＯＲ８は典型的には、０．５から１．５当量の範囲、より好ましくは０．８から１．２当量の範囲で用いられる。
典型的には、該混合物は、典型的には０℃から還流、好ましくは０から１２０℃、より好ましくは２０から８０℃で撹拌される。
該混合物は、式（８）の化合物またはその塩と反応し、式（７）の化合物またはその塩を与える。
好ましい場合に、該混合物は、１．０から１０当量、好ましくは３から１０当量、より好ましくは３から６当量、例えば、３当量の量で用いられ得る。典型的には、用いられる当量は、式（１８）の化合物を基準とする。典型的には、該反応は、０℃から還流、好ましくは０から１２０℃、より好ましくは２０から８０℃で行われ得る。
一実施形態では、式Ｍ−ＯＲ８のアルコラートと式（１８）の化合物との混合物は、場合によって（上記のように調製され得る）上に定義されたような溶媒中、式（８）の化合物と反応させる。該混合物は、１．０から１０当量、特に３から１０当量、例えば、３から６当量、特に３当量の量で（８）に添加され得る。アルコラートＭ−ＯＲ８および式（１８）の化合物の量が等モル量でない場合、（８）に関して用いられる混合物の当量は、（１８）の量を基準とする。典型的には、式Ｍ−ＯＲ８のアルコラートと式（１８）の化合物との混合物を含む反応は、場合によって上に定義されたような溶媒中、０℃から還流、特に０から１２０℃、例えば、２０から８０℃で行われる。
式（７）の化合物は、揮発性物質を混合物から除去することによる残渣として場合によって単離され得る。この蒸留物は、式（１３）、式（１４）もしくは式（１５）のアミン、またはそれらの混合物を含み得る。式（７）の化合物の形成後に固体が存在する場合、これは、蒸留前に、例えばろ過によって場合によって除去され得る。この固体は、式（１８）の化合物を含み得る。
さらに好ましい場合には、式（１８’）

の化合物を得るために、式（１８）の化合物は、場合によって式Ｒ８Ｏ−Ｍのアルコラートの存在下で、式Ｍ１Ｘ’の塩で処理され得、これは、式（１８）の化合物のアニオン対イオン（Ｘ）（anionic counterion (X)）をアニオン対イオン（Ｘ’）［式中、Ｘ’は、Ｘについて上に記載された通り定義され、Ｍ１は、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）またはアンモニウムである］によって部分的または完全に交換する。
この交換に好適な試薬には、アルカリ金属塩（テトラフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸リチウム、ナトリウムまたはカリウム、メチル硫酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウムなど）アルカリ土類金属塩（過塩素酸マグネシウムまたはカルシウム）、アンモニウム塩（テトラフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸アンモニウム）が含まれる。好ましくは、ヘキサフルオロリン酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩が用いられ、より好ましくはヘキサフルオロリン酸アンモニウムまたはテトラフルオロホウ酸アンモニウムもしくはテトラフルオロホウ酸ナトリウムが用いられる。最も好ましくは、ヘキサフルオロリン酸塩が用いられ、好ましくはヘキサフルオロリン酸アンモニウムが用いられる。アニオン性対イオン（Ｘ）に対して、好適な試薬のアニオン性対イオン（Ｘ’）は、触媒量または化学量論的量で用いられ得る。
このような交換後に得られる混合物は、そのままで（as-is）用いてもよく、該混合物は、（１８）および（１８’）の両方、および場合によってＲ８Ｏ−Ｍを含む。あるいは、式（Ｘ）のアニオンは、例えばろ過によって、該混合物から除去してもよく、該混合物はその後に（１８’）、および場合によってＲ８Ｏ−Ｍを含む。
さらに、式（１８）もしくは（１８’）の化合物またはそれらの混合物は、本発明の好適な試薬である。式（１８’）の化合物は、独立して、式（１８）の化合物によって定義される。
したがって、好ましい場合には、式（８）の化合物は、場合によって式（１８’）の化合物の存在下で、式（１８）の化合物および式Ｒ８Ｏ−Ｍのアルコラートと反応させることによって、式（７）の化合物に変換される。
さらに、好ましい場合には、式（８）の化合物は、場合によって式（１８’）の化合物、および式（１３）、式（１４）もしくは式（１５）のアミン、またはそれらの混合物の存在下で、式（１８）の化合物および式Ｒ８Ｏ−Ｍのアルコラートと反応させることによって、式（７）の化合物に変換される。
場合によって、式（８）の化合物は、アミン、典型的には式ＨＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、上に定義された通りである）の存在下で、場合によって式（１８’）の化合物、および式（１３）、式（１４）もしくは式（１５）のアミンまたはそれらの混合物の存在下で、式（１８）の化合物および式Ｒ８Ｏ−Ｍのアルコラートと反応させることによって、式（７）の化合物に変換され得る。特に、該アミンは、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミンまたはイミダゾールである。場合によって、塩基が式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンに添加されて、式Ｍ−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、上に定義された通りである）の種（species）を与え得る。特に、Ｍはアルカリ金属、例えば、リチウムである。一実施形態では、該塩基はＬＨＭＤＳであり、該アミンはジフェニルメタンである。
式（１８）または式（１８’）の化合物は、ＡｌｄｒｉｃｈおよびＦｌｕｋａなどの供給業者から購入することができるか、または、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００１年、１５８６頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８７年、８４５号；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７年、２７３頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５年、２２巻、２２１頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８３年、７８５頁；Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ ｔｒａｖａｕｘ ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９６９年、８８巻、２８９頁；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｕ．、２００５年、２１巻、１７７頁；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９３年、１２６巻、１８５９頁；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８年、２８巻、１２２３頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６５年、２４６４頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７０年、３５巻、１５４２頁；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９７２年、７６２巻、６２頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６１年、８３巻、２５８８頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６２年、２７巻、３６６４頁もしくはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４９年、３３１９頁に記載されたような、当技術分野で知られている方法によって、もしくは本発明のセクションＦにおける方法によって得ることができる。
式Ｒ８Ｏ−Ｍの化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＢＡＳＦ、Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ ＧｍｂＨなどの供給業者から購入することができるか、または当業者に知られている方法によって得ることができる。
以下の選択（preferences）が提供される：
式（１８）または式（１８’）の化合物に関して、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８、例えば、４から７個の環原子を含む。最も好ましくは、Ｒ６はアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、メチルまたはエチルである。Ｘは、好ましくは、塩化物、メチル硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩またはヘキサフルオロリン酸塩である。最も好ましくは、Ｘは塩化物またはヘキサフルオロリン酸塩である。好ましい場合では、式（１８）または式（１８’）の化合物は、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホルムアミジニウムクロライドまたはＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラエチルホルムアミジニウムクロライド、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートである。
式Ｒ８Ｏ−Ｍの化合物に関して、Ｒ８は、好ましくはアルキル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルまたはアミレートである。Ｍは、好ましくはアルカリ金属、最も好ましくはナトリウムまたはカリウムである。さらに好ましいのは、Ｒ８Ｏ−Ｍがナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯＣＭｅ３）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＣＭｅ３）またはナトリウムアミレート（ＮａＯＣＭｅ２Ｅｔ）またはカリウムアミレート（ＫＯＣＭｅ２Ｅｔ）である場合である。最も好ましいのは、Ｒ８Ｏ−Ｍが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムアミレートの場合である。
セクションＢ：式（４）の化合物の調製
本明細書で定義されたような式（７）の化合物を、本明細書で定義されたような式（４）の化合物へ変換する、本発明による方法は、スキーム２に概要を示す。
したがって、本発明は、方法１から９のいずれか一つによる、本明細書で定義されたような式（７）の化合物の、本明細書で定義されたような式（４）の化合物への変換に関し、ここで、
方法１は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢ．１におけるいずれか一つの方法、および
ｂ）（６）を（４）に変換するセクションＢ．２．１のおけるいずれか一つの方法
を含み、
方法２は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢ．１におけるいずれか一つの方法、
ｂ）（６）を（５）に変換するセクションＢ．２．２におけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（５）を（４）に変換するセクションＢ．２．３におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法３は、（７）を（４）に変換するセクションＢ．３．１におけるいずれか一つの方法を含み、
方法４は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢ．３．２におけるいずれか一つの方法、および
ｂ）（６）を（４）に変換するセクションＢ．２．１におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法５は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢ．３．２におけるいずれか一つの方法、
ｂ）（６）を（５）に変換するセクションＢ．２．２におけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（５）を（４）に変換するセクションＢ．２．３におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法６は、
ａ）（７）を（９）に変換するセクションＢ．３．３におけるいずれか一つの方法、
ｂ）（９）を（１０）に変換するセクションＢ．４におけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（１０）を（４）に変化するセクションＢ．４におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法７は、
ａ）（７）を（５）に変換するセクションＢ．３．４におけるいずれか一つの方法、および
ｂ）（５）を（４）を変化するセクションＢ．２．３におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法８は、
ａ）（７）を（１６）に変換するセクションＢ．５．１におけるいずれか一つの方法、
ｂ）（１６）を（６）に変換するセクションＢ．５．２におけるいずれか一つの方法、
ｃ）（６）を（５）に変換するセクションＢ．２．２におけるいずれか一つの方法、および
ｄ）（５）を（４）に変換するセクションＢ．２．３におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法９は、
ａ）（７）を（１６）に変換するセクションＢ．５．１におけるいずれか一つの方法、
ｂ）（１６）を（６）に変換するセクションＢ．５．２におけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（６）を（４）に変換するセクションＢ．２．１におけるいずれか一つの方法
を含み、
好ましくは、本明細書で記載されたような式（７）の化合物の、本明細書で記載されたような式（４）の化合物への変換は、方法１、４または６、特に方法１または４による。
以下に検討されるように、このようなＢ．１、Ｂ．２．１、Ｂ．２．２、Ｂ．２．３、Ｂ．３．１、Ｂ．３．２、Ｂ．３．３、Ｂ．３．４、Ｂ．４、Ｂ．５．１およびＢ．５．２のセクションはまた、本発明の好ましい実施形態である。
セクションＢ．１：
別の側面では、本発明は、式（６）

（式中、Ｒ１１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を酸で処理して、式（６）の化合物、好ましくは式（６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい実施形態では、式（７）の出発化合物またはその塩は、式（７−ａ）


（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩であり、より好ましくは式（７）の出発物質は、式（７ｂ）もしくは式（７ｃ）

（式中、Ｒ１は水素または保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩、最も好ましくは、式（７−ｂ）の化合物またはその塩である。
上記方法によって得られる式（６）の化合物またはその塩、好ましくは式（６−ａ）の化合物、またはその互変異性体は、単離されるか、またはその後の変換（transformation）、例えば、本明細書で定義されるような式（４）の化合物またはその塩への変換（conversion）における溶液として使用され得る。
好ましい実施形態では、本発明は、式（６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、
式（７−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それによりこの環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を酸で処理し、式（６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい実施形態では、式（７−ａ）の出発化合物またはその塩は、上に定義されたような式（７−ｂ）による。
酸の好ましい例は、鉱酸水溶液、例えば、塩酸、塩化臭素酸、硫酸およびリン酸である。最も好ましいものは、硫酸水溶液である。好ましくは、用いられる酸の量は、その反応混合物のｐＨが１から７、より好ましくは２から５のｐＨ、最も好ましくは２から３のｐＨである。溶媒、好ましくは、水に混和性または部分的に混和性であるもの、例えば、アセトニトリルが用いられ得る。場合によって、相間移動触媒、例えば、ハロゲン化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）などを添加し得る。通常、この反応は、−２０から３０℃、好ましくは−２０から２０℃、より好ましくは−１０から１０℃、最も好ましくは０から１０℃で行われ得る。
セクションＢ．２：
セクションＢ．２．１：
別の側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物もしくはその塩または互変異性体を、好ましくはアルデヒドの形態の還元剤で処理し、式（４）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい実施形態では、式（６）の出発化合物またはその塩は、式（６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩による。
好ましい実施形態では、式（６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物もしくはその塩、または互変異性体は、好ましくはアルデヒドの形態の還元剤で処理され、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を得る。
該還元剤は、通常アルデヒド、より好ましくは非エノール化可能アルデヒド、さらにより好ましくは、アリールアルデヒド（ベンズアルデヒドなど）、またはトリハロアセタールアルデヒド（クロラールなど）、さらにより好ましくはホルムアルデヒド［モノマーホルムアルデヒド（例えば、パラホルムアルデヒドを「クラッキングする」ことによって得られる）、１，３，５−トリオキサン、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドの水溶液（例えば、水中３７％）など］である。
好ましくは、式（６）の化合物またはその塩、好ましくは式（６−ａ）の化合物またはその塩は、７からのｐＨ、より好ましくは７から１４のｐＨ、最も好ましくは１０から１１のｐＨで行われる。塩基は、７からのｐＨを維持するために用いられる。好適な塩基は、弱塩基もしくは強塩基、またはそれらの混合物である。好ましくは、該塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、または金属アルカリ水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムである。最も好ましくは、該塩基は炭酸カリウムである。好ましい実施形態では、該還元は、水と有機溶媒との二相混合物として、好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で行われる。
セクションＢ．２．２
特定の実施形態では、還元剤、例えば、セクションＢ．３．３で記載されたような水素および遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）による、上に定義されたような式（６）の化合物またはその塩の処理は、式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をもたらすか、または式（４）および式（５）の化合物の混合物をもたらす。
別の特定の実施形態では、還元剤、好ましくは、例えばセクションＢ．３．３に記載されたような水素および遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）による、上に定義されたような、式（６−ａ）の化合物またはその塩の処理は、式（５−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩、好ましくは、式（５−ｂ）

の化合物をもたらすか、または式（４−ａ）および式（５−ａ）の化合物の混合物、好ましくは式（４−ａ）および（５−ｂ）の化合物の混合物をもたらす。
セクションＢ．２．３：
セクションＢ．２．３．１：
さらなる側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をＯＨ−活性化剤で処理して、式（１１）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化基である）
の化合物またはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１１）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
このような段階ａ）およびｂ）は、本発明の好ましい実施形態でもある。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をＯＨ−活性化剤で処理して、式（１１−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化剤である）
の化合物またはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１１−ａ）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４−ａ）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
このような段階ａ）およびｂ）は、本発明の好ましい実施形態でもある。
セクションＢ．２．３．２：
好ましい実施形態では、式（５）の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）の化合物のＯＨ−基のＯＨ−活性化基への変換は、塩基の存在下で起こる。この好ましい実施形態によれば、ＯＨ−基の活性化およびその後のＯＨ−活性化基の脱離は、その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）起こり、式（４）の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）の化合物を与え；すなわち、式（１１）の化合物またはその塩、好ましくは式（１１−ａ）の化合物のＯＨ−活性化化合物の単離はない。
より好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（５−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を塩基の存在下でＯＨ−活性化剤で処理して、式（４−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
上記の方法（セクションＢ．２．３．１およびＢ．２．３．２）において、ＯＨ−活性化剤は、ヒドロキシル基を脱離基に変換し得る任意の試薬である。好適なＯＨ−活性化剤の例は、スルホン化剤、例えば、ハロゲン化メタンスルホニルまたはハロゲン化トルエンスルホニル（例えば、塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニル）である。好ましい塩基は、例えば、アミン、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの金属水素化物、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基、およびブチルリチウムである。
式（４）、好ましくは式（４−ａ）の化合物またはその塩への式（５）、好ましくは式（５−ａ）の化合物またはその塩の変換は、スキーム３

に示されるように、化合物（４）および（５）の混合物、好ましくは化合物（４−ａ）および（５−ａ）の混合物、またはその塩に対して、上記方法で記載されたように行うこともできる。
セクションＢ．２．３．３：
さらなる側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をＯＨ−活性化剤で処理して、式（１１）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化剤である）
の化合物またはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１１）の化合物またはその塩を、式（１２）

（Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；および
ｃ）式（１２）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をＯＨ−活性化剤で処理して、式（１１−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４は、ＯＨ−活性化基である）
の化合物またはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１１−ａ）の化合物またはその塩を、式（１２−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；および
ｃ）式（１２−ａ）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４−ａ）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
脱離基への式（１１）または式（１１−ａ）の化合物の−ＯＲ４基の変換は、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、２０００年、特にその関連の章に記載された通りに、当業者に周知の反応であり；例えば、これは金属ハロゲン化物、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物の使用によって行われ得る。
好ましい脱離基は、ハロ、例えば、ブロモまたはヨードである。
段階ｃ）における塩基の好ましい例は、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンである。
一実施形態では、式（４）、好ましくは式（４−ａ）の化合物への式（１２）、好ましくは式（１２−ａ）の化合物の変換は、Ｒ１の同一性を変え得る試薬の存在下で行われる。一実施形態では、式（１２−ａ）（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝１）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）および試薬二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、式（４−ａ）（式中、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の化合物を与える。
セクションＢ．２．３．４
さらなる側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、式（１２）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；および
ｂ）式（１２）の化合物またはその塩を塩基と反応させ、式（４）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
このような段階ａ）は、本発明の実施形態でもある。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、式（１２−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；および
ｂ）式（１２−ａ）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４−ａ）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
脱離基への式（５）または式（５−ａ）の化合物のヒドロキシル基の変換は、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、２０００年、特にその関連の章に記載された通りに、当業者によく知られている反応であり；例えば、ＰＰｈ３およびＩ２の使用によって行われ得る。
セクションＢ．３：
セクションＢ．３．１：
別の側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を還元剤で処理して、式（４）、好ましくは式（４−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい実施形態では、式（７）の出発化合物またはその塩は、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩であり；より好ましくは、該出発化合物は、上に定義されたような式（７−ｂ）または式（７−ｃ）の化合物またはその塩であり、最も好ましくは、該出発化合物は、上に定義されたような式（７−ｂ）の化合物またはその塩である。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（７−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を還元剤で処理して、式（４−ａ）の化合物を得る方法に関する。好ましい実施形態では、式（７）の出発化合物またはその塩は、上に定義されたような式（７−ｂ）または式（７−ｃ）の化合物またはその塩、好ましくは式（７−ｂ）の化合物またはその塩である。
好ましい還元剤は、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシテトラメチルアンモニウム）、およびアルカリ金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）または水素化ジイソブチルアルミニウム）である。好ましい還元剤は、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム；より好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム；最も好ましくはＴＨＦ中水素化ジイソブチルアルミニウムである。好ましくは、該反応は、エーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジオキサン中で起こり；好ましくは、該溶媒はＴＨＦである。通常、該反応は、−７８から３０℃、好ましくは−２０から２５℃、より好ましくは１５から２５℃で行われ得る。
セクションＢ．３．２：
さらに別の実施形態では、上に定義されたような式（７）の化合物またはその塩の、還元剤、好ましくは水素および遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）、例えばセクションＢ．３．３に記載されたようなもの、による処理は、上に定義されたような式（６）の化合物もしくはその塩をもたらし得るか、または式（４）および式（６）の化合物の混合物をもたらし得る。
さらに別の実施形態では、還元剤による、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩の処理は、上に定義されたような式（６−ａ）の化合物もしくはその塩をもたらすか、または式（４−ａ）および式（６−ａ）の化合物の混合物をもたらす。
セクションＢ．３．３：
さらなる実施形態では、還元剤、好ましくは水素および遷移金属触媒による、上に定義されたような式（７）の化合物またはその塩の処理は、式（９）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物もしくはその塩をもたらし得るか、または式（４）および式（９）の化合物の混合物をもたらし得る。
なおさらなる実施形態では、還元剤、好ましくは水素および遷移金属触媒による、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩の処理は、式（９−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩をもたらす。一実施形態では、式（９−ａ）の化合物またはその塩は、式（９−ｂ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
に従う。別の実施形態では、式（９−ａ）の化合物またはその塩は、式（９−ｃ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
に従う。
一実施形態では、式（７）の化合物またはその塩、好ましくは式（７−ａ）の化合物の還元は、遷移金属触媒の存在下で水素により行われ、ここで、該遷移金属は、周期律表の９群または１０群から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および／または白金（Ｐｔ）を含む。該還元は、不均一系または均一系水素化条件下、好ましくは不均一水素化条件下で行われる。特に、該遷移金属は、Ｐｔ、Ｐｄ、またはＩｒから選択され；ここで、該遷移金属は、例えば、硫黄または鉛で場合によって汚染され得る。汚染遷移金属の例は、Ｐｄ（Ｓ）、Ｐｄ（Ｐｂ）またはＰｔ（Ｓ）である。特に、該遷移金属触媒は、固体支持体上の遷移金属を含む。固体支持体上の遷移金属の負荷は、例えば、１％から１０％ｗ／ｗである。固体支持体は、例えば、炭素、金属酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタンまたは二酸化ケイ素／酸化アルミニウム）、硫酸塩（例えば、硫酸バリウム）または炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムおよび炭酸バリウム）である。一実施形態では、該遷移金属触媒は、水、例えば、０質量％から６１質量％の水含量を含み得る。
一実施形態では、該水素化は、塩基、例えば、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）またはアルカリ金属塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で行われる。
特に、該遷移金属はパラジウムであり、該固体支持体は、例えば、炭素、金属酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタンまたは二酸化ケイ素／酸化アルミニウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムおよび炭酸バリウム）または硫酸塩（例えば、硫酸バリウム）である。
一実施形態では、該遷移金属触媒は、パラジウム炭素（パラジウム担持炭素、Palladium on carbon、Pd/C）、例えば、１％Ｐｄ／Ｃ（例えば、１％Ｐｄ／Ｃタイプ３９）、３％Ｐｄ／Ｃ（例えば、３％Ｐｄ／Ｃタイプ３９）、５％Ｐｄ／Ｃ（例えば、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２−５、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０９０４７、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０２８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０３２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０３８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０２３、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０３２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０３８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０２３、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０３８、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３７４、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９８、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３７、５％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌ、５％Ｐｄ／Ｃタイプ４８７、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、５％Ｐｄ／Ｃタイプ４８７（粉末）、５％Ｐｄ／Ｃタイプ４７２（粉末）、５％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌ（粉末）、５％Ｐｄ／Ｃタイプ５Ｒ３９４、５％Ｐｄ／Ｃタイプ５Ｒ３３８または５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ［例えば、５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８］）、または１０％Ｐｄ／Ｃ（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３７４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌまたは１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３７）；パラジウム担持酸化アルミニウム（palladium on aluminium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３ Ａ３０２０８４−５または５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３ Ａ３０２０１１）；パラジウム担持炭酸カルシウム（palladium on calcium carbonate）、例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３ Ａ３０３０６０または５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３タイプ４０５）または５％Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３ Ａ３０５０６０）；パラジウム担持酸化チタン（palladium on titaium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／ＴｉＯ２（例えば、５％Ｐｄ／ＴｉＯ２ Ｃ６９４４）；パラジウム担持硫酸バリウム（palladium on barium sulfate）、例えば、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（例えば、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４ Ａ３０８０５３）；パラジウム担持酸化ジルコニウム（palladium on zirconium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／ＺｒＯ２（例えば、５％Ｐｄ／ＺｒＯ２ Ｃ７１４０）；およびパラジウム担持二酸化ケイ素／酸化アルミニウム（palladium on silicone dioxide/aluminium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３（例えば、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３ Ｃ７０７８または５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３ Ｃ７０７９）からなる群から選択されるＰｄ触媒であり；これらは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
別の実施形態では、該遷移金属触媒は、白金担持炭素（platinum on carbon）などのＰｔ触媒、例えば、５％Ｐｔ／Ｃ（例えば、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０１８、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０１４、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０４０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ５０１０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０９０３２または５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ５０１０１８）または５％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ（例えば、５％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ Ｂ１０６０３２）であり；これらは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
別の実施形態では、該遷移金属触媒は、炭素に担持されたイリジウムなどのＩｒ触媒、例えば、５％Ｉｒ／Ｃ（例えば、５％Ｉｒ／Ｃ Ｃ−７７５０）または炭酸カルシウム上イリジウム、例えば、５％Ｉｒ／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｉｒ／ＣａＣＯ３タイプ３０）であり；これらは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｙｅｙから市販されている。
通常該方法で用いられる、基質に対する遷移金属触媒の量は、１から７５重量％、好ましくは１０から５０重量％、より好ましくは２０から５０重量％の範囲であり得る。
当技術分野で一般に知られている溶媒が用いられ得る。好ましい溶媒は、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン／水）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはエステル溶媒（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル）である。一実施形態では、該溶媒は、エタノールまたはテトラヒドロフランである。用いられる溶媒の量は、基質の濃度が０．０１から１Ｍ、例えば、０．０５Ｍ、特に０．１から０．５Ｍまたは０．１から０．３Ｍの範囲であるようであり得る。
水素化は通常、２０℃から１００℃、特に２５℃から７５℃、例えば、３０℃から７５℃、４５℃から７５℃、２５℃から６５℃または２５℃から５５℃の温度で行われる。適用水素圧は通常、１バールから４０バール、例えば、３バールから３０バール、特に、５バールから３０バール、３バールから２０バールまたは３バールから１０バールの範囲にある。
上記水素化反応において、その立体化学が重要であり得る。したがって、さらなる目的は、上に定義されたような式（９−ｂ）および式（９−ｃ）の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（９−ｂ）の化合物またはその塩、対式（９−ｃ）の化合物またはその塩のモル比が、少なくとも５０対５０、特に少なくとも６０対４０、例えば少なくとも７１対２９、特に少なくとも８２対１８である方法を提供することである。特に、この目的は、ＰｄまたはＰｔ触媒などの遷移金属触媒、例えば、パラジウム炭素、例えば、５％Ｐｄ／Ｃ（例えば、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２−５、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０９０４７、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０３８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０２８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０３８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０２３、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０２３、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３７、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、５％、５％Ｐｄ／Ｃタイプ５Ｒ３９４、５％、５％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌ）、５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ［例えば、５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８］、５％Ｐｄ／Ｃタイプ５Ｒ３９４または５％Ｐｄ／Ｃタイプ５Ｒ３３８）、１０％Ｐｄ／Ｃ（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４または１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３７）、１％Ｐｄ／Ｃ（例えば、１％Ｐｄ／Ｃタイプ３９）または３％Ｐｄ／Ｃ（例えば、３％Ｐｄ／Ｃタイプ３９）；パラジウム担持硫酸バリウム、例えば、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（例えば、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４ Ａ３０８０５３）；パラジウム担持酸化アルミニウム、例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３ Ａ３０２０８４−５）；パラジウム担持炭酸カルシウム、例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３ Ａ３０３０６０）；パラジウム担持酸化ジルコニウム、例えば、５％Ｐｄ／ＺｒＯ２（例えば、５％Ｐｄ／ＺｒＯ２ Ｃ７１４０）；または白金担持炭素、例えば、５％Ｐｔ／Ｃ（例えば、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０１８、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０３０１４、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０４０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ５０１０３２、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ１０９０３２または５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ５０１０１８）もしくは５％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ（例えば、５％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ Ｂ１０６０３２）を用いることによって達成され得；これらは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
したがって、さらなる目的は、式（９−ｂ）および式（９−ｃ）の化合物を製造する方法であって、式（９−ｃ）の化合物またはその塩、対式（９−ｂ）の化合物またはその塩のモル比が、少なくとも５０対５０、特に少なくとも６７：３３である方法を提供することである。特に、この目的は、ＰｄまたはＰｔ触媒などの遷移金属触媒；例えば、パラジウム炭素、例えば、５％Ｐｄ／Ｃ（例えば、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２−５、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０１１０２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０９０４７、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０２８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０３２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ４０５０３８、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０２３、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ５０３０３２、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０２３、５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０３８、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３７４、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９８、５％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌまたは５％Ｐｄ／Ｃタイプ４８７）、１０％Ｐｄ／Ｃ（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ８７Ｌ）または５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ［例えば、５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８］；パラジウム担持酸化アルミニウム、例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（例えば、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３Ａ３０２０８４−５または５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３Ａ３０２０１１）；パラジウム担持炭酸カルシウム（palladium on calcium carbonate）、例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３ Ａ３０タイプ４０５）または５％Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３（例えば、５％Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ３ Ａ３０５０６０）；パラジウム担持酸化チタン（palladium on titanium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／ＴｉＯ２（例えば、５％Ｐｄ／ＴｉＯ２ Ｃ６９４４）；パラジウム担持二酸化ケイ素／酸化アルミニウム（palladium on silicon dioxide/aluminium oxide）、例えば、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３（例えば、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３ Ｃ７０７８または５％Ｐｄ／ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３ Ｃ７０７９）；白金担持炭素、例えば、５％Ｐｔ／Ｃ（例えば、５％Ｐｔ／Ｃ Ｂ５０１０１８）を用いることによって達成され得、これらは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
セクションＢ．３．４：
一実施形態では、還元剤、好ましくは、例えば、セクションＢ．３．１に記載されたような、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９９６年、（１１巻）、１１３１頁に記載されたような水素化物還元剤による、上に定義されたような式（７）の化合物またはその塩の処理は、式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をもたらし得るか、または式（４）および式（５）の化合物の混合物をもたらし得る。
別の実施形態では、還元剤による、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩の処理は、上に定義されたような式（５−ａ）の化合物もしくはその塩、好ましくは式（５−ｂ）の化合物もしくはその塩をもたらすか、または式（４−ａ）および式（５−ａ）の化合物の混合物、好ましくは式（４−ａ）および式（５−ｂ）の化合物の混合物をもたらす。
セクションＢ．３．５：
別の実施形態では、例えば、セクションＢ．３．１からセクションＢ．３．４に定義されたような還元剤による、上に定義されたような式（７）の化合物またはその塩の処理は、式（５）および式（６）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物、式（５）および式（９）の化合物、またはそれらの塩の混合物、式（６）および式（９）の化合物、またはそれらの塩の混合物、または式（５）、式（６）および式（９）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物をもたらし得；ここで、各混合物は、上に定義されたような式（４）の化合物またはその塩をさらに含み得る。好ましい実施形態では、還元剤による、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩の処理は、式（５−ａ）および式（６−ａ）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物、式（５−ａ）および式（９−ａ）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物、式（６−ａ）および式（９−ａ）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物、または式（５−ａ）、式（６−ａ）および式（９−ａ）の化合物、もしくはそれらの塩の混合物をもたらし得；ここで、各混合物は、上に定義されたような式（４−ａ）の化合物またはその塩をさらに含み得る。
セクションＢ．４
別の側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（９）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を四級化剤（quaternization agent）および塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（９−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を四級化剤および塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
別の側面では、本発明は、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（９）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含み得、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を四級化剤と反応させて、式（１０）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるが、または全体としてＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってもよく、かつ１種もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含み得、それによりこの環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、Ｚ−はハロゲン化物（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物）、アルキル硫酸塩（例えば、メチル硫酸塩）またはスルホニルエステル（例えば、トリフラート）であり、Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールである）
の化合物もしくはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１０）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（９−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩を四級化剤および塩基と反応させて、式（１０−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、Ｚ−は、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩素化物）、アルキル硫酸塩（例えば、メチル硫酸塩）またはスルホニルエステル（例えば、トリフラート）であり、Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールである）
の化合物またはその塩を得る段階；および
ｂ）式（１０−ａ）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４−ａ）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
このような段階ａ）および段階ｂ）も、本発明の好ましい実施形態である。
四級化剤という用語は、第三級アミンを第四級アミン、例えば、ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、塩化エチル、臭化エチルまたはヨウ化エチルなど）、アルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩など）、スルホン酸塩（例えば、４−メチルスルホニルトルエンおよびメチルトリフラートなど）または式（Ｒ１０）３Ｏ＋Ｚ−（式中、Ｒ１０はアルキル（メチルまたはエチルなど）であり、Ｚ−は、テトラフルオロホウ酸塩またはヘキサフルオロリン酸塩である）の化合物に変換することができる任意の剤である。より好ましくは、該アルキル化剤は、ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸塩である。
段階ｂ）における好ましい塩基は、例えば、アミン（トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）など）である。イオン性塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、ＮａＨ）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、ＮａＨＣＯ３）も好ましい。より好ましくは、該塩基はＮａＨＣＯ３である。
式（９）の化合物を式（４）の化合物に変換する反応は好ましくは、（９）が四級化され、次いで、塩基で処理されるという意味で段階的である。
セクションＢ．５：
セクションＢ．５．１：
別の側面では、本発明は、式（１６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩をアセタール形成剤で処理し、式（１６）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、式（１６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（７−ａ）、

