CN103483236B - 制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备5‑联苯‑4‑基‑2‑甲基戊酸衍生物的方法和中间体。换言之，本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ‑氨基‑δ‑联苯基‑α‑甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本发明的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。
Description
相关申请
本申请为2009年1月16日提交的、发明名称为“制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体”的PCT申请PCT/EP2009/050510的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年8月23日，申请号为200980106172.4。
技术领域
本发明涉及药学领域。更具体而言，本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的新方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。
内源性心钠肽(ANP)，也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和舒张血管作用。天然的ANF肽可以通过代谢失活，特别是通过公认为相当于中性肽链内切酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶而失活，也与例如脑啡肽的代谢性失活有关。
在本技术领域中，联芳基取代的膦酸衍生物已知可以用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制其降解为活性更小的代谢物而延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和舒张血管性能。因此，NEP抑制剂特别可以用于治疗对中性肽链内切酶(EC3.4.24.11)的抑制有响应的病症和疾病，特别是心血管病，例如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心衰。
NEP-抑制剂的制备方法是已知的。US5217996公开了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物的制备方法，它们用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂。US5217996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备方法。在所述化合物的制备中，将N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基 苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯炭存在下氢化。该方法的主要缺点在于此类氢化步骤选择性不太高，产生了作为非对映异构体的80∶20混合物的N-叔-丁氧基羰基-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。另外，该制备N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2)-甲基(2)-丁烯酸乙酯的方法需要D-酪氨酸作为原料，它是非天然氨基酸，不易获得。
发明内容
因此，本发明的目的是提供另一种反应路线，用于制备化合物N-叔-丁氧基羰基(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐，优选能够避免现有技术方法的上述缺点的反应路线。
本发明的另一个目的是在NEP抑制剂或其前药的制备方法中提供另一种氢化步骤。特别是能够提供另一种制备式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。式(1)化合物可以在NEP抑制剂或其前药的制备中用作中间体，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP 抑制剂，优选N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，例如公开于Journal of MedicinalChemistry，1995，38，1689中的抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的方法，其中R1、R2和R3如上所定义，该化合物具有高非对映异构比例。优选的目的是提供获得式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物或其盐的非对映异构比例至少为80∶20的方法，更优选为至少90∶10，最优选的(1-a)与(1-b)的比例为至少99∶1。本发明的目的还包括提供了其中式(1-b)化合物或其盐可以完全除去的方法，并且式(1-a)化合物或其盐可以以纯形式获得。
用于制备本文中所定义的式(1)化合物或其盐的本发明的新方法总结于流程1。
流程1
也就是说，根据部分A中所述方法，将式(8)化合物转化为式(7)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。然后，根据方法1或2，将上述式(7)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐，其中
-方法1包括：
a)根据部分B中任何一种方法，将(7)转化为(4)，
b)根据部分C中任何一种方法，将(4)转化为(2)，和
c)根据部分C中任何一种方法，将(2)转化为(1)；
-方法2包括：
a)根据部分D中任何一种方法，将(7)转化为(3)，和
b)例如，根据欧洲专利申请07100451.9或WO2008/083967中所述方法，将式(3)化合物转化为(1)。
如下所述，部分A、B、C和D也是本发明的优选实施方案。
部分A：式(7)化合物的制备
一方面，本发明涉及式(7)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
所述方法包括使得式(8)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
与式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物反应：
其中每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基，
获得式(7)化合物。
该获得式(7)的烯胺的反应可以在下列条件下进行：在无水条件下或者在任何惰性溶剂中，优选在质子惰性溶剂，例如卤代烃类，如二氯甲烷；醚类，例如THF、二甲氧基乙烷或二氧六环；或芳族溶剂，例如苯、氯代 苯、甲苯、苯乙烷或二甲苯或其混合物。优选溶剂为甲苯或THF。通常，反应可以在0℃至回流下进行，优选0-200℃，更优选20-140℃，还更优选40-100℃，最优选60-90℃。
式(13)、(14)和(15)的胺的优选的实例包括Bredereck试剂{叔-丁氧基二(二甲基氨基)甲烷}、叔-丁氧基二(二乙基氨基)甲烷、甲氧基二(二甲基氨基)甲烷、叔-戊氧基-二(二甲基氨基)甲烷、三(二甲基氨基)甲烷、三(二乙基氨基)甲烷和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二-叔-戊氧基缩醛或其混合物。
在一个实施方案中，式(14)的胺优选为Bredereck试剂或叔-戊氧基-二(二甲基氨基)甲烷。在另一个实施方案中，式(13)的胺优选为三(二甲基氨基)甲烷。在另一个实施方案中，式(15)的胺优选为N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二-叔-戊氧基缩醛。式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物可以以1.0-10当量的量使用，优选3-10当量，更优选3-6当量，例如3当量。任选可以有醇存在，优选烷基醇，例如1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇或2-甲基-2-丁醇。通常，醇可以以1.0-10当量的量使用，优选3-10当量，更优选3-6当量，例如3当量。在一个实施方案中，所述醇可以与(13)一起使用就地制备(14)和/或(15)。
这些胺可以购自供应商，例如Aldrich、Fluka或Acros，或者可以根据本领域已知的方法获得，例如描述于下列文献中的方法：Adv.Synth.Catal.，2004，346，1081；有机合成试剂大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Systhesis)，2007，DOI：10.1002/9780470842898.rb350.pub2；Tetrahedron Lett.，1983，25，285；Encyclopedia ofReagents for Organic Systhesis，2007，DOI：10.1002/047084289X.rt403；Synlett，2006，809；Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas，1969，88，289；J.Org.Chem.，1985，50，3573；J.Org.Chem.，1980，45，3986；Chem.Ber.，1968，101，1885；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1985，1669；Angew.Chem.，Int.Ed.，1962，1，331；Chem.Ber.，1968，101，41；Chem.Ber.，1968，101，51；Liebigs Ann.Chem.， 1972，762，62；Science of Synthesis，2005，22，795；J.Am.Chem.Soc.，1961，83，2588或J.Org.Chem.，1962，27，3664，或者可以根据本发明部分F中的方法制备。
在一个实施方案中，如上所述的将式(8)化合物转化为式(7)化合物的反应可以在盐存在下进行，例如碱金属盐(例如锂、钠或钾盐)，碱土金属盐(例如镁或钙盐)或铵盐，其中配对离子为例如卤离子(halide)、碳酸根(carbonate)、胺、高氯酸根(perchlorate)、六氟磷酸根(hexafluorophosphate)或六氟硅酸根(hexafluorosilieate)。特别的是，所述盐选自六氟磷酸锂(LiPF6)、六氟磷酸钠(NaPF6)、六氟磷酸钾(KPF6)、六氟磷酸铵(NH4PF6)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化镁(MgCl2)、高氯酸钾(KClO4)、六氟硅酸钠(Na2SiF6)、氨化锂(LiNH2)和碳酸锂(Li2CO3)。所述盐也可以为离子液体，例如1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐。在一个实施方案中，所述盐为六氟磷酸锂、氯化锂、氯化镁或六氟磷酸钾。
在另一个实施方案中，如上所述的将式(8)化合物转化为式(7)化合物的反应可以在上述盐和胺存在下进行。通常所述胺为仲胺，例如式HNR6R7的仲胺，其中R6和R7独立如上文式13、14或15化合物中所定义。特别的是，所述胺为二苯基胺、二异丙基胺、二甲基胺或咪唑。任选可以将碱加至式HNR6R7的胺中，获得式M-NR6R7化合物，其中M为碱金属(例如锂、钠、钾)或碱土金属(例如镁、钙)，R6和R7独立如上文所定义。特别的是，M为碱金属，例如锂。在一个实施方案中，所述碱为LHMDS，所述胺为二苯基胺。
在另一个实施方案中，如上所述的将式(8)化合物转化为式(7)化合物的反应可以在上述盐和冠醚存在下进行。特别的是，所述盐为六氟磷酸钾，所述冠醚为18-冠-6。
通常，在上述实施方案中，所述盐可以以催化量或相对于式(8)化合物的化学计量的量使用。特别的是，所述盐可以以例如0.1-2当量使用，特别是0.5-2当量，例如1-2当量。
在优选的方案中，用于自式(8)化合物或其盐制备式(7)化合物或其盐的适当的反应物包括使得式(7)化合物与通过将式(18)化合物与式M-OR8的醇盐混合而制备的化合物反应：
其中R6和R7独立如上所定义，
其中：
X为阴离子，例如，卤离子(例如氯离子、溴离子、碘离子)，磺酸阴离子(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、4-甲苯磺酸)，烷基硫酸盐的阴离子(例如甲基硫酸盐)，四卤代金属酸盐(metalate)，例如四氯代金属酸盐(例如四氯锰酸盐、四氯铝酸盐)，六氟磷酸盐，六氟锑酸盐，四氟硼酸盐，高氯酸盐，醇盐，例如R8O-，其中R8如上所定义(例如叔-丁醇盐、酚盐)，羧酸盐，三溴化物。
M为碱金属(例如锂、钠、钾，特别是钠、钾)或碱土金属(例如镁、钙)。
R8如上所定义.
R8O为烷氧基.
该反应可以在无水条件下或在任何如上文所定义的惰性溶剂中进行。
在优选的方案中，式M-OR8的醇盐可以任选在溶剂(例如惰性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、烷烃(例如庚烷、己烷)或其混合物)中加至任选在惰性溶剂中的式(18)化合物中。M-OR8通常以0.5-1.5当量的范围使用，更优选0.8-1.2当量的范围。
一般而言，将混合物通常于0℃至回流下搅拌，优选0-120℃，更优选20-80℃。
将混合物与式(8)化合物或其盐反应，获得式(7)化合物或其盐。
在优选的方案中，使用的混合物的量为1.0-10当量，优选3-10当量，更优选3-6当量，例如3当量。通常，所使用的当量是相对于式(18)化合物的量。通常，反应可以在0℃至回流下进行，优选0-120℃，更优 选20-80℃。
在一个实施方案中，式M-OR8的醇盐和式(18)化合物的混合物(可以如上所述制备)可以任选在如上文所定义的溶剂中与式(8)化合物反应。可以将该混合物加至1.0-10当量的(8)中，特别是3-10当量，例如3-6当量，特别是3当量。当醇盐M-OR8和式(18)化合物的量不是等摩尔量时，相对于(8)的混合物的当量应当相对于(18)计算。通常，包含式M-OR8的醇盐和式(18)化合物的混合物的反应任选在如上文所定义的溶剂中在0℃至回流下进行，特别是0-120℃，例如20-80℃。
式(7)化合物可以任选通过自混合物中除去挥发物而分离为残留物。蒸馏物可以含有式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物。当式(7)化合物形成后有固体存在时，可以任选通过例如过滤分离，然后蒸馏。所述固体可能含有式(18)化合物。
在另一个优选的方案中，任选在式R8O-M的醇盐存在下，将式(18)化合物采用式M1X’的盐处理，所述处理通过阴离子反离子(X’)部分或全部交换式(18)化合物的阴离子反离子(X)进行，其中X’如上文X所定义，M1为碱金属(例如锂、钠或钾)、碱土金属(例如镁或钙)或铵，从而获得式(18’)化合物。
用于该交换的适当的反应物包括碱金属盐(例如锂、钠或钾的四氟硼酸盐或六氟磷酸盐，甲基硫酸钠，高氯酸钠)，碱土金属盐(例如镁或钙的高氯酸盐)，铵盐(例如四氟硼酸铵或六氟磷酸铵)。优选使用六氟磷酸盐或四氟硼酸盐，更优选使用六氟磷酸铵或四氟硼酸铵或四氟硼酸钠盐。最优选使用六氟磷酸盐，优选六氟磷酸铵。相对于阴离子反离子(X)，适当反应物的阴离子反离子(X’)可以以催化量或化学计量使用。
如此交换后获得的混合物可以直接使用，该混合物含有(18)和(18’)以及任选的R8O-M。或者，式(X)的阴离子可以通过例如过滤自混合物中除 去，则该混合物中只含有(18’)和任选的R8O-M。
另外，式(18)或(18’)化合物或其混合物为本发明的适当的反应物。式(18’)化合物根据式(18)化合物独立定义。
因此，在优选的方案中，通过使得式(18)化合物与式R8O-M的醇盐反应而将式(8)化合物转化为式(7)化合物，可以任选在式(18’)化合物存在下进行。另外，在优选的方案中，通过使得式(18)化合物与式R8O-M的醇盐反应而将式(8)化合物转化为式(7)化合物的反应任选在式(18’)化合物和式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物存在下进行。
或者，任选在式(18’)化合物和式(13)、(14)或(15)的胺或其混合物存在下，在胺特别是式HNR6R7(其中R6和R7独立如上文所定义)存在下，通过与式(18)化合物和式R8O-M的醇盐的反应，可以将式(8)化合物转化为式(7)化合物。特别的是，所述胺为二苯基胺、二异丙基胺、二甲基胺或咪唑。任选，可以将碱加至式HNR6R7的胺中，获得式M-NR6R7化合物，其中M为碱金属(例如锂、钠、钾)或碱土金属(例如镁、钙)，R6和R7独立如上文所定义。特别的是，M为碱金属，例如锂。在一个实施方案中，所述碱为LHMDS，所述胺为二苯基胺、
式(18)或(18’)化合物可以购自供应商，例如Aldrich和Fluka，或可以根据本领域已知的方法获得，例如，根据下列文献中所述方法：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，1586；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，845；Synthesis，1977，273；Science ofSynthesis，2005，22，221；Synthesis Communications，1983，785；Recueil des travauxchimiques des Pays-Bas，1969，88，289；Chem.Res.Chinese U.，2005，21，177；Chem.Ber.，1993，126，1859；Synthetic Communications，1998，28，1223；J.Org.Chem.，1965，2464；J.Org.Chem.，1970，35，1542；Liebigs Ann.Chem.，1972，762，62；J.Am.Chem.Soc.，1961，83，2588；J.Org.Chem.，1962，27，3664或J.Chem.Soc.，1949，3319，或根据本发明部分F中所述方法获得。
式R8O-M化合物可以购自供应商，例如Aldrich、BASF、Chemetall GmbH，或可以根据本领域技术人员已知的方法获得。
采用下列优选方案：
对于式(18)或(18’)化合物而言，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。最优选R6为烷基。还更优选R6为甲基或乙基，R7为甲基或乙基。X优选为氯离子、甲基硫酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根。最优选X为氯离子或六氟磷酸根。在优选的方案中，式(18)或(18’)化合物优选为N，N，N，N-四甲基甲脒氯化物或N，N，N，N-四乙基甲脒氯化物、N，N，N，N-四甲基甲脒磷酸盐或N，N，N，N-四乙基甲脒六氟磷酸盐。
对于式R8O-M化合物而言，R8优选为烷基，最优选叔-丁基或戊基(amylate)。M优选为碱金属，最优选钠或钾。另外优选R8O-M为叔-丁醇钠(NaOCMe3)或叔-丁醇钾(KOCMe3)或戊醇钠(NaOCMe2Et)或戊醇钾(KOCMe2Et)。最优选R8O-M为叔-丁醇钾或戊醇钠。
部分B：式(4)化合物的制备
将本文中所定义的式(7)化合物转化为本文中所定义的式(4)化合物的本发明的方法列示于流程2。
流程2
因此，本发明涉及根据方法1-9中任一种方法将本文中所述的式(7)化合物转化为本文中所述的式(4)化合物，其中：
方法1包括：
a)根据部分B.1任一种方法，将(7)转化为(6)，和
b)根据部分B.2.1任一种方法，将(6)转化为(4)；
方法2包括：
a)根据部分B.1任一种方法，将(7)转化为(6)，
b)根据部分B.2.2任一种方法，将(6)转化为(5)，和
c)根据部分B.2.3任一种方法，将(5)转化为(4)；
方法3包括：根据部分B.3.1任一种方法，将(7)转化为(4)；
方法4包括：
a)根据部分B.3.2任一种方法，将(7)转化为(6)，和
b)根据部分B.2.1任一种方法，将(6)转化为(4)；
方法5包括：
a)根据部分B.3.2任一种方法，将(7)转化为(6)，
b)根据部分B.2.2任一种方法，将(6)转化为(5)，和
c)根据部分B.2.3任一种方法，将(5)转化为(4)；
方法6包括：
a)根据部分B.3.3任一种方法，将(7)转化为(9)，
b)根据部分B.4任一种方法，将(9)转化为(10)，和
c)根据部分B.4任一种方法，将(10)转化为(4)；
方法7包括：
a)根据部分B.3.4任一种方法，将(7)转化为(5)，和
b)根据部分B.2.3任一种方法，将(5)转化为(4)；
方法8包括：
a)根据部分B.5.1任一种方法，将(7)转化为(16)，
b)根据部分B.5.2任一种方法，将(16)转化为(6)，
c)根据B.2.2部分任一种方法，将(6)转化为(5)，和
d)根据部分B.2.3任一种方法，将(5)转化为(4)；
方法9包括：
a)根据部分B.5.1任一种方法，将(7)转化为(16)，
b)根据部分B.5.2任一种方法，将(16)转化为(6)，和
c)根据部分B.2.1任一种方法，将(6)转化为(4)；
优选根据方法1、4或6，特别是方法1或4，将本文中所述的式(7)化合物转化为本文中所述的式(4)化合物。
如下所述，部分B.1、B.2.1、B.2.2、B.2.3、B.3.1、B.3.2、B.3.3、B.3.4、B.4、B.5.1和B.5.2也为本发明的优选实施方案。
部分B.1：
另一方面，本发明涉及式(6)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法，
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用酸处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
从而获得式(6)化合物，优选式(6-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7)的原料化合物或其盐为式(7-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，更优选式(7)的原料化合物为式(7b)或(7c)化合物或其盐，最优选式(7-b)化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。
根据上述方法获得的式(6)化合物、优选式(6-a)或其盐，或其互变异构体可以分离或者在随后的转化中用作溶液，例如转化为本文中所定义的式(4)化合物或其盐。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(6-a)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用酸处理式(7-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
从而获得式(6-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7-a)的原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7-b)化合物。
酸的优选的实例为无机酸水溶液，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。最优选硫酸水溶液。优选使用的酸的量应当使得反应混合物的pH为1-7，更优选pH为2-5，最优选pH为2-3。可以使用溶剂，优选能够与水混溶或部分混溶的溶剂，例如乙腈。或者，可以加入相转移催化剂，例如四-正-丁基卤化铵，例如四-正-丁基溴化铵。
通常，反应可以于-20-30℃进行，优选-20-20℃，更优选-10-10℃，最优选0-10℃。
部分B.2：
部分B.2.1：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(6)化合物或其盐或其互变异构体：
其中R1为氢或氮保护基团，
优选上述还原剂为醛形式，
从而获得式(4)化合物。在优选的实施方案中，式(6)的原料化合物或其盐为式(6-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团。
在优选的实施方案中，采用还原剂(优选为醛形式)处理式(6-a)化合物或其盐或互变异构体
其中R1为氢或氮保护基团，
从而获得式(4-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团。
还原剂通常为醛，更优选非-烯醇化的(non-enolisable)醛，甚至更优选芳基醛，例如苯甲醛或三卤代乙醛，例如氯醛，还更优选甲醛，例如单聚体甲醛(通过例如‘裂解’多聚甲醛而获得)、1，3，5-三氧杂环己烷、多聚甲醛或甲醛水溶液(例如37％的水溶液)。
优选式(6)化合物或其盐(优选式(6-a)化合物或其盐)的还原在pH7以上的情况下进行，更优选pH为7-14，最优选pH为10-11。采用的碱应当能够保持pH为7以上。适当的碱为弱碱或强碱或其混合物。优选碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾，或碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。最优选的碱为碳酸钾。在优选的实施方案中，上述还原反应在水和有机溶剂的两相混合物中进行，优选在相转移催化剂例如四丁基氢氧化铵存在下进行。
部分B.2.2：
在特定的实施方案中，采用还原剂(优选氢和过渡金属催化剂(例如钯催化剂)，例如B.3.3部分所述)处理如上文所定义的式(6)化合物或其盐，获得式(5)化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团，
或者获得式(4)和(5)化合物的混合物。
在另一个特定的实施方案中，采用还原剂(优选氢和过渡金属催化剂(例如钯催化剂)，例如部分B.3.3所述)处理如上文所定义的式(6-a)化合物或其盐，获得式(5-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选式(5-b)化合物：
或者获得式(4-a)和(5-a)化合物的混合物，优选式(4-a)和(5-b)化合物的混合物。
部分B.2.3：
部分B.2.3.1：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用OH-活化剂处理式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团；和
b)使得式(11)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
步骤a)和b)也是本发明的实施方案。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用OH-活化剂处理式(5-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团；和
b)使得式(11-a)化合物或其盐与碱反应，获得式(4-a)化合物。
步骤a)和b)也是本发明的优选的实施方案。
部分B.2.3.2：
在优选的实施方案中，在碱的存在下，将式(5)化合物(优选式(5-a)化合物)或其盐的OH-基团转化为OH-活化基团。根据该优选的实施方案，OH-基团的活化和活化的OH基团的除去可以就地进行，获得式(4)化合物或其盐，优选式(5-a)化合物；即无需分离式(11)的OH-活化化合物或其盐，优选式(11-a)化合物。
在更优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括在碱存在下采用OH-活化剂处理式(5-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(4-a)化合物。
在上述方法(部分B.2.3.1和B.2.3.2)中，OH-活化剂为可以将羟基转化为离去基团的任何试剂。适当的OH-活化剂的实例为磺化剂，例如甲磺酰基-或甲苯磺酰基卤化物，例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。优选的碱为，例如，胺，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2，6-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺；金属氢化物，例如氢化钠或钾；或碱，例如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、钠或钾以及丁基锂。
式(5)化合物(优选式(5-a)化合物)或其盐向式(4)化合物(优选式(4-a)化合物)或其盐的转化也可以根据上述方法采用(4)和(5)化合物的混合物(优选(4-a)和(5-a)化合物或其盐的混合物)进行，如流程3所示。
流程3
部分B.2.3.3：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用OH-活化剂处理式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团；和
b)将式(11)化合物或其盐转化为式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
c)使得式(12)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用OH-活化剂处理式(5-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团；和
b)将式(11-a)化合物或其盐转化为式(12-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
c)使得式(12-a)化合物或其盐与碱反应，获得式(4-a)化合物。
将式(11)或(11-a)化合物的-OR4基团转化为离去基团的方法是本领域技术人员所熟知的，例如描述于：Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations：Guide to Functional Group Preparations(有机转化概览：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000，特别是在其相关章节中描述的方法；例如可以通过采用金属卤化物进行反应，例如碱金属卤化物或碱土金属卤化物。在一个实施方案中，金属卤化物为例如碘化钠。
优选的离去基团为卤代基团，例如溴或碘。
步骤c)中碱的优选的实例为胺碱，例如三乙胺。
在一个实施方案中，式(12)化合物(优选式(12-a)化合物)向式(4)化合物(优选式(4-a)化合物)的转化在能够改变R1特性的试剂存在下进行。在一个实施方案中，将式(12-a)化合物(其中R1＝H并且R5＝I)采用碱(例如三乙胺)和试剂二碳酸二-叔-丁基酯处理，获得其中R1＝Boc的式(4-a)化合物。
部分B.2.3.4：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)将式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
b)使得式(12)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
步骤a)也是本发明的实施方案。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)将式(5-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
b)使得式(12-a)化合物或其盐与碱反应，获得式(4-a)化合物。
式(5)或(5-a)化合物的羟基转化为离去基团的方法是本领域技术人员所熟知的，例如描述于：Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations：Guide toFunctional Group Preparations(有机转化概览：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCHVerlag GmbH，2000，特别是在其相关章节中描述的方法；例如可以通过使用PPh3和I2进行反应。
部分B.3：
部分B.3.1：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
从而获得式(4)化合物，优选式(4-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7)原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7-a)化合物或其盐；更优选原料化合物为如上文所定义的式(7-b)或(7-c)化合物或其盐，最优选原料化合物为如上文所定义的式(7-b)化合物或其盐。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(7-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
从而获得式(4-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7)原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7-b)或(7-c)化合物或其盐，优选式(7-b)化合物。
优选的还原剂为氢化物，例如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基硼氢化铵或三乙酰氧基硼氢化物)和碱金属氢化物，例如氢化铝锂、 或二异丁基氢化铝。优选的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠和二异丁基氢化铝；更优选二异丁基氢化铝；最优选二异丁基氢化铝的THF溶液。优选该反应在醚溶剂中进行，例如THF、二甲氧基乙烷或二氧六环；优选溶剂为THF。通常，反应可以于-78至30℃进行，优选-20至25℃，更优选15至25℃。
部分B.3.2：
在另一个实施方案中，采用还原剂(优选氢和过渡金属催化剂(例如钯催化剂)，例如部分B.3.3所述)处理如上文所定义的式(7)化合物或其盐，可以获得如上文所定义的式(6)化合物或其盐，或者可以获得式(4)和(6)化合物。
在另一个实施方案中，采用还原剂处理如上文所定义的式(7-a)化合物或其盐，获得如上文所定义的式(6-a)化合物或其盐，或者获得式(4-a)和(6-a)化合物的混合物。
部分B.3.3：
在另一个实施方案中，采用还原剂(优选氢和过渡金属催化剂)处理如上文所定义的式(7)化合物或其盐，可以获得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
或者可以获得式(4)和(9)化合物的混合物。
在另一个实施方案中，采用还原剂(优选氢和过渡金属催化剂)处理如上文所定义的式(7-a)化合物或其盐，获得式(9-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。在一个实施方案中，式(9-a)化合物或其盐为式(9-b)化合物：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。在另一个实施方案中，式(9-a)化合物或其盐为式(9-c)化合物：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。
在一个实施方案中，式(7)化合物或其盐(优选式(7-a)化合物)的还原在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中过渡金属选自元素周期表9或10族。因此，过渡金属催化剂包括例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。该还原反应可以在多相氢化或均相氢化条件下进行，优选在多相氢化条件下进行。特别的是，过渡金属选自Pt、Pd或Ir；其中过渡金属任选通过例如硫或铅中毒。中毒的过渡金属的实例为Pd(S)、Pd(Pb)或Pt(S)。特别的是，过渡金属催化剂包括固体载体上的过渡金属。过渡金属在固体载体上的加载量为例如1％-10％w/w。固体载体为例如碳、金属氧化物(例如氧化铝、氧化锌、氧化钛或二氧化硅/氧化铝)、硫酸盐(例如硫酸钡)或碳酸盐(例如碳酸钙和碳酸钡)。在一个实施方案中，过渡 金属催化剂可以含有水，例如含水量为0％-61％的重量比。
在一个实施方案中，氢化反应可以在碱存在下进行，例如胺碱(例如三乙胺)或碱金属碱(例如碳酸铯或碳酸钾)。
特别的是，过渡金属为钯，固体载体为例如碳、金属氧化物(例如氧化铝、氧化锌、氧化钛或二氧化硅/氧化铝)、碳酸盐(例如碳酸钙和碳酸钡)或硫酸盐(例如硫酸钡)。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂为选自下列的Pd催化剂：披钯炭，例如1％Pd/C(例如1％Pd/C型39)、3％Pd/C(例如3％Pd/C型39)、5％Pd/C(例如5％Pd/C A401102-5、5％Pd/C A401102、5％Pd/C A109047、5％Pd/C A405028、5％Pd/C A405032、5％Pd/C A405038、5％Pd/C A503023、5％Pd/C A503032、5％Pd/C A503038、5％Pd/C A102023、5％Pd/CA102038、5％Pd/C型374、5％Pd/C型398、5％Pd/C型37、5％Pd/C型87L、5％Pd/C型487、5％Pd/C型39、5％Pd/C型394、5％Pd/C型487(粉末)、5％Pd/C型472(粉末)、5％Pd/C型87L(粉末)、5％Pd/C Type5R394、5％Pd/C Type5R338或5％Pd(S)/C[例如5％Pd(S)/C A103038])或10％Pd/C(例如10％Pd/C型374、10％Pd/C型394、10％Pd/C型87L或10％Pd/C型37)；钯-氧化铝，例如5％Pd/Al2O3(例如5％Pd/Al2O3A302084-5或5％Pd/Al2O3A302011)；钯-碳酸钙，例如5％Pd/CaCO3(例如5％Pd/CaCO3A303060或5％Pd/CaCO3型405)或5％Pd(Pb)/CaCO3(例如5％Pd(Pb)/CaCO3A305060)；钯-氧化钛，例如5％Pd/TiO2(例如5％Pd/TiO2C6944)；钯-硫酸钡，例如5％Pd/BaSO4(例如5％Pd/BaSO4A308053)；钯-氧化锌，例如5％Pd/ZrO2(例如5％Pd/ZrO2C7140)；和钯-二氧化硅/氧化铝，例如5％Pd/SiO2/Al2O3(例如5％Pd/SiO2/Al2O3C7078或5％Pd/SiO2/Al2O3C7079)；它们可以得自商业，例如获自Johnson Matthey。
在另一个实施方案中，过渡金属催化剂为Pt催化剂，例如铂-炭，例如5％Pt/C(例如5％Pt/C B103032、5％Pt/C B103018、5％Pt/C B103014、5％Pt/C B104032、5％Pt/CB501032、5％Pt/C B109032或5％Pt/C B501018)或5％Pt(S)/C(例如5％Pt(S)/CB106032)；它们可以得自商业，例如获自 Johnson Matthey。
在另一个实施方案中，过渡金属催化剂为Ir催化剂，例如铱-炭，例如5％Ir/C(例如5％Ir/C C-7750)，或铱-碳酸钙，例如5％Ir/CaCO3(例如5％Ir/CaCO3型30)；它们可以得自商业，例如获自Johnson Matthey。
在本方法中通常使用的底物上过渡金属催化剂的量可以在1-75wt％的范围内，优选10-50wt％，更优选20-50wt％。
可以采用本领域中已知的常规溶剂。优选的溶剂为例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醚溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃或四氢呋喃/水)、芳族溶剂(例如甲苯)或酯溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)。在一个实施方案中，所述溶剂为乙醇或四氢呋喃。使用的溶剂的量应当能够使得底物的浓度在0.01-1M的范围内，例如0.05M，特别是在0.1-0.5M或0.1-0.3M范围内。
所述氢化反应通常在20℃-100℃的温度下进行，特别是25℃-75℃，例如30℃-75℃、45℃-75℃、25℃-65℃或25℃-55℃。使用的氢压力通常在1bar-40bar的范围内，例如3bar-30bar，特别是5bar-30bar、3bar-20bar或3bar-10bar。
在上述氢化反应中，立体化学可能是重要的。因此，本发明的另一个目的是提供如上文所定义的式(9-b)和(9-c)化合物或其盐的制备方法，其中式(9-b)化合物或其盐与式(9-c)化合物或其盐的摩尔比至少为50-50，特别是至少60-40，例如至少71-29，特别是至少82-18。特别的是，该目的可以通过使用过渡金属催化剂例如Pd或Pt催化剂而实现；例如披钯炭，例如5％Pd/C(例如5％Pd/C A401102-5、5％Pd/C A401102、5％Pd/C A109047、5％Pd/C A503038、5％Pd/C A405028、5％Pd/C A405038、5％Pd/C A503023、5％Pd/C A102023、5％Pd/C型37、5％Pd/C型39、5％Pd/C型394、5％Pd/C型87L)、5％Pd(S)/C[例如5％Pd(S)/CA103038]、5％Pd/C Type5R394或5％Pd/C Type5R338)、10％Pd/C(例如10％Pd/C型394或10％Pd/C型37)、1％Pd/C(例如1％Pd/C型39)或3％Pd/C(例如3％Pd/C型39)；钯-硫酸钡，例如5％Pd/BaSO4(例如5％Pd/BaSO4A308053)；钯-氧化铝，例如5％Pd/Al2O3(例如5％Pd/Al2O3A302084-5)；钯-碳酸钙，例如5％Pd/CaCO3(例如5％Pd/CaCO3A303060)；钯-氧化锌，例如5％Pd/ZrO2(例如5％Pd/ZrO2C7140)；或铂-炭，例如5％Pt/C(例如5％Pt/C B103032、5％Pt/CB103018、5％Pt/C B103014、5％Pt/C B104032、5％Pt/C B501032、5％Pt/C B109032或5％Pt/C B501018)或5％Pt(S)/C(例如5％Pt(S)/C B106032)；它们可以得自商业，例如获自Johnson Matthey。
因此，本发明另一个目的是提供了如上文所定义的式(9-b)和(9-c)化合物或其盐的制备方法，其中式(9-c)化合物或其盐与式(9-b)化合物或其盐的摩尔比至少为50-50，特别是至少67-33。特别的是，本目的可以通过使用过渡金属催化剂而实现，例如Pd或Pt催化剂；例如披钯炭，例如5％Pd/C(例如5％Pd/C A401102-5、5％Pd/C A401102、5％Pd/CA109047、5％Pd/C A405028、5％Pd/C A405032、5％Pd/C A405038、5％Pd/C A503023、5％Pd/C A503032、5％Pd/C A102023、5％Pd/C A102038、5％Pd/C型374、5％Pd/C型398、5％Pd/C型87L或5％Pd/C型487)、10％Pd/C(例如10％Pd/C型87L)或5％Pd(S)/C[例如5％Pd(S)/CA103038]；钯-氧化铝，例如5％Pd/Al2O3(例如5％Pd/Al2O3A302084-5或5％Pd/Al2O3A302011)；钯-碳酸钙，例如5％Pd/CaCO3(例如5％Pd/CaCO3型405)或5％Pd(Pb)/CaCO3(例如5％Pd(Pb)/CaCO3305060)；钯-氧化钛，例如5％Pd/TiO2(例如5％Pd/TiO2C6944)；钯-二氧化硅/氧化铝，例如5％Pd/SiO2/Al2O3(例如5％Pd/SiO2/Al2O3C7078或5％Pd/SiO2/Al2O3C7079)；或铂-炭，例如5％Pt/C(例如5％Pt/C B501018)；它们可以得自商业，例如获自Johnson Matthey。
部分B.3.4：
在一个实施方案中，采用还原剂(优选氢化物还原剂，例如描述于部分B.3.1或J.Chem.Soc.，Perkin Trans1，1996，(11)，1131中的还原剂)处理如上文所定义的式(7)化合物或其盐，可以获得式(5)化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团，
或者可以获得式(4)和(5)化合物的混合物。
在另一个实施方案中，采用还原剂处理如上文所定义的式(7-a)化合物或其盐，获得如上文所定义的式(5-a)化合物或其盐，优选式(5-b)化合物或其盐，或者获得式(4-a)和(5-a)化合物的混合物，优选式(4-a)和(5-b)化合物的混合物。
部分B.3.5：
在另一个实施方案中，采用还原剂(例如部分B.3.1-B.3.4中所定义的还原剂)处理如上文所定义的式(7)化合物或其盐，可以获得式(5)和(6)化合物或其盐的混合物、式(5)和(9)化合物或其盐的混合物、式(6)和(9)化合物或其盐的混合物或式(5)、(6)和(9)化合物或其盐的混合物；其中每一个混合物可以另外含有如上文所定义的式(4)化合物或其盐。在优选的实施方案中，采用还原剂处理如上文所定义的式(7-a)化合物或其盐，可以获得式(5-a)和(6-a)化合物或其盐的混合物、式(5-a)和(9-a)化合物或其盐的混合物、式(6-a)和(9-a)化合物或其盐的混合物或式(5-a)、(6-a)和(9-a)化合物或其盐的混合物；其中每一个混合物可以另外含有如上文所定义的式(4-a)化合物或其盐。
部分B.4：
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂和碱反应，获得式(4)化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括使得式(9-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂和碱反应，获得式(4)化合物。
另一方面，本发明涉及式(4)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂反应，获得式(10)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，Z-为卤离子(例如碘离子、溴离子、氯 离子)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺酰基酯基(sulfonyl ester)(例如三氟甲磺酸根(triflate))，R10为氢、烷基或芳基；和
b)使得式(10)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(4-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)使得式(9-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂反应，获得式(10-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、 环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，卤离子(例如碘离子、溴离子、氯离子)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺酰基酯基(例如三氟甲磺酸根)，R10为氢、烷基或芳基；和
b)使得式(10-a)化合物或其盐与碱反应，获得式(4-a)化合物。
该步骤a)和b)也是本发明的优选的实施方案。
术语季氨化试剂指能够将叔胺转化为季铵的任何试剂，例如，烷基卤化物(例如甲基碘、甲基溴、甲基氯、乙基氯、乙基溴或乙基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯)、磺酸酯(例如4-甲基磺酰基甲苯和三氟甲磺酸甲酯)或式(R10)3O+Z-化合物，其中R10为烷基(例如甲基或乙基)，Z-为四氟硼酸根或六氟磷酸根。更优选烷基化试剂为甲基碘或硫酸二甲酯。
步骤b)中优选的碱为例如胺，例如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。也优选离子碱，如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)、碱金属氢化物(例如NaH)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3)。更优选所述碱为NaHCO3。
将式(9)化合物转化为式(4)化合物的反应优选“分步”进行，也就是说先将(9)季氨化，然后采用碱处理。
部分B.5：
部分B.5.1：
另一方面，本发明涉及式(16)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元 缩醛环，
该方法包括采用缩醛形成试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16)化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(16-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
所述方法包括采用缩醛形成试剂处理式(7-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7-a)的原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7b)或(7c)化合物或其盐，优选式(7-b)。
优选的“缩醛形成”试剂为醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、二醇(例如乙二醇、1，3-丙二醇)或原甲酸三烷基酯(例如原甲酸二甲基酯)。该反应通常在酸存在下进行，例如布朗斯台德酸(例如盐酸、硫酸)或磺酸(例如4-甲苯磺酸)。树脂结合酸例如也是适合的酸。就地产生酸(例如乙酰氯)的条件也是适当的。优选使用催化量的酸。优选采用无机酸，例如盐酸，优选在醇存在下进行，优选采用甲醇或乙醇。优选的“缩醛形成”试剂的其他实例描述于例如标准参考著作的相关章节，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’，第四版，Wiley，New Jersey，2007。
另一方面，本发明涉及式(16)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-6元硫代缩醛环，
该方法包括采用硫代缩醛形成试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16)化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(16-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-6元硫代缩醛环，
所述方法包括采用硫代缩醛形成试剂处理式(7-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的 或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16-a)化合物。在优选的实施方案中，式(7-a)的原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7b)或(7c)化合物或其盐，优选式(7-b)。
优选的“硫代缩醛形成”试剂为硫醇(例如甲硫醇、乙硫醇、苯硫酚)或二硫醇(例如1，2-乙二硫醇、1，3-丙二硫醇)。反应通常在酸存在下进行，例如，例如布朗斯台德酸(例如盐酸)、路易斯酸(例如三氟化硼或四氯化钛)或固体负载酸(例如)。就地产生酸(例如二甲硫-溴复合物)的条件也是适当的。优选使用催化量的酸。优选的“硫代缩醛形成”试剂的其他实例描述于例如标准参考著作的相关章节，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’，第四版，Wiley，NewJersey，2007。
部分B.5.2：
另一方面，本发明涉及式(6)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐的缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基、芳 基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
获得式(6)化合物。
另一方面，本发明涉及式(6-a)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16-a)化合物或其盐的缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
获得式(6-a)化合物。
除去缩醛官能团的适当的条件包括水解，例如在水存在下采用酸水解。适当的酸包括布朗斯台德酸(例如盐酸、乙酸、三氟乙酸、草酸)、路易斯酸(例如三氯化铁)、磺酸(例如4-甲苯磺酸)，或如上文所定义的就地产生酸的条件(例如碘)。其它条件包括氢化(例如Pd/C)[用于例如芳基烷基，例如当R9为芳基烷基时]或碱(例如氢氧化钠或碳酸钾[用于例如二乙酰基缩醛，例如当R9为乙酰基，例如烷基乙酰基[R9＝-C(＝O)烷基]，例如甲基乙酰基[R9＝-C(＝O)CH3])。用于除去缩醛官能团的优选的试剂的其它实例描述 于例如标准参考著作的相关章节，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis’，第四版，Wiley，New Jersey，2007。
另一方面，本发明涉及式(6)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐中的硫代缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-6元硫代缩醛环，
获得式(6)化合物。
另一方面，本发明涉及式(6-a)化合物或其互变异构体或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16-a)化合物或其盐中的硫代缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
获得式(6-a)化合物。
这种硫代缩醛官能团的除去优选通过采用路易斯酸处理或者通过氧化反应进行。路易斯酸(例如高氯酸银、三氯化铁)或氧化剂{例如碘、2，3-二氯代-5，6-二氰基-对-苯并醌(DDQ)、过氧化物、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯或烷基试剂(例如水存在下的甲基碘)或汞(II)盐(例如二氯化汞、高氯酸汞、氧化汞)}。用于除去硫代缩醛官能团的优选的试剂的其它实例描述于例如标准参考著作的相关章节，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis’，第四版，Wiley，New Jersey，2007。
部分C：式(7)化合物通过式(2)化合物转化为式(1)化合物
将本文中所定义的式(7)化合物转化为本文中所定义的式(1)化合物的本发明的方法列示于流程4。
流程4
因此，在另一方面中，本发明涉及将本文中所定义的式(7)化合物转化为本文中所定义的式(1)化合物的方法，所述方法包括：
a)根据部分B中的任何一种方法，将(7)转化为(4)，
b)根据部分C.1中的任何一种方法，将(4)转化为(2)，和
c)根据部分C.2中的任何一种方法，将(2)转化为(1)。
如下所示，该部分C.1和C.2也是本发明的优选的实施方案。
部分C.1：式(4)化合物的开环反应
另一方面，本发明涉及式(2)化合物或其盐的制备方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，该方法包括使得式(4)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
与内酰胺环开环试剂反应，获得式(2)化合物。
在优选的实施方案中，采用内酰胺环开环试剂处理式(4-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(2-a)化合物：
或其盐，
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基。
内酰胺环开环试剂的实例为：亲核碱类例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)，中性化合物例如过氧化氢(例如过氧化氢锂(lithium hydrogenperoxide))和酸。酸为例如路易斯或布朗斯台德酸，无机酸酸例如硫酸、高氯酸和盐酸、磺酸例如对甲苯磺酸或聚合物结合的酸例如 优选采用盐酸作为内酰胺环开环试剂。优选在水或醇(例如甲 醇或乙醇)存在下使用酸。内酰胺环开环试剂可以以催化量或者化学计量的量使用。优选内酰胺环开环试剂使用的量为1-10当量。
部分C.2：式(2)化合物的还原
本发明的目的涉及式(1)化合物或其盐的制备方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，该方法包括将式(2)化合物或其盐还原：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，
获得式(1)化合物。特别的是，R3为羧基、乙基酯或甲酯。
优选式(2-a)化合物或其盐用作原料化合物：
其中R1、R2和R3如上所定义。如果采用式(2-a)化合物或其盐作为原料化合物，则可以获得式(1-a)化合物：
和式(1-b)或其盐：
其中R1、R2和R3如上所定义。在优选的实施方案中，R1＝Boc和/或R2＝H。在另一个优选的实施方案中，R3＝CO2H或CO2Et或CO2 -(羧酸根)。最优选R3＝CO2H。
特别的是，式(1)化合物或(2)的基团R3、优选式(1-a)或(2-a)的基团R3为CO2H、CO2Et或CO2Me。
在一个实施方案中，式(1-a)或(1-b)化合物的盐可以在本发明采用的条件下产生(例如R3＝CO2 -)。然后所述盐可以任选水解以获得游离酸。优选的盐是碱金属(Li、Na、K)盐或胺(例如二异丙基乙基胺、三乙胺)盐。
在优选的实施方案中，式(2)化合物或其盐(优选式(2-a)化合物)的还原可以在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，优选在包含有机金属复合物和手性配体的过渡金属催化剂存在下进行。该还原可以在多相氢化或均相氢化条件下进行，优选在均相氢化条件下进行。在一个实施方案中，所述多相氢化或均相氢化可以在碱存在下进行，例如胺碱(例如三乙胺、iPr2EtN或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)或碱金属碱(例如LiOH、NaOH或KOH)。在一个实施方案中，所述多相氢化在碱金属存在下进行，特别是在醇溶剂(例如iPrOH、EtOH、MeOH)中进行；例如KOH的乙醇溶液。在另一个 实施方案中，氢化(特别是均相氢化)在酸(例如甲磺酸或四氟硼酸)存在下进行。
通常，多相氢化在过渡金属催化剂存在下进行，其中过渡金属选自元素周期表的9或10族。因此，过渡金属催化剂包括例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。特别的是，过渡金属催化剂为固载的Pt、Pd或Rh，例如碳载的。在一个实施方案中，过渡金属催化剂为Pd炭。
多相氢化通常在溶剂中进行，例如醚溶剂(例如THF)、酯溶剂(例如乙酸异丙基酯)或醇溶剂(例如异丙醇、乙醇或甲醇)；特别是乙酸异丙基酯和乙醇。
通常，均相氢化在过渡金属催化剂存在下进行，其中过渡金属选自元素周期表的7、8或9族。因此，过渡金属催化剂包括例如过渡金属锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
在优选的实施方案中，过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体。
有机金属复合物包含选自元素周期表7、8或9族的过渡金属，例如过渡金属铑、铱或钌，特别是铑或钌。特别适合的是包含铑的有机金属复合物。
有机金属复合物可以包含单一的过渡金属原子。在优选的实施方案中，所述复合物可以包含两种或多种过渡金属原子，任选包含金属-金属键。在优选的实施方案中，两种金属原子通过两种卤化物桥连。通常，有机金属复合物包含一或多种过渡金属原子和适当的手性配体。
用于有机金属复合物的适当的手性配体通常为σ-供体配体、σ-供体/π-受体配体或σ，π-供体/π-受体配体。适当的手性配体的实例为一氧化碳、卤化物(例如Cl、I或Br)、膦[例如三环己基膦(PCy3)]、链烯基(alkenyls)(例如cod、nbd、2-甲基丙烯基)、炔基(alkynyls)、芳基(aryls)(例如吡啶、苯、对甲基异丙基苯)、羰基(carbonyls)(例如acac、三氟乙酸盐/酯或二甲基甲酰胺)及其混合物。
用于有机金属复合物的优选的手性配体的实例为：降冰片二烯(降冰片 二烯)(nbd)、环辛二烯(cod)、吡啶(pyr)、对甲基异丙基苯(cymene)，特别是对甲基异丙基苯和碘化物。
有机金属复合物的实例为：钌有机金属复合物，例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(cod)2]BArF或[Ir(cod)2Cl]2；特别是[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]、[Ru(cod)(OOCCF3)2]或[RuI2(对甲基异丙基苯)]2；特别是[Rh(NBD)2]BF4、[Ru(COD)(OOCCF3)2]或[RuCl2(对甲基异丙基苯)2]。
在一个实施方案中，有机金属复合物为[Rh(nbd)2]BF4{＝二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}。
在另一个实施方案中，有机金属复合物为[RuI2(对甲基异丙基苯)]2(＝二碘(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚物)：
通常，术语“手性配体”包括适合于构建手性有机金属复合物的配体，它包含手性中心。过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体。手性配体包括例如手性膦和/或手性二茂铁。特别的是，手性二茂铁包括被手性基团取代的Cp(环戊二烯基)部分，所述手性基团例如手性胺、手性膦或手性烷基，例如本文中上述基团。
在第一个实施方案中，式(2-a)化合物或其盐的还原提供了含有式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少96-4，最优选至少99-1。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体、BoPhoz配体、 QUINAPHOS配体或其混合物；手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体或其混合物。
Josiphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、Mandyphos配体、Fenphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体和BoPhoz配体分别具有下列结构：
阻转异构体：
磷杂环戊烷：
其中R、R’和R”描述于例如WO2006/003196、EP-B1-612758、WO2006/017045、WO2006/117369、WO2007/116081、WO2006/075166、WO2008/101868、WO2006/117369、WO2004/099226、EP0967015、WO2004099226、EP0967015；Chem.Eur.J.，2002，8，843；WO2005/108409、WO2005/056568、EP1582527、US5171892；J.Am.Chem.Soc.，1991，113，8518；WO9315091、EP398132、EP646590、WO9521151、EP612758、EP564406、WO2002/002578；Chem.Rev.，2003，103(8)，3029，均在此引入本文作为参考，特别是如本文实施例中所示。
其中R8和R9描述于例如：Boaz，N.W.；Debenham，S.D.；Mackenzie，E.B.；Large，S.E.Org.Lett.2002，4，2421；Boaz，N.W.；Debenham，S.D.；Large，S.E.；Moore，M.K.Tetrahedron：Asymmetry2003，14，3575；Jia，X.；Li，X.；Lam，W.S.；Kok，S.H.L.；Xu，L.；Lu，G.；Yeung，C.-H.；Chan，A.S.C.Tetrahedron：Asymmetry2004，15，2273和Boaz，N.W.；Large，S.E.；Ponasik，J.A.，Jr.；Moore，M.K.；Barnette，T.；Nottingham，W.D.Org.ProcessRes.Dev.2005，9，472；Chem.Rev.，2003，103(8)，3029。特别是R8和R9为：
R8＝Me，R9＝Ph(＝MeBoPhoz)；
R8＝Me，R9＝对-氟苯基(＝对-氟苯基-MeBoPhoz)；
R8＝Me，R9＝3，5-二氟苯基(＝3，5-F2C6H3-MeBoPhoz)；
R8＝Bn，R9＝3，5-二氟苯基(＝3，5-F2C6H3-BnBoPhoz)；
R8＝Me，R9＝(R)-联二萘酚(binol){＝(R)-BINOL-MeBoPhoz}；
R8＝Me，R9＝(S)-联二萘酚{＝(S)-联二萘酚-MeBoPhoz}；
R8＝Me，R9＝p-CF3苯基(＝p-CF3苯基-MeBoPhoz)；
R8＝Bn，R9＝Ph(＝Bn-BoPhoz)；
R8＝Me，R9＝环己基(＝Cy-MeBoPhoz)；
R8＝Me，R9＝对-氟苯基(＝p-F-MeBoPhoz)；
R8＝(S)-苯乙基，R9＝Ph{(S)-苯乙基-BoPhoz}；
R8＝(R)-苯乙基，R9＝Ph{(S)-苯乙基-BoPhoz}；
R8＝(S)-苯乙基，R9＝Me{(S)-苯乙基-MeBoPhoz}；和
R8＝(R)-苯乙基，R9＝Me{(R)-苯乙基-MeBoPhoz}；
其中BINOL是指2，2′-二羟基-1，1′-联萘(dinaphthyl)。
(R)-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙胺 (＝(R)MeBoPhoz)
(S)-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(＝(S)MeBoPhoz)
1-(R)-N-二(3，5-二氟苯基)膦-N-苄基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-3，5-F2C6H3-BnBoPhoz
1-(R)-N-二环己基膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-Cy-MeBoPhoz
1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]-1-[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基乙胺＝(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz
1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]-1-[(R)-2-二苯基膦基]二茂铁基乙胺＝(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz
1-(R)-N-二(4-氟苯基)膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz
1-(R)-N-二[(R)-1-苯基乙基]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-[(R)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-[(S)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-二(4-氟苯基)膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二茂铁基]乙胺＝(R)-p-F-MeBoPhoz
QuinaPhos配体为下式结构：