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩をアセタール形成剤で処理し、式（１６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい一実施形態では、式（７−ａ）の出発化合物またはその塩は、上に定義されたような、式（７ｂ）もしくは式（７ｃ）の化合物、またはそれらの塩、好ましくは式（７−ｂ）の化合物またはその塩である。
好ましい「アセタール形成」剤は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、ジオール（例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール）またはトリアルキルオルトホルメート（例えば、ジメチルオルトホルメート）である。通常、この反応は、酸、例えば、ブレンステッド酸（塩酸、硫酸など）またはスルホン酸（４−トルエンスルホン酸など）の存在下で行われる。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（登録商標）などの樹脂結合酸も好適な酸である。酸がその場で生成する条件（例えば、塩化アセチル）も適切である。好ましくは、該酸は、触媒量で用いられる。好ましくは、鉱酸、例えば、塩酸が、好ましくは、アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノールが用いられる）の存在下で用いられる。好ましい「アセタール形成」剤のさらなる例は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年などの標準的な参考資料の関連の章に記載されている。
別の側面では、本発明は、式（１６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のチオアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩をチオアセタール形成剤で処理して、式（１６）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、式（１６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、Ｒ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のチオアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式（７−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物またはその塩をチオアセタール形成剤で処理して、式（１６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。好ましい一実施形態では、式（７−ａ）の出発物質、またはその塩は、上に定義されたような式（７ｂ）もしくは式（７ｃ）、またはその塩に従い、好ましくは式（７−ｂ）である。
好ましい「チオアセタール形成剤」は、チオール（例えば、メタンチオール、エタンチオール、チオフェノール）またはジチオール（例えば、１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール）である。通常、該反応は、酸、例えば、ブレンステッド酸（塩酸など）、ルイス酸（三フッ化ホウ素または四塩化チタンなど）または固体担持酸（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（登録商標）など）の存在下で行われる。該酸がその場で生成される条件（例えば、ジメチルスルフィド−臭素錯体）も好適である。好ましくは、該酸は触媒量で用いられる。好ましい「チオアセタール形成」剤のさらなる例は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年などの標準的な参考資料の関連の章に記載されている。
セクションＢ．５．２：
別の側面では、本発明は、式（６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、式（１６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩におけるアセタール官能基を除去し、式（６）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
別の側面では、本発明は、式（６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、
式（１６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩におけるアセタール官能基を除去して、式（６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
該アセタール官能基を除去する好適な条件には、加水分解、例えば、水の存在下での酸の使用が含まれる。好適な酸には、上に定義したような、ブレンステッド酸（塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸など）、ルイス酸（三塩化鉄など）、スルホン酸（４−トルエンスルホン酸など）またはその場で酸を生成する状態（例えば、ヨウ素）が含まれる。他の条件には、水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃ）［例えば、Ｒ９がアリールアルキルである場合のようなアリールアルキルのための］、または塩基（水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど［例えば、ジアセチルアセタール、例えば、Ｒ９がアセチル基である場合、例えば、アルキルアセチル基［Ｒ９＝−Ｃ（＝Ｏ）アルキル］、例えば、メチルアセチル［Ｒ９＝−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３］など］が含まれる。アセタール官能基の除去のための好ましい剤のさらなる例は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年などの標準的な参考資料の関連の章に記載されている。
別の側面では、本発明は、式（６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、式（１６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のチオアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩におけるチオアセタール官能基を除去して、式（６）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
別の側面では、本発明は、式（６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、式（１６−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
の化合物またはその塩におけるチオアセタール官能基を除去して、式（６−ａ）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
該チオアセタール官能基のこの除去は好ましくは、ルイス酸による処理または酸化によって行われる。ルイス酸（過塩素酸銀、三塩化鉄など）または酸化剤｛ヨウ素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、過酸化物、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンもしくはアルキル化剤（水の存在下でのヨウ化メチルなど）または水銀（ＩＩ）塩（二塩化水銀、過塩素酸水銀、酸化水銀など）｝。チオアセタール官能基を除去するための好ましい剤のさらなる例は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年などの標準的な参考資料の関連の章に記載されている。
セクションＣ：式（２）の化合物を介した、式（７）の化合物の式（１）の化合物への変換
本明細書で定義されたような式（７）の化合物を、本明細書で定義されたような式（１）の化合物に変換する、本発明による方法は、スキーム４に概略が示される。
したがって、別の側面では、本発明は、本明細書で記載されたような式（７）の化合物を、本明細書で記載されたような式（１）の化合物に変換する方法であって、
ａ）（７）を（４）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、
ｂ）（４）を（２）に変換するセクションＣ．１におけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（２）を（１）に変換するセクションＣ．２におけるいずれか一つの方法
を含む方法に関する。
以下に検討されるように、セクションＣ．１およびセクションＣ．２はそれら自体、本発明の好ましい実施形態でもある。
セクションＣ．１：式（４）の化合物の開環
別の側面では、本発明は、式（２）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩をラクタム開環剤と反応させて、式（２）の化合物を得る段階を含む方法に関する。
好ましい一実施形態では、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩は、ラクタム開環剤で処理され、式（２−ａ）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
の化合物またはその塩を得る。
ラクタム開環剤の例は、求核塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）、中性化合物、例えば、過酸化水素（過酸化水素リチウムなど）および酸である。酸は、例えば、ルイス酸またはブレンステッド酸、鉱酸（硫酸、過塩素酸および塩酸など）、スルホン酸（パラ−トルエンスルホン酸など）またはポリマー結合酸（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）など）である。好ましくは、塩酸がラクタム開環剤として用いられる。好ましくは、酸は、水またはアルコール（メタノールまたはエタノールなど）の存在下で用いられる。該ラクタム開環剤は、触媒的または化学量論的に用いられ得る。好ましくは、該ラクタム開環剤は、１から１０当量の量で用いられる。
セクションＣ．２：式（２）の化合物の還元
本発明の主題は、式（１）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（２）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物を得る段階を含む方法に関する。特に、Ｒ３は、カルボキシル基、エチルエステルまたはメチルエステルである。
好ましくは、式（２−ａ）

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２は、上記の通り定義される）
の化合物またはその塩は、出発物質として用いられる。該化合物（２−ａ）、またはその塩が出発物質として用いられる場合、式（１−ａ）

および式（１−ｂ）

の化合物またはそれらの塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通り定義される）を得ることができる。好ましい一実施形態では、Ｒ１＝Ｂｏｃおよび／またはＲ２＝Ｈである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２Ｅｔ、またはＣＯ２ −（カルボキシレート）である。最も好ましくは、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである。
特に、式（１）または式（２）、好ましくは式（１−ａ）または式（２−ａ）の化合物の基Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＥｔまたはＣＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、式（１−ａ）または式（１−ｂ）の化合物の塩は、本発明によって用いられる条件下で生成される（例えば、Ｒ３＝ＣＯ２ −）。次いで、この塩は、場合によって加水分解されて、遊離の酸を与える。好ましい塩は、アルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）またはアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）の塩である。
好ましい一実施形態では、式（２）、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、遷移金属触媒の存在下で、好ましくは有機金属錯体およびキラルリガンド（chiral ligand）を含む遷移金属触媒の存在下で水素により行われる。該還元は、不均一または均一水素化条件下で、好ましくは均一水素化条件下で起こり得る。一実施形態では、該不均一または均一水素化は、塩基、例えば、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ｉＰｒ２ＥｔＮまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）またはアルカリ金属塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）の存在下で行われる。一実施形態では、該不均一水素化は、特にアルコール溶媒（例えば、ｉＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中アルカリ金属、例えば、エタノール中ＫＯＨの存在下で行われる。さらなる実施形態では、該水素化、特に該均一水素化は、酸（メタンスルホン酸またはテトラフルオロホウ酸）の存在下で行われる。
一般に、該不均一水素化は、遷移金属触媒の存在下で行われ、ここで、該遷移金属は、周期律表の９群または１０群から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および／または白金（Ｐｔ）を含む。特に、該遷移金属触媒は、固体担体、例えば、炭素に担持されたＰｔ、Ｐｄ、またはＲｈ（Pt, Pd, or Rh on a solid support, such as carbon）である。一実施形態では、該遷移金属触媒は、パラジウム炭素（Pd on carbon）である。
該不均一水素化は通常、溶媒、例えば、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、エステル溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）またはアルコール溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノールまたはメタノール）、特に、酢酸イソプロピルおよびエタノール中で行われる。
一般に、該均一水素化は、遷移金属触媒の存在下で行われ、ここで、該遷移金属は、周期律表の７、８または９族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、遷移金属マンガン（Ｍｎ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）および／またはイリジウム（Ｉｒ）を含む。
好ましい一実施形態では、該遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラルリガンドを含む。
該有機金属錯体は、周期律表の７、８または９族から選択される遷移金属を含み、例えば、該遷移金属は、ロジウム、イリジウムまたはルテニウム、特にロジウムまたはルテニウムである。ロジウムを含む有機金属錯体は特に好適である。
該有機金属錯体は、単一の遷移金属原子を含み得る。好ましい実施形態では、該錯体は、金属−金属結合を場合によって含む、２個以上の遷移金属原子を含み得る。好ましい一実施形態では、該２個の原子は、２個のハロゲン化物を介して架橋される。一般に、該有機金属錯体は、１個または複数の遷移金属原子および適切なアキラルリガンド（achiral ligands）を含む。
該有機金属錯体のための適切なアキラルリガンドは一般に、σ−ドナーリガンド、σ−ドナー／π−アクセタプターリガンドまたはσ，π−ドナー／π−アクセプターリガンドである。適切なアキラルリガンドの例は、とりわけ、一酸化炭素、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ）、ホスフィン［例えば、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）］、アルケニル（例えば、ｃｏｄ、ｎｂｄ、２−メタリル）、アルキニル、アリール（例えば、ピリジン、ベンゼン、ｐ−シメン）、カルボニル（例えば、ａｃａｃ、トリフルオロアセテートまたはジメチルホルムアミド）およびそれらの混合物である。
該有機金属錯体のための好ましいアキラルリガンドの例は、ノルボルナジエン（ｎｂｄ）、シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、ピリジン（ｐｙｒ）、シメン（特に、ｐ−シメン）、およびヨウ化物である。
有機金属錯体の例は、ルテニウム有機金属錯体、例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］または［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］；ロジウム有機金属錯体、例えば、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］または［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４；またはイリジウム有機金属錯体、例えば、［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡｒＦまたは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２、特に［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］または［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、特に［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４、［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＯＣＣＦ３）２］または［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）２］である。
一実施形態では、該有機金属錯体は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４｛＝ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝である。
別の実施形態では、該有機金属錯体は、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２（＝ジヨード（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体）である。：
一般に、「キラルリガンド」という用語は、キラル有機金属錯体を構築するために適切であり、かつキラル中心を含む任意のリガンドを含む。該遷移金属触媒は、有機金属触媒およびキラルリガンドを含む。該キラルリガンドは、例えば、キラルホスフィンおよび／またはキラルフェロセンを含む。特に、該キラルフェロセンは、キラル基、例えば、本明細書で説明されたようなキラルアミン、キラルホスフィンまたはキラルアルキルなどで置換されているＣｐ（シクロペンタジエニル）部分を含む。
第一の実施形態では、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、該式（１−ａ）の化合物またはその塩の、該式（１−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９６対４、最も好ましくは少なくとも９９対１である。
一実施形態では、該遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラルリガンド、例えば、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド、ＢｏＰｈｏｚリガンド、ＱＩＮＡＰＨＯＳリガンドまたはそれらの混合物を含み、特に、該キラルリガンドは、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンドまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、ＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンドおよびＢｏＰｈｏｚリガンドは、式：







（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、例えば、国際公開第２００６／００３１９６号、ＥＰ−Ｂ１−６１２７５８、国際公開第２００６／０１７０４５号、国際公開第２００６／１１７３６９号、国際公開第２００７／１１６０８１号、国際公開第２００６／０７５１６６号、国際公開第２００８／１０１８６８号、国際公開第２００６／１１７３６９号、国際公開第２００４／０９９２２６号、欧州特許第０９６７０１５号、国際公開第２００４０９９２２６号、欧州特許第０９６７０１５号、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００２年、８巻、８４３頁、国際公開第２００５／１０８４０９号、国際公開第２００５／０５６５６８号、欧州特許第１５８２５２７号、米国特許第５１７１８９２号、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９１年、１１３巻、８５１８頁、国際公開第９３１５０９１号、欧州特許第３９８１３２号、欧州特許第６４６５９０号、国際公開第９５２１１５１号、欧州特許第６１２７５８号、欧州特許第５６４４０６号、国際公開第２００２／００２５７８号、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００３年、１０３巻（８号）、３０２９頁およびそこに引用された参考文献に記載された通り、特に本明細書における実施例に示された通りである）

（式中、Ｒ８およびＲ９は、例えば、Ｂｏａｚ，Ｎ．Ｗ．；Ｄｅｂｅｎｈａｍ，Ｓ．Ｄ．；Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ｅ．Ｂ．；Ｌａｒｇｅ，Ｓ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年、４巻、２４２１号；Ｂｏａｚ，Ｎ．Ｗ．；Ｄｅｂｅｎｈａｍ，Ｓ．Ｄ．；Ｌａｒｇｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｍ．Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３年、１４巻、３５７５頁；Ｊｉａ，Ｘ．；Ｌｉ，Ｘ；Ｌａｍ，Ｗ．Ｓ．；Ｋｏｋ，Ｓ．Ｈ．Ｌ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｌｕ，Ｇ．；Ｙｅｕｎｇ，Ｃ．−Ｈ．；Ｃｈａｎ，Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００４年、１５巻、２２７３頁およびＢｏａｚ，Ｎ．Ｗ．；Ｌａｒｇｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｐｏｎａｓｉｋ，Ｊ．Ａ．，Ｊｒ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｍ．Ｋ．；Ｂａｒｎｅｔｔｅ，Ｔ．；Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，Ｗ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５年、９巻、４７２頁；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００３年、１０３巻（８号）、３０２９頁に記載された通りであり、特に、Ｒ８およびＲ９は、
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｐｈ（＝ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝ｐ−フルオロフェニル（＝ｐ−フルオロフェニル−ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝３，５−ジフルオロフェニル（＝３，５−Ｆ２Ｃ６Ｈ３−ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｂｎ、Ｒ９＝３，５−ジフルオロフェニル（＝３，５−Ｆ２Ｃ６Ｈ３−ＢｎＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝（Ｒ）−ビノール｛＝（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ｝；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝（Ｓ）−ビノール｛＝（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ｝；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝ｐ−ＣＦ３フェニル（＝ｐ−ＣＦ３フェニル−ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｂｎ、Ｒ９＝Ｐｈ（＝Ｂｎ−ＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝シクロヘキシル（＝Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝Ｍｅ、Ｒ９＝ｐ−フルオロフェニル（＝ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ）；
Ｒ８＝（Ｓ）−フェネチル、Ｒ９＝Ｐｈ｛（Ｓ）−フェネチル−ＢｏＰｈｏｚ｝；
Ｒ８＝（Ｒ）−フェネチル、Ｒ９＝Ｐｈ｛（Ｒ）−フェネチル−ＢｏＰｈｏｚ｝；
Ｒ８＝（Ｓ）−フェネチル、Ｒ９＝Ｍｅ｛（Ｓ）−フェネチル−ＭｅＢｏＰｈｏｚ｝；および
Ｒ８＝（Ｒ）−フェネチル、Ｒ９＝Ｍｅ｛（Ｒ）−フェネチル−ＭｅＢｏＰｈｏｚ｝
であり、ここで、ＢＩＮＯＬは、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルを意味する）。

（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（＝（Ｒ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ）

（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（＝（Ｓ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ）

１−（Ｒ）−Ｎ−ジ（３，５−ジフルオロフェニル）ホスフィン−Ｎ−ベンジル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−３，５−Ｆ２Ｃ６Ｈ３−ＢｎＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジシクロヘキシルホスフィン−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ］フェロセニルエチルアミン＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ］フェロセニルエチルアミン＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｓ）−ＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）ホスフィン−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジ［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ

１−（Ｒ）−Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）ホスフィン−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン＝（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
ＱｕｉｎａＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ｇ．Ｆｒａｎｃｉｏ、Ｆ．Ｆａｒａｏｎｅ、Ｗ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３９巻、１４２８頁（２０００年）、３９巻、１４２８頁；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００３年、１０３巻（８号）、３０２９頁に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈであり、Ｒ’はナフチルである）
からなる。特に、好適なＱｕｉｎａＰｈｏｓは、例えば、（Ｒａ，Ｓｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳまたは（Ｓａ，Ｒｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳである。
好適なキラルリガンドの例は、以下である。
Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンドの例：

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００１−１）

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−１）

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス−［ジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００３−１）

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１）

（αＳ，αＳ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−２）

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００９−１）

（１Ｒ，１’Ｒ）−１，１’−ビス［ビス（３，５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−（ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１０−１）

（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ−（２−メチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１２−１）
Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンドの例：




（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００２−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００３−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−１）

（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−２）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００６−１）

（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００６−２）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００９−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１１−１）

（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１１−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０１−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−エチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０２−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（４−トリフルオロメチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０３−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０８−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス［ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４１２−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メトキシフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３０−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−イソプロポキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３１−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０１−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０３−１）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１）

（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−１）

（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２）

（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（４−トリフルオロメチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０６−１）
Ｗａｌｐｈｏｓリガンドの例：


（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２．−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１）

（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２．−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−２）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００３−１）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−｛２’−ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−ホスフィノフェニル｝フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００５−１）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００６−１）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１）

（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２．−ジ−（３，５−キシリル）ホスフィノフェニル）−フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００９−１）

（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−（ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０１２−１）

（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［４’，５’−ジメトキシ−２’−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２１−１）

（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［２’−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノフェニル］フェロセニル｝エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２４−１）
Ｆｅｎｐｈｏｓリガンドの例：


（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エト−１−イル）−２−ジフリルホスフィノ−３−ジフェニルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０５５−１）

（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エト−１−イル）−２−ジエチルホスフィノ−３−ビス（２−メトキシフェニル）−ホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０５６−１）

（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エト−１−イル）−２−ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ−３−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０６１−１）

（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エト−１−イル）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ−３−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０６２−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３１−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−２−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］イソプロピルホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３２−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−２−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３３−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３４−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］イソプロピルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３５−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−１｀｛ジ［ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］−ホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５５−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−１｀（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１）

（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノ｝−１｀（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３６５−１）
Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンドの例：

（Ｒ）−（＋）−（６，６ｉ−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１）

（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２）

（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１６−２）

（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジシクロブチルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１８−１）
Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンドの例：

（１Ｓ）−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）−メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１）

（１Ｒ）−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）−メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−２）

（Ｒ）−１−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−｛（Ｒ）−（ジメチルアミノ）−［２−（ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェニル］メチル｝フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００３−１）

（Ｓ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ０２１−２）
Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンドの例：

２−［（２’Ｒ，５’Ｒ）−２｀，５｀−ジメチルホスホラノ］−１−［（Ｒ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１）

１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］エタン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０４−２）

１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０２−１）

（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（２，５−ジメチル−ホスホラニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−１）
さらなる好適なキラルリガンドの例は、

（Ｓ）−（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１３２−２）である。
さらなる好適なリガンドは、以下に本明細書で定義されるようなＢＤＰＰ、特に（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰである。
リガンド（Ｓ）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓの調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．、２０００年、６５巻、６２２３頁（実施例４）に記載されている。リガンド（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰは、Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給元から購入することができる。ＢｏＰｈｏｚリガンドおよびＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンドは、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｐｌｃ（ロンドン、英国）から市販されている。他の上述のリガンドの全て（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓなど）は、Ｓｏｉｖｉａｓ ＡＧ（バーゼル、スイス国）から市販されている。
特に、好適なキラルリガンドは、例えば：
ＳＬ−Ｍ００４−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｍ００２−１、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ｍ００９−１、ＳＬ−Ｍ００１０−１、ＳＬ−Ｍ０１２−１、ＳＬ−Ｊ００５−１、ＳＬ−Ｊ５０５−１、ＳＬ−Ｊ００５−２、ＳＬ−Ｊ００８−１、ＳＬ−Ｊ００９−１、ＳＬ−Ｊ０１３−１、ＳＬ−Ｊ２１１−１、ＳＬ−Ｊ３０１−１、ＳＬ−Ｊ４０３−１、ＳＬ−Ｊ４０８−１、ＳＬ−Ｊ４１２−１、ＳＬ−Ｊ４３０−１、ＳＬ−Ｊ４３１−１、ＳＬ−Ｊ５０１−１、ＳＬ−Ｊ５０３−１、ＳＬ−Ｊ５０４−１、ＳＬ−Ｊ５０５−２、ＳＬ−Ｊ５０６−１、ＳＬ−Ｆ１３１−１、ＳＬ−Ｆ１３２−１、ＳＬ−Ｆ１３３−１、ＳＬ−Ｆ１３４−１、ＳＬ−Ｆ１３５−１、ＳＬ−Ｆ３５５−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｆ３６５−１、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｔ００１−２、ＳＬ−Ｔ００３−１、ＳＬ−Ｔ０２１−２、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−３，５−Ｆ２Ｃ６Ｈ３−ＢｎＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−（Ｒ）−ＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−（Ｓ）−ＢｏＰｈｏｚ、ＳＬ−Ｗ００１−１、ＳＬ−Ｗ００５−１、ＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｗ０１２−１、ＳＬ−Ｗ０２４−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ａ１０９−１、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ１１８−１、ＳＬ−Ａ１１６−２、ＳＬ−Ａ１３２−２、ＳＬ−Ｐ１０２−１、ＳＬ−Ｐ００５−１、ＳＬ−Ｐ１０４−２、（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ｝および／または（Ｓａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ｝
である。
特に、好適なキラルリガンドは、例えば：
（Ｒ）−Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ；（Ｒ）−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−（Ｓ）−ＢｏＰｈｏｚ；ＳＬ−Ａ１０１−１；ＳＬ−Ａ１０９−２；ＳＬ−Ａ１１６−２；ＳＬ−Ａ１１８−１；ＳＬ−Ａ１３２−２；ＳＬ−Ｆ１３１−１；ＳＬ−Ｆ１３２−１；ＳＬ−Ｆ１３３−１；ＳＬ−Ｆ１３４−１；ＳＬ−Ｆ１３５−１；ＳＬ−Ｆ３５５−１；ＳＬ−Ｆ３５６−１；ＳＬ−Ｆ３６５−１；ＳＬ−Ｊ００５−２；ＳＬ−Ｊ５０５−１；ＳＬ−Ｊ００８−１；ＳＬ−Ｊ０１３−１；ＳＬ−Ｊ３０１−１；ＳＬ−Ｊ４０３−１；ＳＬ−Ｊ４０８−１；ＳＬ−Ｊ４３０−１；ＳＬ−Ｊ４３１−１；ＳＬ−Ｊ５０１−１；ＳＬ−Ｊ５０４−１；ＳＬ−Ｊ５０４−２；ＳＬ−Ｊ５０５−２；ＳＬ−Ｊ５０６−１；ＳＬ−Ｍ００２−１；ＳＬ−Ｍ００３−１；ＳＬ−Ｍ００４−１；ＳＬ−Ｍ００９−１；ＳＬ−Ｍ０１０−１；ＳＬ−Ｐ０５１−１；ＳＬ−Ｔ００１−１；ＳＬ−Ｔ００１−２；ＳＬ−Ｔ００３−１；ＳＬ−Ｔ０２１−２；（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ；ＳＬ−Ｗ００１−１；ＳＬ−Ｗ００５−１；ＳＬ−Ｗ００８−１；ＳＬ−Ｗ００８−２；ＳＬ−Ｗ００９−１；ＳＬ−ＷＯ１２−１；ＳＬ−ＷＯ２１−１；および／またはＳＬ−Ｗ０２４−１
である。
さらに特に好適なリガンドは、例えば：
ＳＬ−Ａ１０１−１；ＳＬ−Ｆ１３１−１；ＳＬ−Ｆ１３２−１；ＳＬ−Ｆ３５６−１；ＳＬ−Ｊ５０５−１；ＳＬ−Ｊ００８−１；ＳＬ−Ｊ５０４−２；ＳＬ−Ｊ５０５−２；ＳＬ−Ｍ０１０−１；ＳＬ−Ｐ０５１−１；（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ；ＳＬ−Ｗ００１−１；ＳＬ−Ｗ００５−１；ＳＬ−Ｗ００８−１；ＳＬ−Ｗ００９−１；ＳＬ−Ｗ０１２−１；ＳＬ−Ｗ０２１−１
である。
有機金属錯体とキラルリガンドとの好適な組合せは、例えば：