其中R和R’描述于例如G.Franciò，F.Faraone，W.Leitner，Angew.Chem.Int.Ed.，39，1428(2000)，39，1428；Chem.Rev.，2003，103(8)，3029，例如R为Ph并且R’为萘基。特别的是，适当的QuinaPhos配体为例如(Ra，Sc)-1Np-QUINAPHOS或(Sa，Rc)-1Np-QUINAPHOS。
适当的手性配体的实例为：
Mandyphos配体的实例：
(αR，αR)-2，2’-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M001-1)
(αR，αR)-2，2’-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-二(二环己基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M002-1)
(αR，αR)-2，2’-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-二-[二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M003-1)
(αR，αR)-2，2′-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-二[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)
(αS，αS)-2，2′-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-二[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)
(αR，αR)-2，2’-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-二[二(3，5-二甲基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M009-1)
(1R，1′R)-1，1′-二[二(3，5-叔-丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M010-1)
(αR，αR)-2，2’-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-二[二-(2-甲基苯基)膦基]-二茂铁(＝Mandyphos SL-M012-1)
Josiphos配体的实例：
(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦(＝Josiphos SL-J002-1)
(R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝Josiphos SL-J003-1)
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦(＝JosiphosSL-J005-1)
(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦(＝JosiphosSL-J005-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝Josiphos SL-J006-1)
(S)-1-[(S)-2-二-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝Josiphos SL-J006-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦(＝Josiphos SL-J008-1)
(R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦(＝Josiphos SL-J009-1)
(R)-1-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦(＝Josiphos SL-J011-1)
(R)-1-[(Sp)-2-[二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]二茂铁基}乙基二-叔-丁基膦(＝Josiphos SL-J013-1)
(R)-1-[(S)-2-二(2-甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(叔-丁基)-膦(＝Josiphos SL-J211-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二茂铁基]乙基二(叔-丁基)-膦(＝Josiphos SL-J301-1)
(R)-1-[(S)-2-二-乙基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦(＝JosiphosSL-J302-1)
(R)-1-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(4-三氟甲基)-膦(＝Josiphos SL-J403-1)
(R)-1-[(S)-2-二(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J408-1)
(R)-1-[(S)-2-二(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二[二-(3，5-三氟甲基)苯基]-膦(＝Josiphos SL-J412-1)
(R)-1-[(S)-2-二(2-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(2-甲氧基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J430-1)
(R)-1-[(S)-2-二(2-异丙氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J431-1)
(R)-1-[(S)-2-二(叔-丁基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J501-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J503-1)
(R)-1-[(S)-2-环己基膦基)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J504-1)
(S)-1-[(R)-2-环己基膦基)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J504-2)
(R)-1-[(S)-2-二-叔-丁基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝Josiphos SL-J505-1)
(S)-1-[(R)-2-二(叔-丁基)膦基)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)-膦(＝Josiphos SL-J505-2)
(R)-1-[(S)-2-二(叔-丁基)膦基)二茂铁基]乙基二(4-三氟甲基)-膦(＝Josiphos SL-J506-1)
Walphos配体的实例：
(R)-1-[(R)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦(＝Walphos SL-W001-1)
(S)-1-[(S)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯 基)膦(＝Walphos SL-W001-2)
(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝Walphos SL-W003-1)
(R)-1-[(R)-2-{2’-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-膦基苯基}二茂铁基]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦(＝Walphos SL-W005-1)
(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦(＝Walphos SL-W006-1)
(R)-1-[(R)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)
(S)-1-[(S)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-2)
(R)-1-[(R)-2-(2.-二-(3，5-二甲苯基)膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦(＝Walphos SL-W009-1)
(R)-1-[(R)-2-(2′-(二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(叔-丁基)-膦(＝Walphos SL-W012-1)
(R)-1-{(R)-2-[4′，5′-二甲氧基-2′-(二苯基膦基)苯基]二茂铁基}乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W021-1)
(R)-1-{(R)-2-[2′-二(2-甲氧基苯基)膦基苯基]二茂铁基}乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W024-1)
Fenphos配体的实例：
(R)-(S)-1-(二甲基氨基-乙-1-基)-2-二呋喃基膦基-3-二苯基膦基-二茂铁(＝Fenphos SL-F055-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基-乙-1-基)-2-二乙基膦基-3-二(2-甲氧基苯基)-膦 基-二茂铁(＝Fenphos SL-F056-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基-乙-1-基)-2-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-3-二环己基膦基-二茂铁(＝Fenphos SL-F061-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基-乙-1-基)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基-3-二环己基膦基-二茂铁(＝Fenphos SL-F062-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1，1’-二[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦基二茂铁(＝Fenphos SL-F131-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦基}-2-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]异丙基膦基}二茂铁(＝Fenphos SL-F132-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦基}-2-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦基}二茂铁(＝Fenphos SL-F133-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1，1’-二[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦基二茂铁(＝Fenphos SL-F134-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1，1’-二[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]异丙基膦基二茂铁(＝Fenphos SL-F135-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦基}-1′-{二[二-(3，5-三氟甲基)苯基]-膦基}二茂铁(＝Fenphos SL-F355-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦基}-1′-(二环己基膦基)二茂铁(＝Fenphos SL-F356-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N，N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦基}-1′-(二环己基膦基)二茂铁(＝Fenphos SL-F365-1)
阻转异构体配体的实例：
(R)-(+)-(6，6í-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二苯基膦)(＝阻转异构体SL-A101-1)
(S)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二[二(3，5-二-叔-丁基-4-甲氧基苯基)膦)(＝阻转异构体SL-A109-2)
(S)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二(二异丙基膦)(＝阻转异构体SL-A116-2)
(R)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二(二环丁基膦)(＝阻转异构体SL-A118-1)
Taniaphos配体的实例：
(1S)-二苯基膦基-2-[(R)-α-(N，N-二甲基氨基)-邻-二苯基膦基苯基)-甲基]二茂铁(＝Taniaphos SL-T001-1)
(1R)-二苯基膦基-2-[(S)-α-(N，N-二甲基氨基)-邻-二苯基膦基苯基)-甲基]二茂铁(＝Taniaphos SL-T001-2)
(R)-1-二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基-2-{(R)-(二甲基氨基)-[2-(二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基)苯基]甲基}二茂铁(＝Taniaphos SL-T003-1)
(S)-1-二苯基膦基-2-[(S)-羟基-[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二茂铁(＝Taniaphos SL-T021-2)
磷杂环戊烷配体的实例：
2-[(2′R，5′R)-2′，5′-二甲基磷杂环戊基]-1-[(R)-二苯基膦基]二茂铁(＝磷杂环戊烷SL-P051-1)
1，2-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊基]乙烷(＝磷杂环戊烷SL-P104-2)
1，2-二[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基]苯(＝磷杂环戊烷SL-P102-1)
(R，R，R，R)-2，3-二(2，5-二甲基-磷杂环戊基(phospholanyl))苯并[b]噻吩(＝磷杂环戊烷SL-P005-1)
其它适当的手性配体的实例为：
(S)-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二(二环己基膦)(＝阻转异构体SL-A132-2)。
其它适当的配体为下文中所定义的BDPP配体，特别是(S，S)-BDPP。
配体(S)-C4-TunaPhos的制备描述于J.Org.Chem.，2000，65，6223(实施例4)。配体(R)-(+)-BINAP可以购自商业途径，例如Aldrich。BoPhoz和QUINAPHOS配体可以购自Johnson Matthey plc(伦敦，英国)。所有其 它上述配体(Mandyphos、Josiphos、Walphos等)均可以购自Solvias AG(Basel，瑞士)。
特别的是，适当的手性配体为例如：
SL-M004-1、SL-M004-2、SL-M002-1、SL-M003-1、SL-M009-1、SL-M0010-1、SL-M012-1、SL-J005-1、SL-J505-1、SL-J005-2、SL-J008-1、SL-J009-1、SL-J013-1、SL-J211-1、SL-J301-1、SL-J403-1、SL-J408-1、SL-J412-1、SL-J430-1、SL-J431-1、SL-J501-1、SL-J503-1、SL-J504-1、SL-J505-2、SL-J506-1、SL-F131-1、SL-F132-1、SL-F133-1、SL-F134-1、SL-F135-1、SL-F355-1、SL-F356-1、SL-F365-1、SL-T001-1、SL-T001-2、SL-T003-1、SL-T021-2、(S，S)-BDPP、(R)-MeBoPhoz、(S)-MeBoPhoz、(R)-3，5-F2C6H3-BnBoPhoz、(R)-Cy-MeBoPhoz、(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz、(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz、SL-W001-1、SL-W005-1、SL-W009-1、SL-W012-1、SL-W024-1、SL-W008-1、SL-A101-1、SL-A109-1、SL-A109-2、SL-A118-1、SL-A116-2、SL-A132-2、SL-P102-1、SL-P005-1、SL-P104-2、(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS}和/或(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS}。
特别适当的手性配体为例如：
(R)-Cy-MeBoPhoz；(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz；SL-A101-1；SL-A109-2；SL-A116-2；SL-A118-1；SL-A132-2；SL-F131-1；SL-F132-1；SL-F133-1；SL-F134-1；SL-F135-1；SL-F355-1；SL-F356-1；SL-F365-1；SL-J005-2；SL-J505-1；SL-J008-1；SL-J013-1；SL-J301-1；SL-J403-1；SL-J408-1；SL-J430-1；SL-J431-1；SL-J501-1；SL-J504-1；SL-J504-2；SL-J505-2；SL-J506-1；SL-M002-1；SL-M003-1；SL-M004-1；SL-M009-1；SL-M010-1；SL-P051-1；SL-T001-1；SL-T001-2；SL-T003-1；SL-T021-2；(S，S)-BDPP；SL-W001-1；SL-W005-1；SL-W008-1；SL-W008-2；SL-W009-1；SL-W012-1；SL-W021-1；和/或SL-W024-1。
其它特别适当的配体为例如：
SL-A101-1；SL-F131-1；SL-F132-1；SL-F356-1；SL-J505-1；SL-J008-1；SL-J504-2；SL-J505-2；SL-M010-1；SL-P051-1；(S，S)-BDPP；SL-W001-1；SL-W005-1；SL-W008-1；SL-W009-1；SL-W012-1；SL-W021-1。
有机金属复合物和手性配体的适当的组合为例如：
-铑有机金属复合物和Fenphos、Walphos、Josiphos或磷杂环戊烷配体；特别是[Rh(nbd)2]BF4和Fenphos、Walphos、Josiphos或PhanePhos配体；例如Rh(nbd)2]BF4和SL-W005-1、SL-W008-1、SL-F356-1、SL-J008-1、SL-P051-1、SL-W009-1、SL-W001-1、SL-W012-1、SL-W021-1、SL-J505-2或SL-J504-2；特别是Rh(nbd)2]BF4和SL-W008-1、SL-J008-1、SL-P051-1、SL-J505-2或SL-J504-2；
-钌有机金属复合物和阻转异构体、Mandyphos或Fenphos配体；特别是[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和阻转异构体、Mandyphos、BDPP、Josiphos或Fenphos配体；例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和SL-A101-1、SL-M010-1、(S，S)-BDPP、SL-J505-1、SL-F131-1、SL-F132-1或SL-F134-1；或者
-铱有机金属复合物和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；特别是[Ir(cod)Cl]2和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；例如[Ir(cod)Cl]2和SL-F356-1、SL-W024-1或SL-J504-1。
当采用这些组合时，式(2-a)化合物或其盐的还原能够提供包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少96-4，最优选至少99-1。
在第二个实施方案中，式(2-a)化合物或其盐的还原能够提供包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-b)化合物或其盐与式(1-a)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少91-9。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷、阻转异构体配体、BoPhoz配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、阻转异构体配体、QUINAPHOS配体或其混合物。
适当的手性配体为例如：
SL-A132-2、SL-W008-2、SL-A109-2、SL-A109-2、SL-T021-2、SL-T003-1、SL-M003-1、SL-A101-1、SL-J002-1、SL-J504-1、SL-T001-1、SL-J501-1、SL-W008-1、SL-J301-1、SL-F356-1、SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J013-1、SL-J211-1、SL-W009-1、SL-J412-1、SL-W012-1、SL-J009-1、SL-J503-1、SL-J506-1、SL-J431-1、SL-J430-1或(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS；特别是SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J412-1、SL-J503-1
有机金属复合物和手性配体的组合为例如：
-铑有机金属复合物和阻转异构体、Walphos、Taniaphos、Josiphos、Mandyphos或Quinaphos配体；例如[Rh(nbd)2]BF4或[Rh(cod)2]BF4和阻转异构体、Walphos、Taniaphos、Josiphos、Mandyphos或Quinaphos配体；特别是[Rh(nbd)2]BF4和SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J41201或SL-J503-1；
-钌有机金属复合物和阻转异构体、Taniaphos、Mandyphos、Walphos、Josiphos或Fenphos配体；例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]、[RuI2(对甲基异丙基苯)]2或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和阻转异构体、Taniaphos、Mandyphos、Walphos、Josiphos或Fenphos配体。甚至更优选[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]、[RuI2(对甲基异丙基苯)]2或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和SL-A109-2、SL-T021-2、SL-M003-1、SL-W008-1、SL-J301-1、SL-F356-1、SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J002-1、SL-J013-1、SL-J211或SL-J503-1；或
-铱有机金属复合物和Walphos或Josiphos配体；特别是[Ir(cod)Cl]2和Walphos或Josiphos配体；例如[Ir(cod)Cl]2和SL-W009-1、SL-W012-1或SL-J009-1。
当使用这些组合时，式(2-a)化合物或其盐能够提供包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-b)化合物或其盐与式(1-a)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少91-9。
在第三个实施方案中，式(2-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物 或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少97-3，最优选至少99-1。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂包含过渡金属和手性配体，所述过渡金属选自8或9族，例如铑、钌或铱，所述配体选自BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、磷杂环戊烷配体、PhanePhos配体、P-Phos配体、QuinaPhos配体、ProPhos配体、BDPP配体、DIOP配体、DIPAMP配体、DuanPhos配体、NorPhos配体、BINAM配体、CatAsium配体、SimplePHOX配体、PHOX配体、ChiraPhos配体、Ferrotane配体、BPE配体、TangPhos配体、JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体及其混合物。
BoPhoz配体为如上所述的结构式，特别是(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz或(S)-MeBoPhoz。
QUINAPHOS配体为如上所述的结构式，特别是(Ra，Sc)-1Np-QUINAPHOS或(Sa，Rc)-1Np-QUINAPHOS。
(S)-2-(1-萘基)-8-二苯基膦基-1-(R)-3，5-二氧杂4-磷杂环庚三烯并[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)-1，2-二氢喹啉＝(Ra，Sc)-1Np-QUINAPHOS
(R)-2-(1-萘基)-8-二苯基膦基-1-(S)-3，5-二氧杂4-磷杂环庚三烯并[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)-1，2-二氢喹啉＝(Sa，Rc)-1Np-QUINAPHOS
BINAP配体为下式：
其中R描述于例如R.Noyori，H.Takaya，Acc.Chem.Res.，23345(1990)，例如R为苯基(＝BINAP)或甲苯基(＝Tol-BINAP)。特别的是，适当的BINAP配体为(R)-BINAP、(R)-Tol-BINAP、(S)-BINAP或(S)-Tol-BINAP。
(R)-2，2’-二(二-对-甲苯基膦基)-1，1’-联萘＝(R)-Tol-BINAP
(S)-2，2’-二(二-对-甲苯基膦基)-1，1’-联萘＝(S)-Tol-BINAP
(R)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘＝(R)-BINAP
(S)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘＝(S)-BINAP
BINOL配体为下式：
其中R描述于例如Noyori，R.；Tomino，I.；Tanimoto，Y.；Nishizawa，M.J.Am.Chem.Soc，106，6709(1984)；Noyori，R.；Tomino，I.；Yamada，.M.；Nishizawa，M.J.Am.Chem.Soc.，106，6717(1984)，例如为苯基(＝BINOL)。特别的是，适当的BINOL配体为例如(R)-BINOL或(S)-BINOL。
PhanePhos配体为下式：
.其中Ar描述于例如K.Rossen，P.J.Pye，R.A.Reamer，N.N.Tsou，R.P.Volante，P.J.Reider J.Am.Chem.Soc.119，6207(1997)，例如Ar为Ph(＝PhanePhos)、4-Me-C6H4(＝Tol-PhanePhos)、4-MeO-C6H4(An-PhanePhos)、3，5-Me2-C6H3(＝Xyl-Phanephos)或3，5-Me2-4-MeO-C6H2(＝MeO-Xyl-Phanephos)。特别的是，适当的PhanePhos配体为例如(R)-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos或(R)-Tol-PhanePhos。
(R)-4，12-二(二苯基膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(R)-PhanePhos
(S)-4，12-二(二苯基膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(S)-PhanePhos
(R)-4，12-二(二(3，5-二甲苯基)膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(R)-Xyl-PhanePhos
(S)-4，12-二(二(3，5-二甲苯基)膦基)-[2.2]-对环戊烷 ＝(S)-Xyl-PhanePhos
(R)-4，12-二(二(对-甲苯基)膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(R)-Tol-PhanePhos
(R)-4，12-二(二(对-甲氧基苯基)膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(R)-An-PhanePhos
(R)-4，12-二(二(对-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基)-[2.2]-对环戊烷＝(R)-MeO-Xyl-PhanePhos
P-Phos配体为下式：
其中Ar描述于例如C.-C.Pai，C.-W.Lin，C.-C.Lin，C.-C.Chen，A.S.C.Chan，W.T.Wong，J.Am.Chem.Soc.122，11513(2000)，例如Ar为Ph(＝P-Phos)、4-Me-C6H4(＝Tol-P-Phos)、4-MeO-C6H4(An-P-Phos)、3，5-Me2-C6H3(＝Xyl-P-Phos)或3，5-Me2-4-MeO-C6H2(＝MeO-Xyl-P-Phos)。特别的是，适当的P-Phos配体为例如(R)-P-Phos、(R)-Xyl-P-Phos、(S)-P-Phos或(S)-Xyl-P-Phos。
(R)-2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-二(二苯基膦基)-3，3’-联吡啶＝(R)-P-Phos
(S)-2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-二(二苯基膦基)-3，3’-联吡啶＝(S)-P-Phos
(R)-2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-二(二(3，5-二甲苯基)膦基)-3，3’-联吡啶＝(R)-Xyl-P-Phos
(S)-2，2’，6，6’-四甲氧基-4，4’-二(二(3，5-二甲苯基)膦基)-3，3’-联吡啶＝(S)-Xyl-P-Phos
ProPhos配体为下式：
其中R和R’描述于例如Fryzuk，M.D.；Bosnich，B.J.Am.Chem.Soc.，100，5491(1978)，例如R’为Me，R为Ph。特别的是，适当的ProPhos配体为例如(R)-ProPhos。
(R)-1，2-二(二苯基膦基)丙烷＝(R)-ProPhos
BDPP配体为下式：
其中R描述于例如Bakos，J.；Toth，I.；Marko′，L.J.Org.Chem.，46，5427(1981)，例如R为Ph。特别的是，适当的BDPP配体为例如(R，R)-BDPP或(S，S)-BDPP。
(2R，4R)-2，4-二(二苯基膦基)戊烷＝(R，R)-BDPP
(2S，4S)-2，4-二(二苯基膦基)戊烷＝(S，S)-BDPP
DIOP配体为下式：
其中R描述于例如Kagan，H.B.；Dang，T.P.Chem.Commun.1971，481；Kagan，H.B.；Dang，T.P.J.Am.Chem.Soc.，94，6429(1972)，例如R为Ph。特别的是，适当的DIOP配体为例如(S，S)-DIOP或(R，R)-DIOP。
(4R，5R)-4，5-二(二苯基膦基-甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环＝(R，R)-DIOP
(4S，5S)-4，5-二(二苯基膦基-甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环＝(S，S)-DIOP
DIPAMP配体为下式：
其中R和R’描述于例如Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.16，106(1983)，例如R为Ph，R’为茴香基。特别的是，适当的DIPAMP配体为例如(R，R)-DIPAMP.