−ロジウム有機金属錯体と、Ｆｅｎｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＰｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、特に［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、およびＦｅｎｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンド；例えば、Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、およびＳＬ−Ｗ００５−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｊ００８−１、ＳＬ−Ｐ０５１−１、ＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｗ００１−１、ＳＬ−Ｗ０１２−１、ＳＬ−Ｗ０２１−１、ＳＬ−Ｊ５０５−２もしくはＳＬ−Ｊ５０４−２、特に、Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、およびＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｊ００８−１、ＳＬ−Ｐ０５１−１、ＳＬ−Ｊ５０５−２もしくはＳＬ−Ｊ５０４−２；

−ルテニウム有機金属錯体、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、ＭａｎｄｙｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド、特に［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド；例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ｍ０１０−１、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、ＳＬ−Ｊ５０５−１、ＳＬ−Ｆ１３１−１、ＳＬ−Ｆ１３２−１もしくはＳＬ−Ｆ１３４−１；または

−イリジウム有機金属錯体、およびＦｅｎｐｈｏｓ、ＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド、特に、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、およびＦｅｎｐｈｏｓ、ＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド；例えば、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２と、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｗ０２４−１もしくはＳＬ−Ｊ５０４−１
である。

これらの組合せを用いる場合、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ａ）、またはその塩の化合物の、式（１−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９６対４、最も好ましくは少なくとも９９対１である。
第二の実施形態では、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ｂ）の化合物またはその塩の、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは８０対２０、より好ましくは９１対９である。
一実施形態では、該遷移金属触媒は、有機金属錯体と、キラルリガンド、例えば、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド、ＢｏＰｈｏｚリガンド、ＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンドまたはそれらの混合物、特に、該キラルリガンドは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド、ＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンドまたはそれらの混合物を含む。
好適なキラルリガンドは、例えば：
ＳＬ−Ａ１３２−２、ＳＬ−Ｗ００８−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ｔ０２１−２、ＳＬ−Ｔ００３−１、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ｊ００２−１、ＳＬ−Ｊ５０４−１、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｊ５０１−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｊ３０１−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｍ０１２−１、ＳＬ−Ｊ０１３−１、ＳＬ−Ｊ２１１−１、ＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｊ４１２−１、ＳＬ−Ｗ０１２−１、ＳＬ−Ｊ００９−１、ＳＬ−Ｊ５０３−１、ＳＬ−Ｊ５０６−１、ＳＬ−Ｊ４３１−１、ＳＬ−Ｊ４３０−１または（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ、特に、ＳＬ−Ｗ００８−２、ＳＬ−Ｊ５０４−１、ＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｊ４１２−１、ＳＬ−Ｊ５０３−１
である。
有機金属錯体とキラルリガンドとの組合せは、例えば：

−ロジウム有機金属錯体、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｗａｌｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭａｎｄｙｐｈｏｓもしくはＱｕｉｎａｐｈｏｓリガンド；例えば、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｗａｌｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭａｎｄｙｐｈｏｓもしくはＱｕｉｎａｐｈｏｓリガンド、特に、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、およびＳＬ−Ｗ００８−２、ＳＬ−Ｊ５０４−１、ＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｊ４１２０１もしくはＳＬ−Ｊ５０３−１；

−ルテニウム有機金属錯体、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド；例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２もしくは［ＲｕＩ２（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド。さらにより好ましくは、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２または［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］およびＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ｔ０２１−２、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｊ３０１−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｍ０１２−１、ＳＬ−Ｊ００２−１、ＳＬ−Ｊ０１３−１、ＳＬ−Ｊ２１１もしくはＳＬ−Ｊ５０３−１；または

−イリジウム有機金属錯体、およびＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド、特に、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、およびＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド；例えば、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、およびＳＬ−Ｗ００９−１、ＳＬ−Ｗ０１２−１もしくはＳＬ−Ｊ００９−１
である。

これらの組合せを用いる場合、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を与え、ここで、式（１−ｂ）、またはその塩の化合物の、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９１対９である。
第三の実施形態では、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を与え、ここで、式（１−ａ）の化合物またはその塩の、式（１−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９７対３、最も好ましくは少なくとも９９対１である。
一実施形態では、該遷移金属錯体は、８族または９族から選択される遷移金属、例えば、ロジウム、ルテニウムまたはイリジウム、ならびにＢｏＰｈｏｚリガンド、ＢＩＮＡＰリガンド、ＢＩＮＯＬリガンド、ＰｈｏｓＰｈｏｌａｎｅリガンド、ＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンド、Ｐ−Ｐｈｏｓリガンド、ＱｕｉｎａＰｈｏｓリガンド、ＰｒｏＰｈｏｓリガンド、ＢＤＰＰリガンド、ＤＩＯＰリガンド、ＤＩＰＡＭＰリガンド、ＤｕａｎＰｈｏｓリガンド、ＮｏｒＰｈｏｓリガンド、ＢＩＮＡＭリガンド、ＣａｔＡｓｉｕｍリガンド、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンド、ＰＨＯＸリガンド、ＣｈｉｒａＰｈｏｓリガンド、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅリガンド、ＢＰＥリガンド、ＴａｎｇＰｈｏｓリガンド、ＪａｆａＰｈｏｓリガンド、ＤｕＰｈｏｓリガンド、Ｂｉｎａｐｈａｎｅリガンドおよびそれらの混合物からなる群から選択されるキラルリガンドを含む。
ＢｏＰｈｏｚリガンドは、上記式、特に（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚまたは（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚからなる。
ＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンドは、上記式、特に（Ｒａ，Ｓｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳまたは（Ｓａ，Ｒｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳからなる。

（Ｓ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｒ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン＝（Ｒａ，Ｓｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ

（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン＝（Ｓａ，Ｒｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ
ＢＩＮＡＰリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ、Ｈ．Ｔａｋａｙａ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、２３巻、３４５頁、（１９９０年）に記載された通りであり、例えば、Ｒは、フェニル（＝ＢＩＮＡＰ）またはトリル（＝Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）
からなる。特に、好適なＢＩＮＡＰリガンドは、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたは（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰである）である。

（Ｒ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ

（Ｓ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ

（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ

（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ
ＢＩＮＯＬリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｔｏｍｉｎｏ，Ｉ．；Ｔａｎｉｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１０６巻、６７０９頁（１９８４年）；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｔｏｍｉｎｏ，Ｉ．；Ｙａｍａｄａ，Ｍ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０６巻、６７１７頁に記載された通りであり、例えば、フェニル（＝ＢＩＮＯＬ）である）
からなる。特に、好適なＢＩＮＯＬリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬまたは（Ｓ）−ＢＩＮＯＬである。
ＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ａｒは、例えば、Ｋ．Ｒｏｓｓｅｎ、Ｐ．Ｊ．Ｐｙｅ、Ｒ．Ａ．Ｒｅａｍｅｒ、Ｎ．Ｎ．Ｔｓｏｕ、Ｒ．Ｐ．Ｖｏｌａｎｔｅ、Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｄｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９巻、６２０７頁（１９９７年）に記載された通りであり、例えば、Ａｒは、Ｐｈ（＝ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４（＝Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４（Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、３，５−Ｍｅ２−Ｃ６Ｈ３（＝Ｘｙｌ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）または３，５−Ｍｅ２−４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ２（＝ＭｅＯ−Ｘｙｌ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ）である）
からなる。特に、好適なＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓまたは（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓである。

（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｓ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｓ）−４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ

（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｐ−Ｐｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ａｒは、例えば、Ｃ．−Ｃ．Ｐａｉ、Ｃ．−Ｗ．Ｌｉｎ、Ｃ．−Ｃ．Ｌｉｎ、Ｃ．−Ｃ．Ｃｈｅｎ、Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｎ、Ｗ．Ｔ．Ｗｏｎｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２巻、１１５１３頁（２０００年）に記載された通りであり、例えば、Ａｒは、Ｐｈ（＝Ｐ−Ｐｈｏｓ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４（＝Ｔｏｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４（Ａｎ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）、３，５−Ｍｅ２−Ｃ６Ｈ３（＝Ｗｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）または３，５−Ｍｅ２−４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ２（＝ＭｅＯ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）である）
からなる。特に、好適なＰ−Ｐｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓまたは（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓである。

（Ｒ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン＝（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ

（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン＝（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ

（Ｒ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ

（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ
ＰｒｏＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ｆｒｙｚｕｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｓｎｉｃｈ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１００巻、５４９１頁（１９７８年）に記載された通りであり、例えば、Ｒ’はＭｅであり、ＲはＰｈである）
からなる。特に、好適なＰｒｏＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＰＲｏＰｈｏｓである。

（Ｒ）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン＝（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ
ＢＤＰＰリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｂａｋｏｓ，Ｊ．；Ｔｏｔｈ，Ｉ．；Ｍａｒｋｏ’，Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６巻、５４２７頁（１９８１頁）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈである）
からなる。特に、好適なＢＤＰＰリガンドは、例えば、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰまたは（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰである。

（２Ｒ，４Ｒ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン＝（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ

（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン＝（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ
ＤＩＯＰリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｂ．；Ｄａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７１年、４８１頁；Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｂ．；Ｄａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４巻、６４２９頁（１９７２年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈである）
からなる。特に、好適なＤＩＯＰリガンドは、例えば、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰまたは（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰである。

（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ−メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン＝（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ

（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ−メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン＝（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ
ＤＩＰＡＭＰリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｗ．Ｓ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６巻、１０６頁（１９８３年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈであり、Ｒ’はＡｎｉｓｙｌである）
からなる。特に、好適なＤＩＰＡＭＰリガンドは、例えば、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰである。

（Ｒ，Ｒ）−１，２−エタンジイルビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン］＝（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ
ＤｕａｎＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３５７８８に記載された通りであり、例えば、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
からなる。特に、好適なＤｕａｎＰｈｏｓリガンドは、（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓである。

（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−（１，１’）ビイソホスフィンドリル＝（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ
ＮｏｒＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｈ．；Ｐｉｅｒｏｎｃｚｙｋ，Ｗ．；Ｓｃｈｏｅｎｈａｍｍｅｒ，Ｂ．；Ｓｔｒｅｎｇ，Ｋ．；Ｂｅｍａｌ，Ｉ．；Ｋｏｒｐ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１４巻、１１３７頁（１９８１年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈである）
からなる。特に、好適なＮｏｒＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓまたは（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓである。

（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン＝（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ

（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン＝（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ
ＢＩＮＡＭリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｆ．−Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ｃ．−Ｃ．Ｐａｉ、Ａ．Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｎ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０巻、５８０８頁（１９９８年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰＲ’２（式中、Ｒ’は、例えば、Ｐｈである）
からなる。特に、好適なＢＩＮＡＭリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐまたは（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐである。

（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン＝（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ

（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ
ＣａｔＡＳｉｕｍリガンドは、式：

（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”は、例えば、Ｈｏｌｚ，Ｊ．；Ｍｏｎｓｅｅｓ，Ａ．；Ｊｉａｏ，Ｈ．；Ｙｏｕ，Ｊ．；Ｋｏｍａｒｏｖ，Ｉ．Ｖ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．；Ｄｒａｕｚ、Ｋ；Ｂｏｒｎｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８巻、１７０１〜１７０７頁（２００３年）；Ｈｏｌｚ，Ｊ．；Ｚａｙａｓ，Ｏ．；Ｊｉａｏ，Ｈ．；Ｂａｕｍａｎｎ，Ｗ．；Ｓｐａｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．；Ｍｏｎｓｅｅｓ，Ａ．；Ｒｉｅｍｅｉｅｒ，Ｔ．Ｈ．；Ａｌｍｅｎａ，Ｊ．；Ｋａｄｙｒｏｖ，Ｒ．；Ｂｏｒｎｅｒ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１２巻、５００１〜５０１３頁（２００６年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＭｅ、Ｒ’はＰｈ、Ｒ”はベンジル、およびＧは、Ｏ、ＮＭｅ、Ｍ（Ｍｅ）Ｎ（Ｍｅ）である）からなる。特に、好適なＣａＴＡｓｉｕｍリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄまたは（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮである。

Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ

２，３−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］無水マレイン酸＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ

２，３−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］−Ｎ−メチルマレイミド＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ

４，５−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］−１，２−ジヒドロ−１，２−ジメチル−３，６−ピリダジンジオン＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ

２，３−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］無水マレイン酸＝（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ

２，３−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］−Ｎ−メチルマレイミド＝（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ
ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ｓ．Ｓｍｉｄｔ、Ｆ．Ｍｅｎｇｅｓ、Ａ．Ｐｆａｌｔｚ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．６巻、２０２３頁（２００４年）に記載された通りであり、例えば、Ｒはシクロヘキシルであり、Ｒ’はｔｅｒｔ−ブチルである）
からなる。特に、好適なＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンドは、例えば、（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢＵ−ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸである。

（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール＝（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ＳｉｍｐｌｅｗＰＨＯＸ
ＰＨＯＸリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ａ．Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔ、Ｐ．Ｓｃｈｎｉｄｅｒ、Ａ．Ｐｆａｌｚ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ．Ｅｄ．、３７巻、２８９７頁（１９９８年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈであり、Ｒ’はｉＰｒである）
からなる。特に、好適なＰＨＯＸリガンドは、例えば、（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸである。

（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−２−オキサゾリン＝（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸ
ＣｈｉｒａＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｆｒｙｚｕｋ，Ｍ．Ｂ．；Ｂｏｓｎｉｃｈ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、９９巻、６２６２頁（１９７７年）；Ｆｒｙｚｕｋ，Ｍ．Ｂ．；Ｂｏｓｎｉｃｈ，Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１０１巻、３０４３頁（１９７９年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈである）
からなる。特に、好適なＣｈｉｒａＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓである。

（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン＝（Ｓ，Ｓ）−Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ
Ｆｅｒｒｏｔａｎｅリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｂｅｒｅｎｓ，Ｕ．；Ｂｒｕｋ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｅｒｉａｃｈ，Ａ．；Ｈｅｍｓ，Ｗ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２０００、３９巻、１９８１頁（２０００年）に記載された通りであり、例えば、Ｒは、メチルまたはエチル、好ましくはエチルである）
からなる。特に、好適なフェロタン（ferrotane）リガンドは、例えば、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅである。

１，１’−ビス（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジエチルホスフォタノ）フェロセン＝（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ
ＢＰＥリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｂｕｒｋ，Ｍ．Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ、３３巻、３６３頁（２０００年）に記載された通りであり、例えば、Ｒは、ＭｅまたはＰｈである）
からなる。特に、好適なＢＰＥリガンドは、例えば、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥまたは（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥである。

，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］エタン＝（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ

，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノ］エタン＝（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ
ＴａｎｇＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｔａｎｇ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４１巻、１６１２頁（２００２年）に記載された通りであり、例えば、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである）
からなる。特に、好適なＴｎａｇＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓである。

（１Ｓ，１Ｓ’，２Ｒ，２Ｒ’）−１−１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２’）−ジフォスフォラン＝（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ
ＪａｆａＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、ＲおよびＲ’は、例えば、Ｊｅｎｄｒａｌｌａ，Ｈ．；Ｐａｕｌｕｓ，Ｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ Ｓｐｅｃｉａｌ ｉｓｓｕｅ）１９９７年、４７１頁に記載された通りであり、例えば、ＲはＰｈであり、Ｒ’はイソプロピルである）
からなる。特に、好適なＪａｆａＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓである。

［（Ｒ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン］＝（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ
ＤｕＰｈｏｓリガンドは、式：

（式中、Ｒは、例えば、Ｂｒｕｋ，Ｍ．Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ、３３巻、３６３頁（２０００年）に記載された通りであり、例えば、ＲはＭｅである）
からなる。特に、好適なＤｕＰｈｏｓリガンドは、例えば、（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓである。

１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン＝（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ
Ｂｉｎａｐｈａｎｅリガンドは、例えば，Ｘｉａｏ Ｄ、Ｚｈａｎｇ Ｚ、Ｚｈａｎｇ
Ｘ．、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．１９９９年１１月１８日；１巻（１０号）：１６７９頁に記載されたような式：

である。特に、好適なＢｉｎａＰｈａｎｅリガンドは、例えば、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅである。

（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ビナフト（１，２−ｃ；２’，１’−ｅ）ホスフェピノ］ベンゼン＝（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ
さらに好適なキラルリガンドおよびキラル基は、例えば、Ｔａｎｇ，ＷおよびＺｈａｎｇ，Ｘ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００３年、１０３巻（８号）、３０２９頁およびそこに引用された参考文献に示される。
上述のリガンドは、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｐｌｃ（Ｌｏｎｄｏｎ、英国）および／またはＳｏｌｖｉａｓ ＡＧ（バーゼル、スイス国）から市販されている。
一実施形態では、該遷移金属触媒は、例えば：
− 遷移金属ロジウムおよびキラルリガンド、例えば、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ、ＢｏＰｈｏｚ、ＤＩＯＰ、ＢＩＮＡＰ、ＣａｔＡｓｉｕｍ、ＴａｎｇＰｈｏｓ、ＪａｆａＰｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＢＰＥ、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ、ＢＩＮＡＭ、ＤｕａｎＰｈｏｓ、ＮｏｒＰｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＰｒｏＰｈｏｓ、ＤＩＰＡＭＰ、ＣｈｉｒａＰｈｏｓリガンドまたはＢｉｎａｐｈａｎｅリガンドである。例えば、該遷移金属触媒は、遷移金属ロジウムおよびキラルリガンド、例えば、ＳＬ−Ｐ１０４−２、ＳＬ−Ｐ１０２−１、ＳＬ−Ｐ００５−１、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ、（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓまたは（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅを含む。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）］Ｏ３ＳＣＦ３、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；特に［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；例えば［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；

− 遷移金属ルテニウムおよびキラルリガンド、例えば、ＢｏＰｈｏｚ、ＢＩＮＡＰ、ＢＩＮＯＬ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−ＰｈｏｓまたはＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンド。例えば、該遷移金属触媒は、遷移金属ルテニウムおよびキラルリガンド、例えば、（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓまたは（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳを含む。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］または［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ；特に、［（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］または［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ；または

− 遷移金属イリジウムおよびキラルリガンド、例えば、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＢｏＰｈｏｚ、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸもしくはＰＨＯＸリガンド。例えば、該遷移金属触媒は、遷移金属イリジウムおよびキラルリガンド、例えば、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸもしくは（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸを含む。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ｓｉｍｐｌｅＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦまたは［（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦである。

これらの組合せを用いる場合、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対する、式（１−ｂ）の化合物またはその塩のモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは９７対３、最も好ましくは少なくとも９９対１である。
第四の実施形態では、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ｂ）の化合物またはその塩の、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも７０対３０、より好ましくは少なくとも７６対２４である。
一実施形態では、該遷移金属触媒は、例えば：

− 遷移金属ロジウムおよびキラルリガンド、例えば、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＢｏＰｈｏｚ、ＪａｆａＰｈｏｓ、ＣａｔＡＳｉｕｍ、ＢＩＮＡＭもしくはＮｏｒＰｈｏｓリガンド。例えば、該遷移金属ロジウム触媒は、遷移金属ロジウムおよびキラルリガンド、例えば、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐまたは（Ｒ，Ｒ）−Ｎｏｒｐｈｏｓを含む。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［（Ｓ）−ＰｈｎａｎｅＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；

− 遷移金属ルテニウムおよびキラルリガンド、例えば、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＯＬ、ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ、ＢｏＰｈｏｚもしくはＢＩＮＡＰリガンド。例えば、該遷移金属触媒は、遷移金属ルテニウムおよびキラルリガンド、例えば、（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈｎａｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳもしくは（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰを含む。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［（Ｓ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−ＰｈｏｓＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚＲｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］もしくは［（Ｒ）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ；または

− 遷移金属イリジウムおよびキラルリガンド、例えば、Ｐ−ＰｈｏｓもしくはＢｏＰｈｏｚリガンド、例えば、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓもしくは（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ。特に好適な遷移金属触媒は、例えば、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−ＰｈｏｓＩｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌもしくは［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚＩｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌである。
これらの組合せを用いる場合、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ｂ）の化合物またはその塩の、式（１−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは７０対３０、より好ましくは７６対２４である。
さらに好ましい実施形態では、式（２−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（１−ａ）および式（１−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（１−ａ）の化合物またはその塩の、式（１−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも８８対１２、好ましくは少なくとも９０対１０、より好ましくは少なくとも９９対１である。
セクションＤ：式（３）の化合物を介した、式（７）の化合物の式（１）の化合物への変換
本明細書で記載されたような式（７）の化合物を本明細書で記載されたような式（３）の化合物に変換する、本発明による方法は、スキーム５に要約される。
したがって、別の側面では、本発明は、
方法１は、
ａ）（７）を（５）に変換するセクションＢにおけるいずれかの一つの方法、および
ｂ）（５）を（３）に変換するセクションＤ．１におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法２は、（７）を（３）に変換するセクションＤ．２におけるいずれか一つの方法を含み、
方法３は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、
ｂ）（６）を（５）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（５）を（３）に変換するセクションＤ．１におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法４は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、および
ｂ）（６）を（３）に変換するセクションＤ．３におけるいずれか一つの方法
を含み、
方法５は、
ａ）（７）を（６）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、
ｂ）（６）を（４）に変換するセクションＢにおけるいずれか一つの方法、および
ｃ）（４）を（３）に変換するセクションＤ．４におけるいずれか一つの方法
を含む、方法１から５のいずれか一つ、特に、方法１、２、４または５、特に、方法５による、本明細書で記載されたような式（７）の化合物の、本明細書で記載されたような式（３）の化合物への変換に関する。
以下に検討されるように、セクションＤ．１、Ｄ．２、Ｄ．３およびＤ．４はそれ自体また、本発明の好ましい実施形態である。
セクションＤ．１：式（５）の化合物の式（３）の化合物への変換
さらなる側面では、本発明は、式（３）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
前記方法は、
ａ）式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、式（１２）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；
ｂ）式（１２）の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式（３）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
段階ａ）およびｂ）はそれら自体も、本発明の実施形態である。
好ましい実施形態では、本発明は、式（３−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（５−ｂ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、式（１２−ｂ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
の化合物またはその塩に変換する段階；および
ｂ）式（１２−ｂ）の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式（３）の化合物を得る段階
を含む方法に関する。
通常の還元剤は、当技術分野でよく知られており、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年などの標準的な参考論文の関連の章から例として挙げることができ、

−水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、金属（例えば、亜鉛、塩化スズ、水素化トリブチルスズ、リチウム）、水素化［例えば、水素および水素化触媒（例えば、セクションＢ．３．３で記載されたようなＰｄ／Ｃなど）］［特に、Ｒ５＝ハロゲン化物の場合］、

−水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）または水素化トリブチルスズ−ヨウ化ナトリウム［特に、Ｒ５＝スルホン酸塩の場合］

が含まれる。
一般に、これらの方法は、ハロゲン化物およびスルホン酸塩の両方に有効である（work）。
段階ａ）およびｂ）自体も、本発明の好ましい実施形態である。
ＯＨ−基の脱離基への変換、およびその後の還元剤での処理は、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、２０００年、特にその関連の章に記載されたように、当業者にとってよく知られている反応である。好ましい脱離基は、ハロ（ブロモまたはヨードなど）、またはスルホナート基（トシラート、メシラートまたはトリフラートなど）である。好ましい還元剤は、例えば、水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下の水素化物（ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４）および水素である［上記セクションＢ．３．３参照］。
セクションＤ．２：式（７）の化合物の式（３）の化合物への変換
さらなる側面では、本発明は、式（３）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の化合物を還元剤で処理して、式（３）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）または式（３−ｂ）

、より好ましくは、式（３−ａ）の化合物またはその塩を得る段階を含む方法に関する。
好ましい実施形態では、式（７）の出発化合物またはその塩は、上に定義されたような式（７−ａ）の化合物またはその塩；より好ましくは、該出発物質は、上に定義されたような式（７ｂ）または式（７ｃ）の化合物またはその塩である。
好ましい還元剤は、例えば、不均一水素化触媒、例えば、固体担体に担持された(on a solid support)、例えば、炭素、アルミナ、炭酸バリウムまたは炭酸カルシウムに担持された、特に炭素、アルミナまたは炭酸バリウムに担持されたパラジウムまたは白金の存在下の水素である。好ましくは、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、または鉛で被毒させた（poisoned、減弱させた）、パラジウム担持炭酸カルシウム（Ｐｄ／ＣａＣＯ３）（当技術分野においてリンドラー触媒として知られている）、特にパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）が用いられる。
好ましい実施形態では、式（７−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ａ）の化合物またはその塩の、式（３−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも８８対１２、好ましくは少なくとも９０対１０、より好ましくは少なくとも９９対１である。
セクションＤ．３：式（６）の化合物の式（３）の化合物への変換
さらなる側面では、本発明は、式（３）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を、例えば、セクションＢ．３．３で記載されたような還元剤で処理して、式（３）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）、好ましくは、本明細書で定義されたような式（３−ａ）または式（３−ｂ）、より好ましくは、本明細書で定義されたような式（３−ａ）の化合物、またはそれらの塩を得る段階を含む方法に関する。
好ましい実施形態では、式（６）の出発化合物またはその塩は、本明細書で定義されたような式（６−ａ）またはその塩による。
好ましい実施形態では、式（６−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ａ）の化合物またはその塩の、式（３−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも８８対１２、好ましくは少なくとも９０対１０、より好ましくは少なくとも９９対１である。
セクションＤ．４：式（４）の化合物の還元
さらなる側面では、本発明は、式（３）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩を還元して、式（３）の化合物を得る方法に関する。
好ましくは、式（４−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
の化合物またはその塩は出発化合物として用いられる。化合物（４−ａ）、またはその塩が出発物質として用いられる場合、本明細書で定義されたような式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物を得ることができる。
好ましくは、Ｒ１はＢＯＣである。
好ましい実施形態では、式（４）の化合物またはその塩の還元は、遷移金属触媒の存在下で、好ましくは、遷移金属触媒およびキラルリガンドの存在下で水素によって起こる。該還元は、不均一または均一の水素化条件下、好ましくは均一水素条件下で起こり得る。
一実施形態では、式（４）の化合物またはその塩の還元は、不均一水素化条件下で起こる。
一般に、該不均一水素化は、遷移金属触媒の存在下で行われ、ここで、該遷移金属は、周期律表の９族または１０族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、Ｎｉｃｋｅｌ（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および／または白金（Ｐｔ）を含む。特に、該遷移金属触媒は、好ましくは、固体担体、例えば、炭素に担持された（on a solid support, such as carbon）Ｐｔ、Ｐｄ、またはＲｈである。一実施形態では、該遷移金属触媒は、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）またはパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。
式（４）の化合物またはその塩の不均一水素化は、式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ｂ）の化合物またはその塩の、式（３−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも６７対３３、好ましくは少なくとも８５対１５である。
該不均一水素化は通常、溶媒、例えば、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、エステル溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）またはアルコール溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノールまたはメタノール）、特にアルコールまたはエステル溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸イソプロピル中で行われる。一実施形態では、Ｐｄ／Ｃが、溶媒としてのエタノールまたは酢酸イソプロピルと一緒に用いられる。別の実施形態では、Ｐｔ／Ｃが、溶媒としての酢酸イソプロピルと一緒に用いられる。
一般に、該均一反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ、ここで、該遷移金属触媒は、周期律表の８族または９族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、遷移金属の（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）および／またはイリジウム（Ｉｒ）を含む。
好ましい実施形態では、該遷移金属触媒は、有機金属錯体、および場合によってキラルリガンドを含む。
該有機金属錯体は、周期律表の８族または９族から選択される遷移金属、例えば、遷移金属のロジウム、イリジウムまたはルテニウムを含む。該有機金属錯体は、単一の遷移金属原子を含み得る。好ましい実施形態では、該錯体は、金属−金属結合を場合によって含む、２個以上の遷移金属原子を含み得る。好ましい実施形態では、２個の金属原子は、２個のハロゲン化物を介して架橋される。一般に、該有機金属錯体は、１個以上の遷移金属原子および適切なアキラルリガンドを含む。
有機金属錯体のための好適なアキラルリガンドは一般に、σ−ドナーリガンド、σ−ドナー／π−アクセプターリガンド、またはσ、π−ドナー／π−アクセプターリガンドである。好適なアキラルリガンドの例は、とりわけ、一酸化炭素、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ）、ホスフィン［例えば、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）］、アルケニル（例えば、ｃｏｄ、ｎｂｄ、２−メタリル）、アルキニル、アリール（例えば、ピリジン、ベンゼン、ｐ−シメン）、カルボニル（例えば、ａｃａｃ、トリフルオロ酢酸塩またはジメチルホルムアミド）およびそれらの混合物である。
有機金属錯体のための好ましいアキラルリガンドの例は、ノルボルナジエン（ｎｂｄ）、シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、ピリジン（ｐｙｒ）、シメン、特にｐ−シメン、およびヨウ化物である。
有機金属錯体の例は、ルテニウム有機金属錯体、例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］；ロジウム有機金属錯体、例えば、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４；またはイリジウム有機金属錯体、例えば、［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌもしくは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２、特に［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］または［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、特に［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４、［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＯＣＣＦ３）２］または［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）２］である。
該遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラルリガンドを含む。該キラルリガンドは、例えば、キラルホスフィンおよび／またはキラルフェロセンを含む。特に、該キラルフェロセンは、キラル基、例えば、本明細書で説明されたような、例えば、キラルアミン、キラルホスフィンまたはキラルアルキルなどで置換されているＣｐ−リガンドを含む。
好適なキラルリガンド、例えば、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド（例えば、ＳＬ−Ａ１０１−２）、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド（例えば、ＳＬ−Ｆ１１５−１）、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド（例えば、ＳＬ−Ｍ００４−２）、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド（例えば、ＳＬ−Ｗ００８−１）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド（例えば、ＳＬ−Ｊ５０４−１またはＳＬ−Ｊ００２−２）またはそれらの混合物である。Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、ＷａｌｐｈｏｓリガンドおよびＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドは、セクションＣ．２で記載された式のリガンドである。
有機金属錯体とキラルリガンドの好適な組合せは、例えば：