(R，R)-1，2-乙烷二基二[(2-甲氧基苯基)苯基膦]＝(R，R)-DIPAMP
DuanPhos配体为下式：
其中R描述于例如PCT/US02/35788，例如R为叔-丁基。特别的是，适当的DuanPhos配体为例如(R，R)-DuanPhos。
(1R，1′R，2S，2′S)-2，2′-二-叔-丁基-2，3，2′，3′-四氢-1H，1′H-(1，1′)二异磷杂吲哚基(biisophosphindolyl)＝(R，R)-DuanPhos
NorPhos配体为下式：
其中R描述于例如Brunner，H.；Pieronczyk，W.；Schoenhammer，B.；Streng，K.；Bernal，I.；Korp，J.Chem.Ber.114，1137(1981)，例如R为Ph。特别的是，适当的NorPhos配体为例如(R，R)-NorPhos或(S，S)-NorPhos。
(2R，3R)-2，3-二(二苯基膦基)双环[2.2.1]庚-5-烯＝(R，R)-NorPhos
(2S，3S)-2，3-二(二苯基膦基)双环[2.2.1]庚-5-烯＝(S，S)-NorPhos
BINAM配体为下式：
其中R描述于例如F.-Y.Zhang，C.-C.Pai，A.S.C.Chan J.Am.Chem.Soc.120，5808(1998)，例如R为PR’2，其中R’为例如Ph。特别的是，适当的BINAM配体为例如(R)-BINAM-P或(S)-BINAM-P。
(R)-N，N′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘-2，2′-二胺＝(R)-BINAM-P
(S)-N，N′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘-2，2′-二胺＝(S)-BINAM-P
CatASium配体为下式：
其中R，R’和R”描述于例如Holz，J.；Monsees，A.；Jiao，H.；You，J.；Komarov，I.V.；Fischer，C.；Drauz，K.；A.J.Org.Chem.，68，1701-1707(2003)；Holz，J.；Zayas，O.；Jiao，H.；Baumann，W.；Spannenberg，A.；Monsees，A.；Riermeier，T.H.；Almena，J.；Kadyrov，R.；A.Chem.Eur.J，12，5001-5013(2006)，例如，R为Me，R’为Ph，R”为苄基，G为O、NMe、N(Me)N(Me)。特别的是，适当的CatAsium配体为例如(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D或(R)-CatASium MNN。
N-苄基-(3R，4R)-二(二苯基膦基)吡咯烷＝(R)-CatASium D
2，3-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基]马来酸酐＝(R)-CatASium M
2，3-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基]-N-甲基马来酰亚胺＝(R)-CatASiumMN
4，5-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基]-1，2-二氢-1，2-二甲基-3，6-哒嗪二酮＝(R)-CatASium MNN
2，3-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊基]马来酸酐＝(S)-CatASium M
2，3-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊基]-N-甲基马来酰亚胺＝(S)-CatASiumMN
SimplePHOX配体为下式：
其中R和R’描述于例如S.Smidt，F.Menges，A.Pfaltz，Org.Lett.6，2023(2004)，例如R为环己基，R’为叔-丁基。特别的是，适当的SimplePHOX配体为例如(S)-Cy-tBu-SimplePHOX。
(S)-4-叔-丁基-2-(2-(二环己基膦基氧基)丙-2-基)-4，5-二氢唑＝(S)-Cy-tBu-SimplePHOX
PHOX配体为下式：
其中R和R’描述于例如A.Lightfoot，P.Schnider，A.Pfaltz，Angew.Chem.In.Ed.，37，2897(1998)，例如R为Ph，R’为iPr。特别的是，适当的PHOX配体为例如(S)-iPr-PHOX。
(S)-4-叔-丁基-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-2-唑啉＝(S)-iPr-PHOX
ChiraPhos配体为下式：
其中R描述于例如Fryzuk，M.B.；Bosnich，B.J.Am.Chem.Soc，99，6262(1977)；Fryzuk，M.B.；Bosnich，B.J.Am.Chem.Soc，101，3043(1979)，例如R为Ph。特别的是，适当的ChiraPhos配体为例如(S，S)-ChiraPhos。
(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦基)丁烷＝(S，S)-Chiraphos
Ferrotane配体为下式：
其中R描述于例如Berens，U.；Burk，M.J.；Gerlach，A.；Hems，W.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2000，39，1981(2000)，例如R为甲基或乙基，优选乙基。特别的是，适当的ferrotane配体为例如(S，S)-Et-Ferrotane。
1，1′-二[(2S，4S)-2，4-二乙基phosphotano)二茂铁＝(S，S)-Et-Ferrotane
BPE配体为下式：
其中R描述于例如Burk，M.J.Acc.Chem.Res，33，363(2000)，例如R为Me或Ph。特别的是，适当的BPE配体为例如(S，S)-Me-BPE或(S，S)-Ph-BPE。
，2-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊基]乙烷＝(S，S)-Me-BPE
，2-二[(2S，5S)-2，5-二苯基磷杂环戊基]乙烷＝(S，S)-Ph-BPE
TangPhos配体为下式：
其中R描述于例如Tang，W.；Zhang，X.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl，41，1612(2002)，例如R为叔-丁基。特别的是，适当的TangPhos配体为例如(S，S，R，R)-TangPhos。
(1S，1S′，2R，2R′)-1，1′-二-叔-丁基-(2，2′)-二磷杂环戊烷＝(S，S，R，R)-TangPhos
JafaPhos配体为下式：
其中R和R’描述于例如Jendralla，H.；Paulus，E.Synlett(E.J.Corey SpecialIssue)1997，471，例如R为Ph，R’为异丙基。特别的是，适当的JafaPhos配体为例如(R)-JafaPhos。
[(R)-1，1′-二(二苯基膦基)-2，2′-二(N，N-二异丙基酰氨基)二茂铁]＝(R)-JafaPhos
DuPhos配体为下式：
其中R描述于例如Burk，M.J.Acc.Chem.Res，33，363(2000)，例如R为Me。特别的是，适当的DuPhos配体为例如(R)-MeDuPhos。
1，2-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基]苯＝(R)-MeDuPhos
Binaphane配体为下式：
例如描述于Xiao D，Zhang Z，Zhang X.，Org Lett.1999Nov18；1(10)：1679。特别的是，适当的Binaphane配体为例如(R)-Binaphane。
(R，R)-1，2-二[(R)-4，5-二氢-3H-联萘并(1，2-c：2′，1′-e)phosphepino]苯＝(R)-Binaphane
其它适当的手性配体和手性基团描述于例如Tang，W和Zhang，X，Chem.Rev.，2003，103(8)，3029，引入本文作为参考。
上述配体可购自Johnson Matthey plc(London，United Kingdom)和/或SolviasAG(Basel，Switzerland)。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂包括例如：
-过渡金属铑和手性配体，例如P-Phos、PhanePhos、磷杂环戊烷、BoPhoz、DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos、JafaPhos、DuPhos、 BPE、Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、DIPAMP、ChiraPhos配体或Binaphane配体。例如，过渡金属催化剂包含过渡金属铑和手性配体，例如SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S，S)-DIOP、(R，R)-DIOP、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN、(S，S，R，R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuPhos、(S，S)-Me-BPE、(S，S)-Ph-BPE、(S，S)-Et-Ferrotane、(S)-BINAM-P、(R)-BINAM-P、(R，R)-DuanPhos、(R，R)-NorPhos、(S，S)-NorPhos、(R，R)-BDPP、(S，S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R，R)-DIPAMP、(S，S)-ChiraPhos或(R)-Binaphane。特别的是，适当的过渡金属催化剂为例如：[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3、[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3、[(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4、[(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4、[(S，S)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium D Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)-Tol-BINAPRh(COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DuanPhosRh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、[(R，R)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4或[(R)-Tol-PhanePhosRh(COD)]BF4；特别是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)TOl-BINAP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NOrPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4；例如[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4；
-过渡金属钌和手性配体，例如BoPhoz、BINAP、BINOL、PhanePhos、P-Phos或QUINAPHOS配体。例如，过渡金属催化剂包括过渡金属钌和手性配体，例如(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-Phos、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS、 (S)-BINAP、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos或(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS。特别适当的过渡金属催化剂为例如：[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-p-F-MeBoPhozRuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(S)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl；特别是[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-PhosRuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(S)-BINAPRuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl；或
-过渡金属铱和手性配体，例如P-Phos、BoPhoz、SimplePHOX或PHOX配体。例如，过渡金属催化剂包含过渡金属铱和手性配体，例如(S)-P-Phos、(S)-Xyl-P-Phos、(S)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(S)-Cy-tBu-单(Simple)PHOX或(S)-iPr-PHOX。特别适当的过渡金属催化剂为例如：[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-单PHOX Ir(COD)]BArF或[(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BarF。
当使用这些组合时，式(2-a)化合物或其盐的还原能够提供包含式(1-a) 和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少80-20，更优选至少97-3，最优选至少99-1。
在第四个实施方案中，式(2-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合，其中式(1-b)化合物或其盐与式(1-a)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少70-30，更优选至少76-24。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂包含例如：
-过渡金属铑和手性配体，例如PhanePhos、BoPhoz、JafaPhos、CatASium、BINAM或NorPhos配体。例如，过渡金属催化剂包含过渡金属铑和手性配体，例如(S)-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(R)-JafaPhos、(S)-CatASium M、(R)-BINAM-P或(R，R)-NorPhos。特别适当的过渡金属催化剂为例如[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4或[(R，R)-NorPhos Rh(COD)]BF4；
-过渡金属钌和手性配体，例如PhanePhos、P-Phos、BINOL、QUINAPHOS、BoPhoz或BINAP配体。例如，过渡金属催化剂包含过渡金属钌和手性配体，例如(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS或(R)-Tol-BINAP。特别适当的过渡金属催化剂为例如[(S)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(S)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]或[(R)Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl；或
-过渡金属铱和手性配体，例如P-Phos或BoPhoz配体，例如(S)-Xyl-P-Phos或(S)-MeBoPhoz。特别适当的过渡金属催化剂为例如[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl或[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl。
当采用这些组合时，式(2-a)化合物或其盐的还原能够提供包含式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-b)化合物或其盐与式(1-a)化合物或其盐的摩尔比为至少55-45，优选至少70-30，更优选至少76-24。
在另一个优选的实施方案中，式(2-a)化合物或其盐的还原提供了包含 式(1-a)和(1-b)化合物或其盐的组合物，其中式(1-a)化合物或其盐与式(1-b)化合物或其盐的摩尔比为至少88-12，优选至少90-10，更优选至少99-1。
部分D：式(7)化合物通过式(3)化合物转化为式(1)化合物
将本文中所定义的式(7)化合物转化为本文中所定义的式(3)化合物的本发明的方法列示于流程5。
流程5
因此，本发明的另一方面涉及根据方法1-5中的任何一种方法将本文中所定义的式(7)化合物转化为本文中所定义的式(3)化合物，其中：
方法1包括：
a)根据部分B中的任何一种方法，将(7)转化为(5)，和
b)根据部分D.1中的任何一种方法，将(5)转化为(3)；
方法2包括：
根据部分D.2中的任何一种方法，将(7)转化为(3)；
方法3包括：
a)根据部分B中的任何一种方法，将(7)转化为(6)，
b)根据部分B中的任何一种方法，将(6)转化为(5)，和
c)根据部分D.1中的任何一种方法，将(5)转化为(3)；
方法4包括：
a)根据部分B中的任何一种方法，将(7)转化为(6)，和
b)根据部分D.3中的任何一种方法，将(6)转化为(3)；
方法5包括：
a)根据部分B中的任何一种方法，将(7)转化为(6)，
b)根据部分B中的任何一种方法，将(6)转化为(4)，和
c)根据部分D.4中的任何一种方法，将(4)转化为(3)；
特别是根据方法1、2、4或5；特别根据方法5。
如下所示，所述部分D.1、D.2、D.3和D.4也是本发明的优选实施方案。
部分D.1：将式(5)化合物转化为式(3)化合物
另一方面，本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)将式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
b)使得式(12)化合物或其盐与还原剂反应，
获得式(3)化合物。
所述步骤a)和b)也是本发明的实施方案。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(3-a)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)将式(5-b)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12-b)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
b)使得式(12-b)化合物或其盐与还原剂反应，获得式(3)化合物。
典型的还原剂在本领域中是周知的，可以参考例如标准参考著作的相关章节，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’，第四版，Wiley，New Jersey，2007，包括：
-氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠)，金属(例如锌、二氯化锡、三丁基氢化锡、锂)、氢化(例如氢和氢化催化剂，例如Pd/C，例如部分B.3.3所述)[特别是当R5＝卤化物]，
-氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝)或三丁基氢化锡-碘化钠[特别是当R5＝磺酸酯基]
通常，这些方法可以用于卤化物和磺酸酯。
所述步骤a)和b)也是本发明的优选实施方案。
将OH-基团转化为离去基团并随后采用还原剂处理是本领域技术人员熟知的反应，例如描述于：Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations：Guideto Functional Group Preparations(有机转化概览：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000，特别描述于该文中的相关章节。优选的离去基团为卤素(例如溴或碘)或磺酸酯基团(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。优选的还原剂为例如氢化物(LiAlH4、NaBH4)和在氢化催化剂存在下的氢(例如Pd/C)[参见上文部分B.3.3]。
部分D.2：式(7)化合物转化为式(3)化合物
另一方面，本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团，优选式(3-a)或(3-b)，更优选式(3-a)，
在优选的实施方案中，式(7)的原料化合物或其盐为如上文所定义的式(7-a)或其盐；更优选原料化合物为如上文所定义的式(7b)或(7c)或其盐。
优选的还原剂为例如在多相氢化催化剂存在下的氢，所述催化剂例如固载的钯或铂，例如采用碳、三氧化二铝、碳酸钡或碳酸钙的固体载体，特别是碳、三氧化二铝或碳酸钡。优选采用被铅中毒的披钯炭(Pd/C)或钯-碳酸钙(Pd/CaCO3)(本领域中已知为Lindlar催化剂)，特别是披钯炭(Pd/C)。
在优选的实施方案中，式(7-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-a)化合物或其盐与式(3-b)化合物或其盐的摩尔比为至少88-12，优选至少90-10，更优选至少99-1。
部分D.3：式(6)化合物转化为式(3)化合物
另一方面，本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用还原剂(例如描述于部分B.3.3)处理式(6)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团，优选本文中所定义的式(3-a)或(3-b)，更优选本文中所定义的式(3-a)。
在优选的实施方案中，式(6)原料化合物或其盐为本文中所定义的式(6-a)或其盐。
在优选的实施方案中，式(6-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-a)化合物或其盐与式(3-b)化合物或其盐的摩尔比为至少88-12，优选至少90-10，更优选至少99-1。
部分D.4：式(4)化合物的还原
另一方面，本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括使得式(4)化合物或其盐还原：
其中R1为氢或氮保护基团，获得式(3)化合物。
优选采用式(4-a)化合物或其盐作为原料化合物：
其中R1为氢或氮保护基团。如果采用化合物(4-a)或其盐作为原料化合物，则可以获得如本文中所定义的式(3-a)和式(3-b)化合物。
优选R1为BOC。
在优选的实施方案中，式(4)化合物或其盐的还原可以在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，优选在过渡金属催化剂和手性配体存在下进行。所述还原可以在多相氢化或均相氢化条件下进行，优选均相氢化条件。
在一个实施方案中，式(4)化合物或其盐的还原可以在多相氢化条件下进行。
通常，多相氢化在过渡金属催化剂存在下进行，其中过渡金属选自元素周期表中的9或10族。因此，过渡金属催化剂包括例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。特别的是，过渡金属催化剂为Pt、Pd或Rh，优选在固体载体上，例如在碳上。在一个实施方案中，过渡金属催化剂为Pt-碳(Pt/C)或Pd-碳(Pd/C)。
式(4)化合物或其盐的多相氢化提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-b)化合物或其盐与式(3-a)化合物或其盐的摩尔比为至少67-33，优选至少85-15。
多相氢化通常在溶剂中进行，例如醚溶剂(例如THF)、酯溶剂(例如乙酸异丙基酯)或醇溶剂(例如异丙醇、乙醇或甲醇)；特别是醇或酯溶剂，如乙醇或乙酸异丙基酯。在一个实施方案中，使用Pd/C时，采用乙醇或乙酸异丙基酯作为溶剂。在另一个实施方案中，使用Pt/C时，采用乙酸异丙基酯作为溶剂。
通常，均相氢化在过渡金属催化剂存在下进行，其中过渡金属选自元素周期表中的8或9族。因此，过渡金属催化剂包括例如过渡金属铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
在优选的实施方案中，过渡金属催化剂包含有机金属复合物和任选的手性配体。
有机金属复合物包含选自元素周期表中的8或9族的过渡金属，例如过渡金属铑、铱或钌，特别是铑或钌。有机金属复合物可以含有单一的过渡金属原子。在优选的实施方案中，复合物可以含有两种或多种过渡金属原子，任选含有金属-金属键。在优选的实施方案中，两种金属原子通过两个卤化物桥连。通常有机金属复合物包含一或多种过渡金属原子和适当的手性配体。
用于有机金属复合物的适当的手性配体通常为σ-供体配体、σ-供体/π-受体配体或σ，π-供体/π-受体配体。其中适当的手性配体的实例为一氧化碳、卤化物(例如Cl、I或Br)、膦[例如三环己基膦(PCy3)]、链烯基(例如cod、nbd、2-甲基丙烯基)、炔基、芳基(例如吡啶、苯、对甲基异丙基苯)、羰基(例如acac、三氟乙酸盐/酯或二甲基甲酰胺)及其混合物。
用于有机金属复合物的优选的手性配体的实例为：降冰片二烯(降冰片二烯)(nbd)、环辛二烯(cod)、吡啶(pyr)、对甲基异丙基苯(cymene)，特别是对甲基异丙基苯和碘化物。
有机金属复合物的实例为：钌有机金属复合物，例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl或[Ir(cod)2Cl]2；特别是[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]、[Ru(cod)(OOCCF3)2]或[RuI2(对甲基异丙基苯)]2；特别是[Rh(NBD)2]BF4、 [Ru(COD)(OOCCF3)2]或[RuCl2(对甲基异丙基苯)2]。
过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体。手性配体包括例如手性膦和/或手性二茂铁。特别的是，手性二茂铁包括手性基团取代的Cp-配体，例如手性胺、手性膦或手性烷基，例如本文中所述。
适当的手性配体为例如阻转异构体配体(例如SL-A101-2)、Fenphos配体(例如SL-F115-1)、Mandyphos配体(例如SL-M004-2)、Walphos配体(例如SL-W008-1)、Josiphos配体(例如SL-J504-1或SL-J002-2)或其混合物。阻转异构体配体、Fenphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体和Josiphos配体为部分C.2中描述的结构式。
有机金属复合物和手性配体的适当的组合物为例如：
-铑有机金属复合物和Fenphos或Walphos配体；特别是[Rh(nbd)2]BF4和SL-F115-1或SL-W008-1；或
-钌有机金属复合物和阻转异构体Mandyphos或Josiphos配体；特别是[RuI2(对甲基异丙基苯)]2或[Ru(COD)(OOCCF3)2]和SL-A101-2、SL-M004-2、SL-J504-1或SL-J002-2。
在一个实施方案中，式(4-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-a)化合物或其盐与式(3-b)化合物或其盐的摩尔比为至少88-12，优选至少90-10，更优选至少99-1。
在另一个实施方案中，式(4-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-a)化合物或其盐与式(3-b)化合物或其盐的摩尔比为至少53-47，优选至少71-29，更优选至少82-18。
或者，有机金属复合物和手性配体的组合物为例如：
-铑有机金属复合物和Fenphos或Walphos配体；特别是[Rh(nbd)2]BF4和SL-W008-1。
在另一个实施方案中，式(4-a)化合物或其盐的还原提供了包含式(3-a)和(3-b)化合物或其盐的组合物，其中式(3-b)化合物或其盐与式(3-a)化合物或其盐的摩尔比为至少73-27。
部分E：
在上述方法中包含了多种新的和具有创造性的化合物。因此，本发明 的其它目的为下面所示化合物。
式(2)化合物或其盐：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选其具有式(2-a)结构：
在式(2)或(2-a)的优选实施方案中，R1为BOC和/或R2为H。
在式(2)或(2-a)的优选实施方案中，R3为CO2H。
式(4)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其为式(4-a)，
在式(4)或(4-a)的优选实施方案中，R1为BOC或Piv。
式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选式(5-a)、(5-b)或(5-c)，更优选(5-b)，
在式(5)、(5-a)、(5-b)或(5-c)的优选实施方案中，R1为BOC。
式(6)化合物或其互变异构体或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其为式(6-a)，
在式(6)或(6-a)的优选实施方案中，R1为BOC或Piv。
式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其为式(7-a)、(7-b)或(7-c)，更优选(7-b)，
在式(7)、(7-a)或(7-b)的优选实施方案中，R1为BOC或Piv。
在式(7)、(7-a)或(7-b)的优选实施方案中，R6为甲基或乙基和/或R7为甲基或乙基。
式(9-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基或一起为亚烷基，优选其为式(9-a)(9-b)或(9-c)，更优选(9-b)，
在式(9)、(9-a)、(9-b)或(9-c)的优选实施方案中，R1为Boc。
在式(9)、(9-a)、(9-b)或(9-c)的优选实施方案中，R6为甲基，R7为甲基。
式(10)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，Z-为卤离子(例如碘离子、溴离子、氯离子)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺酰基酯基(例如三氟甲磺酸酯基)，R10为氢、烷基或芳基；优选其为式(10-a)、(10-b)或(10-c)，更优选(10-b)，
在式(10)、(10-a)、(10-b)或(10-c)的优选实施方案中，R1为Boc。
在式(10)、(10-a)、(10-b)或(10-c)的优选实施方案中，R6为甲基，R7为甲基和/或R10为甲基。
式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团，
优选其为式(11-a)、(11-b)或(11-c)，更优选(11-b)，
在式(11)、(11-a)、(11-b)或(11-c)的优选实施方案中，R1为Boc.