− ロジウム有機金属錯体と、ＦｅｎｐｈｏｓもしくはＷａｌｐｈｏｓリガンド、特に、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４、およびＳＬ−Ｆ１１５−１もしくはＳＬ−Ｗ００８−１；または

− ルテニウム有機金属錯体、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、ＭａｎｄｙＰｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド、特に、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２もしくは［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｊ５０４−１もしくはＳＬ−Ｊ００２−２

である。
一実施形態では、式（４−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ａ）の化合物またはその塩の、式（３−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも８８対１２、好ましくは少なくとも９０対１０、より好ましくは少なくとも９９対１である。
別の実施形態では、式（４−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（３−ａ）および式（３−ｂ）の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ａ）の化合物またはその塩の、式（３−ｂ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５３対４７、好ましくは少なくとも７１対２９、より好ましくは少なくとも８２対１８である。
有機金属錯体とキラルリガンドの代わりの組合せは、例えば：

− ロジウム有機金属錯体と、ＦｅｎｐｈｏｓまたはＷａｌｐｈｏｓリガンド、特に、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４とＳＬ−Ｗ００８−１

である。
別の実施形態では、式（４−ａ）の化合物またはその塩の還元は、式（３−ａ）および（３−ｂ）の化合物またはその塩を含む組成物を与え、ここで、式（３−ｂ）の化合物またはその塩の、式（３−ａ）の化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも７３対２７である。
セクションＥ：
上に示された方法には、いくつかの新規な、発明化合物が含まれる。結果として、本発明のさらなる主題は、下記に示される化合物である。
式（２）

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基であり、好ましくは式（２−ａ）

の配置を有する）
の化合物またはその塩。
式（２）または式（２−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢＯＣであり、および／またはＲ２はＨである。
式（２）または式（２−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ３はＣＯ２Ｈである。
式（４）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、好ましくは、式（４−ａ）

の配置を有する）
の化合物またはその塩。
式（４）または式（４−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢＯＣまたはＰｉｖである。
式（５）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）、好ましくは式（５−ａ）、式（５−ｂ）または式（５−ｃ）、より好ましくは式（５−ｂ）

の化合物またはその塩。
式（５）、式（５−ａ）、式（５−ｂ）または式（５−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢＯＣである。
式（６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、好ましくは、式（６−ａ）

の配置を有する）の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩。
式（６）または式（６−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＢＯＣまたはＰｉｖである。
式（７）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それによりこの環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
の、好ましくは式（７−ａ）、式（７−ｂ）もしくは式（７−ｃ）

、より好ましくは式（７−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
式（７）、式（７−ａ）または式（７−ｂ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＢＯＣまたはＰｉｖである。
式（７）、式（７−ａ）または式（７−ｂ）の好ましい実施形態では、Ｒ６は、メチルもしくはエチルであり、および／またはＲ７は、メチルもしくはエチルである。
式（９−ａ）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基であるか、または合わせて、アルキレン基である）
の、好ましくは式（９−ａ）、式（９−ｂ）もしくは式（９−ｃ）

、より好ましくは式（９−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
式（９）、式（９−ａ）、式（９−ｂ）または式（９−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢＯＣである。
式（９）、式（９−ａ）、式（９−ｂ）または式（９−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はメチルである。
式（１０）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって有してもよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、Ｚ−は、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物）、アルキル硫酸塩（例えば、メチル硫酸塩）またはスルホニルエステル（例えば、トリフラート）であり、Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールである）
の、好ましくは式（１０−ａ）、式（１０−ｂ）または式（１０−ｃ）

、より好ましくは、式（１０−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
式（１０）、式（１０−ａ）、式（１０−ｂ）または式（１０−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢｏｃである。
式（１０）、式（１０−ａ）、式（１０−ｂ）または式（１０−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はメチルであり、および／またはＲ１０はメチルである。
式（１１）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化基である）
の、好ましくは式（１１−ａ）、（１１−ｂ）または式（１１−ｃ）

、より好ましくは式（１１−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
式（１１）、式（１１−ａ）、式（１１−ｂ）または式（１１−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢｏｃである。
式（１１）、式（１１−ａ）、式（１１−ｂ）または式（１１−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ４はメシラートである。
式（１２）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基を有する）；好ましくは式（１２−ａ）、式（１２−ｂ）または式（１２−ｃ）

、より好ましくは式（１２−ｂ）の化合物またはその塩。
式（１２）、式（１２−ａ）、式（１２−ｂ）または式（１２−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢｏｃである。
式（１２）、式（１２−ａ）、式（１２−ｂ）または式（１２−ｃ）の好ましい実施形態では、Ｒ５はハロゲン化物、好ましくは臭化物またはヨウ化物である。
式（１６）

（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、ＹはＯまたはＳであり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアセチルである）
の、好ましくは式（１６−ａ）

の立体配置を有する化合物またはその塩。
式（１６）または式（１６−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１はＢｏｃである。
式（１６）または式（１６−ａ）の好ましい実施形態では、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。
式（１６）または式（１６−ａ）の好ましい実施形態では、Ｙは酸素である。
一般用語：
別に定義されない限り、上記および下記に用いられる一般定義は、以下の意味を有する：
「エステル基」という用語は、当技術分野で一般的に知られているカルボキシル基のエステル；例えば、基−ＣＯＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなど）、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル（テトラヒドロフラニルなど）Ｃ６〜１０アリールオキシＣ１〜６アルキル（ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）など）、シリル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、シンナミル、アリル、（ハロゲン、シリル、シアノで一、二または三置換されている）Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アリール（ここで、該アリール環は、非置換であるか、またはＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択される、１、２または３個の残基で置換されている）］；または９−フルオレニルで置換されたＣ１〜２アルキルを含む。好ましい実施形態では、該「エステル基」は、−ＣＯＯＲ（式中、ＲはＣ１〜６アルキル残基である）である。特に、Ｒは、メチルまたはエチルである。
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護することができる任意の基を含む。好ましくは、該窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、ペプチド化学で従来用いられており、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３年などの標準的な参考論文の関連の章、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年、「ペプチド」；第３巻（編集者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｌｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１年、および「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｈｌ、第４版、第１５巻／Ｉ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４年に記載されている。
好ましい窒素保護基は一般に：
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル［これは、トリアルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えば、トリメチルシリエトキシ（trimethylsilyethoxy））、アリール（好ましくはフェニル）、またはヘテロ環式基（好ましくはピロリジニル）で一、二または三置換されている］（ここで、該アリール環または該ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１個もしくは複数、例えば、２もしくは３個の残基で置換されている）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０アリールカルボニル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル、例えば、トリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル）
を含む。
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニ（9-fluorenylmethyloxycarbony）（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチル（trimethylsilyethoxymethyl）（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル基、特に、式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、アルキルまたはアリールである）のシリル基である。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルである。
窒素保護基として特に好ましいのは、ピバロイルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
アルキルは、基（radical）または基の部分（part of a radical）として定義され、直鎖または分枝鎖（１回、または必要に応じて、かつ可能であれば、複数回）の炭素鎖であり、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ１〜Ｃ７−」という用語は、最大７個かつ最大７個を含む、特に最大４個かつ最大４個を含む炭素原子の部分を規定し、該部分は、分枝（１回または複数回）または直鎖化されており、かつ末端または非末端炭素を介して結合されている。
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが好ましい。
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５アルコキシが好ましい。
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、特にハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルはトリフルオロメチルである。
アルケニルは、二重結合を有し、好ましくは２から１２個のＣ原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルであってもよく、２から１０個のＣ原子が特に好ましい。特に好ましいものは、直鎖Ｃ２〜４アルケニルである。アルキル基の一部の例は、エチル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、これらのそれぞれは、二重結合を含む。アリルが特に好ましい。
アルキレンは、Ｃ１〜７アルキル由来の二価の基であり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、場合によって、１個または複数、例えば、最大３個のＯ、ＮＲ１４またはＳ（式中、Ｒ１４はアルキルであり、このそれぞれは、非置換であり得るか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換され得る）で中断され得る。
アルケニレンは、Ｃ２〜７アルケニル由来の二価の基であり、１個または複数、例えば、最大３個のＯ、ＮＲ１４またはＳ（式中、Ｒ１４はアルキルであり、非置換であるか、またはアルキレンに対して上に挙げられた置換基から好ましくは独立して選択される１個もしくは複数、例えば、最大３個の置換基で置換されている）で中断され得る。
基または基の部分であるアリールは、例えば、Ｃ６〜１０アリールであり、好ましくは、６から１０個の炭素原子を有する単環または多環、特に単環、二環または三環のアリール部分、好ましくはフェニルであり、これは、非置換であり得るか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換され得る。
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールは、本明細書で定義された通りであり、例えば、ベンジルである。
カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
アリールオキシは、アリール−Ｏ−（ここで、アリールは上に定義された通りである）を指す。
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは３から１４個（より好ましくは５から１４個）の環原子、および（窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立して選択された）１個または複数、より好ましくは１個から４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、最も好ましくは単環式の、不飽和、部分飽和、飽和または芳香族環系であり、かつ非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から好ましくは独立して選択される、１個もしくは複数、例えば、最大３個の置換基で置換されている。該ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも称される。
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
シリルは、−ＳｉＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１〜４アルキルである。
スルホニルは、（非置換または置換）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（フェニル−メタンスルホニルなど）、または（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり；ここで、２個以上の置換基、例えば、１から３個の置換基が存在する場合、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルなど、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルなど、が特に好ましい。
スルフェニルは、（非置換または置換）Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（非置換または置換）Ｃ６〜１０アリールスルフェニルであり、ここで、２個以上の置換基、例えば、１から４個の置換基が存在する場合、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。
本明細書で用いられる「不均一系」触媒（”heterogeneous” catalyst）は、担体に担持された触媒を指すが、通常、必ずしも基質は、無機材料、例えば、炭素、ケイ素および／または酸化アルミニウムなどの多孔性材料から構成されない。一実施形態では、該不均一系触媒は、水素化触媒、特にセクションＤ．４に記載されたものである。
本明細書で用いられる「均一系」触媒（”monogeneous” catalyst）は、担体上に担持されていない触媒を指す。一実施形態では、該均一系触媒は、水素化触媒、特にセクションＤ．４に記載されたものである。
「遷移金属触媒」という用語は、有機金属触媒、有機金属錯体、または有機金属錯体およびキラルリガンドを指す。遷移金属触媒は、特にセクションＣ．１、Ｂ．３．３およびＤ．４に記載されたものである。
「有機金属錯体」という用語は、遷移金属および１個または複数（例えば、最大４個）のアキラル（非キラル）リガンド由来の錯体；例えば、ルテニウム有機金属錯体（［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］または［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］など）；ロジウム有機金属錯体（［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］または［Ｒｕｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４；またはイリジウム有機金属錯体［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌまたは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２を指す。

「有機金属触媒」という用語は、遷移金属および１個または複数（例えば、最大４個）のキラルリガンド由来の触媒を指す。
「リガンド」という用語は、遷移金属と錯体を形成し得る、アキラルまたはキラルの任意の化合物を意味する。キラルおよびアキラルリガンドは、特にセクションＣ．１に記載されたものである。
「触媒」という用語は、化学反応の速度に、該化学反応の活性化エネルギーを低下させることによって影響を与える任意の物質を意味する。
「粉末」という用語は、０から３０質量％の水含量を有する触媒を意味する。
「基質対触媒比」（Ｓ／Ｃ）という用語は、出発化合物またはその塩に対する「遷移金属触媒」のモル比を指す。
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手に対して重ね合わせできない特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせできる分子を指す。
「互変異性体」という用語は特に、本発明のピロリジン−２−オン部分のエノール互変異性体を指す。さらに、「互変異性体」という用語は特に、本発明の化合物、例えば、式（６）の化合物のアルデヒド互変異性体を指し、ここで、このような化合物は、エノール形もしくはアルデヒド形、またはそれらの混合物で存在し得る。
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の

という用語は共有結合を表し、ここで、その結合の立体化学（stereochemistry）は規定されていない。これは、Ｃ−ｓｐ３上の

が、各キラル中心の（Ｓ）配置ならびに（Ｒ）配置を含むことを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物（ラセミ体など）は本発明によって包含される。
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ２上の

という用語は共有結合を表し、ここで、その結合の立体化学または配置（geometry）は規定されていない。これは、Ｃ−ｓｐ２上の

という用語が、各二重結合のシス（Ｚ）配置ならびにトランス（Ｅ）配置（configuration）を含むことを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明によって包含される。
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有し得る。その好ましい絶対配置は、本明細書で具体的に示された通りである。
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の

という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）の絶対立体化学を示す。
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の

という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）の絶対立体化学を示す。
本出願の式において、

という用語は、Ｃｓｐ３−Ｃｓｐ３結合またはＣｓｐ２−Ｃｓｐ２結合を示す。
塩は、特に薬学的に許容される塩または一般的に本明細書で述べられる中間体の任意の塩であり、ここで、当業者が容易に理解する化学的理由のために塩は排除されない。例えば、水溶液中４から１０のｐＨ範囲で少なくとも部分的に解離形態で存在し得る、または固体（特に結晶）形態で単離され得る塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在する場合、それらは形成され得る。
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）を有する本明細書で述べられる化合物または任意のその中間体から、好ましくは有機または無機酸とともに、酸性付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（塩酸など）、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、（Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−）スルファミン酸、または他の有機プロトン酸（アスコルビン酸など）である。
カルボキシまたはスルホなどの負に帯電した基の存在下で、塩は、塩基とも、例えば、金属塩またはアンモニウム塩（アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩など）もしくは好適な有機アミン（第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなど、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペリジン）とも形成され得る。
塩基性基および酸性基が同じ分子に存在する場合、本明細書で述べられた任意の中間体も内部塩を形成し得る。
本明細書で述べられた任意の中間体の単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることも可能である。
例えば、本化合物またはそれらの塩の精製または同定において、それらの遊離形態の化合物および中間体と、それらの塩（中間体として用いられ得る塩も含む）の形態での化合物および中間体との間の密接な関係に照らして、以上および以下での「化合物」、「出発物質」および「中間体」への言及は、それらの１種または複数の塩、または対応する化合物、中間体もしくは出発物質と、それらの１種もしくは複数の塩との混合物にも言及されると理解されるべきであり、必要および都合に応じて、かつ別段明記されていない場合、これらのそれぞれは、これらのいずれか１種または複数の任意の溶媒和物または塩も含むことが意図される。異なる結晶形態を得ることができ、その結果それらも含めることができる。
複数形が、化合物、出発物質、中間体、塩、医薬品、疾患、障害などに用いられる場合、これは、１種（好ましい）または複数の単一化合物（複数可）、塩（複数可）、医薬品（複数可）、疾患（複数可）、障害（複数可）などを意味することが意図され、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が用いられる場合、好ましくは「１つ」を意味するだけではなく、その複数を排除することは意図されない。
当技術分野で知られている有機化学の標準的な方法（特に、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３年、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年およびＲｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ、２０００年、特にそれらの関連の章で記載されている従来の窒素保護基を挙げることができる）に従って、本発明による任意のラクタム、またはその塩（ここで、Ｒ１は水素である）は、対応する保護ラクタム、またはその塩（ここで、Ｒ１は、上に定義されたような窒素保護基である）に変換され得る。
同様に、当技術分野で知られている有機化学の標準的な方法（特に、上に述べられた本、特に関連セクションに記載された従来の窒素保護基の方法）に従って、本発明による任意のラクタム、またはその塩（ここで、Ｒ１は窒素保護基である）は、対応するラクタム、またはその塩（ここで、Ｒ１は、水素である）に変換され得る。
セクションＦ：実施例
以下の実施例は、本発明をその範囲を制限することなく例証するする役目を果すが、一方それらは、本発明の反応工程、中間体および／または処理の好ましい実施形態を示す。
略語

δ 化学シフト
μｌ マイクロリットル
Ａｃ アセチル
ａｃａｃ アセチルアセトン
Ａｎ アニシル（４−メトキシフェニル）
ＢＡｒＦ テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン
ＢＩＮＯＬ ２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネート
ＣＯＤ＝ｃｏｄ シクロオクタジエン
Ｃｐ シクロペンタジエン
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン
ｄｅ ジアステレオマー過剰
ｄｒ ジアステレオマー比
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ｄｍｆ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｅ エナンチオマー過剰
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＩＲ 赤外
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分光分析
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ モル濃度
ｍ／ｅ 質量対電荷比
Ｍｅ メチル
２−ＭｅＴＨＦ＝Ｍｅ−ＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分（複数可）
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ（ｓ） ミリモル（複数可）
ｍｏｌ（ｓ） モル（複数可）
ＭＳ 質量分析
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＤＢ＝ｎｂｄ ノルボルナジエン
Ｎｐ ナフチル
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素（パラジウム担持炭素、Palladium on carbon）
Ｐｈ フェニル
Ｐｉｖ ピバロイル
Ｐｉｖ−Ｃｌ 塩化ピバロイル
ｐｐｍ １００万分の１
Ｐｔ／Ｃ 白金担持炭素（platinum on carbon）
ｐｙｒ ピリジン
Ｒｈ／Ｃ ロジウム担持炭素（rhodium on carbon）
ＲＴ＝ｒｔ 室温
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
Ｔｏｌ トルエン
ｔＲ 保持時間
Ｘｙｌ キシレン
ＮＭＲデータの引用において、以下の略語が用いられ得る：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎｔ、五重項；ｍ、多重項。
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．３１ｇ）および硫酸ジメチル（１２．６０ｇ）の混合物を６０℃に４時間加熱する。次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（１００ｍｌ、２Ｍ溶液）およびトルエン（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を還流で１時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、その相を分離する。下層を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。1H NMR (C6D6), 7.95 (1H), 3.70 (3H), 3.32 (6H), 3.29 (6H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムパラ−トルエンスルホネート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２０．０ｇ）とジメチルホルムアミド（３８．３ｇ）の混合物を室温で２時間放置させる。次いで、この混合物を１２０℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過によって除く。母液をアセトンで希釈し、この混合物を０℃に冷却する。ろ過により、白色結晶としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムパラ−トルエンスルホネート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。1H NMR (D2O), 7.65-7.60 (2H), 7.39 (1H), 7.30-7.25 (2H), 3.14 (6H), 3.05 (6H), 2.31 (3H).
得られた結晶のＸ線構造を図１に示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ
式量 ２７２．３６
結晶系 単斜晶系
空間群 Ｃｃ
セルパラメータ ａ＝７．９９８（２）Å
ｂ＝１４．３３１（２）Å
ｃ＝１１．９５３（２）Å
α＝９０°
β＝１０３．６１５（４）°
γ＝９０°
単位セル体積 １３３１．５（４）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．３５９ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（３ｇ）を水（２５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を水（２５ｍｌ）中アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（４．６ｇ）の冷却溶液に添加する。次いで、そのように形成された沈殿物をろ過により収集する。この沈殿物を冷水（２×１０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。真空中で乾燥させることにより、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.90 (1H), 3.26 (6H), 3.14 (6H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）

Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（３０ｇ）と硫酸ジメチル（３７．５ｇ）の混合物を５０℃に４時間加熱する。次いで、ジエチルアミン（３２．６ｇ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合物を添加し、得られた混合物を還流で１時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、その相を分離する。下層をジエチルエーテルで１０回洗浄して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.26 (1H), 3.51 (8H), 3.42 (3H), 1.24 (12H) ppm.
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）

Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（４ｇ）を水（２５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を水（２５ｍｌ）中アンモニウムテトラフルオロボレート（３．１５ｇ）の冷却溶液に添加する。次いで、この混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンの除去により、白色固体としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）が得られる。1H NMR (DMSO-d6), 7.80 (1H), 3.70-3.40 (8H), 1.40-1.33 (12H).
得られた結晶のＸ線構造を図２に示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ９Ｈ２１ＢＦ４Ｎ２
式量 ２４４．０９
結晶系 単斜晶系
空間群 Ｐ２１／ｃ
セルパラメータ ａ＝９．７３８（２）Å
ｂ＝８．５８０（２）Å
ｃ＝１５．５１９（２）Å
α＝９０°
β＝１００．８４０（６）°
γ＝９０°
単位セル体積 １２７３．５（４）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．２７３ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）

Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（４ｇ）を水（２５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を水（２５ｍｌ）中アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（４．９ｇ）の冷却溶液に添加する。形成された沈殿物をろ過により収集する。次いで、この沈殿物を冷水（２×１０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。真空中での乾燥により、黄色固体としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.92 (1H), 3.85-3.54 (8H), 1.45-1.38 (12H).
１−ピロリジン−１−イルメチレン−ピロリジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）

Ｎ−ホルミルピロリジン（１００ｇ）と硫酸ジメチル（１２６ｇ）の混合物を８０℃に４時間加熱する。次いで、ピロリジン（７１ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）の混合物を添加し、得られた混合物を還流で１時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、その相を分離する。下層を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕する。この沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルを用いて再結晶させて、１−ピロリジン−１−イルメチレン−ピロリジニウムメチルサルフェート（１８、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 8.28 (1H), 3.90-3.85 (4H), 3.68-3.62 (4H), 3.38 (3H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H).
１−ピロリジン−１−イルメチレン−ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）

１−ピロリジン−１−イルメチレン−ピロリジニウムメチルサルフェート（５ｇ）を水（２５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を水（２５ｍｌ）中アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６．２ｇ）の冷却溶液に添加する。形成された沈殿物をろ過により収集する。この沈殿物を冷水（２×１０ｍｌ）、次いで、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。真空中での乾燥により、白色固体として、１−ピロリジン−１−イルメチレン−ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。融点２２９〜２３１℃。1H NMR (DMSO-d6), 8.25 (1 H), 3.91-3.83 (4 H), 3.67-3.60 (4 H), 1.99-1.90 (4 H), 1.86-1.77 (4 H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムクロライド（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）

オキシ塩化リン（１０．５８ｇ）とジエチルエーテル（５０ｍｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌する。次いで、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中ジイソプロピルホルムアミド（８．９１ｇ）を１０分間かけて滴下する。次いで、えられた混合物を室温で３０分間撹拌する。形成された沈殿物を沈降させ、上清を除く。次いで、この混合物にジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加する。次いで、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（６．９８ｇ）を０℃で１０分間かけて滴下する。次いで、この混合物を室温で加温し、さらに１．５時間撹拌する。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物をろ過により除去する。この母液を真空中で濃縮する。アセトン（３０ｍｌ）を添加し、この混合物をろ過する。次いで、母液を濃縮し、その後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で結晶化させて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムクロライド（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.49 (1H), 4.15-3.95 (4H), 1.33 (12H), 1.31 (12H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）

無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド（１０ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中オキシ塩化リン（１１．８ｇ）の溶液に−７８℃で添加する。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、この反応混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌する。次いで、この混合物を０℃に冷却する。この混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（１０．９ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０．７ｍｌ）の溶液を３０分間かけて滴下する。次いで、この反応混合物を室温にゆっくり加温させ、さらに２時間撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮する。水（２５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を、水（２５ｍｌ）中アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１４．９ｇ）の冷却溶液に添加する。形成された沈殿物をろ過により収集する。この沈殿物を冷水（２×１０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。この物質を真空中で乾燥させ、次いで、アセトンから再結晶させて、無色の固体としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.48 (1 H), 4.15-4.00 (4 H), 1.36-1.29 (24 H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）

無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド（１０ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中オキシ塩化リン（１１．９ｇ）の溶液に−７８℃で添加する。次いで、この反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。次いで、この混合物を０℃に冷却する。この混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（７．８ｇ）およびトリエチルアミン（１０．８ｍｌ）の溶液を３０分間かけて滴下する。次いで、この反応混合物を室温にゆっくり加温させ、さらに２時間撹拌する。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、２Ｍ）および飽和ナトリウムテトラフルオロボレート（１３．２ｇ）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮する。この残渣をアセトンに溶解させる。ジエチルエーテルとペンタンの混合物（４：１、２０．５ｍｌ）を添加し、その後ろ過し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）を得る。1H NMR (DMSO-d6), 7.48 (1 H), 4.15-3.95 (4 H), 1.35-1.30 (24 H).
ジイソプロピル（ピペリジン−１−イルメチリデン）アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ピペリジニル）

無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド（５ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中オキシ塩化リン（５．９ｇ）の溶液に−７８℃で添加する。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いで、この反応混合物を室温に加温させ、さらに２時間撹拌する。次いで、この混合物を０℃に冷却する。この混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ピペリジン（３．３ｇ）およびトリエチルアミン（３．９２ｇ）の溶液を３０分間かけて滴下する。次いで、この反応混合物を室温にゆっくり加温させ、さらに２時間撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮する。次いで、水（２５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却する。次いで、この混合物を、水（２５ｍｌ）中アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６．３ｇ）の冷却溶液に添加する。沈殿物をろ過により収集する。この沈殿物を冷水（２×１０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄する。この物質を真空中で乾燥させ、次いで、アセトンから再結晶させて、無色固体としてジイソプロピル（ピペリジン−１−イルメチリデン）アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ピペリジニル）を得る。融点２３９〜２４０℃。1H NMR (DMSO-d6), 7.83 (1 H), 4.30-3.80 (2 H), 3.64-3.59 (4 H), 1.63-1.71 (6 H), 1.30 -1.24 (12 H).
得られた結晶のＸ線構造を図３に示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１２Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｐ
式量 ３４２．３１
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
セルパラメータ ａ＝９．３１５（２）Å
ｂ＝１２．０５１（２）Å
ｃ＝１４．１３４（２）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
単位セル体積 １５８６．６（５）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．４３３ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
トリス（モルホリノ）メタン（１３、Ｒ６／Ｒ７＝モルホリノ）

トリエチルオルトホルメート（６２．２ｇ）、モルホリン（５４．５ｇ）および表酢酸（１．２６ｇ）の混合物を１８０℃で５時間撹拌する。この時間中に、形成されたエタノールを蒸留によって連続的に除去する。この反応混合物を放置し、室温に一晩で冷却させる。得られた沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄する。この固形物を、トルエンを用いて再結晶させ、トリス（モルホリノ）メタン（１３、Ｒ６／Ｒ７＝モルホリノ）を得る。1H NMR (CDCl3), 3.66-3.60 (12 H), 3.26 (1 H), 2.80-2.70 (12 H).
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）
方法１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアジニウムサルフェート（５ｇ）（実施例１に従って調製、Ｘ＝ＭｅＳＯ４）を、ＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシドの溶液（２３．６ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物をアルゴン下でろ過する。次いで、この母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣（１．６０ｇ）を得る。1H NMR (C6D6): 1.08, 1.16, 1.24, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.00.
１３（Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）、１４（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）、１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）の相対量は、それぞれ、３．０２、４．０６および５．００ｐｐｍにおけるシグナルの積分によって決定する。
方法２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアジニウムパラ−トルエンスルホネート（５００ｇ）（実施例２に従って調製、Ｘ＝４−ＭｅＰｈＳＯ３）を、ＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシドの溶液（１．８ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、この混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物をアルゴン下でろ過する。次いで、この母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣を得る。
方法３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアジニウムヘキサフルオロホスフェート（５００ｍｇ）（実施例３に従って調製、Ｘ＝ＰＦ６）を、ＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシドの溶液（２ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、この混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物をアルゴン下でろ過する。次いで、この母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣を得る。
トリス（ジエチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｅ７＝Ｅｔ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジエチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）
方法１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアジニウムメチルサルフェート（５ｇ）（実施例４に従って調製、Ｘ＝ＭｅＳＯ４）を、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１８．７ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌する。この反応混合物をアルゴン下でろ過し、次いで、その母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣（１３．１ｇ）を得る。1H NMR (C6D6): 0.55-0.59, 0.81-0.85, 0.98-1.06, 1.19, 1.24, 2.46-2.52, 2.64-2.80, 3.04-3.09, 3.80, 4.56, 5.18.
１３（Ｒ６＝Ｅｔ；Ｒ７＝Ｅｔ）、１４（Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）、１５（Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）の相対量は、それぞれ、３，８０、４．５６および５．１８ｐｐｍにおけるシグナルの積分によって決定する。
方法２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアジニウムテトラフルオロボレート（５００ｍｇ）（実施例５に従って調製、Ｘ＝ＢＦ４）を、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（２．０５ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、この混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物をアルゴン下でろ過する。次いで、この母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣を得る。
方法３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアジニウムヘキサフルオロホスフェート（５００ｍｇ）（実施例６に従って調製、Ｘ＝ＰＦ６）を、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１．６６ｍｌ、１Ｍ）に添加する。次いで、この混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物をアルゴン下でろ過する。次いで、この母液を真空中で濃縮して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を含む残渣を得る。
[実施例１６−１]
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イルジエン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１
トルエン（５ｍｌ）中１ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）と０．７ｍｌのトリス（ジメチルアミン）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）の混合物を１１５℃で１６時間加熱する。この混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃによって決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２
５ｍｌのトルエン中１ｇ（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液中に、３ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）および１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを添加する。この混合物を８０℃で２４時間撹拌して、濃縮して乾燥後に、ｈｐｌｃで決定してほとんど純粋の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法３
２００ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および０．４９ｍｌのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２１ｍｌ）を添加する。この混合物を８０℃で２４時間撹拌して、濃縮して乾燥後に、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法４
２００ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および０．４９ｍｌのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）の混合物に、イソブチルアルコール（０．２１ｍｌ）を添加する。この混合物を８０℃で２４時間撹拌して、濃縮して乾燥後に、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法５
２００ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および０．４９ｍｌのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）の混合物に、イソプロピルアルコール（０．１７ｍｌ）を添加する。この混合物を８０℃で２４時間撹拌して、濃縮して乾燥後に、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法６
２００ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および０．４９ｍｌのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）の混合物に、ジメトキシエタン（０．２ｍｌ）を添加する。この混合物を８０℃で２４時間撹拌して、濃縮して乾燥後に、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法７
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．６７ｇ）を１．６５ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）に添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌する。（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１．００ｇ）を添加し、得られた混合物を８０℃で８時間加熱する。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法８
１ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む混合物（実施例３６に従って調製、方法１）１０ｇに添加し、８０℃に加熱する。２時間後に、この反応は終了したことを示し、真空下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法９
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（３０２ｍｇ）（実施例１に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１４ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１０
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムパラ−トルエンスルホネート（１．９３ｇ）（実施例２に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．６９ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１０時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物をシリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７５ｇ）（実施例３に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．６９ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加することによって希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１２
７５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中１０ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。１７．８ｍｌのｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ｆｌｕｋａ＃２０４２５）を添加し、この混合物を７５℃で一晩撹拌する。この混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１３
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１ｇ）と、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（実施例１４に従って調製、方法１）を含む混合物との混合物を８０℃で４時間加熱する。次いで、この混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加することによって希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１４
１０ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および５２ｇのｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）の混合物を８０℃で４時間加熱する。この混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１５
２ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および８．７ｍｌのメトキシ−ビス（ジメチルアミン）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）（Ｆｌｕｋａ＃６４８７５）の混合物を８０℃で４時間加熱する。次いで、この混合物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸イソプロピルに溶解させ、キーゼルゲルを通した。ろ液を濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１６
１ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｉＰｒ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１７８５３５）の混合物を１０５℃で一晩加熱する。さらに一部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｉＰｒ）を添加し、この混合物を１０５℃で２日間撹拌する。次いで、混合物を濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１７
０．７ｍｌのテトラヒドロフラン中０．２ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液に、０．４ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃２２１０５８）および０．１７ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを添加する。この混合物を８０℃で８時間撹拌して、濃縮乾燥後に、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１８
１ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５８８００）の混合物を５０℃で一晩加熱する。次いで、混合物を濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法１９
７ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む混合物（実施例３６、方法２に従って調製）５．６ｇに添加し、８５℃に加熱する。得られた混合物をこの温度で４８時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２０
７ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む混合物（実施例３６、方法２に従って調製）７．５ｇに添加し、８５℃に加熱する。得られた混合物をこの温度で４８時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２１
７ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む混合物（実施例３６、方法２に従って調製）１１．３ｇに添加し、８５℃に加熱する。得られた混合物をこの温度で２４時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２２
７ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む混合物（実施例３６、方法２に従って調製）１８．８ｇに添加し、８５℃に加熱する。得られた混合物をこの温度で２４時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３５０ｍｇ）（実施例３に従って調製）をＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を５５℃に加熱する。次いで、混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物をシリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２４
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（３０２ｍｇ）（実施例１に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（３０２ｍｇ）を添加し、この混合物を一晩撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２５
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムパラ−トルエンスルホネート（１．９ｇ）（実施例２に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．７ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を一晩撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
方法２６
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム（１．７５ｇ）（実施例３に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．７ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を一晩撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。
ＨＰＬＣ法（実施例１６−１、方法１〜２６）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
８−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．４分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
[実施例１６−２]
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）のワークアップ（work-up）／精製

（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）は、その反応から直接用いられ得るか、または必要に応じて精製され得る。この任意選択の精製工程では、例えば、溶媒、反応剤および／または前記反応剤から生成された生成物を除去し得る。
方法１
実施例１６−１、方法１４に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）（２ｍｌの酢酸イソプロピル中０．２ｇ）の溶液。活性炭（約５０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法２
実施例１６−１、方法１４に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）（２ｍｌの酢酸イソプロピル中０．２ｇ）の溶液。活性炭（約５０ｍｇ）を添加し、この混合物を還流で１時間撹拌する。混合物をろ過し、真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法３
実施例１６−１、方法１４に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）（２ｍｌの酢酸イソプロピル中０．２ｇ）の溶液。この混合物をセライトのパッドを通す。次いで、ろ液を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法４
実施例１６−１、方法１４に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）（２ｍｌの酢酸イソプロピル中０．２ｇ）の溶液。この混合物をキーゼルゲルのパッドを通す。次いで、ろ液を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法５
実施例１６−１、方法１４に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）１１ｇを１５ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解させる。この混合物をキーゼルゲルのパッドを通して、酢酸イソプロピルで洗浄する（５×２０ｍｌ）。ろ液を真空中で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法６
実施例１６−２、方法５に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）９ｇをトルエン（５０ｍｌ）に添加する。次いで、溶媒を真空中で除去する。トルエンのさらなる部分（３×５０ｍｌ）を添加し、その溶媒を真空中で連続的に除去して、ｈｐｌｃで決定して７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例１６−２、方法７に対する通りである。
方法７
実施例１６−２、方法６に従って調製した７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）９ｇをヘプタン（１５ｍｌ）に添加する。酢酸エチル（５ｍｌ）およびこの混合物を５０℃に加熱する。ヘプタン（１０ｍｌ）を添加する。次いで、この混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。７−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）に対する分光分析データ：Ｒｆ０．４９（酢酸エチル）。δH (400 MHz; DMSO) 1.48 (9H), 2.63 (2H), 2.79 (1H), 2.93 (6H), 3.06 (1H), 4.19 (1H), 6.96 (1H), 7.32 (3H), 7.44 (2H), 7.63 (4H); m/z (ES+) 407.1 ([MH+, 71 %), 351 (100), 307 (41).
ＨＰＬＣ法（実施例１６−２、方法１〜７）
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％ＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間：
８−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．４分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）
方法１
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１．４１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジエチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（３．７６ｇ、実施例１５に従って調製）の混合物を８０℃で１時間加熱する。次いで、この混合物を１０ｍｌの酢酸イソプロピルで希釈し、シリカを通してろ過する。次いで、ろ液を真空中で濃縮し、キシレン（３×１０ｍｌ）、トルエン（３×１０ｍｌ）、酢酸イソプロピル（３×１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で連続的に共沸蒸留する。物質を真空中で乾燥させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。Ｒｆ０．４１（酢酸エチル）。δH (400 MHz, C6D6) 0.59 (6H), 1.63 (9H), 2.37 (2H), 2.44 (4H), 2.59 (1H), 3.50 (1H), 4.46 (1H), 7.10-7.29 (6H), 7.42-7.45 (4H).
方法２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムメチルサルフェート（１．９１ｇ、実施例４に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．６９ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロボレート（３４７ｍｇ、実施例５に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１４ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法４
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４３０ｍｇ、実施例６に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１４ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法５
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４３０ｍｇ）（実施例６に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を５５℃に加熱する。次いで、この混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法６
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウム（１．９ｇ）（実施例４に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．７ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を一晩撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法７
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４３０ｍｇ）（実施例６に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を一晩撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法８
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（３４７ｍｇ）（実施例５に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を一晩撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
方法９
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（３４７ｍｇ）（実施例５に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）およびアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（約１ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を一晩撹拌する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）を得る。光分析データは、実施例１７、方法１に対する通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）
方法１
１−ピロリジン−１−イルメチレンピロリジニウムメチルサルフェート（１８．５ｇ、実施例７に従って調製）およびトルエン中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３ｇ）（４０ｍｌ）の混合物を、１時間撹拌する。（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５ｇ）を添加し、この混合物を８０℃に加熱する。１．５時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、シリカを通してろ過して、（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。クロマトグラフィー（酢酸イソプロピル）で精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。Ｒｆ０．３２（酢酸エチル）。δH (400 MHz, DMSO) 1.50 (9H), 1.80 (4H), 2.62 (1H), 2.71 (1H), 2.82 (1H), 3.06 (1H), 3.46 (4H), 4.19 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (2H), 7.36 (1H), 7.46 (2H), 7.62 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 433 ([MH]+, 100 %), 377 (64), 333 (36).
方法２
１−ピロリジン−１−イルメチレンピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ、実施例８に従って調製）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１ｍｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌する。（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（０．１ｇ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱する。１．５時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、シリカを通してろ過して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。分光分析データは、実施例１８、方法１に対する通りである。
方法３
１−ピロリジン−１−イルメチレンピロリジニウムメチルサルフェート（３８０ｍｇ、実施例７に従って調製）およびトルエン中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｍｌ）の混合物を一晩撹拌する。（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を８０℃に加熱する。４時間後に、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。分光分析データは、実施例１８、方法１に対する通りである。
方法４
１−ピロリジン−１−イルメチレンピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ）（実施例８に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を５５℃に加熱する。次いで、混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの酢酸イソプロピルで希釈する。次いで、この混合物をシリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。分光分析データは、実施例１８、方法１に対する通りである。
方法５
１−ピロリジン−１−イルメチレンピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ）（実施例８に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．１ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を一晩撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ピロリジン−１−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６／Ｒ７＝ピロリジニル）を得る。分光分析データは、実施例１８、方法１に対する通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジイソプロピルアミノ−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）
方法１
ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１１．７ｍｌ）を、ジイソプロピル（ピペリジン−１−イルメチリデン）アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（５ｇ、実施例１２に従って調製）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１ｇ）をこの反応液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、シリカを通してろ過する。次いで、残渣を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジイソプロピルアミノ−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）を得る。Ｒｆ０．５５（酢酸エチル）。1H NMR (DMSO-d6), 7.65-7.62 (2 H), 7.61-7.58 (2 H), 7.47-7.42 (2 H), 7.37-7.31 (1 H), 7.29-7.25 (2 H), 7.01 (1 H), 4.28-4.20 (1 H), 3.84-3.70 (2 H), 3.07-3.01 (1 H), 2.82-2.73 (1 H), 2.71-2.63 (1 H) 2.49-2.44 (1 H), 1.49 (9 H), 1.13-1.08 (12 H).
方法２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホルムアミジニウムテトラフルオロボレート（２．１３ｇ、実施例１１に従って調製）を、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（５．６９ｍｌ）に添加する。次いで、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５００ｍｇ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加して希釈する。次いで、この混合物を、シリカを通してろ過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジイソプロピルアミノ−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝ｉＰｒ、Ｒ７＝ｉＰｒ）を得る。分光分析データは、実施例１９、方法１に対する通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（７−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−オン（８−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）（１．０ｇ、３ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ｆｌｕｋａ＃２０４２５）（５．５ｇ）の混合物を８０℃で１７時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。次いで、残渣を酢酸イソプロピルに溶解させ、キーゼルゲルを通してろ過する。ろ液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（７−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得る。δH (400 MHz; DMSO) 1.31 (9H), 2.57 (1H), 2.70 (1H), 2.81 (1H) 2.98 (6H), 3.00 (1H), 4.40 (1H), 7.06 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 391 ([MH]+, 100 %).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１ｇ、２．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却する。塩酸水溶液（３７％；０．２ｍｌ）、その後に水（２．１ｍｌ）を添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌する。相を分離させ、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。δH (400 MHz, DMSO) 1.51 (9H), 2.40 (1H), 2.50 (1H), 2.67 (1H), 3.11 (1H), 4.34 (1H), 7.26 (3H), 7.42 (2H), 7.58 (4H), 10.27 (1H); δH (400 MHz; CDCl3) 1.53, 1.76-1.80, 1.88-1.96, 2.27-2.33, 2.35-2.43, 2.49-2.61, 2.80-2.86, 3.00-3.11, 3.16-3.21, 3.51-3.54, 3.65-3.70, 4.25-4.36, 7.15-7.20, 7.26-7.30, 7.34-7.39, 7.46-7.53, 9.74 (0.4 H), 9.75 (0.2 H), 10.86 (0.4 H). m/z (+) 380 ([MH]+, 5 %), 324 (100).
方法２
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）（１ｇ）をＴＨＦ（６．９ｍｌ）中に溶解させ、１０〜１５℃に冷却する。水（３ｍｌ）中濃硫酸（０．０９ｍｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌する。相を分離させ、水相を酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。Ｒｆ０．４９（酢酸エチル）。分光分析データは、実施例２１、方法１に対する通りである。
方法３
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｅｔ）（３２．５ｇ）をＴＨＦ（１９０ｍｌ）に６０℃で溶解させる。次いで、この混合物を１０〜１５℃に冷却する。１Ｍの硫酸の水溶液（９６ｍｌ）を３０分間かけて添加し、ｐＨ２の溶液を得る。混合物を室温で０．５時間撹拌する。相を分離させ、有機相を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させる。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。Ｒｆ０．４９（酢酸エチル）。分光分析データは、実施例２１、方法１に対する通りである。
エノール形：（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］ピロリジン−２−オン（６−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）

（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｅｔ）（９２７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１０℃に冷却する。塩酸（１Ｍ；２．６ｍｌ）、次いで水（２．１ｍｌ）を添加する。混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、相を分離させる。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］ピロリジン−２−オン（６−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）を得る。δH (400 MHz; DMSO) 1.31 (9H), 2.43 (1H), 2.50 (2H), 3.01 (1H), 4.53 (1H), 7.28 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.61 (2H), 7.64 (2H); m/z (ES+) 364 ([MH]+, 100 %).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（７ｇ）をＴＨＦ（２１０ｍｌ）に添加し、得られた混合物を−７８℃に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウム（１０９ｍｌ、１０３ミリモル；ＴＨＦ中０．９５Ｍ）を１．５時間かけて添加する。次いで、この混合物に、ロシェル塩（４３０ｍｌ；水中１．２Ｍ）を添加し、この混合物を激しく撹拌する。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加し、相を分離させる。有機相を真空中で濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させる。次いで、有機相を真空中で濃縮する。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、ろ過し、ろ液を濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）は、３：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで場合によって精製することができる。1H NMR: δH (400 MHz, CDCl3) 1.62 (9H), 2.56 (1H), 2.60 (1H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.43 (1H), 5.45 (1H), 6.17 (1H), 7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.54 (2H), 7.57 (2H); m/z (+ESI) 381 ([MNa]+, 7 %), 364 ([MH]+, 12), 308 (100), 264 (10).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）は、結晶固体であり、単結晶Ｘ線分析およびＸ線粉末パターンによって特徴付けすることができる。Ｘ線回折パターンにおける反射は、以下の格子間面間隔（［°］単位の平均２θは、誤差限界±０．２で示される）：［°］単位の２θ：４．７、９．３、１０．５、１３．３、１３．９、１５．３、１６．９、１８．０、１８．６、１９．６、２０．９、２１．８、２２．９、２３．３、２７．５、２８．１、３０．７、３４．９を示す。Ｘ線回折パターンの最も強い反射は、以下の格子間面間隔（［°］単位の平均２θは、誤差限界±０．２で示される）：［°］単位の２θ：４．６、１０．５、１３．３、１３．９、１６．９、１８．６、１９．６、２０．９を示す。データは、Ｃｕ−Ｋα放射を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して取った。
得られた結晶のＸ線構造は図４に示す。この決定のための単結晶は、溶媒としてメタノール／水から得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３
式量 ３６３．４４
結晶系 単斜晶系
空間群 Ｐ２１
セルパラメータ ａ＝１１．５１２（２）Å
ｂ＝９．１９７（２）Å
ｃ＝１９．００２（３）Å
α＝９０°
β＝９４．７３７（７）°
γ＝９０°
単位セル体積 ２００５．０（６）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．２０４ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
方法２
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）を０℃でＴＨＦ（０．５ｍｌ）に添加する。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１１ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加する。次いで、この混合物を１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌する。水（５ｍｌ）を添加し、次いで、トルエンで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２３、方法１に対する通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（６７．５ｇ）をＴＨＦ（３４０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却する。塩酸（３７％；１３．１ｍｌ）、その後水（１４３．４ｍｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相にホルムアルデヒド溶液（水中３７％；１３８ｍｌ）。炭酸カリウム（３１．８ｇ）を４時間かけて少量ずつ添加する。１％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド溶液（１４．２ｍｌ）、その後に水酸化ナトリウム溶液（水中３０％）をｐＨ１０．５まで添加する。この混合物を２時間撹拌する。相を分離させる。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、亜硫酸水素ナトリウム（２０ｇ）を添加する。トルエン（１００ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（２０％；５０ｍｌ）。相を分離させる。有機相を塩化ナトリウム溶液（２０％；５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（６３ｇ）を得る。この物質を以下の通り再結晶させる：粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５８．４ｇ）をメタノール（５２５ｍｌ）に５０℃で溶解させる。水（１７５ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却させる。この固体をろ過により収集し、そのケーキをメタノール（５３ｍｌ）および水（１８ｍｌ）の混合物で洗浄する。次いで、その固体を真空中で乾燥させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２３における通りである。
方法２
粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（６６．７ｇ）をＴＨＦ（３４０ｍｌ）に溶解させ、１０℃に冷却する。硫酸（９６％；６．９ｍｌ）、その後に水（１５２ｍｌ）を添加する。この混合物を室温で０．５時間撹拌する。相を分離させる。有機相をホルムアルデヒド溶液（水中３７％；１３８ｍｌ）に添加する。１％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１４．２ｍｌ）を添加する。炭酸カリウム（２７．８ｇ）を０．５時間かけて少量ずつ添加する。水酸化ナトリウム溶液（１５．１ｇ）を３時間かけて添加し、ｐＨ１０．５を維持する。相を分離させる。有機相を水（１００ｍｌ）、その後に亜硫酸水素ナトリウム溶液（２１．４ｇ）で洗浄する。トルエン（１００ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。有機相を塩化ナトリウム溶液（２０％；５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（６３ｇ）を得る。物質を以下の通り再結晶させることができる：粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５８．４ｇ）をメタノール（５２５ｍｌ）に５０℃で溶解させる。水（１７５ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却させる。この固体をろ過により収集し、そのケーキをメタノール（５３ｍｌ）および水（１８ｍｌ）の混合物で洗浄する。次いで、その固体を真空中で乾燥させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２３における通りである。
ＨＰＬＣ法（実施例２４）
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。

保持時間：
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．６２分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
１０ｍｌのＴＨＦ中２．０ｇの粗（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、５．０ｇの３７％水性ホルムアミド溶液および０．７ｇの炭酸ナトリウムと反応させる。室温で１時間撹拌後、水相を除く。有機相をトルエンで希釈し、水で洗浄し、乾燥まで濃縮して、油状残渣を得る。次いで、後者をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカゲルＭｅｒｃｋ）にかけ、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルの混合物１：１で溶出させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）と（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）とを分離させる。
実施例２３におけるような（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する分光分析データ。
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する分光分析データ：δH (400 MHz, DMSO) 1.51 (9H), 1.89 (1H), 1.98 (1H), 2.55 (1H), 2.85 (1H), 3.50-2.62 (2H), 4.24-4.30 (1H), 4.45 (1H), 7.28-7.34 (3H), 7.41-7.45 (2H), 7.58-7.63 (4H); m/z (ES+) 382 ([MH]+, 9 %), 326 (100), 282 (12).
方法２
１ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に室温で添加する。次いで、３７％ホルムアルデヒド溶液（１．３ｍｌ）を添加する。次いで、炭酸カリウム（０．２８ｇ）を少量ずつ添加し、次いで、得られた混合物を室温で７２時間撹拌する。その後、水（１ｍｌ）および亜硫酸水素ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を添加する。相を分離させ、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および２０％（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（ＮＭＲによって）を得る。分光学的データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法３
５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた７．４ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、４．４ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液、０．１３ｇの水酸化テトラブチルアンモニウム４０％溶液および４０ｍｌの炭酸カリウム１Ｍ溶液と一緒に混合する。４０℃で１時間撹拌後に、２相に分離させる。この有機相を５０ｍｌのトルエンで希釈し、真空下で約２０ｍｌに濃縮した。この残渣を８５ｍｌのトルエンで再び希釈する。２，４−ジアザビシクロウンデセン、その後に０．４２ｇのメタンスルホニルクロライドを添加する。室温で１時間後に、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を数滴の硫酸で酸性にした。水相を除去し、有機相を１０ｍｌの水で洗浄し、真空下で乾燥まで濃縮した。残渣を１００ｍｌのメタノール中に５０℃で溶解させ、同じ温度で２５ｍｌの水で飽和させる。その後、この懸濁液０℃に冷却し、ろ過し、１２ｍｌの（メタノール／水２：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法４
水中炭酸カリウム溶液（１Ｍ、２．３ｍｌ）、水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（４０％、０．０１ｍｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、０．３２ｍｌ）の混合物を（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に添加する。得られた混合物を急速に撹拌し、５０℃に加熱する。４時間後に、この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。Ｒｆ（酢酸エチル）：０．７７（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）；０．４４（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法５
ＴＨＦ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液（３．８ｇ）（実施例２１、方法３に従って調製）に、炭酸カリウム（２０ｍｌの水中２．８ｇ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、０．０３ｇ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２．２ｍｌ）を添加し、ｐＨ１１の溶液を得る。次いで、この混合物を４５℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４０％）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法６
ＴＨＦ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液（３．８ｇ）（実施例２１、方法３に従って調製）に、炭酸カリウム（２０ｍｌの水中２．８ｇ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、０．０３ｇ）およびクロラール（４．４ｇ）を添加し、ｐＨ１１の溶液を得る。次いで、この混合物を４５℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４０％）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法７
ＴＨＦ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液（３．８ｇ）（実施例２１、方法３に従って調製）に、炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ、１Ｍ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、０．０７ｇ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２．２ｍｌ）を添加し、ｐＨ８の溶液を得る。次いで、この混合物を４５℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４０％）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法８
ＴＨＦ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液（３．８ｇ）（実施例２１、方法３に従って調製）に、１Ｍギ酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、０．０７ｇ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２．２ｍｌ）を添加し、ｐＨ７の溶液を得る。次いで、この混合物を４５℃で４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４０％）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法９
ＴＨＦ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の溶液（３．８ｇ）（実施例２１、方法３に従って調製）に、１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（４０％、０．０７ｇ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２．２ｍｌ）を添加し、ｐＨ８の溶液を得る。次いで、この混合物を４５℃で４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４０％）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２５、方法１に対する通りである。
方法１０
テトラヒドロフラン中３．７９ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の混合物（０．４Ｍ溶液）に、炭酸カリウム（２０ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｍｌ、水中４０重量％）を添加する。次いで、ホルムアルデヒド（２．２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１１
テトラヒドロフラン中３．７９ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の混合物（０．４Ｍ溶液）に、炭酸カリウム（２０ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｍｌ、水中４０重量％）を添加する。次いで、ホルムアルデヒド（２．２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（水中１Ｍ）を添加してｐＨ１４に調整する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（２０ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１２
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸水素カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１３
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸セシウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１４
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸ナトリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１５
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１６
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。次いで、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１７
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。次いで、１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）を添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１８
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。次いで、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１ｍｌ）を添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法１９
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の混合物に、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）を添加する。この混合物のｐＨを、炭酸カリウム溶液（水中１Ｍ）を添加してｐＨ９に調整する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法２０
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法２１
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をアセトン（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相をトルエン（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法２２
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１２ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。混合物を水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈する。相を分離させる。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法２３
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１０ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
方法２４
２００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加する。炭酸カリウム（１．０５ｍｌ、水中１Ｍ溶液）および水酸化テトラブチルアンモニウム（３．５μｌ、水中４０重量％）をこの混合物に添加する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１６ｍｌ、水中３７重量％）をこの混合物に添加する。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌する。相を分離させる。有機相を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈する。次いで、有機相を、亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ、水中４０重量％）、次いで、水（５ｍｌ）で洗浄する。次いで、分離させた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
ＨＰＬＣ法（実施例２５、方法１〜２４）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．６２分
５−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ８．３９分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

５０ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および２６１ｇのブレデレック試薬（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）を８０℃で２４時間撹拌し、その後真空下で濃縮して、６７．５ｇの粘稠な残渣を得る。後者を３４０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１４３ｍｌの水中３７％の塩酸１３．１ｍｌと混合させる。室温で１時間撹拌後に、下側の水相を除去し、２０〜２５℃で１５０．２ｇの３７％ホルムアミド水溶液を添加し、続けて３０ｇの炭酸カリウムを少量ずつ添加する。再び３時間の撹拌後に、水相を除去する。残存する有機相を１００ｍｌのトルエンで希釈し、５０ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、５８．４ｇの粘稠の残渣が残る。後者を５２５ｍｌのメタノールに５０℃で溶解させ、同じ温度で１７５ｍｌの水で飽和させる。得られた懸濁塩を０℃に冷却し、ろ過して結晶を収集し、６０ｍｌのメタノール／水２：１で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の白色結晶を得る。分光分析データは、実施例２３における通りである。
ＨＰＬＣ法（実施例２６）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．６２分
８−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．４分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン（４−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）を、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）に室温で溶解させる。ホルムアルデヒド（１．８ｍｌ、水中３７％）を添加し、続けて炭酸カリウム（３８８ｍｇ）を少量ずつ添加する。次いで、この混合物を７０時間撹拌する。その後、水（１ｍｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｍｌ）を添加する。相を分離させ、有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチレンピロリジン−２−オン（４−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）を得る。δH (400 MHz, DMSO) 1.34 (9H), 2.55-2.64 (2H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.59 (1H), 5.55 (1H), 5.98 (1H), 7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.53-7.58 (4H). m/z (ES+) 348 ([MH]+, 100 %).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（４−ａ、Ｒ＝１Ｈ）

（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（５０９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させる。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加する。次いで、この混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で抽出する。相を分離させる。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（４−ａ、Ｒ＝１Ｈ）を得る。δH (400 MHz, DMSO) 2.47 (1H), 2.68 (1H), 2.74 (1H), 2.87 (1H), 3.87 (1H), 5.22 (1H), 5.64 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H), 8.32 (1H); m/z (+) 264 ([MH]+, 100 %); m/z (+ESI) 264 ([MH]+, 100 %).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（４−ａ、Ｒ＝１Ｈ）は結晶固体であり、Ｘ線粉末パターンで特徴付けられ得る。Ｘ線回折パターンにおける反射は、以下の格子間面間隔（［°］単位の平均２θは、誤差限界±０．２で示される）：［°］単位の２θ：７．１、１３．３、１３．７、１４．５、１６．６、１７．７、１８．２、１９．４、２１．４、２２．５、２３．６、２４．０、２６．５、２７．６、２９．１、２９．９を示す。データは、Ｃｕ−Ｋα放射を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて取った。
ＨＰＬＣ法（実施例２８）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
４−ａ（Ｒ１＝Ｈ）： ５．７０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｏ）