在式(11)、(11-a)、(11-b)或(11-c)的优选实施方案中，R4为甲磺酸酯基。
式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；优选式(12-a)、(12-b)或(12-c)，更优选(12-b)，
在式(12)、(12-a)(12-b)或(12-c)的优选实施方案中，R1为Boc。
在式(12)、(12-a)(12-b)或(12-c)的优选实施方案中，R5为卤，优选溴或碘。
式(16)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为O或S，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基或乙酰基。
优选其为式(16-a)：
在式(16)或(16-a)的优选实施方案中，R1为Boc。
在式(16)或(16-a)的优选实施方案中，R9为甲基或乙基。
在式(16)或(16-a)的优选实施方案中，Y为氧。
通用术语
除非另外定义，上下文中使用的通用定义具有下列意义：
术语“酯基”包括本领域通常已知的羧基的任何酯；例如基团-COOR，其中R选自下列基团：C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔-丁基；C1-6烷氧基C1-6烷基；杂环基，例如四氢呋喃基；C6-10芳基氧基C1-6烷基，例如苄基氧基甲基(BOM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二苯基甲硅烷基；肉桂基；烯丙基；被卤素、甲硅烷基、氰基或C1-6芳基单-、二-或三取代的C1-6烷基，其中所述芳基环为未取代的或被选自下列的基团取代一、二或三次：C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；或被9-芴基取代的C1-2烷基。在优选的实施方案中，“酯基”为-COOR，其中R为C1-6烷基。特别的是，R为甲基或乙基。
术语“氮保护基团”包括能够可逆性保护氮官能团的任何基团，优选胺和/或酰胺官能团。优选氮保护基团为胺保护基团和/或酰胺保护基团。适当的氮保护基团常规应用于肽化学，描述于例如标准参考著作的相关章节，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groupsin Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第四版，Wiley，New Jersey，2007；“The Peptides(肽)”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；和in″Methoden deorganischen Chemie″(有机化学方法)，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart1974。
优选的氮保护基团通常包括：
C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，更优选C1-C2-烷基，最优选C1-烷基，它被三烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)芳基单-、二-或三-取代，优选苯基或杂环基团，优选吡咯烷基，其中所述芳基环或杂环基团为未取代的或被例如选自下列的基团取代一或多次(例如二或三次)：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧基羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧基羰基，例如苄基氧基羰基)；C1-10链烯基氧基羰基；C1-6烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰基)；C6-10芳基羰基；C1-6烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；C6-10芳基C1-6烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或亚硫酰基；琥珀酰亚胺基；甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基)。
优选的氮保护基团的实例为乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯代乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、叔-丁基、1-甲基-1，1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。最优选的氮保护基团为乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰基。
更优选的氮保护基团的实例为新戊酰基、吡咯烷基甲基、叔-丁氧基羰基、苄基和甲硅烷基，特别是式SiR11R12R13的甲硅烷基，其中R11、R12和R13彼此独立为烷基或芳基。R11、R12和R13的优选实例为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基和苯基。
特别优选的氮保护基团为新戊酰基和叔-丁氧基羰基(BOC)。
定义为基团或部分基团的烷基为直链或支链(一个支链，或者，如果需要并可能的话，多个支链)的碳链，特别是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”是指至多并包括最多7个、至多并包括最多4个碳原子 的基团，所述基团可以是支链(一或多个)或直链，通过末端或非末端碳连接。
环烷基为例如C3-C7-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基为例如C1-C7-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁基氧基、异丁基氧基、仲-丁基氧基、叔-丁基氧基，也包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基基团。优选C1-C4烷氧基。
烷酰基为例如C2-C8-烷酰基，例如乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，特别是乙酰基。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
卤代-烷基为例如卤代-C1-C7烷基，特别是卤代-C1-C4烷基，例如三氟甲基、1，1，2-三氟-2-氯代乙基或氯代甲基。优选卤代-C1-C7烷基为三氟甲基。
链烯基可以是含有双键的直链或支链烷基，优选具有2-12个C原子，特别优选2-10个C原子。特别优选线性C2-4链烯基。烷基的某些实例为乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，它们每一个均含有双键。特别优选烯丙基。
亚烷基为衍生自C1-7烷基的二价基团，特别是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，任选其中可以插入一或多个(例如至多三个)O、NR14或S，其中R14为烷基，它们每一个可以是未取代的或被独立选自下列基团的一或多个取代基取代：例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
亚链烯基为衍生自C2-7链烯基的二价基团，其中可以插入一或多个(例如至多三个)O、NR14或S，其中R14为烷基，为未取代的或被优选独立选自上述亚烷基的取代基的一或多个例如至多三个取代基取代。
作为基团或部分基团的芳基为例如C6-10芳基，优选具有6-10个碳原子的单-或多环、特别是单环、双环或三环芳基，优选苯基，它们可以是未取代的或被独立选自下列基团的一或多个取代基取代：例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
术语芳基烷基是指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基如本文所定义，例如苄基。
术语羧基是指-CO2H。
芳基氧基是指芳基-O-，其中芳基如上文所定义。
未取代的或取代的杂环基为单-或多环，优选单-、二-或三环，最优选单-、不饱和、部分饱和、饱和的或芳族环系，优选具有3-14个(更优选5-14个)环原子并具有一或多个(优选1-4个)独立选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，为未取代的或被优选独立选自下列基团的一或多个(例如至多三个)优选取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基为芳族环系时，也称为杂芳基。
乙酰基为-C(＝O)C1-C7烷基，优选-C(＝O)Me。
甲硅烷基为-SiRR’R”，其中R、R’和R”彼此独立为C1-7烷基、芳基或苯基-C1-4烷基。
磺酰基为(未取代的或取代的)C1-C7-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；(未取代的或取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，例如苯基甲磺酰基或(未取代的或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果有一个以上的取代基存在，例如1-3个取代基存在，则取代基独立选自：氰基、卤素、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7-烷基氧基-和C1-C7-烷基氧基。特别优选C1-C7-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺酰基)。
亚硫酰基为(未取代的或取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亚硫酰基或(未取代的或取代的)C6-10芳基亚硫酰基，其中如果有一个以上的取代基存在，例如1-4个取代基存在，则取代基独立选自：硝基、卤素、卤代-C1-C7烷基和C1-C7-烷基氧基。
本文中使用的“多相”催化剂是指在载体上负载的催化剂，通常尽管不需要是含有无机物的底物，例如多孔物质，例如碳、硅和/或氧化铝。在一个实施方案中，多相催化剂为氢化催化剂，特别是部分D.4中所述那些。
本文中使用的“均相”催化剂是指非载体负载的催化剂。在一个实施方案中，均相催化剂为氢化催化剂，特别是部分D.4中所述那些。
术语“过渡金属催化剂”是指有机金属催化剂、有机金属复合物或有机金属复合物和手性配体。过渡金属催化剂特别是部分C.1、B.3.3和D.4所述那些。
术语“有机金属复合物”是指衍生自过渡金属和一或多个(例如至多4个)手性(非手性)配体的复合物；例如钌有机金属复合物，例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl或[Ir(cod)2Cl]2。
术语“有机金属催化剂”是指衍生自过渡金属和一或多个(例如至多4个)手性配体的催化剂。
术语“配体”是指任何非手性或手性化合物，它可以与过渡金属形成复合物。非手性和手性配体特别是部分C.1中所述那些。
术语“催化剂”是指能够通过降低化学反应活化能从而影响化学反应速率的任何物质。
术语“粉末”是指含水量在0-30％(重量比)的催化剂。
术语“底物与催化剂的比例”(S/C)是指原料化合物或其盐与“过渡金属催化剂”之间的摩尔比。
术语“手性”是指与其镜像具有不重叠性的分子，术语“非手性”是指与其镜像具有重叠性的分子。
术语“互变异构体”特别是指本发明化合物的吡咯烷-2-酮部分的烯醇互变异构体。另外，术语“互变异构体”也特别是指本发明化合物的醛互变异构体，例如式(6)化合物，该化合物可以以烯醇形式或醛形式或其混合物存在。
在本申请的结构式中，术语C-sp3上的代表共价键，其中该键的立体化学没有定义。这意味着术语C-sp3上的包括：各个手性中心的(S)构型以及(R)构型。另外，也包括混合物，例如对映体的混合物，例如外消旋物也包含在本发明范围内。
在本申请的结构式中，术语C-sp2上的代表共价键，其中该键的立体化学和几何学没有定义。这意味着术语C-sp2上的包括：各 个双键的顺式(Z)构型和反式(E)构型。另外，也包括混合物，例如双键异构体的混合物也包含在本发明范围内。
本发明化合物可以具有一或多个不对称中心。优选的绝对构型在本文中具体指明。
在本申请的结构式中，术语C-sp3上的是指绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的结构式中，术语C-sp3上的是指绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的结构式中，术语是指Csp3-Csp3键或Csp2-Csp2键。
盐特别是可药用的盐或本文中所述任何中间体的常规盐，同时不排除技术人员易于理解的化学原因而使用的盐。当存在解离或部分解离形式的盐形成基团例如碱性或酸性基团时，可以形成盐，例如在pH范围为4-10的水溶液中，或者可以特别以固体形式分离，特别是结晶形式。
本文中所述的具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的化合物或任何中间体可以与优选的有机或无机酸形成此类盐，例如酸加成盐，特别是可药用的盐。适当的无机酸为例如卤酸，例如盐酸，硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸(例如抗坏血酸)。
在负电荷基团(例如羧基或磺基)存在下，也可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适当的有机胺形成的铵盐，例如叔单胺，如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团同时存在于同一个分子中，本文中所述任何中间体也可以形成内盐。
为了分离或纯化本文中所述中间体，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
如果适当的话并且如果没有另外明确说明的话，考虑到游离形式和其盐形式的化合物和中间体之间的密切联系，包括那些可以用作中间体的盐，例如在纯化或鉴别化合物或其盐时，当在上下文中提及“化合物”、“原料”和“中间体”时，可以理解为也是指其一或多种盐或者相应的游离化合物、中间体或原料及其一或多种盐的混合物，它们每一个也应当包括任何溶剂化物或其任何一或多种的盐。可以获得不同的晶型，因此这些不同的晶型也包括在本发明范围内。
当化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等采用复数形式时，也应当是指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，当采用单数形式时，应当不排除复数形式，但是优选是指一个。
根据本领域已知的有机化学标准方法，本发明的任何内酰胺或其盐(其中R1为氢)可以转化为相应的被保护的内酰胺或其盐，其中R1为如上文所定义的氮保护基团，特别是可以参考下列文献中描述的常规氮保护基团方法：J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第四版，Wiley，New Jersey，2007和Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations：Guide to Functional Group Preparations(有机化学转化概览：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000，特别的是在其相关章节中。
同样，根据本领域已知的有机化学标准方法，本发明的任何内酰胺或其盐(其中R1为氮保护基团)可以转化为相应的内酰胺或其盐，其中R1为氢，特别可以参考上述著作中所述常规氮保护基团方法，特别是相关章节。
附图说明
图1为实施例2化合物的X-射线结构分析图。
图2为实施例5化合物的X-射线结构分析图。
图3为丙基(哌啶-1-基亚甲基)铵六氟磷酸盐的X-射线结构分析图。
图4为联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的X-射线结构分析图。
图5为7-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的X-射线结构分析图。
图6为7-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的X-射线结构分析图。
图7为[(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯]六氟磷酸盐的X-射线结构分析图。
具体实施方式
部分F：实施例
下列实施例用于说明本发明而非限定其范围，另一方面，它们代表了本发明反应步骤、中间体和/或方法的优选的实施方案。
缩写：
在描述NMR数据时，采用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多重峰。
实施例1：N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)
将N，N-二甲基甲酰胺(7.31g)和硫酸二甲酯(12.60g)的混合物加热至60℃4h。然后加入二甲基胺的THF(100ml，2M溶液)和甲苯(15ml)溶液，将获得的混合物于回流下搅拌1h。反应混合物冷却至室温，分离各相。下层用无水叔丁基甲醚洗涤三次，获得N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)。1H NMR(C6D6)，7.95(1H)，3.70(3H)，3.32(6H)，3.29(6H)。
实施例2：N，N，N’，N’-四甲基甲脒对-甲苯磺酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)
将对-甲苯磺酰氯(20.0g)和二甲基甲酰胺(38.3g)的混合物于室温下放置2h。然后将混合物于120℃搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，过滤除去沉淀物。母液用丙酮稀释，将混合物冷却至0℃。过滤获得N，N，N’，N’-四甲基甲脒对-甲苯磺酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)，为白色结晶。1H NMR(D2O)，7.65-7.60(2H)，7.39(1H)，7.30-7.25(2H)，3.14(6H)，3.05(6H)，2.31(3H)。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图1。
结晶数据[于100(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
实施例3：N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(3g)加入水(25ml)中，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至六氟磷酸铵(4.6g)的水(25ml)冷却溶液中。然后通过过滤收集如此形成的沉淀物。沉淀物采用冷却水(2×10ml)洗 涤，然后采用乙醚(10ml)洗涤。真空干燥获得N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)，7.90(1H)，3.26(6H)，3.14(6H)。
实施例4：N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)
将N，N-二乙基甲酰胺(30g)和硫酸二甲酯(37.5g)的混合物加热至50℃4h。加入二乙胺(32.6g)和甲苯(20ml)的混合物，将获得的混合物于回流下搅拌1h。反应混合物冷却至室温，分离各相。下层用乙醚洗涤十次，获得N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)。1H NMR(DMSO-d6)，7.26(1H)，3.51(8H)，3.42(3H)，1.24(12H)ppm。
实施例5：N，N，N’N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(4g)加入水(25ml)中，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至四氟硼酸铵(3.15g)的水(25ml)冷却溶液中。然后将混合物用二氯甲烷萃取。除去二氯甲烷获得N，N，N’N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)，7.80(1H)，3.70-3.40(8H)，1.40-1.33(12H)。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图2。
结晶数据[于100(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
实施例6：N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(4g)加入水(25ml)中，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至六氟磷酸铵(4.9g)的水(25ml)冷却溶液中。形成的沉淀物通过过滤收集。然后将沉淀物用冷水(2×10ml)洗涤，然后用乙醚(10ml)洗涤。真空干燥获得N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Et，R7＝Et)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)，7.92(1H)，3.85-3.54(8H)，1.45-1.38(12H)。
实施例7：1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓甲基硫酸盐(18，R6/R7＝吡咯烷基)
将N-甲酰基吡咯烷(100g)和硫酸二甲酯(126g)的混合物加热至80℃4h。加入吡咯烷(71g)和甲苯(100ml)的混合物，将获得的混合物于回流下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，分离各相。真空浓缩下层，采用二乙酯研磨。沉淀物通过过滤收集，采用乙酸乙酯重结晶，获得1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓甲基硫酸盐(18，R6/R7＝吡咯烷基)。1H NMR(DMSO-d6)，8.28(1H)，3.90-3.85(4H)，3.68-3.62(4H)，3.38(3H)，1.99-1。90(4H)，1.86-1.77(4H)。
实施例8：1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓六氟磷酸盐(18，R6/R7＝吡咯烷基)
将1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓甲基硫酸盐(5g)加入水(25ml)中，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至六氟磷酸铵(6.2g)的水(25ml)冷却溶液中。形成的沉淀物通过过滤收集。沉淀物用冷水(2×10ml)洗涤，然后用乙醚(10ml)洗涤。真空干燥获得1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓六氟磷酸盐(18，R6/R7＝吡咯烷基)，为白色固体。m.p.229-231℃。1H NMR(DMSO-d6)，8.25(1H)，3.91-3.83(4H)，3.67-3.60(4H)，1.99-1。90(4H)，1.86-1.77(4H)。
实施例9：N，N，N’，N’-四异丙基甲脒氯化物(18，R6＝iPr，R7＝iPr)
将氧氯化磷(10.58g)和乙醚(50ml)的混合物于0℃搅拌10min。然后于10分钟内滴加二异丙基甲酰胺(8.91g)的乙醚(20ml)溶液。然后将获得的混合物于室温下搅拌30min。使形成的沉淀物沉降，除去上清液。然后向混合物中加入二氯甲烷(60mL)。然后于0℃、10分钟内滴加二异丙基胺(6.98g)的二氯甲烷(20ml)溶液。然后将混合物于室温下温热，再搅拌1.5h。加入乙醚(30ml)，过滤除去获得的沉淀物。真空浓缩母液。加入丙酮(30ml)，过滤混合物。然后真空浓缩母液，随后采用乙醚(30ml)结晶，获得N，N，N’，N’-四异丙基甲脒氯化物(18，R6＝iPr，R7＝iPr)。1H NMR(DMSO-d6)，7.49(1H)，4.15-3.95(4H)，1.33(12H)，1.31(12H)。
实施例10：N，N，N’，N’-四异丙基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝iPr，R7＝iPr)
于-78℃，将N，N-二异丙基甲酰胺(10g)的无水二氯甲烷(40ml)混合物加至氧氯化磷(11.8g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将获得的混合物于-78℃搅拌30min。然后将反应混合物温热至室温，再搅拌2h。然后将混合物冷却至 0℃。30分钟内，向该混合物中滴加二异丙基胺(10.9ml)和三乙胺(10.7ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。然后将反应混合物缓慢温热至室温，再搅拌2h。然后将混合物真空浓缩。加入水(25ml)，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至六氟磷酸铵(14.9g)的水(25ml)冷却溶液中。形成的沉淀物通过过滤收集。沉淀物用冷水(2×10ml)洗涤，然后用乙醚(10ml)洗涤。真空干燥产物，然后自丙酮中重结晶，获得N，N，N’，N’-四异丙基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝iPr，R7＝iPr)，为无色固体。1H NMR(DMSO-d6)，7.48(1H)，4.15-4.00(4H)，1.36-1.29(24H)。
实施例11：N，N，N’，N’-四异丙基甲脒四氟硼酸盐(18，R6＝iPr，R7＝iPr)
于-78℃，将N，N-二异丙基甲酰胺(10g)的无水二氯甲烷(40ml)混合物加至氧氯化磷(11.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2h。然后将混合物冷却至0℃。30分钟内向该混合物中滴加二异丙基胺(7.8g)和三乙胺(10.8ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应混合物然后缓慢温热至室温，再搅拌2h。反应混合物采用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)和饱和的四氟硼酸钠(13.2g)溶液洗涤，采用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将残留物溶于丙酮。加入乙醚和戊烷的混合物(4：1，20.5ml)，随后过滤，获得N，N，N’，N’-四异丙基甲脒四氟硼酸盐(18，R6＝iPr，R7＝iPr)。1H NMR(DMSO-d6)，7.48(1H)，4.15-3.95(4H)，1.35-1.30(24H)。
实施例12：二异丙基(哌啶-1-基亚甲基)六氟磷酸铵(18，R6＝iPr，R7＝哌啶基)
于-78℃，将N，N-二异丙基甲酰胺(5g)的无水二氯甲烷(40ml)混合物加至氧氯化磷(5.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将获得的混合物于-78℃搅拌 30分钟。然后将反应混合物温热至室温并再搅拌2h。然后将混合物冷却至0℃。30分钟内，向该混合物中滴加哌啶(3.3g)和三乙胺(3.92g)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应混合物然后缓慢温热至室温并再搅拌2h。然后将混合物真空浓缩。然后加入水(25ml)，将获得的混合物冷却至0℃。然后将混合物加至六氟磷酸铵(6.3g)的水(25ml)冷却溶液中。沉淀物通过过滤收集。沉淀物采用冷水(2×10ml)洗涤，然后用乙醚(10ml)洗涤。真空干燥产物，然后自丙酮中重结晶，获得二异丙基(哌啶-1-基亚甲基)六氟磷酸铵(18，R6＝iPr，R7＝哌啶基)，为无色固体。m.p.239-240℃.1H NMR(DMSO-d6)，7.83(1H)，4.30-3.80(2H)，3.64-3.59(4H)，1.63-1.71(6H)，1.30-1.24(12H)。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图3。
结晶数据[于100(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
实施例13：三(吗啉代)甲烷(13，R6/R7＝吗啉代)
将原甲酸三乙酯(62.2g)、吗啉(54.5g)和冰乙酸(1.26g)的混合物于180℃搅拌5h。在此期间，形成的乙醇通过蒸馏持续除去。反应混合物冷却至室温放置过夜。过滤获得的沉淀，用庚烷洗涤。固体采用甲苯重结晶，获得三(吗啉代)甲烷，13(R6/R7＝吗啉)。1HNMR(CDCl3)，3.66-3.60(12H)，3.26(1H)，2.80-2.70(12H)。
实施例14：三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)
方法1
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(5g)(根据实施例1制备，X＝MeSO4)加至叔丁醇钾的THF溶液(23.6ml，1M)。然后将混合物于60℃搅拌1h。然后反应混合物在氩气环境下过滤。然后将母液真空浓缩，获得残留物(1.60g)，它含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)。1HNMR(C6D6)：1.08，1.16，1.24，2.29，2.33，3.02，4.06，5.00。分别于3.02、4.06和5.00ppm通过信号整合测定13(R6＝Me；R7＝Me)、14(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)、15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)的相对量。
方法2
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒对-甲苯磺酸盐(500mg)(根据实施例2制备，X＝4-MePhSO3)加至叔丁醇钾的THF溶液(1.8ml，1M)。然后将混合物于50℃搅拌1h。然后将反应混合物于氩气环境下过滤。然后将母液真空浓缩，获得残留物，它含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)。
方法3
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(500mg)(根据实施例3制备，X＝ PF6)加至叔丁醇钾的THF溶液(2ml，1M)。然后将混合物于50℃搅拌1h。反应混合物于氩气环境下过滤。然后将母液真空浓缩，获得残留物，它含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)。
实施例15：三(二乙基氨基)甲烷(13，R6＝Et，R7＝Et)、叔-丁氧基-二(二乙基氨基)甲烷(14，R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)和N，N-二乙基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)
方法1
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(5g)(根据实施例4制备，X＝MeSO4)加至叔丁醇钾的THF溶液(18.7ml，1M)。然后将获得的混合物于60℃搅拌1h。反应混合物在氩气环境下过滤，然后将母液真空浓缩，获得残留物(1.31g)，它含有13、14和15(R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)。1H NMR(C6D6)：0.55-0.59，0.81-0.85，0.98-1.06，1.19，1.24，2.46-2.52，2.64-2.80，3.04-3.09，3.80，4.56，5.18。分别于3.80、4.56和5.18ppm通过信号整合测定13(R6＝Et；R7＝Et)，14(R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)，15(R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)的相对量。
方法2
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(500mg)(根据实施例5制备，X＝BF4)加至叔丁醇钾的THF溶液(2.05ml，1M)。然后将混合物于50℃搅拌1h。反应混合物于氩气环境下过滤。然后将母液真空浓缩，获得残留物，它含有13、14和15(R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)。
方法3
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(500mg)(根据实施例6制备，X＝PF6)加至叔丁醇钾的THF溶液(1.66ml，1M)。然后将混合物于50℃搅拌1h。反应混合物于氩气环境下过滤。然后将母液真空浓缩，获得残留物，它含有13、14和15(R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)。
实施例16-1：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1
将1g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和0.7ml三(二甲基胺)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的甲苯(5ml)混合物于115℃加热16h。将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法2
向1g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)的5ml甲苯溶液中加入3g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)和1ml叔-丁醇。将混合物于80℃搅拌24h，浓缩至干后得到几乎纯的(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法3
向200mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和0.49ml三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物中加入叔-丁醇(0.21ml)。将混合物于80℃搅拌24h，浓缩至干后获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法4
向200mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和0.49ml三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich， #221058)的混合物中加入异丁基醇(0.21ml)。将混合物于80℃搅拌24h，浓缩至干后获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法5
向200mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和0.49ml三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物中加入异丙基醇(0.17ml)。将混合物于80℃搅拌24h，浓缩至干后获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法6
向200mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和0-49ml三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物中加入二甲氧基乙烷(0-2ml)。将混合物于80℃搅拌24h，浓缩至干后获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法7
将叔-丁醇(0-67g)加至1-65g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)中，将获得的混合物于80℃搅拌1h。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1-00g)，将获得的混合物于80℃加热8h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。采用甲苯共沸蒸馏，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法8
将1g的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至10g的含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)(根 据实施例36方法1制备)的混合物中，加热至80℃。2小时后，显示反应完成，真空浓缩，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法9
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(302mg)(根据实施例1制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.14ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物于60℃搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法10
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒对-甲苯磺酸盐(1.93g)(根据实施例2制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.69ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，将混合物于60℃搅拌10h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法11
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(1.75g)(根据实施例3制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.69ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，将混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法12
向10g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)的75ml1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入17.8ml叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Fluka#20425)，将混合物于75℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法13
将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1g)和含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(根据实施例14方法1制备)的混合物于80℃加热4h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法14
将10g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和52g叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)的混合物于80℃加热4小时。将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法15
将2g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和8.7ml甲氧基-二(二甲基胺)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)(Fluka#64875)的混合物于80℃加热40小时。然后将混合物真空浓缩。将残留物溶于乙酸异丙基酯并通过Kieselgel过滤。浓缩滤液，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法16
将1g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝ Boc)和1.2ml N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝iPr)(Aldrich#178535)的混合物于105℃加热过夜。加入另一份N，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝iPr)，将混合物于105℃搅拌2天。然后将混合物浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法17
向0.2g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)的0.7ml四氢呋喃溶液中加入0.4g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)和0.17ml叔-丁醇。将混合物于80℃搅拌8h，浓缩至干后获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法18
将1g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和3-4ml N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Aldrich#358800)的混合物于50℃加热过夜。然后将混合物浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法19
将7g的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至5.6g含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的混合物(根据实施例36方法2制备)并加热至85℃。将获得的混合物于此温度下搅拌48h。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法20
将7g的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至7.5g含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的混 合物(根据实施例36方法2制备)，加热至85℃。将获得的混合物于此温度下搅拌48h。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法21
将7g的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至11-3g含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的混合物(根据实施例36方法2制备)并加热至85℃。将获得的混合物于此温度下搅拌24h。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法22
将7g的(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至18.8g含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的混合物(根据实施例36方法2制备)并加热至85℃。将获得的混合物于此温度下搅拌24h。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法23
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(350mg)(根据实施例3制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。然后将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物加热至55℃。然后将混合物于此温度下搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，通过加入5ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法24
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒甲基硫酸盐(302mg)(根据实施例1制备)加至 1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(302mg)，再将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法25
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒对-甲苯磺酸盐(1.9g)(根据实施例2制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.7ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，再将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