１．１ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を１２ｍｌのメタノールに溶解させる。メタノール中ＨＣｌ（メタノールへ気体ＨＣｌの供給パイプに従って調製；ＨＣｌ含有量の決定は重量で行う）を、ｐＨ２になるまで添加する。得られた黄色溶液をさらに４時間撹拌し、次いで、炭酸カルシウム１０％溶液の添加によりクエンチして、７を超えるｐＨを得る。ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥する。得られた黄色油をカラムクロマトグラフィーで精製して、８８：１２［（３Ｓ）：（３Ｒ）のジアステレオマーの比］のジアステレオマー混合物として、（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ）を得る。1H NMR (CDCl3): ジアステレオマー混合物のデータ: 1.62, 1.64, 1.89, 2.02, 2.26, 2.40, 2.69, 2.81, 2.92, 3.14, 3.20, 3.39, 3.44, 3.47, 3.52, 4.29, 4.40, 4.69, 7.27-7.39, 7.46, 7.56-7.62.
ジアステレオマーの比は、３．３９ｐｐｍおよび３．４４ｐｐｍ（それぞれ、主および副ジアステレオマー）または３．４７ｐｐｍおよび３．５２ｐｐｍ（それぞれ、主および副ジアステレオマー）における対のシグナルの積分によって決定する。
８８：１２［（３Ｓ）：（３Ｒ）のジアステレオマーの比］のジアステレオマー混合物としての（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ）を、それぞれｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ）を得ることができる。
得られた結晶のＸ線構造を図５ａに示す。
結晶データ［１２０（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５
式量 ４２５．５１
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
セルパラメータ ａ＝６．６４５（２）Å
ｂ＝１５．７６１（４）Å
ｃ＝２２．４３９（６）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
単位セル体積 ２３５０．１（１１）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．２０３ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
８８：１２［それぞれ、（３Ｓ）：（３Ｒ）のジアステレオマーの比］のジアステレオマー混合物としての（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ）を、それぞれ酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させて、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ）を得ることができる。
得られた結晶のＸ線構造を図５ｂに示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５
式量 ４２５．５１
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
セルパラメータ ａ＝６．６３８（３）Å
ｂ＝１５．７４６（６）Å
ｃ＝２２．４２０（８）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
単位セル体積 ２３４３．４（１６）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．２０６ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
（（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）トリメチルアンモニウムヨーダイド（１０−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ１０＝Ｍｅ）

（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメチルアミノメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１０８ｍｇ）（ＮＭＲ分析によるジアステレオマー（３Ｓ）：（３Ｒ）の比、８５：１５）を４ｍｌのメタノールで希釈し、次いで、３２８μｌのヨウ化メチルを添加する。次いで、この反応混合物を室温で１７時間撹拌する。次いで、この混合物を濃縮乾燥して、（（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）トリメチルアンモニウムヨーダイド（１０−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ１０＝Ｍｅ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.51 (9H), 1.98 (1H), 2.18 (1H), 3.00 (1H), 3.08 (1H), 3.13 (9H), 3.38-3.43 (2H), 3.72 (1H), 4.25 (1H), 7.38 (1H), 7.42 (2H), 7.48 (2H), 7.67 (4H). m/z: 423 ([M]+, 100 %).
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２中溶液、ν／ｃｍ−１）：３０４０；１７８１；１７４２；１７４２；１４８７；１３７１；１２９８；１２７７；１１５０；９８５。ＮＭＲに基づいて、ジアステレオマー（３Ｓ）：（３Ｒ）の比は、８５：１５である。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

粗（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメチルアミノメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１３．８ｇ）を４０ｍｌのメタノールで希釈し、次いで、１６．９ｍｌのヨウ化メチルを添加する。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥する。次いで、この残渣に３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１５ｍｌのジクロロメタンを添加する。得られた乳濁液を室温で１０時間撹拌する。次いで、有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝８：２から７：３）を用いて精製し、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２３における通りである。
ＨＰＬＣ法（実施例３１）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
９−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．５分
９−ｃ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）

（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（２７．７ｇ）をＴＨＦ（２７０ｍｌ）に室温で溶解させる。テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２４ｇ）、続けて水（１０ｍｌ）を添加する。次いで、この混合物を１０℃に冷却する。水（９２ｍｌ）中水酸化リチウム（７．３ｇ）の溶液を、２時間かけて添加する。リン酸（３７ｇ、８５％）をｐＨ３まで添加する。次いで、相を分離させる。有機層をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄する。層を分離させる。次いで、有機相を真空中で濃縮する。この残渣をアセトニトリル（３５０ｍｌ）に８０℃で溶解させ、共沸蒸留させる。さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却する。この固形物をろ過で収集して、乾燥させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）（２５．７ｇ）を得る。δH (400 MHz, DMSO) 1.30 (9H), 2.29 (1H), 2.50 (1H), 2.75 (2H), 3.91 (8H), 5.62 (1H), 6.09 (1H), 6.66 (1H), 7.28 (2H), 7.33 (1H), 7.44 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）は結晶固体である。Ｘ線回折パターンにおける反射は、以下の格子間面間隔（［°］単位の平均２θは、誤差限界±０．２で示される）：［°］単位の２θ：４．４、６．２、８．６、９．９、１２．５、１３．４、１３．８、１４．１、１６．０、１７．８、１８．４、１９．３、２０．８、２１．７、２２．２、２３．１、２４．６、２５．０、２５．７、２７．６を示す。Ｘ線回折パターンにおける最も強い反射は、以下の格子間面間隔（［°］単位の平均２θは、誤差限界±０．２で示される）：［°］単位の２θ： ４．３、６．２、８．６、９．９、１２．５、１３．４、１６．０、１７．８、１８．４、１９．３を示す。Ｃｕ−Ｋα放射を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて取った。
ＨＰＬＣ法（実施例３２）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ２．４０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）

２１０ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、式１３、式１４、式１５（式中、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）の化合物を含む混合物１２８５ｇ（２０００ｍｌ）に室温で添加する。この溶液を８０〜８５℃に加熱し、約１５時間撹拌する。溶液を真空下（９０℃、３０ミリバール）で濃縮して、残渣を得る（必要に応じて、式１３、式１４、式１５（ここで、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）の化合物を含む収集蒸留物は、その後の反応で場合によって再使用してもよい）。この残渣を１４３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、次いで、６３８ｍｌの水中に希釈した３７．８ｇの濃硫酸を添加する。その後、この混合物を１０〜１５℃で激しく撹拌する。この時間中に、必要に応じて、さらなる部数の硫酸を添加してｐＨをｐＨ２〜３の範囲に維持する。１時間後に、下側の水相を除去し、残存する有機相を約６ｇの飽和炭酸カリウム溶液で洗浄する。次いで、１１９４ｇの炭酸カリウム溶液（１Ｍ溶液）、続けて、３．９４ｇの水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（４０％）および１３３ｇのホルムアルデヒド水溶液（３７％）を添加する。この混合物を４０〜４５℃に加熱し、約２時間激しく撹拌する。次いで、水相を除去する。残存する有機相に、３００ｍｌの水を添加する。次いで、温度を４０℃未満に維持しながら、９７ｇの亜硫酸水素ナトリウム（４０％）を添加する。その後、水相を除去し、６００ｍｌの新たな水で置き換える。ＴＨＦを蒸留（ジャケット５０℃、１００〜２００ミリバール）で除去して、白色懸濁液を得る。１５００ｍｌのトルエンを５０℃で添加する。再び水相を除去し、残存する有機相を約２００ｍｌの水で洗浄する。蒸留物を新たなトルエンで置き換えながら、共沸蒸留によって水を完全に除去するために、後者を真空下で部分的に濃縮する。その後、１７ｇのメタンスルホニルクロライドに加えて、５４ｇのジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を２０〜２５℃で注意深く添加する。１時間撹拌後に、約３００ｍｌの水、続けて１．４ｇの濃硫酸を添加して、ｐＨを６〜７に下げる。水相を除去し、残存する有機相を３００ｍｌの水で洗浄する。６００ｍｌの水を添加し、溶媒を減圧下で蒸留によって除去して、白色懸濁液を得る。次いで、約１５００ｍｌのＴＨＦ、続けて３００ｍｌの水中に溶解させた５７ｇの水酸化リチウムを添加する。この混合物を１０〜１５℃で約２時間激しく撹拌する。次いで、１００ｇのリン酸（５８％）を慎重に添加して、ｐＨを３〜４に調整する。次いで、約３００ｍｌのトルエンを添加し、水相を除去する。残存する有機相を２００ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で当初の半分に濃縮する。残渣を３００ｍｌのＴＨＦで希釈し、ろ過する。次いで、真空下で蒸留によって容積を一定に保ちながら、ＴＨＦを蒸留によりアセトニトリルに置き換える。大部分のＴＨＦを除去後に、所望の生成物は結晶化し、粘度が高いスラリーを生じる。後者を０℃に冷却し、その固形物をろ過により回収する。これを真空下５０℃で乾燥させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。分析光学データは、実施例３２の通りである。
ＨＰＬＣ法（実施例３３）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０±２℃。
保持時間
２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ２．４０分
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．６２分
５−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ８．３９分
８−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．４分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．０分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．０分
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
１．３ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。０．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）を添加後に、この系を水素で数回フラッシュし、その後、２０℃および４バールの水素で５日間撹拌する。得られた反応混合物を、セルフロック（ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ）を通してろ過し、濃縮乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３３：６７（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
方法２
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）をテトラヒドロフランに添加し０．０５Ｍの基質濃度を得る。この混合物にトリエチルアミン（１当量）を添加する。次いで、この混合物に５％Ｐｄ／Ｃ Ａ１０２０２３（２５重量％）を添加する。次いで、この混合物を水素圧下で２０バールまで加圧する。混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮する。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３９：６１（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
一般手順（方法３〜方法８）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を、テトラヒドロフラン、メタノールまたは酢酸イソプロピルに周囲温度で添加し、０．０５Ｍ、０．１６７Ｍまたは０．２５Ｍの基質濃度を得る。次いで、不均一系触媒（７−ａに対して２５質量％）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を水素雰囲気下で２０バールまで加圧する。混合物を４０℃、４５℃、５５℃または６５℃で１．５時間または３時間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去して、減圧下で濃縮する。
方法３
触媒：５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８；テトラヒドロフラン；０．０５Ｍ；５５℃；３時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２９：７１（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法４
触媒：５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９；メタノール；０．０５Ｍ；５５℃；３時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して４２：５８（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法５
触媒：５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８；テトラヒドロフラン；０．１６７Ｍ；４０℃；１．５時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して１４：８６（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法６
触媒：５％Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ Ａ１０３０３８；テトラヒドロフラン；０．１６７Ｍ；４０℃；３時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２１：７９（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法７
触媒：５％Ｐｄ／Ｃタイプ３７；酢酸イソプロピル；０．１６７Ｍ；６５℃；３時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３４：６６（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法８
触媒：５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９；テトラヒドロフラン；０．２５Ｍ；６５℃；３時間。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３９：６１（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法９
１．３ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に周囲温度で添加する。０．３ｇの１０％Ｐｄ炭素（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）および水（０．３ｍｌ）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を水素圧下で４バールまで加圧する。混合物を周囲温度および４バールの水素圧下で４日間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０）で精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して６７：３３（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
方法１０
１．３ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に周囲温度で添加する。０．３ｇのリンドラー触媒（Lindlar Catalyst）（旧Ａｌｄｒｉｃｈ）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を水素圧下で２バールに加圧する。混合物を周囲温度および２バールの水素圧下で３日間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０）で精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して９９．２：０．８（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
方法１１
１．３ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に周囲温度で添加する。０．３ｇの１０％Ｐｄ炭素（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を水素圧下で２バールに加圧する。混合物を周囲温度および２バールの水素圧下で３日間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０）で精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して８８．８：１１．２（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
方法１２
１．３ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に周囲温度で添加する。０．３ｇの１０％Ｐｄ炭素（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）および１滴の水酸化ナトリウム溶液をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を水素圧下で４バールに加圧する。混合物を周囲温度および４バールの水素圧下で４日間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、７０：３０）で精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して７６：２４（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。
ＨＰＬＣ法１（実施例３４、方法１、９、１０、１１および１２）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；１０分（７０％Ｂ）；１１分（７０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；１９分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度５５±２℃。
保持時間
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： ９．６分
３−ａおよび３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．３分
ＨＰＬＣ法２（実施例３４、方法１、９、１０、１１および１２）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−ＲＨ、１５０×２．６ｍｍ、５．０μｍ。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。定組成：０分（８０％Ｂ）；１５分（８０％Ｂ）。流量：０．５ｍｌ分−１。波長：２１０ｎｍ。
保持時間
３−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．３分
３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．９分
ＨＰＬＣ法３（実施例３４、方法２〜８）
カラム：ＡＤ−ＲＨ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ；１５０×４．６ｍｍ。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。定組成：０分（２０％Ｂ）；１５分（２０％Ｂ）。流量：０．５ｍｌ分−１。波長：２１０ｎｍ。カラム温度４０℃。
保持時間
３−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．２分
３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．８分
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）
方法１
１．０１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５８８００）および０．７３ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２１０５８）の混合物を室温で一晩撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、ｎｍｒで決定して１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）を含む溶液を得た（分光分析データは、実施例１４、方法１における通りである）。
方法２
１．０１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５８８００）および０．７３ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２１０５８）の混合物を４５℃で４時間撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、ｎｍｒで決定して１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）を含む溶液を得た（分光分析データは、実施例１４、方法１における通りである）。
方法３
１．０１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３５８８００）および０．７３ｇのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２１０５８）の混合物を８０℃で１時間撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、ｎｍｒで決定して１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）を含む溶液を得た（分光分析データは、実施例１４、方法１における通りである）。
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）
方法１
５７．５ｇのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホルムアミジニウムクロライドを、トルエン中９３ｇのソジウムアミレート４０％溶液に添加する。得られた混合物を室温で４８時間撹拌する。次いで、混合物をろ過し、そのケーキをトルエン（２２ｇ）で洗浄して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む溶液を得る。ろ液の試料を真空中で濃縮する。1H NMR (C6D6): 0.81-0.84, 0.92-0.98, 1.02, 1.10, 1.20, 1.30-1.34, 1.47-1.62, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.02.
１３（Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）、１４（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）、１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｍｅ）の相対量は、それぞれ、３．０２、４．０６および５．０２ｐｐｍでのシグナルの積分によって決定する。
方法２
４１ｇのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルホルムアミジニウムクロライドを、トルエン中６７ｇのソジウムアミレート４０％溶液に添加する。得られた混合物を室温で４８時間撹拌する。混合物をろ過し、そのケーキをトルエン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、この混合物を総容量１００ｍｌに希釈して、１３、１４および１５（Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ＣＭｅ２Ｅｔ）を含む溶液を得る。分光分析データは、実施例３６、方法１に対する通りである。
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸ジイソプロピルエチルアンモニウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −［ＮＨｉＰｒ２Ｅｔ］＋）

１ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加する。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸ジイソプロピルエチルアンモニウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −［ＮＨｉＰｒ２Ｅｔ］＋を得る。1H NMR (DMSO-d6): 0.95-0.98 (15 H), 1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H), 2.38-2.49 (3 H), 2.67 (2H), 2.99 (2H), 3.66 (1H), 6.29および6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.42-7.46 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸トリエチルアンモニウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −［ＮＨＥｔ３］＋）

１ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加する。次いで、トリエチルアミン（０．２６４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸ジイソプロピルエチルアンモニウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −［ＮＨｉＥｔ３］＋）を得る。1H NMR (DMSO-d6): 0.95 (9 H), 1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H), 2.38-2.50 (7 H), 2.67 (2H), 3.65 (1H), 6.29および6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.43-7.48 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸ナトリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −Ｎａ＋）

１ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加する。次いで、ナトリウムメトキシド（１４１ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸ナトリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −Ｎａ＋）を得る。1H NMR (DMSO-d6): 0.91 (3H), 1.29 (1H), 1.34 (9H), 1.61 (1H), 2.12 (1H), 2.68-2.81 (2H), 3.60 (1H), 7.25-7.27 (2H), 7.32-7.36 (1H), 7.43-7.47 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.64-7.66 (2H), 7.76 (1H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）

方法１
２０ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）をエタノール（４００μｌ）に添加する。次いで、１０％パラジウム炭素（２ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。この混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、エタノール（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.11-1.16, 1.21および1.33, 1.39-1.53, 1.70-1.92, 2.32-2.81, 3.72-3.97, 4.44-4.50, 6.41および6.56, 7.16-7.49, 10.84.
方法２
２０ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を酢酸イソプロピル（４００μｌ）に添加する。次いで、１０％パラジウム炭素（２ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。この混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。分光分析データは、実施例４０、方法１における通りである。
方法３
２０ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を酢酸イソプロピル（４００μｌ）に添加する。次いで、１０％白金担持炭素（２ｍｇ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。この混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。分光分析データは、実施例４０、方法１における通りである。
方法４
２０ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を酢酸イソプロピル（４００μｌ）に添加する。次いで、５％ロジウム担持炭素（２ｍｇ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。この混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。分光分析データは、実施例４０、方法１における通りである。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）

５００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）をエタノール（５ｍｌ）に室温で添加する。０．５Ｍエタノール中水酸化カリウム溶液２．６ｍｌを、この混合物に５分間かけて添加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去する。トルエン（１０ｍｌ）をこの混合物に添加する。次いで、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.35 (9H), 2.24-2.37 (2H), 2.67-2.84 (2H), 3.69-3.80 (1H), 5.04 (1H), 5.79 (1H), 7.12-7.17, 7.23-7.35, 7.42-7.46, 7.54-7.57, 7.62-7.67.
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）
方法１
１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）（実施例４２の手順に従って調製）をエタノール（１ｍｌ）に添加する。次いで、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。この混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、エタノール（２×１ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.06-1.12, 1.31-1.36, 1.80-.193, 2.25-2.49, 2.62-2.92, 3.74-4.08, 4.81および5.27, 6.20および6.54, 7.24-7.57.
方法２
１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）（実施例４２の手順に従って調製）を酢酸イソプロピル（１ｍｌ）に添加する。次いで、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×１ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）を得る。分光分析データは、実施例４２、方法１における通りである。
方法３
１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）（実施例４２の手順に従って調製）を酢酸イソプロピル（１ｍｌ）に添加する。次いで、１０％白金担持炭素（１０ｍｇ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×１ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）を得る。分光分析データは、実施例４２、方法１における通りである。
方法４
１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸カリウム塩（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）（実施例４２の手順に従って調製）を酢酸イソプロピル（１ｍｌ）に添加する。次いで、５％ロジウム担持炭素（１０ｍｇ）を添加する。周囲圧力の水素ガスをこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×１ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸カリウム塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｋ）を得る。分光分析データは、実施例４２、方法１における通りである。
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）、（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸塩（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）、または（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸塩（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）
一般手順１
有機金属触媒（Ｃ）および（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の容量および同一性）に添加して、実施例４３の表に示す２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の濃度および実施例４３の表に示すようなＳ／Ｃ比を得る。
場合によって、および実施例４３の表によって、添加剤（Ｄ）はこの段階で添加し得る。添加剤の同一性および量は、表４３の表に示す。用いる添加剤の量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）のモルを基準とする。
次いで、水素ガスをこの混合物が入っている容器に適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
揮発性物は、減圧下で除去し、得られた残渣は、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順２
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、有機金属触媒（Ａ）とキラルリガンド（Ｌ）の混合物に添加する。この混合物を室温で０．５時間撹拌する。次いで、溶媒（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を添加する。２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度は、実施例４３の表に示す。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属の原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
次いで、水素ガスをこの混合物が入っている容器に適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
揮発性物は、減圧下で除去し、得られた残渣は、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順３
溶媒（Ｓ）（０．２４４ｍｌ、実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を、有機金属触媒（Ｃ）を含む容器に添加する。さらなる溶媒（実施例４３の表に示す同一性）を添加して、実施例４３の表に示す２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度を得る。
場合によって、および実施例４３の表によって、添加剤（Ｄ）はこの段階で添加し得る。この添加剤の同一性および量は、実施例４３の表に示す。用いる添加剤の量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）のモルを基準とする。
次いで、この混合物を、実施例４３の表に示す温度および圧力で、実施例４３の表にやはり示す時間撹拌する。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順４
有機金属錯体（Ａ）およびキラルリガンド（Ｌ）を、エタノール（０．０４１ｍｌ）とジクロロエタン（０．１３５ｍｌ）の混合物に添加する。この混合物を０．５時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下に除去する。溶媒（Ｓ）（０．２４４ｍｌ、実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を、有機金属錯体（Ａ）およびキラルリガンド（Ｌ）を含む容器に添加する。さらなる溶媒（実施例４３の表に示す同一性）を添加して、実施例４３の表に示す２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度を得る。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属の原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
場合によって、および実施例４３の表によって、添加剤（Ｄ）はこの段階で添加し得る。この添加剤の同一性および量は、実施例４３の表に示す。用いる添加剤の量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）のモルを基準とする。
次いで、水素ガスをこの混合物が入っている容器に適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順５
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、容器Ａ中有機金属触媒（Ａ）とキラルリガンド（Ｌ）の混合物に添加する。この混合物を室温で１５分間撹拌する。
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、容器Ｂ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に添加する。
容器Ａおよび容器Ｂの内容物を容器Ｃ（空）に移す。２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度は、実施例４３の表に示す。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属の原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
次いで、水素ガスを容器Ｃに適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順６
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、有機金属触媒（Ａ）とキラルリガンド（Ｌ）の混合物に添加する。この混合物を室温で０．５時間撹拌する。
この混合物を、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および、場合によって（実施例４３の表に示す通り）、４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例４３の表に示す量）を含む容器Ｂに移す。用いる１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタンの量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）のモルを基準とする。２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度は、実施例４３の表に示す。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属の原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
場合によって、および実施例４３の表によって、メタンスルホン酸をこの段階で容器Ｂに添加してもよい。用いるメタンスルホン酸の量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）のモルを基準とし、実施例４３の表に示す。
次いで、水素ガスを容器Ｂに適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順７
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、有機金属触媒（Ａ）とキラルリガンド（Ｌ）の混合物に添加する。水素ガス（１バール）を容器Ａに適用し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌する。
溶媒（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、容器Ｂ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に添加する。
容器Ａおよび容器Ｂの内容物を容器Ｃ（空）に移す。２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度は、実施例４３の表に示す。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属の原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
次いで、水素ガスを、容器Ｃに適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
一般手順８
溶媒（Ｓ）（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、容器Ａ中有機金属触媒（Ａ）とキラルリガンド（Ｌ）の混合物に添加する。この混合物を室温で１５分間撹拌する。
溶媒（実施例４３の表に示す溶媒の量および同一性）を、容器Ｂ中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に添加する。この混合物を７０℃で０．５時間加熱する。
容器Ａおよび容器Ｂの内容物を容器Ｃ（空）に移す。２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度は、実施例４３の表に示す。Ｓ／Ｃ比は、実施例４３の表に示す。有機金属錯体内の金属原子１個当たりのキラルリガンドの比は、実施例４３の表に示す。
次いで、水素ガスを容器Ｃに適用する（温度、時間および圧力は、実施例４３の表に示す）。
この粗反応溶液を、ｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）対（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２ −）の比を決定する。
ＨＰＬＣ法１（実施例４３、一般手順１または２によって行った反応）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＱＤ−ＡＸ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ：メタノール、０．０５％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）、０．０１％ＮＨ４ＯＡｃ（ｍ／ｖ）。定組成：０分（１００％Ａ）；１５分（１００％Ａ）。流量：０．８ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。カラム温度：周囲温度（２０〜２５℃）。
保持時間
（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ８．３分
（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ５．０分
（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ５．７分
ＨＰＬＣ法２（実施例４３、一般手順３、４、５、６、７、または８によって行った反応）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＱＤ−ＡＸ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ：メタノール、０．０５％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）、０．０１％ＮＨ４ＯＡｃ（ｍ／ｖ）。定組成：０分（１００％Ａ）；２０分（１００％Ａ）。流量：０．８ｍｌ分−１。波長：２２０ｎｍ。カラム温度：２５℃。
保持時間
（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ５．０分
（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ５．８分
（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ８．４分
実施例４３のために、以下の略語が適用される：
有機金属触媒（Ｃ）
Ｃ−１＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｌ−３８）］ＢＦ４
Ｃ−２＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｌ−４０）］Ｏ３ＳＣＦ３
Ｃ−３＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｌ−４０）］ＢＦ４
Ｃ−４＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）］Ｏ３ＳＣＦ３＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｌ−４１）］Ｏ３ＳＣＦ３
Ｃ−５＝［（Ｓ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−５５）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−６＝［（Ｒ）４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ＝［（Ｌ−６０）Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ
Ｃ−７＝［（Ｒ）フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ＝［（Ｌ−６１）Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ
Ｃ−８＝（Ｒ）ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ＝［（Ｌ−６２）Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ
Ｃ−９＝［（Ｓ）ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ＝［（Ｌ−６３）Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ
Ｃ−１０＝［（Ｒ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−５４）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−１１＝［（Ｒ）ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−６４）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−１２＝［（Ｓ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ＝［（Ｌ−５５）Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ
Ｃ−１３＝［（Ｒ）ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ＝［（Ｌ−５４）Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ
Ｃ−１４＝［（Ｒ，Ｒ）ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−６５）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−１５＝［（Ｓ，Ｓ）ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−６６）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−１６＝［（Ｒ）Ｂｉｎａｍ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−６７）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−１７＝［（Ｓ）Ｂｉｎａｍ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−６８）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−１８＝［（Ｒ）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−６９）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−１９＝［（Ｓ）Ｔｏｌ−Ｂｉｎａｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７０）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２０＝［（Ｒ）Ｂｉｎａｐ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−７１）（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−２１＝［（Ｓ）Ｂｉｎａｐ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−７２）（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−２２＝［（Ｓ）ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７２）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２３＝［（Ｒ）Ｂｉｎａｐｈａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７３）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２４＝［（Ｓ，Ｓ）Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７４）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２５＝［（Ｓ，Ｓ）Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７５）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２６＝［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７６）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２７＝［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７７）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２８＝［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７８）ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−２９＝［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−７９）ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３０＝［（Ｓ）ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８０）Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３１＝［（Ｓ）ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８１）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３２＝［（Ｓ，Ｓ）ＣｈｉｒａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８２）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３３＝［（Ｒ，Ｒ）ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８３）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３４＝［（Ｓ，Ｓ）ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８４）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３５＝［（Ｒ，Ｒ）ＤＩＰＡＭＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８５）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３６＝［（Ｒ，Ｒ）ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８６）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３７＝［（Ｒ）ＭｅＤｕＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８７）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３８＝［（Ｓ，Ｓ）Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８８）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−３９＝［（Ｒ，Ｒ）ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−８９）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４０＝［（Ｓ，Ｓ）ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９０）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４１＝［（Ｒ）ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９１）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４２＝［（Ｓ）ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９２）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４３＝［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９２）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４４＝［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−９３）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−４５＝［（Ｓ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−９４）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−４６＝［（Ｒ）ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−９１）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−４７＝［（Ｒ）Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９６）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４８＝［（Ｒ）ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９７）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−４９＝［（Ｒ）Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−９５）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−５０＝［（Ｓ）ｉＰｒ−ＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ＝［（Ｌ−９８）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ
Ｃ−５１＝［（Ｓ）Ｃｙ−ｔＢｕ−ＳＩＭＰＬＥＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ＝［（Ｌ−９９）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ
Ｃ−５２＝［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−１００）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−５３＝［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−１０１）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−５４＝［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−１０２）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−５５＝［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−１０３）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−５６＝［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−１０１）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−５７＝［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−１００）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−５８＝［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］＝［（Ｌ−１００）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］
Ｃ−５９＝［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］＝［（Ｌ−１０２）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］
Ｃ−６０＝［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ＝［（Ｌ−１０２）ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ
Ｃ−６１＝［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ＝［（Ｌ−１０１）Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ
Ｃ−６２＝［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ＝［（Ｌ−１０３）Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ
Ｃ−６３＝［（Ｒ）ＰｒｏＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−１０４）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−６４＝［（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−１０５）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−６５＝［（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］＝［（Ｌ−１０６）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］
Ｃ−６６＝［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−１０７）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４
Ｃ−６７＝［（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４＝［（Ｌ−１０８）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４