方法26
将N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(1.75g)(根据实施例3制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.7ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，再将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)，通过hplc测定。
HPLC方法(实施例16-1，方法1-26)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相A(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
8-a(R1＝Boc)：10.4min
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
实施例16-2：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)的处理/纯化
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)可以直接自反应物中使用或可以根据需要纯化。例如，可以实施该可选择的纯化步骤以除去溶剂、试剂和/或自所述试剂产生的产物。
方法1
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)溶液(0.2g的2ml乙酸异丙基酯溶液)根据实施例16-1方法14制备。加入活性炭(ca50mg)，将混合物于室温下搅拌1h。过滤混合物并真空浓缩，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据如实施例16-2方法7。
方法2
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)溶液(0.2g的2ml乙酸异丙基酯溶液)根据实施例16-1方法14制备。加入活性炭(ca50mg)，将混合物于回流下搅拌1h。过滤混合物并真空浓缩，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据如实施例16-2方法7。
方法3
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)溶液(0.2g的2ml乙酸异丙基酯溶液)根据实施例16-1方法14制备。将混合物通过硅藻土垫过滤。然后真空浓缩滤液，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据如实施例16-2方法7。
方法4
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)溶液(0.2g的2ml乙酸异丙基酯溶液)根据实施例16-1方法14制备。将混合物通过Kieselgel过滤。然后将滤液真空浓缩，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据报告如实施例16-2方法7。
方法5
将根据实施例16-1方法14制备的11g的7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)溶于15ml乙酸异丙基酯。将混合物通过Kieselgel过滤，采用乙酸异丙基酯(5×20ml)洗涤。将滤液真空浓缩，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据如实施例16-2方法7。
方法6
将根据实施例16-2方法5制备的9g的7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)加至甲苯(50ml)中。然后真空除去溶剂。加入另一份甲苯(3×50ml)，真空除去溶剂，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)，通过hplc测定。光谱数据如实施例16-2方法7。
方法7
将根据实施例16-2方法6制备的9g的7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)加至庚烷(15ml)中。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(5ml)，将混合物加热至50℃。加入庚烷(10ml)。然后将混合物冷却至室温，再真空浓缩，获得7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)。7-b(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)的光谱数据：Rf0.49(乙酸乙酯)。δH(400MHz；DMSO)1.48(9H)，2.63(2H)，2.79(1H)，2.93(6H)，3.06(1H)，4.19(1H)，6.96(1H)，7.32(3H)，7.44(2H)，7.63(4H)；m/z(ES+)407.1([MH+，71％)，351(100)，307(41)。
HPLC方法(实施例16-2，方法1-7)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
8-a(R1＝Boc)：10.4min
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
实施例17：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)
方法1
将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和(1.41g)叔-丁氧基-二(二乙基氨基)甲烷(14，R6＝Et，R7＝Et，R8＝tBu)(3.76g，根据实施例15制备)的混合物于80℃加热1h。然后将混合物采用10ml乙酸异丙基酯稀释，通过二氧化硅过滤。然后将滤液真空浓缩，采用二甲苯(3×10ml)、甲苯(3×10ml)、乙酸异丙基酯(3×10ml)和乙醚(3×10ml)顺序共沸。真空干燥产物，获得1.54g的(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。Rf0.41(乙酸乙酯)。δH(400MHz，C6D6)0.59(6H)，1.63(9H)，2.37(2H)，2.44(4H)，2.59(1H)，3.50(1H)，4.46(1H)，7.10-7.29(6H)，7.42-7.45(4H)。
方法2
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(1.91g，根据实施例4制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.69ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，将混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法3
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(347mg，根据实施例5制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.14ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。 然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法4
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(430mg，根据实施例6制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.14ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法5
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(430mg)(根据实施例6制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。然后将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物加热至55℃。然后将混合物于此温度下搅拌3h。再将混合物冷却至室温，通过加入5ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法6
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒甲基硫酸盐(1.9g)(根据实施例制备4)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.7ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，然后将混合物搅拌过夜。再将混合物真空 浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二乙基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法7
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒六氟磷酸盐(430mg)(根据实施例6制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。随后将混合物冷却至室温。再加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，然后将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法8
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(347mg)(根据实施例5制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。然后将获得的混合物于50℃搅拌1h。随后将混合物冷却至室温。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，再将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
方法9
将N，N，N’，N’-四乙基甲脒四氟硼酸盐(347mg)(根据实施例5制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。随后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)和六氟磷酸铵(ca1mg)，再将混合物搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)。光谱数据如实施例17方法1。
实施例18：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-吡咯烷-1-基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)
方法1
将1-吡咯烷-1-基亚甲基吡咯烷鎓甲基硫酸盐(18.5g，根据实施例7制备)和叔丁醇钾(6.3g)的甲苯(40ml)混合物搅拌1h。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(5g)，将混合物加热至80℃。1.5h后，将混合物冷却至室温，采用乙酸异丙基酯稀释，通过二氧化硅过滤，获得(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。通过色谱纯化(乙酸异丙基酯)获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-吡咯烷-1-基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。Rf0.32(乙酸乙酯)。δH(400MHz，DMSO)1.50(9H)，1.80(4H)，2.62(1H)，2.71(1H)，2.82(1H)，3.06(1H)，3.46(4H)，4.19(1H)，7.19(1H)，7.34(2H)，7.36(1H)，7.46(2H)，7.62(2H)，7.65(2H)。m/z(ES+)433([MH]+，100％)，377(64)，333(36)。
方法2
将1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓六氟磷酸盐(424mg，根据实施例8制备)和叔丁醇钾(1M的THF溶液，1.1ml)的混合物于50℃搅拌1h。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(0.1g)，将混合物加热至60℃。1.5h后，将混合物冷却至室温，采用乙酸异丙基酯稀释，通过二氧化硅过滤，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-吡咯烷-1-基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。光谱数据如实施例18方法1。
方法3
将1-吡咯烷-1-基亚甲基吡咯烷鎓甲基硫酸盐(380mg，根据实施例7 制备)和叔丁醇钠(0.1ml)的甲苯混合物搅拌过夜。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物加热至80℃。4h后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，获得(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。光谱数据如实施例18方法1。
方法4
将1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓六氟磷酸盐(424mg)(根据实施例制备8)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，将混合物加热至55℃。然后将混合物于此温度下搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，通过加入5ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-吡咯烷-1-基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。光谱数据如实施例18方法1。
方法5
将1-吡咯烷-1-基亚甲基-吡咯烷鎓六氟磷酸盐(424mg)(根据实施例8制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(1.1ml)。将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(100mg)，然后将混合物搅拌过夜。再将混合物真空浓缩，获得((R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-吡咯烷-1-基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6/R7＝吡咯烷基)。光谱数据如实施例18方法1。
实施例19：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二异丙基氨基-亚甲-(E)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝iPr，R7＝iPr)
方法1
将1M叔丁醇钾的THF溶液(11.7ml)加至二异丙基(哌啶-1-基亚甲基)六氟磷酸铵(5g，根据实施例12制备)。将获得的混合物于50℃搅拌1h。然后向反应物中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1g)，将获得的混合物于室温下搅拌1h。将混合物采用乙酸异丙基酯稀释，通过二氧化硅过滤。将残留物真空浓缩，然后通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二异丙基氨基-亚甲-(E)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝iPr，R7＝iPr)。Rf0.55(乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6)，7.65-7.62(2H)，7.61-7.58(2H)，7.47-7.42(2H)，7.37-7.31(1H)，7.29-7.25(2H)，7.01(1H)，4.28-4.20(1H)，3.84-3.70(2H)，3.07-3.01(1H)，2.82-2.73(1H)，2.71-2.63(1H)2.49-2.44(1H)，1.49(9H)，1.13-1.08(12H)。
方法2
将N，N，N，，N，-四异丙基甲脒四氟硼酸盐(2.13g，根据实施例11制备)加至1M叔丁醇钾的THF溶液(5.69ml)。将获得的混合物于50℃搅拌1h。加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(500mg)，将混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，通过加入10ml乙酸异丙基酯稀释。然后将混合物通过二氧化硅过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二异丙基氨基-亚甲-(E)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝iPr，R7＝iPr)。光谱数据如实施例19方法1。
实施例20：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基-亚甲-(E/Z)- 基]-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(7-a，R1＝Piv，R6＝Me，R7＝Me)
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-酮(8-a，R1＝Piv)(1.0g，3mmol)和叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Fluka#20425)(5.5g)的混合物于80℃搅拌17h。然后将混合物冷却至室温并真空浓缩。然后将残留物溶于乙酸异丙基酯，通过Kieselgel过滤。将滤液真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基-亚甲-(E/Z)-基]-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(7-a，R1＝Piv，R6＝Me，R7＝Me)。δH(400MHz；DMSO)1.31(9H)，2.57(1H)，2.70(1H)，2.81(1H)2.98(6H)，3.00(1H)，4.40(1H)，7.06(1H)，7.33(3H)，7.45(2H)，7.60(2H)，7.65(2H)。m/z(ES+)391([MH]+，100％)。
实施例21：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。
方法1
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(1g，2.5mmol)溶于THF溶液(5ml)并冷却至0℃。加入盐酸水溶液(37％；0.2ml)，随后加入水(2.1ml)。将混合物于室温下搅拌1.5h。分离各相，将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2- 氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。δH(400MHz，DMSO)1.51(9H)，2.40(1H)，2.50(1H)，2.67(1H)，3.11(1H)，4.34(1H)，7.26(3H)，7.42(2H)，7.58(4H)，10.27(1H)；δH(400MHz；CDCl3)1.53，1.76-1.80，1.88-1.96，2.27-2.33，2.35-2.43，2.49-2.61，2.80-2.86，3.00-3.11，3.16-3.21，3.51-3.54，3.65-3.70，4.25-4.36，7.15-7.20，7.26-7.30，7.34-7.39，7.46-7.53，9.74(0.4H)，9.75(0.2H)，10.86(0.4H)。m/z(+)380([MH]+，5％)，324(100)。
方法2
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)(1g)溶于THF溶液(6-9ml)，冷却至10-15℃。加入浓硫酸(0.09ml)的水(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌1.5h。分离各相，水相采用乙酸异丙基酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。Rf0.49(乙酸乙酯)。光谱数据如实施例21方法1。
方法3
于60℃，将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Et，R7＝Et)(32.5g)溶于THF溶液(190ml)。然后将混合物冷却至10-15℃。30分钟内加入1M硫酸水溶液(96ml)，获得pH2的溶液。将混合物于室温下搅拌0.5h。分离各相，有机相采用1M碳酸钾溶液(50ml)洗涤。分离各相。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。Rf0.49(乙酸乙酯)。光谱数据如实施例21方法1。
实施例22：烯醇形式：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[1-羟基亚甲-(E，Z)-基]吡咯烷-2-酮(6-a，R1＝Piv)。
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Piv，R6＝Me，R7＝Me)(927mg)溶于THF溶液(5ml)并冷却至10℃。加入盐酸(1M；2.6ml)，随后加入水(2.1ml)。将混合物于室温下搅拌17h。将混合物采用乙酸乙酯(5ml)稀释，分离各相。将有机相用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[1-羟基亚甲-(E，Z)-基]吡咯烷-2-酮(6-a，R1＝Piv)。δH(400MHz；DMSO)1.31(9H)，2.43(1H)，2.50(2H)，3.01(1H)，4.53(1H)，7.28(2H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.61(2H)，7.64(2H)；m/z(ES+)364([MH]+，100％)。
实施例23：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
方法1
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(7g)加至THF(210ml)，将获得的混合物冷却至-78℃。1.5h内加入二异丁基氢化铝(109ml，103mmol；0.95M的THF溶液)。然后向混合物中加入Rochelle盐(430ml；1.2M的水溶液)，将混合物剧烈搅拌。加入乙酸乙酯(400ml)，分离各相。将有机相真空浓缩。将获得的混合物溶于乙酸乙酯(20ml)，用盐水(20ml) 洗涤。分离各相。然后将有机相真空浓缩。加入乙醚(50ml)，过滤，浓缩滤液，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。
粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)可以任选通过柱色谱纯化，采用3：1庚烷/乙酸乙酯洗脱。1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)1.62(9H)，2.56(1H)，2.60(1H)，2.70(1H)，3.26(1H)，4.43(1H)，5.45(1H)，6.17(1H)，7.26(2H)，7.34(1H)，7.44(2H)，7.54(2H)，7.57(2H)；m/z(+ESI)381([MNa]+，7％)，364([MH]+，12)，308(100)，264(10)。
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)为结晶固体，可以通过单晶X-射线分析和X-射线粉末衍射模式定性。X-射线衍射中的反射显示下列晶面间距(interlattice plane intervals)(平均2θ([°])是指偏差限度为±0.2)：2θ([°])：4.7，9.3，10.5，13.3，13.9，15.3，16.9，18.0，18.6，19.6，20.9，21.8，22.9，23.3，27.5，28.1，30.7，34.9。X-射线衍射模式中的最强反射显示下列晶面间距(平均2θ([°])是指偏差限度为±0.2)：2θ([°])：4.6，10.5，13.3，13.9，16.9，18.6，19.6，20.9。采用Bruker D8高级衍射仪(Advance diffractometer)和Cu-Kα放射获取数据。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图4。该测定的单晶由甲醇/水作为溶剂获得。
结晶数据[于100(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
方法2
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(100mg，0.25mmol)于0℃加至THF(0.5ml)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.50mmol)。将混合物搅拌1h，然后于室温下搅拌过夜。加入水(5ml)，然后采用甲苯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23方法1。
实施例24：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
方法1
将粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(67.5g)溶于THF溶液(340ml)，冷却至0℃。加入盐酸(37％；13.1ml)，随后加入水(143.4ml)。将混合物于室温下搅拌2h。分离各相。向有机相中加入甲醛溶液(37％的水溶液；138ml)。4h内分次加入碳酸钾(31.8g)。加入1％四-正-丁基氢氧化铵溶液(14.2ml)，随后加入氢氧化钠溶液(30％的水溶液)直到pH10.5。将混合物搅拌2h。分离各相。将有机相用水(100ml)洗涤，加入亚硫酸氢钠(20g)、甲苯(100ml)和氯化钠溶液(20％；50ml)。分离各相。有机相采用氯 化钠溶液(20％；50ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(63g)。产物可以如下重结晶：将粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(58.4g)于50℃溶于甲醇(525ml)。加入水(175ml)，将混合物冷却至0℃。固体通过过滤收集，滤饼采用甲醇(53ml)和水(18ml)的混合物洗涤。然后真空干燥固体，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23。
方法2
将粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(66.7g)溶于THF溶液(340ml)并冷却至10℃。加入硫酸(96％；6.9ml)，随后加入水(152ml)。将混合物于室温下搅拌0.5h。分离各相。将有机相加至甲醛溶液(37％的水溶液；138ml)。加入1％四-正-丁基氢氧化铵溶液(14.2ml)。0.5h内分次加入碳酸钾(27.8g)。3h内加入氢氧化钠溶液(15.1g)，保持pH10.5。分离各相。将有机相用水洗涤(100ml)，随后加入硫酸氢钠溶液(21.4g)。加入甲苯(100ml)和氯化钠溶液(50ml)。分离各相。将有机相用氯化钠溶液(20％；50ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(63g)。产物可以如下重结晶：将粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(58.4g)于50℃溶于甲醇(525ml)。加入水(175ml)，将混合物冷却至0℃。固体通过过滤收集，滤饼采用甲醇(53ml)和水(18ml)的混合物洗涤。然后真空干燥固体，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23。
HPLC方法(实施例24)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。 温度：60±2℃。
保留时间：
6-a(R1＝Boc)：2.62min
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例25：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)
方法1
使得2.0g的粗品(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的10ml THF溶液与5.0g的37％甲醛水溶液和0.7g碳酸钠反应。于室温下搅拌1h后，移出水相。有机相用甲苯稀释，用水洗涤，浓缩至干，得到油性残留物。然后后者经硅胶色谱纯化(100g硅胶Merck)，采用1∶1的乙酸乙酯和乙酸异丙基酯的混合物洗脱，分离(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)。
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)光谱数据如实施例23。
(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)的光谱数据：δH(400MHz，DMSO)1.51(9H)，1.89(1H)，1.98(1H)，2.55(1H)，2.85(1H)，3.50-2.62(2H)，4.24-4.30(1H)，4.45(1H)，7.28-7.34(3H)，7.41-7.45(2H)，7.58-7.63(4H)；m/z(ES+)382([MH]+，9％)，326(100)，282(12)。
方法2
将1g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲 酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)于室温下加至THF(2.5ml)。然后加入37％甲醛溶液(1.3ml)。再分次加入碳酸钾(0.28g)，将获得的混合物于室温下搅拌72h。随后加入水(1ml)和亚硫酸氢钠溶液(0.5ml)。分离各相，将有机相干燥(MgSO4)。将混合物真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和20％(5-a，R1＝Boc)(by nmr)。光谱数据如实施例25方法1。
方法3
将溶于50ml THF中的7.4g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)与4.4g37％甲醛水溶液、0.13g四丁基氢氧化铵的40％溶液和40ml碳酸钾的1M溶液混合。于40℃搅拌1h后，分离两相。有机相采用50ml甲苯稀释，真空浓缩至约20ml。残留物采用85ml甲苯再次稀释。加入2.4-二氮杂双环十一碳烯，随后加入0.42g甲磺酰氯。于室温下1h后，加入10ml水，采用数滴硫酸将混合物酸化。移除水相，有机相采用10ml水洗涤，真空浓缩至干。将残留物于50℃溶于100ml甲醇并于相同温度下用25ml水饱和。然后将悬浮液冷却至0℃，过滤，采用12ml甲醇/水(2∶1)洗涤，真空干燥，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-0甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法4
将碳酸钾溶液水溶液(1M，2.3ml)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.01ml)和甲醛溶液(37％的水溶液，0.32ml)的混合物加至(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。将获得的混合物快速搅拌并加热至50℃。4h后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。Rf(乙酸乙酯)：0.77(4-a，R1＝Boc)；0.44(5-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法5
向(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的THF溶液中(3.8g)(根据实施例21方法3制备)加入碳酸钾(2.8g的20ml水溶液)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.03g)和甲 醛溶液(37％的水溶液，2.2ml)，获得pH11的溶液。然后将混合物于45℃搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，分离各相。将有机相采用甲苯(20ml)稀释，采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％)洗涤，然后采用盐水(20ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法6
向(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的THF溶液(3.8g)(根据实施例21方法3制备)中加入碳酸钾(2.8g的20ml水溶液)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.03g)和氯醛(4.4g)，获得pH11的溶液。然后将混合物于45℃搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，分离各相。有机相采用甲苯(20ml)稀释，采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法7
向(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的THF溶液(3.8g)(根据实施例21方法3制备)中加入碳酸钾水溶液(0.2ml，1M)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.07g)和甲醛溶液(37％的水溶液，2.2ml)，获得pH8的溶液。然后将混合物于45℃搅拌2h。然后将混合物冷却至室温并分离各相。将有机相采用甲苯(20ml)稀释，采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法8
向(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的THF溶液(3.8g)(根据实施例21方法3制备)中加入1M甲酸钠溶液(20ml)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.07g)和甲醛溶液(37％的水溶液，2.2ml)，获得pH7的溶液。然后将混合物于45℃搅 拌4h。然后将混合物冷却至室温并分离各相。有机相采用甲苯(20ml)稀释，采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法9
向(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的THF(3.8g)溶液(根据实施例21方法3制备)中加入1M乙酸钠水溶液(20ml)、四丁基氢氧化铵溶液(40％，0.07g)和甲醛溶液(37％的水溶液，2.2ml)，获得pH8的溶液。然后将混合物于45℃搅拌4h。然后将混合物冷却至室温，分离各相。有机相采用甲苯(20ml)稀释，用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。然后干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例25方法1。
方法10
向3.79g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的四氢呋喃(0.4M溶液)混合物中加入碳酸钾(20ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(0.07ml，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(2.2ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(20ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％wt的水溶液)洗涤，然后盐水(5ml)洗涤。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法11
向3.79g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的四氢呋喃(0.4M溶液)混合物中加入碳酸钾(20ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(0.07ml，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(2.2ml，37％wt的水溶液)。通过加入氢氧化钠溶液(1M的水溶液)，将混合物的pH调节至pH14。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(20ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液(20ml，40％wt的水溶液)洗涤，然后盐水(5ml)洗涤。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法12
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸氢钠(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。然后有机相采用亚硫酸氢钠溶液(5ml，40％wt的水溶液)洗涤，然后盐水(5ml)洗涤。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法13
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸铯(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。将有机相采用亚硫酸氢钠溶液(5ml，40％wt的水溶液)洗涤，然后盐水(5ml)洗涤。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法14
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸钠(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)，将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用盐水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代- 吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法15
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法16
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。然后加入二甲基亚砜(1ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法17
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。然后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)， 通过hplc测定。
方法18
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法19
向200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)的四氢呋喃(2ml)混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。通过加入碳酸钾溶液(1M的水溶液)将混合物的pH调节至pH9。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法20
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至乙腈(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法21
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至丙酮(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用甲苯(5ml)稀释。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法22
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至叔丁醇(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.12ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。将混合物采用水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)稀释。分离各相。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法23
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.10ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用乙酸乙酯稀释(5ml)。有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法24
将200mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷 -1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至四氢呋喃(2ml)。向混合物中加入碳酸钾(1.05ml，1M的水溶液)和四丁基氢氧化铵(3.5μl，40％wt的水溶液)。然后向混合物中加入甲醛(0.16ml，37％wt的水溶液)。将获得的混合物于45℃搅拌2h。分离各相。有机相采用乙酸乙酯稀释(5ml)。然后将有机相采用亚硫酸氢钠溶液洗涤(5ml，40％wt的水溶液)，然后用水洗涤(5ml)。然后干燥分离的有机相(MgSO4)，减压浓缩获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
HPLC方法(实施例25，方法1-24)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
6-a(R1＝Boc)： 2.62min
5-a(R1＝Boc)： 8.39min
4-a(R1＝Boc)： 12.0min
实施例26：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
将50g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和261g Bredereck试剂(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)于80℃搅拌24h，然后真空浓缩，得到67.5g粘性残留物。将后者溶于340ml THF，与13.1ml盐酸37％和143ml水混合。于室温下搅拌1h后，除去下层水相，加入150.2g甲醛水溶液37％，随后于20-25℃分次加入30g碳酸钾。再搅拌3小时后，移除水相。剩余的有机相采用100ml甲苯稀释，采用50ml盐水洗涤，真空浓缩得到58.4g粘性残留物。将后者于50℃溶于525ml甲 醇，于此温度下采用175ml水饱和。将获得的悬浮液冷却至0℃，过滤收集结晶，采用60ml甲醇/水2∶1洗涤，真空干燥，获得白色结晶(R)-5-联苯4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23。
HPLC方法(实施例26)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
6-a(R1＝Boc)：2.62min
8-a(R1＝Boc)：10.4min
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例27：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(4-a，R1＝Piv)
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Piv)(680mg)于室温下溶于THF溶液(3.5ml)。加入甲醛溶液(1.8ml，37％的水溶液)，随后分次加入碳酸钾(388mg)。然后将混合物搅拌70h。随后加入水(1ml)和亚硫酸氢钠溶液(0.5ml)。分离各相，将有机相干燥(MgSO4)。粗品产物经色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，10∶1)，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(4-a，R1＝Piv)。δH(400MHz，DMSO)1.34(9H)，2.55-2.64(2H)，2.70(1H)，3.26(1H)， 4.59(1H)，5.55(1H)，5.98(1H)，7.26(2H)，7.34(1H)，7.44(2H)，7.53-7.58(4H)。m/z(ES+)348([MH]+，100％)。
实施例28：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(4-a，R1＝H)
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(509mg)溶于二氯甲烷(10ml)。将混合物冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.5ml)。然后将混合物搅拌2h，然后采用饱和的碳酸钠溶液(20ml)萃取。分离各相。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(4-a，R1＝H)。δH(400MHz，DMSO)2.47(1H)，2.68(1H)，2.74(1H)，2.87(1H)，3.87(1H)，5.22(1H)，5.64(1H)，7.33(3H)，7.45(2H)，7.60(2H)，7.65(2H)，8.32(1H)；m/z(+)264([MH]+，100％)；m/z(+ESI)264([MH]+，100％)。
(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(4-a，R1＝H)为结晶固体，可以通过X-射线粉末衍射模式定性。X-射线衍射模式中的反射显示下列晶面间距(平均2θ([°])是指偏差限度为±0.2)：2θ([°])：7.1，13.3，13.7，14.5，16.6，17.7，18.2，19.4，21.4，22.5，23.6，24.0，26.5，27.6，29.1，29.9。采用Bruker D8高级衍射仪和Cu-Kα放射获取数据。
HPLC方法(实施例28)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
4-a(R1＝H)：5.70min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例29：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me，Y＝O)
将1.1g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)溶于12ml甲醇。加入HCl的甲醇溶液(通过加料管将HCl气体加至甲醇中制备；通过重量法测定HCl含量)直到pH为2。将获得的黄色溶液再搅拌4小时，然后通过加入10％碳酸钠水溶液淬灭，使得pH高于7。采用二氯甲烷萃取后，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。获得的黄色油状物经柱色谱纯化，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me)，为88∶12的非对映异构体混合物[分别为(3S)：(3R)非对映异构体的比例]。1H NMR(CDCl3)：非对映异构体混合物的数据：1.62，1.64，1.89，2.02，2.26，2.40，2.69，2.81，2.92，3.14，3.20，3.39，3.44，3.47，3.52，4.29，4.40，4.69，7.27-7.39，7.46，7.56-7.62。于3.39ppm和3.44ppm(分别为主要和次要非对映异构体)或3.47ppm和3.52ppm(分别为主要和次要非对映异构体)通过信号对整合测定非对映异构体的比例。
作为88∶12的非对映异构体混合物[分别为(3S)：(3R)非对映异构体的比例]的(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me)可以自叔-丁基甲基醚中重结晶，获得(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me)。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图5。
结晶数据[于120(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
作为88∶12的非对映异构体混合物[分别为(3S)：(3R)非对映异构体的比例]的(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me)可以自乙酸乙酯/庚烷中重结晶，获得(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me)。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图6。
结晶数据[于100(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
实施例30：((3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-叔-丁氧基羰基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)三甲基碘化铵(10-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me，R10＝Me)
将(3R/S，5S)-联苯-4-基甲基-3-二甲基氨基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(9-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(108mg)(根据NMR分析，非对映异构体(3S)：(3R)的比例为85∶15)采用4ml甲醇稀释，然后加入328μl甲基碘。然后反应混合物于室温下搅拌17h。然后将混合物浓缩至干，获得((3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-叔-丁氧基羰基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)三甲基碘化铵(10-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me，R10＝Me)。1HNMR(DMSO)：1.51(9H)，1.98(1H)，2.18(1H)，3.00(1H)，3.08(1H)，3.13(9H)，3.38-3.43(2H)，3.72(1H)，4.25(1H)，7.38(1H)，7.42(2H)，7.48(2H)，7.67(4H)。m/z：423([M]+，100％)。IR(CH2Cl2溶液，v/cm-1)：3040；1781；1742；1724；1487；1371；1298；1277；1150；985。根据NMR，非对映异构体(3S)：(3R)的比例为85∶15。
实施例31：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
将粗品(3R/S，5S)-联苯-4-基甲基-3-二甲基氨基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(9-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)(13.8g)采用40ml甲醇稀释，然后加入16.9ml甲基碘。然后将反应混合物于室温下搅拌过夜，随后浓缩至干。然后向残留物中加入30ml饱和的NaHCO3溶液和15ml二氯甲烷。将获得的乳液于室温下搅拌10h。然后分离有机层，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物采用柱色谱纯化(戊烷/叔-丁基甲醚＝8∶2至7∶3)，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23。
HPLC方法(实施例31)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
9-b(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：10.5min
9-c(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例32：(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)(27.7g)于室温下溶于THF溶液(270ml)。加入四丁基溴化铵(0.24g)，随后加入水(10ml)。然后将混合物冷却至10℃。2h内加入氢氧化锂(7.3g)的水溶液(92ml)。加入磷酸(37g，85％)直到pH3。然后分离各相。将有机相用甲苯稀释(100ml)，用盐水洗涤。分离各相。然后将有机相真空浓缩。将残留物于80℃溶于乙腈(350ml)并共沸蒸馏。再加入乙腈(150ml)，将混合物冷却至0℃。固体通过过滤收集并干燥，获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(25.7g)。δH(400MHz，DMSO)1.30(9H)，2.29(1H)，2.50(1H)，2.75(2H)，3.91(8H)，5.62(1H)，6.09(1H)，6.66(1H)，7.28(2H)，7.33(1H)，7.44(2H)，7.56(2H)，7.63(2H)。
(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)为结晶固体。X-射线衍射类型中的反射显示下列晶面间距(平均2θ([°])是指偏差限度为±0.2)：2θ([°])：4.4，6.2，8.6，9.0，9.9，12.5，13.4，13.8，14.1，16.0，17.8，18.4，19.3，20.8，21.7，22.2，23.1，24.6，25.0，25.7，27.6。X-射线衍射模式中的最强反射显示下列晶面间距(平均2θ([°])是指偏差限度为±0.2)：2θ([°])：4.3，6.2，8.6，9.9，12.5，13.4，16.0，17.8，18.4，19.3。采用Bruker D8高级衍射仪和Cu-Kα放射获取数据。
HPLC方法(实施例32)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)； 16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
2-a(R1＝Boc；R2＝H；R3＝CO2H)：2.40min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例33：(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)
于室温下，将210g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至1285g(2000ml)含有式13、14、15化合物(其中R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)的混合物中。将溶液加热至80-85℃并搅拌约15h。将溶液真空浓缩(90℃，30mbar)得到残留物。(收集的馏出物含有式13、14、15化合物(其中R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)，如果适当的话，它可以任选再重新用于随后的反应)。将残留物溶于1430ml四氢呋喃。然后加入在638ml水稀释的37.8g硫酸。随后将混合物于10-15℃剧烈搅拌。在此期间，根据需要，可以通过加入另外的硫酸而保持pH的范围在2-3之间。1h后移除下层水相，剩余的有机相采用约6g饱和的碳酸钾溶液洗涤。然后加入1194g碳酸钾溶液(1M溶液)，随后加入3.94g四丁基氢氧化铵溶液(40％)和133g甲醛水溶液(37％)。将混合物加热至40-45℃并剧烈搅拌约2小时。然后移除水相。向剩余的有机相中加入300ml水。然后加入97g亚硫酸钠溶液(40％)，同时保持温度低于40℃。然后移除水相，采用600ml新鲜水代替。蒸馏除去THF(夹层温度50℃，100-200mbar)获得白色混悬液。于50℃加入1500ml甲苯。再次移除下层水相，采用约200ml水洗涤剩余的有机相。通过共沸蒸馏将后者在真空中部分浓缩从而除去任何水， 馏出物采用新鲜甲苯代替。然后，于20-25℃小心地加入54g二氮杂二环十一碳烯(DBU)以及17g甲磺酰氯。搅拌1小时后，加入约300ml水，随后加入1.4g浓硫酸，从而使得pH降低至6-7。移除水相，剩余的有机相采用300ml水洗涤。加入600ml水，通过减压蒸馏除去溶剂，获得白色混悬液。然后加入约1500ml THF，随后加入溶于300ml水的57g氢氧化锂。将混合物于10-15℃剧烈搅拌约2小时。然后小心地加入100g磷酸(58％)从而将pH调节至3-4。然后加入约300ml甲苯，移除水相。剩余的有机相采用200ml盐水洗涤，真空浓缩至原体积的一半。残留物采用300ml THF稀释并过滤。然后通过蒸馏将THF采用乙腈代替，同时通过真空蒸馏保持体积不变。除去绝大多数THF后，将需要的产物结晶获得粘性浆状物。将后者冷却至0℃，过滤收集固体。将后者于50℃真空干燥，得到(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。光谱数据如实施例32。
HPLC方法(实施例33)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60±2℃。
保留时间：
2-a(R1＝Boc；R2＝H；R3＝CO2H)：2.40min
6-a(R1＝Boc)：2.62min
5-a(R1＝Boc)：8.39min
8-a(R1＝Boc)：10.4min
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：11.0min
4-a(R1＝Boc)：12.0min
实施例34：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)
方法1
将1.3g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)溶于40ml乙酸乙酯。加入0.3g10％Pd/C(Engelhard4505)后，将系统采用氢气充入数次，随后于20℃、4bar氢气环境中搅拌5天。获得的反应混合物通过cellflock过滤并浓缩至干，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体比例为33∶67(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法2
将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至四氢呋喃，获得的底物浓度为0.05M。向混合物中加入三乙胺(1当量)。然后向混合物中加入5％Pd/C A102023(25％w/w)。然后将混合物在氢气环境中加压至20bar。将混合物于40℃搅拌3h。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。非对映异构体比例为39∶61(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
通用方法(方法3-8)
于室温下，将(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至四氢呋喃、甲醇或乙酸异丙基酯，获得的底物浓度为0.05M、0.167M或0.25M。然后向混合物中加入多相催化剂(相对于7-a重量比为25％)。然后将混合物在氢气环境下加压至20bar。将混合物于40℃、45℃、55℃或65℃搅拌1.5或3h。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。
方法3
催化剂：5％Pd(S)/C A103038；四氢呋喃；0.05M；55℃；3h。非对映异构体比例29：71(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法4
催化剂：5％Pd/C型39；甲醇；0.05M；55℃；3h。非对映异构体比例为42：58(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法5
催化剂：5％Pd(S)/C A103038；四氢呋喃；0.167M；40℃；1.5h。非对映异构体比例为14：86(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法6
催化剂：5％Pd(S)/C A103038；四氢呋喃；0.167M；40℃；3h。非对映异构体比例为21：79(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法7
催化剂：5％Pd/C型37；乙酸异丙基酯；0.167M；65℃；3h。非对映异构体比例为34∶66(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法8
催化剂：5％Pd/C型39；四氢呋喃；0.25M；65℃；3h。非对映异构体比例为39：61(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法9
于室温下，将1.3g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙酸乙酯(40ml)。向混合物中加入0.3g10％披钯炭(Engelhard4505)和水(0.3ml)。然后将混合物在氢气环境下加压至4bar。将混合物于室温下和4bar氢气压下搅拌4天。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。然后残留物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，70∶30)，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体比例为67∶33(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法10
于室温下，将1.3g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙酸乙酯(40ml)。向混合物中加入0.3g Lindlar催化剂(ex Aldrich)。然后将混合物在氢气环境下加压至2bar。将混合物于室温下和2bar氢气压下搅拌3天。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。残留物然后通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，70∶30)，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体比例为99.2∶0.8(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法11
于室温下，将1.3g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙酸乙酯(40ml)。向混合物中加入0.3g10％披钯炭(Engelhard4505)。然后将混合物在氢气环境下加压至2bar。将混合物于室温下和2bar氢气压下搅拌3天。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。残留物然后通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，70∶30)，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体比例为88.8∶11.2(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法12
于室温下，将1.3g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙酸乙酯(40ml)。向混合物中加入0.3g10％披钯炭(Engelhard4505)和一滴氢氧化钠水溶液。然后将混合物在氢气环境下加压至4bar。将混合物于室温下和4bar氢气压下搅拌4天。然后将混合物过滤以除去催化剂，减压浓缩。残留物然后通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，70∶30)，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b， R1＝Boc)。非对映异构体比例为76∶24(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
HPLC方法1(实施例34，方法1、9、10、11和12)
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；10min(70％B)，11min(70％B)，13min(80％B)，16min(80％B)，16.1min(20％B)，19min20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：55±2℃。
保留时间：
7-a(R1＝Boc；R6＝Me；R7＝Me)：9.6min
3-a和3-b(R1＝Boc)：10.3min
HPLC方法2(实施例34，方法1、9、10、11和12)
柱：Chiralpak AD-RH，150×2.6mm，5.0μm。流动相(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0min(80％B)；15min(80％B)。流速：0.5ml min-1。波长：210nm。
保留时间：
3-a，R1＝Boc：6.3min
3-b，R1＝Boc：6.9min
HPLC方法3(实施例34，方法2-8)
柱：AD-RH Chiralpak；150×4.6mm。流动相(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0min(20％B)；15min(20％B)。流速：0.5ml min-1。波长：210nm。柱温：40℃。
保留时间：
(3-a，R1＝Boc)：6.2min
(3-b，R1＝Boc)：6.8min
实施例35：三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)
方法1
将1.01g N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Aldrich#358800)和0.73g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物于室温下搅拌过夜。将获得的混合物冷却至室温，获得含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)的溶液，通过NMR测定(光谱数据如实施例14方法1)。
方法2
将1.01g N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Aldrich#358800)和0.73g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物于45℃加热4h。将获得的混合物冷却至室温，获得含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)的溶液，通过NMR测定(光谱数据如实施例14方法1)。
方法3
将1.01g N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(Aldrich#358800)和0.73g三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(Aldrich，#221058)的混合物于80℃加热1h。将获得的混合物冷却至室温，获得含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)的溶液，通过NMR测定(光谱数据如实施例14方法1)。
实施例36：三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-戊氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-戊氧基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)
方法1
将57.5g N，N，N，N-四甲基甲脒氯化物加至93g40％戊醇钠的甲苯溶液，将获得的混合物于室温下搅拌48h。然后将混合物过滤，滤饼采用甲苯洗涤(22g)，获得含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的溶 液。将滤液真空浓缩。1H NMR(C6D6)：0.81-0.84，0.92-0.98，1.02，1.10，1.20，1.30-1.34，1.47-1.62，2.29，2.33，3.02，4.06，5.02。分别于3.02，4.06和5.02ppm通过信号整合测定13(R6＝Me；R7＝Me)、14(R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)、15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝Me)的相对量。
方法2
将41g N，N，N，N-四甲基甲脒氯化物加至67g40％戊醇钠的甲苯溶液。将获得的混合物于室温下搅拌48h。过滤混合物，滤饼用甲苯(2×10ml)洗涤。然后将混合物稀释至总体积为100ml，获得含有13、14和15(R6＝Me，R7＝Me，R8＝CMe2Et)的溶液。光谱数据如实施例36方法1。
实施例37：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙基乙基铵盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -[NHiPr2Et]+)
将1g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙醇(10ml)。然后加入二异丙基乙胺(0.454ml)，将混合物于室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙基乙基铵盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -[NHiPr2Et]+)。1H NMR(DMSO-d6)：0.95-0.98(15H)，1.04(3H)，1.32(9H)，1.36(1H)，1.74(1H)，2.38-2.49(3H)，2.67(2H)，2.99(2H)，3.66(1H)，6.29和6.70(1H)，7.23-7.25(2H)，7.33-7.37(1H)，7.42-7.46(2H)，7.55-7.57(2H)，7.62-7.64(2H)。
实施例38：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸三乙基铵盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -[NHEt3]+)
将1g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙醇(10m1)。然后加入三乙胺(0.264ml)，将混合物于室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸三乙基铵盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -[NHEt3]+)。1H NMR(DMSO-d6)：0.95(9H)，1.04(3H)，1.32(9H)，1.36(1H)，1.74(1H)，2.38-2.50(7H)，2.67(2H)，3.65(1H)，6.29和6.70(1H)，7.23-7.25(2H)，7.33-7.37(1H)，7.43-7.48(2H)，7.55-7.57(2H)，7.62-7.64(2H)。
实施例39：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钠盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -Na+)
将1g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙醇(10ml)。然后加入甲醇钠(141mg)，将混合物于室温下搅拌30分钟。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钠盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -Na+)。1H NMR(DMSO-d6)：0.91(3H)，1.29(1H)，1.34(9H)，1.61(1H)，2.12(1H)，2.68-2.81(2H)，3.60(1H)，7.25-7.27(2H)，7.32-7.36(1H)，7.43-7.47(2H)，7.55-7.57(2H)，7.64-7.66(2H)，7.76(1H)。
实施例40：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a， R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)、(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)
方法1
将20mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙醇(400μl)。然后加入10％披钯炭(2mg，含50％水，Degussa型E101NE/W)。于环境压力下将氢气充入混合物中。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。1H NMR(CDCl3)：1.11-1.16，1.21和1.33，1.39-1.53，1.70-1.92，2.32-2.81，3.72-3.97，4.44-4.50，6.41和6.56，7.16-7.49，10.84。
方法2
将20mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙酸异丙基酯(400μl)。然后加入10％披钯炭(2mg，含50％水，Degussa型E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。光谱数据如实施例40方法1。
方法3
将20mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙酸异丙基酯(400μl)。然后加入10％钯炭(2mg)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过 夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。光谱数据如实施例40方法1。
方法4
将20mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙酸异丙基酯(400μ1)。然后加入5％铑炭(2mg)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。光谱数据如实施例40方法1。
实施例41：(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)
于室温下，将500mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至乙醇(5ml)。在5分钟内向混合物中加入2.6ml的0.5M氢氧化钾的乙醇溶液。将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后减压除去溶剂。向混合物中加入甲苯(10ml)。然后减压除去溶剂，获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)。1H NMR(DMSO)：1.35(9H)，2.24-2.37(2H)，2.67-2.84(2H)，3.69-3.80(1H)，5.04(1H)，5.79(1H)，7.12-7.17，7.23-7.35，7.42-7.46，7.54-7.57，7.62-7.67.
实施例42：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐 (1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)
方法1
将100mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)(根据实施例42中的方法制备)加至乙醇(1ml)。然后加入10％披钯炭(10mg，含50％水，Degussa型E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤(2×1ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)。1H NMR(CDCl3)：1.06-1.12，1.31-1.36，1.80-.193，2.25-2.49，2.62-2.92，3.74-4.08，4.81和5.27，6.20和6.54，7.24-7.57。
方法2
将100mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)(根据实施例42中方法制备)加至乙酸异丙基酯(1ml)。然后加入10％披钯炭(10mg，含50％水，Degussa型E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×1ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)。光谱数据如实施例42方法1。
方法3
将100mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐 (2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)(根据实施例42中方法制备)加至乙酸异丙基酯(1ml)。然后加入10％钯炭(10mg)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×1ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)。光谱数据如实施例42方法1。
方法4
将100mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸钾盐(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)(根据实施例42中方法制备)加至乙酸异丙基酯(1ml)。然后加入5％铑炭(10mg)。于常压下向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用乙酸异丙基酯洗涤(2×1ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸钾盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2K)。光谱数据如实施例42方法1。
实施例43：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)，(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)，(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸盐(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)或(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸盐(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)
通用方法1
将有机金属催化剂(C)和(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)加至溶剂(S)(溶剂的体积和特 性如实施例43的表中所示)，获得实施例43的表中所示的2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的浓度和实施例43的表中所示的S/C比例。
可选择的并根据实施例43的表中所示，在此阶段可以加入添加剂(D)。添加剂的特性和量如实施例43的表中所示。使用的添加剂的量与所使用的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的摩尔数有关。
然后可以向含有混合物的容器中充入氢(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
挥发物可以减压除去，所得到的残留物通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法2
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至有机金属复合物(A)和手性配体(L)的混合物中。将混合物于室温下搅拌0.5h。然后加入(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的溶剂(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)。2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度为如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
然后向含有混合物的容器中充入氢气(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
挥发物可以通过减压除去，获得的残留物通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法3
将(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的溶剂(S)(0.244ml，溶剂的特性如实施例43的表中 所示)加至含有有机金属催化剂(C)的溶液中。加入其它溶剂(特性如实施例43的表中所示)，获得的2-a((R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。
可选择的并根据实施例43的表中所示，在此阶段可以加入添加剂(D)。添加剂的特性和量如实施例43的表中所示。使用的添加剂的量与使用的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的摩尔数相关。
然后将混合物于如实施例43的表中所示的温度和压力下搅拌一段时间，该时间也如实施例43的表中所示。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法4
将有机金属复合物(A)和手性配体(L)加至乙醇(0.041ml)和二氯乙烷(0.135ml)的混合物中。将混合物搅拌0.5h。然后减压除去溶剂。将(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的溶剂(S)(0.244ml，溶剂的特性如实施例43的表中所示)加至含有有机金属复合物(A)和手性配体(L)的容器中。加入其它溶剂(特性如实施例43的表中所示)，获得的2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
可选择的并根据实施例43的表中所示，在此阶段可以加入添加剂(D)。添加剂的特性和量如实施例43的表中所示。使用的添加剂的量与使用的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的摩尔数相关。
然后向含有混合物的容器中充入氢气(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H， R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法5
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器A中的有机金属复合物(A)和手性配体(L)的混合物中。将混合物于室温下搅拌15min。
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器B中的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)中。
将容器A和容器B的内容物转移至容器C(空的)。2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
向容器C中充入氢气(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法6
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器A中的有机金属复合物(A)和手性配体(L)的混合物中。将混合物于室温下搅拌0.5h。
将混合物转移至含有(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和任选的(如实施例43的表中所示)4-二偶氮双环[2.2.2]辛烷(其量如实施例43的表中所示)的容器B中。使用的1，4-二偶氮双环[2.2.2]辛烷的量与使用的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的摩尔数有关。2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
可选择的并根据实施例43的表中所示，甲磺酸可以在此阶段加至容器 B中。使用的甲烷磺酸的量与使用的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)有关，如实施例43的表中所示。
向容器B及其内容物中充入氢气，此时的温度、时间和压力如实施例43的表中所示。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法7
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器A中的有机金属复合物(A)和手性配体(L)的混合物中。向容器A中充入氢气(1bar)，将混合物于室温下搅拌5min。
将溶剂(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器B中的(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。
将容器A和容器B的内容物转移至容器C(空的)。2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
向容器C及其内容物中充入氢气(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
通用方法8
将溶剂(S)(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示)加至容器A中的有机金属复合物(A)和手性配体(L)的混合物中。将混合物于室温下搅拌15min。
将溶剂(溶剂的体积和特性如实施例43的表中所示加至容器B中的 (R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。将混合物于70℃加热0.5h。
将容器A和容器B的内容物转移至容器C(空的)。2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度如实施例43的表中所示。S/C的比例如实施例43的表中所示。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例如实施例43的表中所示。
然后向容器C中充入氢气(温度、时间和压力如实施例43的表中所示)。
粗品反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)或(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2 -)的比例。
HPLC方法1(反应根据实施例43通用方法1或2进行)。
柱：Chiralpak QD-AX；150×4.6mm；5μm。流动相A：甲醇，0.05％AcOH(v/v)，0.01％NH4OAc(m/v)。等度洗脱：0min(100％A)；15min(100％A)。流速：0.8ml min-1。波长：254nm。柱温：室温(20-25℃)。
保留时间：
(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 8.3min
(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 5.0min
(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 5.7min
HPLC方法2(反应根据实施例43通用方法3、4、5、6、7或8进行)。
柱：Chiralpak QD-AX；150×4.6mm；5μm。流动相A：甲醇，0.05％AcOH(v/v)，0.01％NH4OAc(m/v)。等度洗脱：0min(100％A)；20min(100％A)。流速：0.8ml min-1。波长：220nm。柱温：25℃。
保留时间：
(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 5.0min
(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 5.8min
(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)： 8.4min
在实施例43中，采用下列缩写：
有机金属催化剂(C)