有機金属錯体（Ａ）
Ａ−１＝［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２
Ａ−２＝［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４
Ａ−３＝［Ｒｕ（ＣＯＤ）（２−メタリル）２］
Ａ−４＝［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＯＣＣＦ３）２］
Ａ−５＝［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２
Ａ−６＝［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌ
Ａ−７＝［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４

キラルリガンド（Ｌ）
Ｌ−１＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１
Ｌ−２＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２
Ｌ−３＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１６−２
Ｌ−４＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１８−１
Ｌ−５＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１３２−２
Ｌ−６＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３１−１
Ｌ−７＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３２−１
Ｌ−８＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３３−１
Ｌ−９＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３４−１
Ｌ−１０＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３５−１
Ｌ−１１＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５５−１
Ｌ−１２＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１
Ｌ−１３＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３６５−１
Ｌ−１４＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−２
Ｌ−１５＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１
Ｌ−１６＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００９−１
Ｌ−１７＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３−１
Ｌ−１８＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１１−１
Ｌ−１９＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０１−１
Ｌ−２０＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０３−１
Ｌ−２１＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０８−１
Ｌ−２２＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４１２−１
Ｌ−２３＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３０−１
Ｌ−２４＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３１−１
Ｌ−２５＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０１−１
Ｌ−２６＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０３−１
Ｌ−２７＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１
Ｌ−２８＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２
Ｌ−２９＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２
Ｌ−３０＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０６−１
Ｌ−３１＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−１
Ｌ−３２＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００３−１
Ｌ−３３＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１
Ｌ−３４＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−２
Ｌ−３５＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００９−１
Ｌ−３６＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１０−１
Ｌ−３７＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１２−１
Ｌ−３８＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−１
Ｌ−３９＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１
Ｌ−４０＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０２−１
Ｌ−４１＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０４−２
Ｌ−４２＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１
Ｌ−４３＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−２
Ｌ−４４＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００３−１
Ｌ−４５＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ０２１−２
Ｌ−４６＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１
Ｌ−４７＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００５−１
Ｌ−４８＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１
Ｌ−４９＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２
Ｌ−５０＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００９−１
Ｌ−５１＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０１２−１
Ｌ−５２＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２１−１
Ｌ−５３＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２４−１
Ｌ−５４＝（Ｒ）−ＭｅＢｏｐｈｏｚ
Ｌ−５５＝（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−５６＝（Ｒ）−３，５−Ｆ２Ｃ６Ｈ３−ＢｎＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−５７＝（Ｒ）−Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−５８＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−５９＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｓ）−ＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６０＝（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６１＝（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６２＝（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６３＝（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６４＝（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ
Ｌ−６５＝（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ
Ｌ−６６＝（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ
Ｌ−６７＝（Ｒ）ＢＩＮＡＭ−Ｐ
Ｌ−６８＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ
Ｌ−６９＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−７０＝（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−７１＝（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−７２＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−７３＝（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ
Ｌ−７４＝（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ
Ｌ−７５＝（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ
Ｌ−７６＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ
Ｌ−７７＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ
Ｌ−７８＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ
Ｌ−７９＝（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ
Ｌ−８０＝（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ
Ｌ−８１＝（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ
Ｌ−８２＝（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ
Ｌ−８３＝（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ
Ｌ−８４＝（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ
Ｌ−８５＝（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ
Ｌ−８６＝（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ
Ｌ−８７＝（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ
Ｌ−８８＝（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ
Ｌ−８９＝（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ
Ｌ−９０＝（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ
Ｌ−９１＝（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９２＝（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９３＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９４＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９５＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９６＝（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９７＝（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−９８＝（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸ
Ｌ−９９＝（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ＳＩＭＰＬＥＰＨＯＸ
Ｌ−１００＝（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ
Ｌ−１０１＝（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ
Ｌ−１０２＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ
Ｌ−１０３＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ
Ｌ−１０４＝（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ
Ｌ−１０５＝（Ｒａ，Ｓｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ
Ｌ−１０６＝（Ｓａ，Ｒｃ）−１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ
Ｌ−１０７＝（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）ＴａｎｇＰｈｏｓ
Ｌ−１０８＝（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ（＝（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）フェロセン）
溶媒（Ｓ）
Ｓ−１：エタノール
Ｓ−２：メタノール
Ｓ−３：エタノール／イソプロパノール（１：１）
Ｓ−４：エタノール／トリフルオロエタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（４８：４７：５）
Ｓ−５：エタノール／イソプロパノール（１８：１）
Ｓ−６：トリフルオロエタノール／エタノール（１：１）
Ｓ−７：２−メチルテトラヒドロフラン／エタノール（５：９５）
Ｓ−８：イソプロパノール
Ｓ−９：ジクロロエタン
Ｓ−１０：酢酸エチル
Ｓ−１１：テトラヒドロフラン
Ｓ−１２：２−メチルテトラヒドロフラン
Ｓ−１３：エタノール／水（７：３）
添加剤（Ｄ）
Ｄ−１：テトラフルオロホウ酸エーテラート
Ｄ−２：メタンスルホン酸
Ｄ−３：１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｄ−４：トリエチルアミン
Ｄ−５：カリウムエトキシド
Ｄ−６：ジイソプロピルエチルアミン
Ｄ−７：１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
Ｄ−８：ナトリウムメトキシド
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）

示した反応について、実施例４３に示す表に示した反応時間後に、溶媒を、例えば、減圧下で場合によって除去してもよい。次いで、残渣は、その後の変換に用いることができる。
方法１
エタノール（１．２ｍｌ）を、実施例４３、方法３５１から得た反応濃縮物（２４０ｍｇ）に添加する。この混合物を還流に加熱する。水（０．６ｍｌ）および酢酸（４３μｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。この固形物をろ過により収集して、エタノール−水混合物（２ｍｌ、２：１）で洗浄する。次いで、この固形物を真空下で乾燥させて、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。ジアステレオマーの比は、ｈｐｌｃから９９．８：０．２（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ：１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）である。
方法２
酢酸イソプロピル（１．５ｍｌ）を、実施例４３、方法３５１から得た反応濃縮物（２４０ｍｇ）に添加する。水（１．３ｍｌ）に溶解したクエン酸（１４５ｍｇ）を添加する。相を分離させる。有機相を水（１．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、相を分離させる。次いで、有機相を真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。ジアステレオマーの比は、ｈｐｌｃから９７．７：２．３（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ：１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）である。
場合によって、一般手順１および２から得た物質は、例えば、一般手順３に従うことによって、その後に、かつ反復して再結晶することができる。
方法３
酢酸イソプロピル（３５０μｌ）中実施例４４、方法２から得た１７４ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の混合物を加熱して、溶液を得る。ヘプタン（７００μｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。この固形物をろ過により収集し、酢酸イソプロピル：ヘプタン混合物（１ｍｌ、１：２）で洗浄する。次いで、固形物を真空下で乾燥させて、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。ジアステレオマーの比は、ｈｐｌｃから９９．１：０．１（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ：１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）である。
方法１、２または３による反応を行うことは、添加剤、例えば、塩基に関係なく、実施例４１に示す反応の間に用いられる。塩基の非存在下で行われる反応も、方法１、２または３に示す方法によって、その後に処理してもよい。あるいは、それらは、国際公開第２００８／０３１５６７号に記載の方法、例えば、実施例２または３によって処理してもよい。
ＨＰＬＣ法１（実施例４４、方法１、２または３によって行った反応）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＱＮ−ＡＸ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ：メタノール−エタノール（１：１）、０．１％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）、０．０１％ＮＨ４ＯＡｃ（ｍ／ｖ）。定組成：０分（１００％Ａ）；２０分（１００％Ａ）。流量：０．５ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。カラム温度：１０℃）。
保持時間
（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ７．８分
（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： １０．３分
（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： １４．３分
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
エタノール（１ｍｌ）を、１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）の混合物に添加する。水素ガスをこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で２４時間撹拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、エタノール（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２０：８０（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号、例えば、実施例１４および１８に記載されている。
方法２
酢酸イソプロピル（１ｍｌ）を、１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、５０％水湿量、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）の混合物に添加する。水素ガスをこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で２４時間撹拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して１５：８５（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号、例えば、実施例１４および１８に記載されている。
方法３
酢酸イソプロピル（１ｍｌ）を、１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および１０％白金担持炭素（１０ｍｇ）の混合物に添加する。水素ガス（周囲圧力）をこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で４時間撹拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３３：６７（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号、例えば、実施例１４および１８に記載されている。
方法４
酢酸イソプロピル（１ｍｌ）を、１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および１０％ロジウム担持炭素（１０ｍｇ）の混合物に添加する。水素ガス（周囲圧力）をこの混合物に適用する。混合物を周囲温度および圧力で５０時間撹拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、酢酸イソプロピル（２×０．５ｍｌ）で洗浄する。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２１：７９（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）である。分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号、例えば、実施例１４および１８に記載されている。
ＨＰＬＣ方法１（方法１〜４）
カラム：ＡＤ−ＲＨ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ；１５０×４．６ｍｍ。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。定組成：０分（２０％Ｂ）；１５分（２０％Ｂ）。流量：０．５ｍｌ分−１。波長：２１０ｎｍ。カラム温度：４０℃。
保持時間
（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．２分
（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ６．８分
ＨＰＬＣ方法２（方法１〜４）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（３０％Ｂ）；１０分（８０％Ｂ）；１５分（８０％Ｂ）；１５．１分（３０％Ｂ）；１８分（３０％Ｂ）。流量：１．０ｍｌ分−１。波長：２１０ｎｍ。温度５０℃。
保持時間
（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ９．８分
（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．１分
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１〜７に対する一般手順
周囲温度でメタノールまたはエタノール（５ｍｌ）中０．５ミリモルの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に、有機金属錯体（Ｓ／Ｃ比５０または１００）およびキラルリガンド（有機金属錯体内の金属原子１個当たり１．１当量）のメタノールまたはエタノール（５ｍｌ）中の溶液を添加する。２０バールの水素圧を周囲温度で２０時間かける。次いで、溶媒を真空中で除去して、対応する生成物を得る。この試料をｈｐｌｃで分析して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）対（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の比を決定する。分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号、例えば、実施例１４および１８に記載されている。
方法１
キラルリガンド｛（Ｓ）−（−）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）＝（Ｓ）−Ｐｈ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝ＳＬ−Ａ１０１−２｝；有機金属錯体｛ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体）；エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して８２：１８（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法２
キラルリガンド｛（αＳ，αＳ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン＝（Ｓ）−（Ｒ）−ＮＭｅ２−Ｐ（３，５−Ｍｅ−４−ＭｅＯＰｈ）２−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ＝ＳＬ−Ｍ００４−２｝；有機金属錯体｛ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体）；エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して８２：１８（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法３
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン＝（Ｒ）−（Ｓ）−Ｃｙ２ＰＦ−Ｐ０Ｔｏｌ２＝ＳＬ−Ｊ５０４−１｝；有機金属錯体｛ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体）；メタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して５３：４７（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法４
キラルリガンド｛（Ｒ，Ｒ）−２，２”−ビス［（Ｓ）−１−（ジアリールホスフィノ）エチル］−１，１”−ビフェロセン＝ＳＬ−Ｆ１１５−１｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；メタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して７１：２９（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法５
キラルリガンド｛（Ｓ−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノフェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン＝（Ｓ）−（Ｒ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２＝ＳＬ−Ｊ００２−２｝；有機金属錯体｛ビス（トリフルアセトキシ）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）｝；メタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して５６：４４（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法６
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィン＝（Ｒ）−（Ｒ）−ｃｙ２ＰＰｈＦＣＨＣＨ３Ｐ（３，５−ＣＦ３Ｐｈ）２＝ＳＬ−Ｗ００８−１−１｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；メタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２７：７３（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法７
キラルリガンド｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノフェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン＝（Ｓ）−（Ｒ）−ＰＰＦ−ＰｔＢｕ２＝ＳＬ−Ｊ００２−２｝；有機金属錯体｛ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体｝；メタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して６１：３９（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
ＨＰＬＣ法（方法１〜７）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６ Ｐｈｅｎｙｌ；１５０×３．０ｍｍ；３．０μｍ。移動相Ａ（水中０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４）：移動相Ｂ（メタノール）。勾配：０分（４０％Ｂ）；５分（７０％Ｂ）；１２分（７０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；２１分（８０％Ｂ）；２１．１分（４０％Ｂ）；２５分（４０％Ｂ）。流量：０．７ｍｌ分−１。波長：２１０ｎｍ。温度５０℃。
保持時間
（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．３分
（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．９分
（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １３．２分
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメチルアミノメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１〜１７８に対する一般手順
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を含む容器に、溶媒を添加して、実施例４７（方法１〜１７８）の表に示されたような最終濃度を得る。
場合によって、および該表によって、添加物をこの段階で添加してもよい。添加物の同一性および量は、実施例４７（方法１〜１７８）の表に示す。用いる添加剤の量は、用いる（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）のモルを基準とする。
次いで、触媒を添加する。用いる触媒の種類および量は、実施例４７（方法１〜１７８）の表に示す。
水素ガスを、実施例４７（方法１〜１７８）の表に示す圧力でその混合物が入っている容器に適用する。次いで、混合物を、実施例４７（方法１〜１７８）の表に示す温度および圧力で、また実施例４７（方法１〜１７８）の表に示す時間撹拌する。
スペクトロコピック（spectrocopic）データ：1H NMR (DMSO). 9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 7.66 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.8, 2H); 7.39 - 7.26 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 3.04 (dd, J = 3.7, 13.1, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.46 (dd, J = 4.1, 12.2, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.08 (s, 6H); 1.95 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.51 (s, 9H). 9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 分離可能なシグナルが1.51, 1.62, 2.08, 2.17, 3.28 ppm.
ＨＰＬＣ法（実施例４７、方法１〜１７８）
カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；７５×４．６ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（４０％Ｂ）；１分（４０％Ｂ）；１５分（７０％Ｂ）；１８分（７０％Ｂ）；１９分（４０％Ｂ）；２０分（４０％Ｂ）。流量：１ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。温度１０℃。
保持時間
９−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： ９．４分
９−ｃ（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ６＝Ｍｅ；Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．４分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １１．５分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １４．１分
３−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）および３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １４．９分
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を含む、実施例６９から得られた残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶出されるカラムクロマトグラフィーで精製して、ＮＭＲで決定して、（３Ｓ，５Ｓ）：（３Ｒ，５Ｓ）の６２：３８混合物として（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.49-1.51, 1.67-1.72, 1.81-1.85, 1.93-2.04, 2.56-2.63, 2.72-2.77, 2.81-2.85, 3.03-3.06, 3.28-3.32, 3.46-3.52, 3.57-3.63, 4.17-4.27, 4.72-4.74, 4.94-4.96, 7.30-7.36, 7.43-7.46, 7.62-7.66.
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）
方法１
２０ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（実施例４８に従って調製）をクロロホルム（５ｍｌ）に室温で添加する。トリエチルアミン（１１μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、４−トルエンスルホン酸無水物（２０．５ｍｇ）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で２０時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去し、得られた粗物質を、ヘプタン−酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、ＮＭＲで決定して６９：３１のジアステレオマーの混合物として（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.51-1.53, 1.67-1.80, 2.08-2.17, 2.36, 2.64-2.79, 3.01および3.33, 3.89-4.16, 4.20-4.36, 7.15-7.69.
方法２
１００ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（実施例４８に従って調製）をクロロホルム（３ｍｌ）に室温で添加する。トリエチルアミン（１１０μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、４−トルエンスルホン酸無水物（１２８ｍｇ）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で２０時間撹拌する。酢酸エチル（２ｍｌ）をこの混合物に添加する。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。ヘプタン−酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳ）：４８０（［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋、１００％）、５５３（［ＭＮＨ４］＋、５５）、１０８８（［２Ｍ＋ＮＨ４］＋、２０）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１６ｍｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を、２．４６ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（実施例３に従って調製）に添加する。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。得られた混合物を周囲温度に冷却する。１ｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をこの混合物に添加する。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。次いで、混合物を水（２０ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）で希釈する。次いで、相を分離させる。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製する。濃縮後に、ジエチルエーテルをこの残渣に添加し、得られた固体をろ過により収集し、乾燥させる。1H NMR (CDCl3): 1.57-1.59, 2.57-2.63, 2.68-2.71, 2.79-2.84, 3.00, 3.24-3.28, 4.30-4.34, 7.17, 7.30-7.60. 19F NMR (CDCl3): -74.9 ppm.
得られた結晶のＸ線構造を図６に示す。この決定のための単結晶は、溶媒としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得た。
結晶データ［１２０（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２７．５Ｈ３６Ｆ３Ｋ０．５Ｎ２Ｏ３．５Ｐ０．５
式量 ５４２．６２
結晶系 三斜晶系
空間群 Ｐ１
セルパラメータ ａ＝１５．０８９（９）Å
ｂ＝１７．０６８（１０）Å
ｃ＝１８．７９８（１２）Å
α＝８８．７９（４）°
β＝６７．６７（３）°
γ＝７２．６３（４）°
単位セル体積 ４２５１（４）Å３
Ｚ＊ ６
計算密度 １．２７２ｍｇ ｍ−３

＊（単位セル当たり非対称単位の数）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１〜３５に対する一般手順
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（実施例５１（方法１〜３５）の表に示す同一性および量）を、イオン性塩（実施例５１（方法１〜３５）の表に示す同一性および量）に添加する。場合によって、溶媒（実施例５１（方法１〜３５）の表に示す容量および同一性）を添加する。ブレデレック試薬［トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ］（実施例５１（方法１〜３５）の表に示す容量）。次いで、この混合物を周囲温度で３時間撹拌して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法３６
（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（２ミリモル）を、ヘキサフルオロリン酸カリウム（１当量）および１８−クラウン−１６（１当量）に添加する。ブレデレック試薬［トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ］（４ｍｌ）を添加する。次いで、この混合物を周囲温度で３時間撹拌して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８当量、２．８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量、３ミリモル）の混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温で冷却する。次いで、混合物を総容量５ｍｌにテトラヒドロフランで希釈する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１当量、１ミリモル）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を混合物に添加する。相を分離させ、有機相を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法２
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８当量、２．８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムクロライド（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量、３ミリモル）の混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温で冷却する。次いで、混合物を総容量５ｍｌにテトラヒドロフランで希釈する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１当量、１ミリモル）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を混合物に添加する。相を分離させ、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法３
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８当量、２．８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムクロライド（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量、３ミリモル）の混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温で冷却する。次いで、混合物を総容量５ｍｌにテトラヒドロフランで希釈する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１当量、１ミリモル）および塩化リチウム（１当量、１ミリモル）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を混合物に添加する。相を分離させ、有機相を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１
３５１ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（１当量、１ミリモル）およびリチウムヘキサフルオロホスフェート（１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に添加する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（３当量）およびジメチルアミン（０．５当量）をこの混合物に添加する。この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加する。この混合物を飽和炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法２〜６に対する一般手順
３５１ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）およびリチウムヘキサフルオロホスフェート（１当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に添加する。トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１．５当量、２当量または３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）、ジイソプロピルアミンまたはジフェニルアミン（１当量、１．５当量、３当量または４当量）をこの混合物に添加する。この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加する。この混合物を飽和炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法２
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（１．５当量）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（１．５当量）
方法３
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量）；ジイソプロピルアミン（３当量）
方法４
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量）；ジフェニルアミン（３当量）
方法５
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（２当量）；ジフェニルアミン（４当量）
方法６
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量）；ジフェニルアミン（１当量）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１〜８に対する一般手順
３５１ｍｇの（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（０．１または１当量）を１０ｍｌの溶媒（テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン中１％ジオキサン、テトラヒドロフラン中５％ジオキサン、テトラヒドロフラン中２０％ジオキサン、５０モル％のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを含むジオキサンおよびテトラヒドロフラン）中に溶解させる。５２０μｌのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）をこの混合物に添加する。次いで、第三級ブタノール（１当量または３当量）をこの混合物に添加する。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで、揮発性物を減圧下で除去する。酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの混合物に添加する。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、次いで、ブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：１当量；第三級ブタノール（３当量）；溶媒：テトラヒドロフラン
方法２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：テトラヒドロフラン
方法３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：テトラヒドロフラン中１％ジオキサン
方法４
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：テトラヒドロフラン中５％ジオキサン
方法５
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：テトラヒドロフラン中１０％ジオキサン
方法６
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：テトラヒドロフラン中２０％ジオキサン
方法７
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（１当量）；溶媒：ジオキサン
方法８
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）：０．１当量；第三級ブタノール（３当量）；溶媒：５０モル％のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミンを含むテトラヒドロフラン
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）
方法１〜３に対する一般手順
３５１ｍｇ（１ミリモル）の（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および塩化マグネシウム（０．１、１または２当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に添加する。この混合物を室温で撹拌する。トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（３当量）および第三級ブタノール（３当量）を添加する。この混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を添加する。この混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
方法１
塩化マグネシウム（０．１当量）
方法２
塩化マグネシウム（１当量）
方法３
塩化マグネシウム（２当量）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）

ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２ｍｌ、２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中ジフェニルアミン（３４０ｍｇ、２ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４９２ｍｇ、２ミリモル）の混合物に添加する。次いで、この混合物を室温で０．５時間撹拌する。混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を添加して希釈する。次いで、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（３５１ｍｇ、１ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温で１５分間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの混合物に添加する。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）またはその塩を得る。この溶液はＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で分析する。ＲＦ０．２１（７−ａの塩、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．２７（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）；ＲＦ０．６８（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）。
（Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（８−ａ、Ｒ１＝ベンジル）

２．５１ｇのＳ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（８−ａ、Ｒ１＝Ｈ）および水素化ナトリウム（３１２ｍｇ、１３ミリモル）をテトラヒドロフランに撹拌しながら添加する。臭化ベンジル（１．４３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。酢酸エチル（５０ｍｌ）をこの混合物に添加する。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×４０ｍｌ）、次いで、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（８−ａ、Ｒ１＝ベンジル）を得る。1H NMR (DMSO): 1.6-1.9 (2 H), 2.1 (2 H), 2.6 (1 H), 3.0 (1 H), 3.5-3.7 (1 H), 4.2 (1 H), 4.8 (1 H), 7.1-7.7 (14 H).
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）
方法１〜３９に対する一般手順
トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）（０．１当量または０．２５当量または０．５当量または０．７５当量または０．９当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）（０．１当量または０．２５当量または０．５当量または０．７５当量または０．９当量）に室温で添加する。場合によって、カリウムヘキサフルオロホスフェート（０当量または０．２当量または１当量）をこの混合物に添加する。場合によって、塩化リチウム（０当量または１当量）をこの混合物に添加する。次いで、得られた混合物を室温または高温（４５℃または６０℃または８０℃で、所定時間（１時間または２時間または４時間または１６時間または１８時間または２１時間）撹拌し、トリス（ジメチルアミノ）メタン（１３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１５、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝ｔＢｕ）の混合物を得る。分光分析データは、実施例１４、方法１における通りである。
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）

国際公開第２００８／０３１５６７号の実施例２に従って調製した（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）２ｇを２．５５ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１０ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.18 (3H), 1.41 (9H), 1.51 (1H), 1.95 (1H), 2.66 (1H), 2.85 (2H), 3.70 (3H), 3.94 (1H), 4.36 (1H), 7.25 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.53 (2H), 7.59 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）

国際公開第２００８／０３１５６７号の実施例３に従って調製した、２ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）（それぞれ、８０：２０の比のジアステレオマー比）を、２．５５ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１０ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸メチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）をそれぞれジアステレオマーの８０：２０混合物として得る。1H NMR (CDCl3): 1.17-1.20, 1.25-1.26, 1.41, 1.46-1.63, 1.76-1.85, 1.92-1.99, 2.51-2.59, 2.61-2.71, 2.76-2.85, 3.70, 3.83-3.99, 4.09-4.40, 7.25-7.28, 7.33-7.37, 7.43-7.47, 7.53-7.55, 7.59-7.61.
１．７６〜１．８５（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および１．９２〜１．９９（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）のシグナルの積分によるジアステレオマーの比８０：２０（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）

実施例３３に従って調製した、３０ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を、３８．４ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（８．２６ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１２００ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.40 (9H), 2.38 (1H), 2.61 (1H), 2.86 (1H), 2.91 (1H), 3.78 (3H), 4.07 (1H), 4.52 (1H), 5.64 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）

国際公開第２００８／０３１５６７号の実施例２に従って調製した、２ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を、２．５５ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１０ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.18 (3H), 1.27 (3H), 1.42 (9H), 1.49 (1H), 1.95 (1H), 2.62 (1H), 2.85 (2H), 3.94 (1H), 4.16 (2H), 4.36 (1H), 7.26 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）

国際公開第２００８／０３１５６７号の実施例３に従って調製した、２ｇの（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）（それぞれ、８０：２０の比のジアステレオマー比）を、２．５５ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１０ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を得る1H NMR (CDCl3): 1.16-1.20, 1.25-1.29, 1.42, 1.47-1.52, 1.56-1.62, 1.76-1.84, 1.92-1.98, 2.48-2.57, 2.58-2.67, 2.77-2.88, 3.77-4.01, 4.10-4.18, 4.32-4.41, 7.26-7.28, 7.33-7.37, 7.43-7.47, 7.53-7.55, 7.59-7.60.
１．７６〜１．８４（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および１．９２〜１．９８（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）のシグナルの積分によるジアステレオマーの比８０：２０。（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）

実施例３３に従って調製した、３０ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を、３８．４ｇの炭酸セシウムに添加する。次いで、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を添加する。次いで、ヨウ化メチル（８．２６ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１２００ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）を添加する。相を分離させる。水相を酢酸イソプロピル（２×１２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.31 (3H), 1.40 (9H), 2.37 (1H), 2.59 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 4.06 (1H), 4.24 (2H), 4.56 (1H), 5.62 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.54 (2H), 7.59 (2H).
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）
方法１
４０９ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を、容器Ａ中エタノール（９ｍｌ）に添加する。１４．９ｍｇの［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４および３９．６ｍｇの（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１）を容器Ｂ中エタノール（３ｍｌ）に添加する。容器Ｂの内容物を室温で０．５時間撹拌する。次いで、容器Ａおよび容器Ｂの内容物を容器Ｃに移す。容器Ｃを水素（２０バール）でパージし、次いで、水素雰囲気下２０バールで加圧する。この混合物を１６時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。残渣をｈｐｌｃで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）対（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）の比を決定する。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して５０．２：４９．８（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＥｔ：１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＥｔ）である。
方法２
４０９ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を、容器Ａ中エタノール（９ｍｌ）に添加する。１７．４ｍｇの［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＦ３ＣＯ２）２］および４４．２ｍｇの（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１）を、容器Ｂ中のジクロロエタン（３ｍｌ）に添加する。容器Ｂの内容物を５０℃で０．５時間撹拌する。容器Ｂ中の混合物から揮発性物を減圧下で除去する。次いで、エタノール（３ｍｌ）を容器Ｂに添加する。次いで、容器Ａおよび容器Ｂの内容物を容器Ｃに移す。容器Ｃを水素（２０バール）でパージし、次いで、水素雰囲気下２０バールで加圧する。この混合物を１６時間撹拌する。揮発性物を減圧下で除去する。残渣をｈｐｌｃで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）対（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）の比を決定する。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２５．５：７４．５（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＥｔ：１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯＥｔ）である。
一般手順（実施例６５、方法３〜１２）
有機金属錯体（Ａ）およびキラルリガンド（Ｌ）を、エタノール（０．０４１ｍｌ）およびジクロロエタン（０．１３５ｍｌ）の混合物に添加する。用いる有機金属錯体内の金属原子１個当たりのキラルリガンドの比は、１．２０：１である。Ｓ／Ｃ比は、２５である。この混合物を０．５時間撹拌する。次いで、溶媒を除去する。エタノールまたはジクロロエタン（０．２４４ｍｌ）中（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸メチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を、有機金属錯体（Ａ）およびキラルリガンド（Ｌ）を含む容器に添加する。さらなる溶媒を添加して、２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）８４ｍＭを得る。
２０バールにおける水素ガスをこの混合物が入っている容器に適用する。混合物を２０バール水素圧および室温で１６時間撹拌する。
この反応溶液をｈｐｌｃで分析して、（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）の比を決定する。
方法３
キラルリガンド｛（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン＝（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ｝；有機金属錯体｛ビス（トリフルオロアセトキシ）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して８５：１５（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法４
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン＝ＳＬ−Ｊ５０５−１｝；有機金属錯体｛ビス（トリフルオロアセトキシ）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して７１：２９（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法５
キラルリガンド｛（１Ｓ）−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）−メチル］フェロセン＝ＳＬ−Ｔ００１−１｝；有機金属錯体｛ビス（トリフルオロアセトキシ）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して７０：３０（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法６
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン＝ＳＬ−Ｊ００５−１｝；有機金属錯体｛ビス（トリフルオロアセトキシ）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して６７：３３（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法７
キラルリガンド｛（Ｓ）−（−）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）＝（Ｓ）−Ｐｈ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝ＳＬ−Ａ１０１−２｝；有機金属錯体｛［Ｉｒ（ＣＯＤ）２）ＢＡｒＦ｝；溶媒：ジクロロエタン。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して６３：３７（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法８
キラルリガンド｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン＝ＳＬ−Ｊ００５−２｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して５８：４２（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法９
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン＝ＳＬ−Ｗ００１−１｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して３１：６９（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法１０
キラルリガンド｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン＝ＳＬ−Ｗ００８−２｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して１６：８４（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法１１
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン＝ＳＬ−Ｊ００２−１｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して２：９８（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
方法１２
キラルリガンド｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン＝ＳＬ−Ｊ３０１−１｝；有機金属錯体｛ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルホロボレート｝；溶媒：エタノール。ジアステレオマー比は、ｈｐｌｃで決定して５：９５（（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）。
ＨＰＬＣ法（実施例６５、方法１〜１２）
カラム：Ｃｈｉｒａｉｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（水）：移動相Ｂ（アセトニトリル）。定組成：０分（６０％Ｂ）；１５分（６０％Ｂ）。流量：０．８ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。カラム温度：１０℃。
保持時間
１−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）： ９．８分
１−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）： １０．８分
２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）： １５．２分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

０．０５ｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ９＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｏ）を１ｍｌのアセトンにアルゴン下で溶解させる。次いで、１５ｍｇの水および４０ｍｇのアンバーリスト１５を添加する。この混合物を３日間撹拌し、次いで、ろ過し、真空中で濃縮し、ｈｐｌｃで決定して（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。
ＨＰＬＣ法
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２１０または２５４ｎｍ。温度６０℃。
保持時間
２−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ２．３分
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．５分
４−ａ（Ｒ１＝Ｈ）： ５．６分
５−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ８．３分
８−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １０．３分
９−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．４分
９−ｃ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．９分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １１．９分
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（ビス−ブチルスルファニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝ｎＢｕ、Ｙ＝Ｓ）

０．５ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イルジエン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を、５ｍｌのｎ−ブタン−１−チオールに添加する。０．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加後に、この混合物を２５℃で６日間撹拌し、次いで、６０℃に１６時間加熱する。次いで、混合物を５ｍｌの８％重炭酸塩溶液を添加してクエンチし、残存するｎ−ブタン−１−チオールは、減圧下４０℃で蒸留除去する。水相をそれぞれ５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下４０℃で蒸発乾固させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル７５：２５）で精製して、（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（ビス−ブチルスルファニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝ｎＢｕ、Ｒ９＝ｎＢｕ、Ｙ＝Ｓ）を得る。Ｃ−３ジアステレオマーの比は、それぞれ、７０：３０（（３Ｓ，５Ｓ）；（３Ｒ，５Ｓ））と決定する。1H NMR (CDCl3): ジアステレオマー混合物のデータ: 0.86-0.96 (6H), 1.32 - 1.47 (4H), 1.50 - 1.68 (4H), 1.62 (9H), 1.94 - 2.30 (2H), 2.48 - 2.74 (4H), 2.80 - 2.89 (2H), 3.10-3.16 (1H), 3.55-3.59 (1H, 副立体異性体), 4.23-4.31 (1H, 副立体異性体), 4.30 (1H), 4.38 (1H, 副立体異性体), 4.43-4.47 (1H), 7.27-7.30 (2H), 7.32-7.40 (1H), 7.44-7.50 (2H), 7.56-7.65 (4H).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

０．１０１ｇ（０．１９ミリモル）の（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（ビス−ブチルスルファニル−メチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ９＝ｎＢｕ、Ｒ９＝ｎＢｕ、Ｙ＝Ｓ）を、１．６ｍｌのアセトニトリルおよび０．４ｍｌの水の混合物に溶解させる。０．１１５ｇのＨｇＣｌ２および０．０４８ｇの炭酸カルシウムを添加後に、この懸濁液を一晩撹拌する。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）および１８％塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）をこの混合物に添加する。次いで、混合物をろ過し、相を分離させる。有機相を、水およびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。物質をｈｐｌｃで分析する（実施例６６についてのｈｐｌｃ法）。
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

０．２４ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、酢酸エチル（１０．８ｍｌ）およびメタノール（１．２ｍｌ）の混合物に２２℃で添加する。０．１ｇの１０％パラジウム炭素（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）を、水（０．３ｍｌ）と一緒にこの混合物に添加する。この混合物を水素でフラッシュし、その後、２２℃および４バールの水素圧で５日間撹拌する。次いで、混合物をセルフロックを通してろ過し、減圧下で濃縮して、ｈｐｌｃで決定して（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。実施例６６および実施例７１で与えられたようなＨＰＬＣ条件。
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

９９ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を、トルエン（０．２５ｍｌ）および水（０．２５ｍｌ）の混合物に室温で添加する。次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（１９．７ｍｇ）を添加する。次いで、この混合物を０℃に冷却する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２０．８ｇ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。次いで、水（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を混合物に添加する。相を分離させる。有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、ＬＣ−ＭＳで検出して（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２６６（１０％）、２８２（２）、３１０（２０）、３２６（１００）、３６６（１５）、３８２（［ＭＨ＋］、８）。1H NMR (DMSO): 1.22-1.52, 1.59-1.65, 1.80-1.87, 1.94-2.03, 2.10-2.18, 2.57-2.89, 3.02-3.11, 3.15-3.30, 3.34-3.44, 3.46-3.66, 3.67-3.79, 3.82-3.93, 4.16-4.38, 4.63-4.69, 4.72-4.77, 4.93-5.00, 5.14-5.27, 5.40-5.63, 5.66-5.78, 6.23-6.29, 6.63-6.29, 6.63-6.67, 7.12-7.20, 7.23-7.37, 7.43-7.47, 7.55-7.68.
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
方法１
１００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）をエタノール（０．５ｍｌ）に添加する。１６０ｍｇの炭酸セシウムをこの混合物に添加する。３０ｍｇのパラジウム炭素（１０％負荷、５０％水湿量、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）をこの混合物に添加する。水素ガスをこの混合物に適用する。次いで、混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、触媒をろ過し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をｈｐｌｃで分析して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を同定する。
方法２
１８９ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）をエタノール（０．５ｍｌ）に添加する。１０８μｌの２，６−ルチジンをこの混合物に添加する。５７ｍｇのパラジウム炭素（１０％負荷、５０％水湿量、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙタイプ３９）をこの混合物に添加する。水素ガスをこの混合物に適用する。次いで、混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、触媒をろ過し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をｈｐｌｃで分析して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−［１−ヒドロキシメト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を同定する。
ＨＰＬＣ法１（実施例７１）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）；移動相Ｃ（メタノール）。勾配：０分（５％Ｂ；５０％Ｃ）；１分（５％Ｂ；５０％Ｃ）；５分（５％Ｂ；７５％Ｃ）；１５分（５％Ｂ；７５％Ｃ）；１５．１分（５％Ｂ；５０％Ｃ）；１８分（５％Ｂ；５０％Ｃ）。流量：１．２ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。カラム温度：１０℃。
保持時間
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ４．１分
９−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： ９．９分
９−ｃ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．５分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １１．２分
７−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １１．５分
３−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．１分
３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．５分
ＨＰＬＣ法２（実施例７１）
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（水中０．１％のＮＨ３（３２％））；移動相Ｂ（アセトニトリル）。勾配：０分（２０％Ｂ）；３分（４０％Ｂ）；５分（４０％Ｂ）；７分（５０％Ｂ）；１１分（５０％Ｂ）；１３分（８０％Ｂ）；１６分（８０％Ｂ）；１６．１分（２０％Ｂ）；２０分（２０％Ｂ）。流量：１．４ｍｌ分−１。波長：２５４ｎｍ。カラム温度：６０℃。
保持時間
６−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ２．６分
９−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： １０．７分
９−ｃ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）： １１．２分
４−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．２分
３−ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）および３−ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）： １２．８分
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）

５００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸エチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を、エタノール（５ｍｌ）に周囲温度で添加する。次いで、トリエチルアミン（１７０μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、５０ｍｇのパラジウム炭素（１０％、５０％水湿量、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。水素ガスを周囲圧力でこの混合物に適用する。次いで、混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）を得る。分光分析データは、実施例６３における通りである。ジアステレオマーの比は、ｈｐｌｃで決定（実施例６５におけるようなｈｐｌｃ法）して、７０：３０（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）：（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｅｔ）である。
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）

５００ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸エチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）を、エタノール（５ｍｌ）に周囲温度で添加する。次いで、トリエチルアミン（１７６μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、５０ｍｇのパラジウム炭素（１０％、５０％水湿量、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。水素ガスを周囲圧力でこの混合物に適用する。次いで、混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）を得る。分光分析データは、実施例６０における通りである。ジアステレオマーの比は、１．７６〜１．８５（１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）および１．９２〜１．９９（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）でのシグナルを積分して、６６：３４（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ：１−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｍｅ）である。
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）および（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

２０ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（実施例４８に従って調製）をクロロホルム（５ｍｌ）に室温で添加する。トリエチルアミン（１１μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、４−トルエンスルホン酸無水物（２０．５ｍｇ）をこの混合物に添加する。次いで、この混合物を還流で２０時間撹拌する。酢酸エチル（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加する。相を分離させる。有機相を減圧下で濃縮する。次いで、残渣を、ヘプタン−酢酸エチル（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）および（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）に対する分光分析データは、実施例４９、方法１についての通りである。（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する分光分析データは、実施例２３、方法１についての通りである。
（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン（１２−ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝Ｉ）

実施例４９、方法２に従って調製した、１２２ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｔｏｓｙｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に添加する。次いで、ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ）をこの混合物に添加する。得られた混合物を還流で一晩加熱する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン（１２−ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝Ｉ）を得る。1H NMR (CDCl3): 2.13 (2H), 2.69 (2H), 2.82 (1H), 3.28 (1H), 3.35 (1H), 3.85 (1H), 5.84 (1H), 7.17 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.49 (4H).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）

５ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン（１２−ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝Ｉ）をトルエン（１ｍｌ）に添加する。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１μｌ）をこの混合物に添加する。混合物を７０℃に加熱する。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｍｇ）をこの混合物に添加する。この混合物を７０℃で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチル（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加する。相を分離させる。有機相を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光分析データは、実施例２３、方法１に対する通りである。
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（３−ａ、Ｒ１＝Ｈ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（３−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）

４ｍｇの（３Ｒ／Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン（１２−ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝Ｉ）をエタノール（１ｍｌ）に周囲温度で添加する。次いで、トリエチルアミン（５μｌ）をこの混合物に添加する。次いで、０．４ｍｇのパラジウム炭素（１０％、５０％水湿量、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）を添加する。水素ガスを周囲圧力でこの混合物に適用する。次いで、混合物を周囲温度および圧力で一晩撹拌する。次いで、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（３−ａ、Ｒ１＝Ｈ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（３−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。ジアステレオマーの比は、ｎｍｒで決定して２２：８８（３−ａ、Ｒ１＝Ｈ対３−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）である。３−ａ（Ｒ１＝Ｈ）に関する分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号の実施例６に対する通りである。３−ｂ（Ｒ１＝Ｈ）に対する分光分析データは、国際公開第２００８／０８３９６７号の実施例４７に対する通りである。

Claims (60)

  1. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（８）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を、
    −式（１３）、式（１４）または式（１５）

    のアミン、および場合によって塩、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩またはイオン性液体；
    あるいは式（１８）

    の化合物を式Ｍ−Ｏ−Ｒ８のアルコラートと混合し、前記化合物を塩Ｍ１Ｘ’で場合によって処理することにより調製された化合物；

    −あるいはそれらの混合物；
    （式中、
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、各Ｒ８は、独立して、アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり；
    ＸおよびＸ’は、独立して、アニオン、例えば、ハロゲン化物、スルホン酸のアニオン、硫酸アルキルのアニオン、テトラクロロメタレートなどのテトラハロメタレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アルコキシドＲ８−Ｏ−（ここで、Ｒ８は前の通りに定義される）、カルボン酸塩または三臭化物であり、
    Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、および
    Ｍ１は、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムである）
    と反応させて、式（７）の化合物を得る段階を含む方法。
  2. 式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、あるいはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物、またはその塩を酸で処理して、式（６）の化合物を得る段階を含む方法。
  3. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物もしくはその塩または互変異性体を、好ましくはアルデヒドの形態の還元剤で処理して、式（４）の化合物を得る段階を含む方法。
  4. 式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物もしくはその塩または互変異性体を還元剤で処理して、式（５）の化合物を得る段階を含む方法。
  5. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    ａ）式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩をＯＨ−活性化剤で処理して、式（１１）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化基である）
    の化合物、またはその塩を得る段階；および
    ｂ）式（１１）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階を含む方法。
  6. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（５）

    の化合物またはその塩を塩基の存在下でＯＨ−活性化基で処理する段階を含む方法。
  7. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を還元剤で処理して、式（４）の化合物を得る段階を含む方法。
  8. 式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物を還元剤で処理して、式（６）の化合物を得る段階を含む方法。
  9. 式（９）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩の二重結合を還元剤で還元して、式（９）の化合物を得る段階を含む方法。
  10. 前記還元反応が、遷移金属が周期律表の９族もしくは１０族、例えば、Ｐｄ、ＰｔもしくはＩｒから選択される遷移金属触媒の存在下、および場合によって塩基の存在下で、水素を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記触媒が、パラジウム炭素、パラジウム担持酸化アルミニウム、パラジウム担持炭酸カルシウム、パラジウム担持酸化チタン、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持酸化ジルコニウム、パラジウム担持二酸化ケイ素／酸化アルミニウム、白金担持炭素、イリジウム担持炭素、およびイリジウム担持炭酸カルシウムから選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を還元剤で処理する段階を含む方法。
  13. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（９）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を四級化剤および塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階を含む方法。
  14. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    ａ）式（９）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を四級化剤と反応させて、式（１０）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、Ｚ−は、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）またはスルホニルエステル（例えば、トリフラート）であり、Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアリールである）
    の化合物またはその塩を得る段階；および
    ｂ）式（１０）の化合物またはその塩を塩基と反応させて、式（４）の化合物を得る段階
    を含む方法。
  15. 式（１６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩をアセタール形成剤で処理して、式（１６）の化合物を得る段階を含む方法。
  16. 式（１６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩をチオアセタール形成剤と反応させて、式（１６）の化合物を得る段階を含む方法。
  17. 式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、
    式（１６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは酸素であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
    の化合物またはその塩におけるアセタール官能基を除去して、式（６）の化合物を得る段階を含む方法。
  18. 式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物、またはその互変異性体もしくはその塩を調製する方法であって、
    式（１６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｙは硫黄であり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）もしくはアセチルであるか、またはＲ９の両方は一緒になって、４から７員、好ましくは５から６員のアセタール環を形成している）
    の化合物またはその塩におけるチオアセタール官能基を除去して、式（６）の化合物を得る段階を含む方法。
  19. 式（２）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩をラクタム開環剤と反応させて、式（２）の化合物を得る段階を含む方法。
  20. 式（１）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    式（２）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
    の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物を得る段階を含む方法。
  21. 前記還元反応が、遷移金属触媒の存在下で、場合によって塩基または酸の存在下で、水素を用いて行われる、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記遷移金属触媒が、周期律表の７、８または９族から選択される遷移金属を含む有機金属錯体およびキラルリガンドを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記有機金属錯体が、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌ、［Ｉｒ（ＣＯＤ）２］ＢＡｒＦおよび［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２；好ましくは［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４または［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）２］からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記キラルリガンドが、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンド、ＢｏＰｈｏｚリガンド、ＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンドまたはそれらの混合物から選択され、特に、前記リガンドが、Ｆｅｎｐｈｏｓリガンド、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリガンド、ＢＤＰＰリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンド、Ｗａｌｐｈｏｓリガンド、Ｔａｎｉａｐｈｏｓリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒリガンドおよびそれらの混合物から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 前記キラルリガンドが、ＢｏＰｈｏｚ（Ｒ）−Ｃｙ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ；ＢｏＰｈｏｚ（Ｒ）−フェネチル−（Ｓ）−ＢｏＰｈｏｚ；Ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１；Ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２；ＳＬ−Ａ１１６−２；Ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１８−１；Ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１３２−２；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３１−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３２−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３３−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３４−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３５−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５５−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１；Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３６５−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−２；ＳＬ−Ｊ５０５−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０１−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０３−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０８−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３０−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３１−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０１−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２；Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０６−１；Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−１；Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００３−１；Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１；Ｍａｎｄｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００９−１；Ｍａｎｄｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１０−１；Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１；Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１；Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−２；Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００３−１；Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ０２１−２；（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００５−１；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００９−１；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０１２−１；Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２１−１；またはＷａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２４−１から選択される、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記有機金属錯体がロジウムを含み、前記キラルリガンドが、Ｆｅｎｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓまたはＰｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド；特に［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４およびＦｅｎｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＪｏｓｉｐｈｏｓまたはＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンド；例えばＲｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４およびＷａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００５−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１、Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００９−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０１２−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２１−１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２またはＪｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２；特に、Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４およびＷａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２またはＪｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２から選択される、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記有機金属錯体および前記キラルリガンドが、
    −ルテニウム有機金属錯体、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、ＭａｎｄｙｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド、特に［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＪｏｓｉｐｈｏｓもしくはＦｅｎｐｈｏｓリガンド、例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］、もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］、およびＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１０−１、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−１、Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３１−１、Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３２−１もしくはＦｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３４−１；または
    −イリジウム有機金属錯体、およびＦｅｎｐｈｏｓ、ＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド、特に［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、およびＦｅｎｐｈｏｓ、ＷａｌｐｈｏｓもしくはＪｏｓｉｐｈｏｓリガンド、例えば、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、およびＦｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１、Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２４−１もしくはＪｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１
    から選択される、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記遷移金属触媒が、周期律表の７、８および９族、例えば、ロジウム、ルテニウムまたはイリジウムから選択される遷移金属、ならびにキラルリガンドを含む、請求項２１に記載の方法。
  29. 前記キラルリガンドが、ＢｏＰｈｏｚリガンド、ＢＩＮＡＰリガンド、ＢＩＮＯＬリガンド、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、ＰｈａｎｅＰｈｏｓリガンド、Ｐ−Ｐｈｏｓリガンド、ＱｕｉｎａＰｈｏｓリガンド、ＰｒｏＰｈｏｓリガンド、ＢＤＰＰリガンド、ＤＩＯＰリガンド、ＤＩＰＡＭＰリガンド、ＤｕａｎＰｈｏｓリガンド、ＮｏｒＰｈｏｓリガンド、ＢＩＮＡＭリガンド、ＣａｔＡｓｉｕｍリガンド、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンド、ＰＨＯＸリガンド、ＣｈｉｒａＰｈｏｓリガンド、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅリガンド、ＢＰＥリガンド、ＴａｎｇＰｈｏｓリガンド、ＪａｆａＰｈｏｓリガンド、ＤｕＰｈｏｓリガンド、Ｂｉｎａｐｈａｎｅリガンドまたはそれらの混合物である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記遷移金属触媒が、遷移金属ロジウムおよびＰｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＢｏＰｈｏｚ、ＤＩＯＰ、ＢＩＮＡＰ、ＣａｔＡｓｉｕｍ、ＴａｎｇＰｈｏｓ、ＪａｆａＰｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＢＰＥ、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ、ＢＩＮＡＭ、ＤｕａｎＰｈｏｓ、ＮｏｒＰｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＰｒｏＰｈｏｓ、ＤＩＰＡＭＰ、ＣｈｉｒａＰｈｏｓおよびＢｉｎａｐｈａｎｅリガンド、例えばＳＬ−Ｐ１０４−２、ＳＬ−Ｐ１０２−１、ＳＬ−Ｐ００５−１、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ、（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ、（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓまたは（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅから選択されるキラルリガンドを含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記遷移金属触媒が、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）］Ｏ３ＳＣＦ３、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｄ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＪａｆａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＤｕＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；特に［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＭ−Ｐ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＰｒｏＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４；特に［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ Ｍ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）ＣａｔＡＳｉｕｍ ＭＮ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）ＴａｎｇＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ）Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｒ，Ｒ）ＤｕａｎＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ）ＮｏｒＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４または［（Ｒ）ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４から選択される、請求項２８または３０に記載の方法。
  32. 前記遷移金属触媒が、
    −遷移金属ルテニウムおよびＢｏＰｈｏｚ、ＢＩＮＡＰ、ＢＩＮＯＬ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−ＰｈｏｓおよびＱＵＩＮＡＰＨＯＳリガンド；例えば（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓまたは（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳから選択されるキラルリガンド；または
    −遷移金属イリジウム、およびＰ−Ｐｈｏｓ、ＢｏＰｈｏｚ、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸおよびＰＨＯＸリガンド、例えば、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ、（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸもしくは（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸから選択されるキラルリガンド
    を含む、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記遷移金属触媒が、［（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒａ，Ｓｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］または［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ；特に、［（Ｒ）−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ｐ−Ｆ−ＭｅＢｏＰｈｏｚ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−フェネチル−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｓａ，Ｒｃ）１Ｎｐ−ＱＵＩＮＡＰＨＯＳ ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］、［（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｒｕ（ａｃａｃ）２］、［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ ＲｕＣｌ（ベンゼン）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｚ Ｉｒ（ＣＯＤ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｃｙ−ｔＢｕ−ｓｉｍｐｌｅＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦまたは［（Ｓ）−ｉＰｒ−ＰＨＯＸ Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦから選択される、請求項２８または３２に記載の方法。
  34. 式（３）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    ａ）式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を、式（１２）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
    の化合物またはその塩に変換する段階；および
    ｂ）式（１２）の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式（３）の化合物を得る段階
    を含む方法。
  35. 式（３）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の化合物またはその塩を還元剤で処理して、式（３）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を得る段階を含む方法。
  36. 式（３）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を還元剤で処理して、式（３）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を得る段階を含む方法。
  37. 式（３）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を還元して、式（３）の化合物を得る段階を含む方法。
  38. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（４−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に、方法１から９
    （ここで、

    方法１は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項２に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（６）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法２は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項２に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（６）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（５）の化合物を式（４）の化合物に、請求項５または６に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法３は、式（７）の化合物を式（４）の化合物に、請求項７に記載の方法に従って変換させる段階を含み、

    方法４は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項８に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（６）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法５は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項８に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（６）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（５）の化合物を式（４）の化合物に、請求項５または６に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法６は、
    ａ）式（７）の化合物を式（９）の化合物に、請求項９に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（９）の化合物を式（４）の化合物に、請求項１３または１４に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法７は、
    ａ）式（７）の化合物を式（５）の化合物に、請求項１２に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（５）の化合物を式（４）の化合物に、請求項５または６に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法８は、
    ａ）式（７）の化合物を式（１６）の化合物に、請求項１５に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（１６）の化合物を式（６）の化合物に、請求項１７に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｃ）式（６）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｄ）式（５）の化合物を式（４）の化合物に、請求項５または６に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法９は、
    ａ）式（７）の化合物を式（１６）の化合物に、請求項１５または１６に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（１６）の化合物を式（６）の化合物に、請求項１７に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（６）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む）

    に従って、好ましくは方法１、４または６、特に方法１または４に従って変換させる方法。
  39. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（２）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
    の、好ましくは式（２−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に変換させる方法であって、
    ａ）式（７）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３８に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（４）の化合物を式（２）の化合物に、請求項１９に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む方法。
  40. 式（７）の化合物が、請求項１に従って調製される、請求項３９に記載の方法。
  41. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（４−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（１）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）
    の、好ましくは式（１−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に変換させる方法であって、
    ａ）式（４）の化合物を式（２）の化合物に、請求項１９に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（２）の化合物を式（１）の化合物に、請求項２０に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む方法。
  42. 式（４）の化合物が、請求項３８に記載の方法に従って調製される、請求項２４に記載の方法。
  43. 式（８）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の化合物またはその塩を、式（１）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）
    の、好ましくは式（１−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に変換させる方法であって、
    ａ）式（８）の化合物を式（７）の化合物に、請求項１に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（７）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３８に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（４）の化合物を式（１）の化合物に、請求項４１に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む方法。
  44. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（６−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に、方法１または２
    （方法１は、式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項２または８に記載の方法に従って変換させる段階を含み、

    方法２は、
    ａ）式（７）の化合物を式（１６）の化合物に、請求項１５または１６に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（１６）の化合物を式（６）の化合物に、請求項１７または１８に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む）

    に従って、特に方法１に従って変換させる方法。
  45. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（５−ｂ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に、方法１または３
    （方法１は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項２または８に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（６）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法２は、式（７）の化合物を式（５）の化合物に、請求項１２に記載の方法に従って変換させる段階を含み、
    方法３は、
    ａ）式（７）の化合物を式（１６）の化合物に、請求項１５または１６に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（１６）の化合物を式（６）の化合物に、請求項１７に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（６）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む）

    のいずれか一つに従って変換させる方法。
  46. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ｂ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩を、式（３）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（３−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩に、方法１から４
    （方法１は、
    ａ）式（７）の化合物を式（５）の化合物に、請求項４５に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（５）の化合物を式（３）の化合物に、請求項３４に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法２は、式（７）の化合物を式（３）の化合物に、請求項３５に記載の方法に従って変換させる段階を含み、

    方法３は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項４４に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｂ）式（６）の化合物を式（３）の化合物に、請求項３６に記載の方法に従って変換させる段階
    を含み、

    方法４は、
    ａ）式（７）の化合物を式（６）の化合物に、請求項４４に記載の方法に従って変換させる段階、
    ｂ）式（６）の化合物を式（４）の化合物に、請求項３に記載の方法に従って変換させる段階、および
    ｃ）式（４）の化合物を式（３）の化合物に、請求項３７に記載の方法に従って変換させる段階
    を含む）

    に従って、特に方法２または方法４に従って変換させる方法。
  47. 式（７）の化合物が、請求項１に記載の方法に従って調製される、請求項４６に記載の方法。
  48. 式（２）

    （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基である）
    の、好ましくは式（２−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩。
  49. 式（４）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（４−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩。
  50. 式（５）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは、式（５−ａ）、式（５−ｂ）または式（５−ｃ）

    、より好ましくは式（５−ｂ）の化合物またはその塩。
  51. 式（６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）
    の、好ましくは式（６−ａ）

    の立体配置を有する化合物もしくはその互変異性体またはその塩。
  52. 式（７）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄を場合によって含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含む）
    の、好ましくは、式（７−ａ）、式（７−ｂ）または式（７−ｃ）

    、より好ましくは式（７−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
  53. 式（９−ａ）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基であるか、または一緒になって、アルキレン基である）
    の、好ましくは式（９−ａ）、式（９−ｂ）もしくは式（９−ｃ）

    、より好ましくは式（９−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
  54. 式（１０）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７全体は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成しており、この環は、飽和もしくは不飽和であってよく、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄を含んでよく、それにより、この環は、３から８個、例えば、４から７個の環原子を含み、
    Ｚ−は、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）またはスルホニルエステル（例えば、トリフラート）であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールである）
    の、好ましくは、式（１０−ａ）、式（１０−ｂ）もしくは式（１０−ｃ）

    、より好ましくは式（１０−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
  55. 式（１１）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＯＨ−活性化基である）
    の、好ましくは式（１１−ａ）、式（１１−ｂ）もしくは式（１１−ｃ）

    、より好ましくは式（１１−ｂ）の立体配置を有する化合物またはその塩。
  56. 式（１２）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ５は脱離基である）
    の、好ましくは、式（１２−ａ）、式（１２−ｂ）もしくは式（１２−ｃ）

    、より好ましくは式（１２−ｂ）の化合物またはその塩。
  57. 式（１６）

    （式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、ＹはＯまたはＳであり、各Ｒ９は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアセチルである）
    の、好ましくは、式（１６−ａ）

    の立体配置を有する化合物またはその塩。
  58. ＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグ、例えば、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、もしくは酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  59. 前記ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項５８に記載の使用。
  60. 前記ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項５８に記載の使用。
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