C-1＝[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4＝[Rh(COD)(L-38)]BF4
C-2＝[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3＝[Rh(COD)(L-40)]O3SCF3
C-3＝[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4＝[Rh(COD)(L-40)]BF4
C-4＝[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3＝[Rh(COD)(L-41)]O3SCF3
C-5＝[(S)MeBoPhoz Rh(COD)]BF4＝[(L-55)Rh(COD)]BF4
C-6＝[(R)4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl＝[(L-60)Ru(苯)Cl]Cl
C-7＝[(R)苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl＝[(L-61)Ru(苯)Cl]Cl
C-8＝(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl＝[(L-62)Ru(苯)Cl]Cl
C-9＝[(S)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl＝[(L-63)Ru(苯)Cl]Cl
C-10＝[(R)MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl＝[(L-54)RuCl(苯)]Cl
C-11＝[(R)p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl＝[(L-64)RuCl(苯)]Cl
C-12＝[(S)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl＝[(L-55)Ir(COD)]Cl
C-13＝[(R)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl＝[(L-54)Ir(COD)]Cl
C-14＝[(R，R)BDPP Rh(COD)]BF4＝[(L-65)Rh(COD)]BF4
C-15＝[(S，S)BDPP Rh(COD)]BF4＝[(L-66)Rh(COD)]BF4
C-16＝[(R)Binam-P Rh(COD)]BF4＝[(L-67)Rh(COD)]BF4
C-17＝[(S)Binam-P Rh(COD)]BF4＝[(L-68)Rh(COD)]BF4
C-18＝[(R)Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl＝[(L-69)RuCl(苯)]Cl
C-19＝[(S)Tol-Binap Rh(COD)]BF4＝[(L-70)Rh(COD)]BF4
C-20＝[(R)Binap RuCl(苯)]Cl＝[(L-71)(苯)]Cl
C-21＝[(S)Binap RuCl(苯)]Cl＝[(L-72)(苯)]Cl
C-22＝[(S)BINAP Rh(COD)]BF4＝[(L-72)Rh(COD)]BF4
C-23＝[(R)Binaphane Rh(COD)]BF4＝[(L-73)Rh(COD)]BF4
C-24＝[(S，S)Me-BPE Rh(COD)]BF4＝[(L-74)Rh(COD)]BF4
C-25＝[(S，S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4＝[(L-75)Rh(COD)]BF4
C-26＝[(R)CatASium D Rh(COD)]BF4＝[(L-76)Rh(COD)]BF4
C-27＝[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4＝[(L-77)Rh(COD)]BF4
C-28＝[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4＝[(L-78)MNRh(COD)]BF4
C-29＝[(R)CatASium MNN Rh(COD)]BF4＝[(L-79)MNNRh(COD)]BF4
C-30＝[(S)CatASium M Rh(COD)]BF4＝[(L-80)M Rh(COD)]BF4
C-31＝[(S)CatASium MN Rh(COD)]BF4＝[(L-81)Rh(COD)]BF4
C-32＝[(S，S)ChiraPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-82)Rh(COD)]BF4
C-33＝[(R，R)DIOP Rh(COD)]BF4＝[(L-83)Rh(COD)]BF4
C-34＝[(S，S)DIOP Rh(COD)]BF4＝[(L-84)Rh(COD)]BF4
C-35＝[(R，R)DIPAMP Rh(COD)]BF4＝[(L-85)Rh(COD)]BF4
C-36＝[(R，R)DuanPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-86)Rh(COD)]BF4
C-37＝[(R)MeDuPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-87)Rh(COD)]BF4
C-38＝[(S，S)E叔-Ferrotane Rh(COD)]BF4＝[(L-88)Rh(COD)]BF4
C-39＝[(R，R)NorPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-89)Rh(COD)]BF4
C-40＝[(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-90)Rh(COD)]BF4
C-41＝[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-91)Rh(COD)]BF4
C-42＝[(S)PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-92)Rh(COD)]BF4
C-43＝[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-92)Rh(COD)]BF4
C-44＝[(R)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]＝[(L-93)RuCl2(dmf)2]
C-45＝[(S)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]＝[(L-94)RuCl2(dmf)2]
C-46＝[(R)PhanePhos RuCl2(dmf)2]＝[(L-91)RuCl2(dmf)2]
C-47＝[(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-96)Rh(COD)]BF4
C-48＝[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-97)Rh(COD)]BF4
C-49＝[(R)Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4＝[(L-95)Rh(COD)]BF4
C-50＝[(S)iPr-PHOX Ir(COD)]BArF＝[(L-98)Ir(COD)]BArF
C-51＝[(S)Cy-tBu-SIMPLEPHOX Ir(COD)]BArF＝[(L-99)Ir(COD)]BArF
C-52＝[(R)P-Phos Rh(COD)]BF4＝[(L-100)Rh(COD)]BF4
C-53＝[(S)P-Phos Rh(COD)]BF4＝[(L-101)Rh(COD)]BF4
C-54＝[(R)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]＝[(L-102)RuCl2(dmf)2]
C-55＝[(S)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]＝[(L-103)RuCl2(dmf)2]
C-56＝[(S)P-Phos RuCl(苯)]Cl＝[(L-101)RuCl(苯)]Cl
C-57＝[(R)P-Phos RuCl(苯)]Cl＝[(L-100)RuCl(苯)]Cl
C-58＝[(R)P-Phos Ru(acac)2]＝[(L-100)Ru(acac)2]
C-59＝[(R)Xyl-P-Phos Ru(acac)2]＝[(L-102)Ru(acac)2]
C-60＝[(R)Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl＝[(L-102)RuCl(苯)]Cl
C-61＝[(S)P-Phos Ir(COD)]Cl＝[(L-101)Ir(COD)]Cl
C-62＝[(S)Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl＝[(L-103)Ir(COD)]Cl
C-63＝[(R)ProPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-104)Rh(COD)]BF4
C-64＝[(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]＝[(L-105)RuCl2(dmf)2]
C-65＝[(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]＝[(L-106)RuCl2(dmf)2]
C-66＝[(S，S，R，R)TangPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-107)Rh(COD)]BF4
C-67＝[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4＝[(L-108)Rh(COD)]BF4
有机金属复合物(A)
A-1＝[Ir(COD)Cl]2
A-2＝[Rh(NBD)2]BF4
A-3＝[Ru(COD)(2-甲基丙烯基)2]
A-4＝[Ru(COD)(OOCCF3)2]
A-5＝[RuI2(对甲基异丙基苯)]2
A-6＝[(Cy3P)Ir(pyr)]C1
A-7＝[Rh(COD)2]BF4
手性配体(L)
L-1＝阻转异构体SL-A101-1
L-2＝阻转异构体SL-A109-2
L-3＝阻转异构体SL-A116-2
L-4＝阻转异构体SL-A118-1
L-5＝阻转异构体SL-A132-2
L-6＝Fenphos SL-F131-1
L-7＝Fenphos SL-F132-1
L-8＝Fenphos SL-F133-1
L-9＝Fenphos SL-F134-1
L-10＝Fenphos SL-F135-1
L-11＝Fenphos SL-F355-1
L-12＝Fenphos SL-F356-1
L-13＝Fenphos SL-F365-1
L-14＝Josiphos SL-J005-2
L-15＝Josiphos SL-J008-1
L-16＝Josiphos SL-J009-1
L-17＝Josiphos SL-J013-1
L-18＝Josiphos SL-J211-1
L-19＝Josiphos SL-J301-1
L-20＝Josiphos SL-J403-1
L-21＝Josiphos SL-J408-1
L-22＝Josiphos SL-J412-1
L-23＝Josiphos SL-J430-1
L-24＝Josiphos SL-J431-1
L-25＝Josiphos SL-J501-1
L-26＝Josiphos SL-J503-1
L-27＝Josiphos SL-J504-1
L-28＝Josiphos SL-J504-2
L-29＝Josiphos SL-J505-2
L-30＝Josiphos SL-J506-1
L-31＝Mandyphos SL-M002-1
L-32＝Mandyphos SL-M003-1
L-33＝Mandyphos SL-M004-1
L-34＝Mandyphos SL-M004-2
L-35＝Mandyphos SL-M009-1
L-36＝Mandyphos SL-M010-1
L-37＝Mandyphos SL-M012-1
L-38＝磷杂环戊烷SL-P005-1
L-39＝磷杂环戊烷SL-P051-1
L-40＝磷杂环戊烷SL-P102-1
L-41＝磷杂环戊烷SL-P104-2
L-42＝Taniaphos SL-T001-1
L-43＝Taniaphos SL-T001-2
L-44＝Taniaphos SL-T003-1
L-45＝Taniaphos SL-T021-2
L-46＝Walphos SL-W001-1
L-47＝Walphos SL-W005-1
L-48＝Walphos SL-W008-1
L-49＝Walphos SL-W008-2
L-50＝Walphos SL-W009-1
L-51＝Walphos SL-W012-1
L-52＝Walphos SL-W021-1
L-53＝Walphos SL-W024-1
L-54＝(R)-MeBophoz
L-55＝(S)-MeBoPhoz
L-56＝(R)-3，5-F2C6H3-BnBoPhoz
L-57＝(R)-Cy-MeBoPhoz
L-58＝(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz
L-59＝(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz
L-60＝(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz
L-61＝(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz
L-62＝(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
L-63＝(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
L-64＝(R)-p-F-MeBoPhoz
L-65＝(R，R)-BDPP
L-66＝(S，S)-BDPP
L-67＝(R)BINAM-P
L-68＝(S)-BINAM-P
L-69＝(R)-Tol-BINAP
L-70＝(S)-Tol-BINAP
L-71＝(R)-BINAP
L-72＝(S)-BINAP
L-73＝(R)-Binaphane
L-74＝(S，S)-Me-BPE
L-75＝(S，S)-Ph-BPE
L-76＝(R)-CatASium D
L-77＝(R)-CatASium M
L-78＝(R)-CatASium MN
L-79＝(R)-CatASium MNN
L-80＝(S)-CatASium M
L-81＝(S)-CatASium MN
L-82＝(S，S)-ChiraPhos
L-83＝(R，R)-DIOP
L-84＝(S，S)-DIOP
L-85＝(R，R)-DIPAMP
L-86＝(R，R)-DuanPhos
L-87＝(R)-MeDuPhos
L-88＝(S，S)-E叔-Ferrotane
L-89＝(R，R)-NorPhos
L-90＝(S，S)-NorPhos
L-91＝(R)-PhanePhos
L-92＝(S)-PhanePhos
L-93＝(R)-Xyl-PhanePhos
L-94＝(S)-Xyl-PhanePhos
L-95＝(R)-Tol-PhanePhos
L-96＝(R)-An-PhanePhos
L-97＝(R)-MeO-Xyl-PhanePhos
L-98＝(S)-iPr-PHOX
L-99＝(S)-Cy-tBu-SIMPLEPHOX
L-100＝(R)-P-Phos
L-101＝(S)-P-Phos
L-102＝(R)-Xyl-P-Phos
L-103＝(S)-Xyl-P-Phos
L-104＝(R)-ProPhos
L-105＝(Ra，Sc)-1Np-QUINAPHOS
L-106＝(Sa，Rc)-1Np-QUINAPHOS
L-107＝(S，S，R，R)TangPhos
L-108＝(R)-JafaPhos(＝(R)-(+)-1，1′-二(二苯基膦基)-2，2′-二(N，N-二异丙基酰氨基)二茂铁)
溶剂(S)
S-1：乙醇
S-2：甲醇
S-3：乙醇/异丙醇(1∶1)
S-4：乙醇/三氟乙醇/2-甲基四氢呋喃(48∶47∶5)
S-5：乙醇/异丙醇(18∶1)
S-6：三氟乙醇/乙醇(1∶1)
S-7：2-甲基四氢呋喃/乙醇(5∶95)
S-8：异丙醇
S-9：二氯乙烷
S-10：乙酸乙酯
S-11：四氢呋喃
S-12：2-甲基四氢呋喃
S-13：乙醇/水(7∶3)
添加剂(D)
D-1：四氟硼酸醚合物
D-2：甲烷磺酸
D-3：1，4-二偶氮双环[2.2.2]辛烷
D-4：三乙胺
D-5：乙醇钾
D-6：二异丙基乙胺
D-7：1，1，3，3-四甲基胍
D-8：甲醇钠
实施例44：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)
对于特定的反应，经过实施例43的表中所示反应时间后，溶剂可以任选例如减压除去。然后残留物可以用于随后的转化。
方法1
将乙醇(1.2ml)加至由实施例43方法351获得的反应浓缩物(240mg)中。将混合物加热至至回流。加入水(0.6ml)和乙酸(43μl)。将混合物冷却至0℃，于此温度下搅拌1h。固体通过过滤收集，采用乙醇-水混合物洗涤(2ml，2∶1)。然后固体真空干燥，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。非对映异构体的比例为99.8∶0.2(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H：1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)，由hplc测定获得。
方法2
将乙酸异丙基酯(1.5ml)加至由实施例43方法351获得的反应浓缩物(240mg)中。加入溶于水(1.3ml)的柠檬酸(145mg)。分离各相。有机相用水洗涤(1.5ml)。然后分离各相。然后将有机相真空浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。非对映异构体的比例为97.7∶2.3(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H：1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)，由hplc测定获得。
或者，由通用方法1和2所获得的产物可以随后重结晶并重复进行，例如通过下面通用方法3进行。
方法3
将由实施例44方法2获得的174mg(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的乙酸异丙基酯(350μl)溶液加热，获得溶液。加入庚烷(700μl)。将混合物冷却至0℃， 于此温度下搅拌1h。固体通过过滤收集，采用乙酸异丙基酯：庚烷混合物(1ml，1∶2)洗涤。然后真空干燥固体，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)。非对映异构体的比例为99.9∶0.1(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H：1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)，由hplc测定获得。
根据方法1、2或3进行的反应与是否在反应期间使用实施例41中所示的添加剂(例如碱)无关。在碱不存在的情况下进行的反应也可以根据方法1、2或3中所示方法随后进行。或者，它们可以根据WO2008/031567中所述方法进行，例如实施例2或3。
HPLC方法(反应根据实施例44方法1、2或3进行)
柱：Daicel QN-AX；150×4.6mm；5μm。流动相A：甲醇-乙醇(1∶1)，0.1％AcOH(v/v)，0.1％NH4OAc(m/v)。等度洗脱：0min(100％A)；20min(100％A)。流速：0.5ml min-1。波长：254nm。柱温：10℃。
保留时间：
(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)：7.8min
(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)：10.3min
(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)：14.3min
实施例45：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)
方法1
将乙醇(1ml)加至100mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和10％披钯炭(10mg，含50％水，Degussa 型E101NE/W)的混合物中。向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体的比例为20：80(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。光谱数据描述于WO/2008/083967，例如实施例14和18。
方法2
将乙酸异丙基酯(1ml)加至100mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和10％披钯炭(10mg，含50％水，Degussa型E101NE/W)的混合物中。向混合物中充入氢气。将混合物于室温和常压下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤和用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体的比例为15∶85(3-a，R1＝Boc)：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。光谱数据描述于WO/2008/083967，例如实施例14和18。
方法3
将乙酸异丙基酯(1ml)加至100mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和10％铂炭(10mg)的混合物中。向混合物中充入氢气(常压)。将混合物于室温和常压下搅拌4h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体的比例为33∶67(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。光谱数据描述于WO/2008/083967，例如实施例14和18。
方法4
将乙酸异丙基酯(1ml)加至100mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧 代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)和10％铑炭(10mg)的混合物中。向混合物中充入氢气(常压)。将混合物于室温和常压下搅拌50h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸异丙基酯洗涤(2×0.5ml)。然后将混合物真空浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)。非对映异构体的比例为21∶79(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。光谱数据描述于WO/2008/083967，例如实施例14和18。
HPLC方法1(方法1-4)
柱：AD-RH Chiralpak；150×4.6mm。流动相(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0min(20％B)；15min(20％B)。流速：0.5ml min-1。波长210nm。柱温：40℃。
保留时间：
(3-a，R1＝Boc)：6.2min
(3-b，R1＝Boc)：6.8min
HPLC方法2(方法1-4)
柱：Zorbax SB-C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.01M KH2PO4的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(30％B)；10min(80％B)；15min(80％B)；15.1min(30％B)；18min(30％B)。流速：1.0ml min-1。波长：210nm。温度：50℃。
保留时间：
(4-a，R1＝Boc)：9.8min
(3-a，R1＝Boc；3-b，R1＝Boc)：10.1min
实施例46：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)
方法1-7的通用方法：
于室温下，向0.5mmol(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)的甲醇或乙醇(5m1)混合物中加入有机金属复合物(S/C比例为50或100)和手性配体(在有机金属复合物中每个金属原子1.1eq)的甲醇或乙醇(5m1)溶液。于室温下施加20bar氢气压。然后真空除去溶剂获得相应的产物。样品通过hplc分析以确定(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)与(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)的比例。光谱数据描述于WO/2008/083967，例如实施例14和18。
方法1
手性配体{(S)-(-)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二苯基膦)＝(S)-Ph-MeOBIPHEP＝SL-A101-2}；有机金属复合物{二氯代(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体}；乙醇。非对映异构体的比例为82∶18(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法2
手性配体{(αS，αS)-2，2’-二(α-N，N-2甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1’-二[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁＝(S)-(R)-NMe2-P(3，5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos＝SL-M004-2}；有机金属复合物{二氯代(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体}；乙醇。非对映异构体的比例为82∶18(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法3
手性配体{(R)-1-[(S)-2-二-环己基膦基)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦＝(R)-(S)-Cy2PF-PoTol2＝SL-J504-1}；有机金属复合物{二氯代(对甲基异 丙基苯)钌(II)二聚体}；甲醇。非对映异构体的比例为53∶47(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法4
手性配体{(R，R)-2，2″-二[(S)-1-(二芳基膦基)乙基]-1，1″-联二茂铁＝SL-F115-1}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；甲醇。非对映异构体的比例为71∶29(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法5
手性配体{(S-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦＝(S)-(R)-PPF-PtBu2＝SL-J002-2}；有机金属复合物{二(三氟乙酰氧基)(1，5-环辛二烯)钌(II)}；甲醇。非对映异构体的比例为56∶44(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法6
手性配体{(R)-1-[(R)-2-(2’-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)膦＝(R)-(R)-cy2PPhFCHCH3P(3，5-CF3Ph)2＝SL-W008-1-1}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)}；甲醇。非对映异构体的比例为27∶73(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
方法7
手性配体{(S-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦＝(S)-(R)-PPF-PtBu2＝SL-J002-2}；有机金属复合物{二氯代(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体}；甲醇。非对映异构体的比例为61∶39(3-a，R1＝Boc：3-b，R1＝Boc)，通过hplc测定。
HPLC方法(方法1-7)
柱：Gemini C6苯基；150×3.0mm；3.0μm。流动相(0.01M KH2PO4的水溶液)；流动相B(甲醇)。梯度洗脱：0min(40％B)；5min(70％B)；12min(70％B)；13min(80％B)；21min(80％B)；21.1min(40％B)；25min(40％B)。流速：0.7ml min-1。波长：210nm。温度：50℃。
保留时间：
(4-a，R1＝Boc)：12.3min
(3-a，R1＝Boc)：12.9min
(3-b，R1＝Boc)：13.2min
实施例47：(3R/S，5S)-联苯-4-基甲基-3-二甲基氨基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(9-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1-178的通用方法
将溶剂加至含有(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)的容器中，获得的终浓度如实施例47(方法1-178)的表中所示。
任选并根据所述表，添加剂可以于此阶段加入。添加剂的特性和量如实施例47(方法1-178)的表中所示。使用的添加剂的量与使用的(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)的摩尔数有关。
然后加入催化剂。使用的催化剂的类型和量如实施例47(方法1-178)的表中所示。
在如实施例47(方法1-178)的表中所示的压力下，向含有混合物的容器中充入氢气然后将混合物于如实施例47(方法1-178)的表中所示的温度和压力下搅拌一段时间，该时间如实施例47(方法1-178)的表中所示。
光谱数据：1H NMR(DMSO)。9-b(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：7.66(m，4H)，7.47(t，J＝7.8，2H)；7.39-7.26(m，3H)；4.25(m，1H)；3.04(dd，J＝3.7，13.1，1H)；2.91(m，1H)；2.6(m，1H)；2.46(dd，J＝4.1，12.2，1H)；2.27(m，1H)；2.08(s，6H)；1.95(m，1H)；1.78(m，1H)；1.51(s，9H)。9-c(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)的可拆分信号：1.51，1.62，2.08，2.17，3.28ppm。
HPLC方法(实施例47，方法1-178)
柱：X-BRIDGE；75×4.6mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(40％B)；1min(40％B)；15min(70％B)；18min(70％B)；19min(40％B)；20min(40％B)。流速：1mlmin-1。波长：254nm。柱温：10℃。
保留时间
9-b(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：9.4min
9-c(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：10.4min
7-a(R1＝Boc)：11.5min
4-a(R1＝Boc)：14.1min
3-a(R1＝Boc)和3-b(R1＝Boc)：14.9min
实施例48：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)
获自实施例69的含有(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)、(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)和(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)的残留物经柱色谱纯化，采用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脱，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)，分别为(3S，5S)：(3R，5S)非对映异构体的62∶38混合物，由NMR测定获得。1H NMR(DMSO)：1.49-1.51，1.67-1.72，1.81-1.85，1.93-2.04，2.56-2.63，2.72-2.77，2.81-2.85，3.03-3.06，3.28-3.32，3.46-3.52，3.57-3.63，4.17-4.27，4.72-4.74，4.94-4.96，7.30-7.36，7.43-7.46，7.62-7.66。
实施例49：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)
方法1
于室温下，将20mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)(根据实施例48制备)加至氯仿(5ml)。向混合物中加入三乙胺(11μl)。然后向混合物中加入4-甲苯磺酸酐(20.5mg)。然后将混合物于室温下搅拌20h。减压除去残留物，获得的粗品产物经柱色谱纯化，采用庚烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)，为非对映异构体的69∶31混合物，由NMR测定。1H NMR(CDCl3)：1.51-1.53，1.67-1.80，2.08-2.17，2.36，2.64-2.79，3.01和3.33，3.89-4.16，4.20-4.36，7.15-7.69。
方法2
将100mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)(根据实施例48制备)加至氯仿(3ml)中。向混合物中加入三乙胺(110μl)。然后向混合物中加入4-甲苯磺酸酐(128mg)。然后将混合物于室温下搅拌20h。向混合物中加入乙酸乙酯(2ml)。将混合物采用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(2×1ml)。将有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱纯化，采用庚烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)。LC-MS(+ES)：480([MH-C4H8]+，100％)，553([MNH4]+，55)，1088([2M+NH4]+，20)。
实施例50：[(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯]六氟磷酸钾(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
将叔丁醇钾溶液(16ml，0.5M的四氢呋喃溶液)加至2.46g N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)(根据实施例3制备)。将获得的混合物加热至60℃，于此温度下搅拌1h。将获得的混合物冷却至室温。将1g(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)加至混合物中。将获得的混合物于室温下搅拌20h。然后将混合物采用水(20ml)和甲苯(20ml)稀释。然后分离各相。将有机相采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。浓缩后向残留物中加入乙醚，获得的固体通过过滤收集并干燥。1H NMR(CDCl3)：1.57-1.59，2.57-2.63，2.68-2.71，2.79-2.84，3.00，3.24-3.28，4.30-4.34，7.17，7.30-7.60.19F NMR(CDCl3)：-74.9ppm。
获得的结晶的X-射线结构分析显示于图7。该测定的单晶由溶剂叔-丁基甲醚中获得。
结晶数据[于120(2)K记录]
＊(单位晶胞中不对称单位的数目)
实施例51：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1-35的通用方法
将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(mmol量如实施例51(方法1-35)的表中所示)加至离子盐(特性和量如实施例51(方法1-35)的表中所示)。任选加入溶剂(体积和特性如实施例51(方法1-35)的表中所示)。Bredereck试剂[三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)](体积如实施例51(方法1-35)的表中所示)。然后将混合物于室温搅拌3h，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法36
将(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(2mmol)加至六氟磷酸钾(1eq)和18-冠-6(1eq)。加入Bredereck试剂[三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)](4ml)。然后将混合物于室温搅拌3h，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
实施例52：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1
将叔丁醇钾(2.8eq，2.8mmol，1M的THF溶液)和N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)(3eq，3mmol)的混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。然后将混合物采用四氢呋喃稀释至总体积为5ml。然后向混合物中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1eq，1mmol)。然后将混合物于室温搅拌3h。减压除去残留物。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。分离各相，有机相采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。 溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法2
将叔丁醇钾(2.8eq，2.8mmol，1M的THF溶液)和N，N，N’N’-四甲基甲脒氯化物(18，R6＝Me，R7＝Me)(3eq，3mmol)的混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。然后将混合物采用四氢呋喃稀释至总体积为5ml。然后向混合物中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1eq，1mmol)。然后将混合物于室温搅拌3h。减压除去残留物。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。分离各相，有机相采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法3
将叔丁醇钾(2.8eq，2.8mmol，1M的THF溶液)和N，N，N’N’-四甲基甲脒氯化物(18，R6＝Me，R7＝Me)(3eq，3mmol)的混合物于60℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温。然后将混合物采用四氢呋喃稀释至总体积为5ml。然后向混合物中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1eq，1mmol)和氯化锂(1eq，1mmol)。然后将混合物于室温搅拌3h。减压除去残留物。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。分离各相，有机相采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
实施例53：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1
将351mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1eq，1mmol)和六氟磷酸锂(1eq)加至四氢呋喃(10ml)。向混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(3eq)和二甲基胺(0.5eq)。将混合物于室温下搅拌3h。减压除去残留物。然后加入乙酸乙酯(20ml)。将混合物采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法2-6的通用方法
将351mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(1eq，1mmol)和六氟磷酸锂(1eq)加至四氢呋喃(10ml)。向混合物中加入三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(1.5eq，2eq或3eq)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)、二异丙基胺或二苯基胺(1eq，1.5eq，3eq或4eq)。将混合物于室温下搅拌3h。减压除去残留物。然后加入乙酸乙酯(20ml)。将混合物采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。 溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法2
三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(1.5eq)；N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(1.5eq)
方法3
三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(3eq)；二异丙基胺(3eq)
方法4
三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(3eq)；二苯基胺(3eq)
方法5
三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(2eq)；二苯基胺(4eq)
方法6
三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(3eq)；二苯基胺(1eq)
实施例54：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1-8的通用方法
将351mg(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)(0.1或1eq)溶于10ml的溶剂(四氢呋喃、1％二氧六环的四氢呋喃溶液、5％二氧六环的四氢呋喃溶液、20％二氧六环的四氢呋喃溶液、含有50mol％N，N，N’N’-四甲基乙二胺的二氧六环或四氢呋喃)。向混合物中加入520μl三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)。然后向混合物中加入 叔丁醇(1eq或3eq)。将获得的混合物于室温下搅拌3h。然后减压除去挥发物。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。然后将混合物采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，然后盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-比咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法1
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：1eq；叔丁醇(3eq)；溶剂：四氢呋喃
方法2
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：四氢呋喃
方法3
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：1％二氧六环的四氢呋喃溶液
方法4
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：5％二氧六环的四氢呋喃溶液
方法5
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：10％二氧六环的四氢呋喃溶液
方法6
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：20％二氧六环的四氢呋喃溶液
方法7
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(1eq)；溶剂：二氧六环
方法8
N，N，N’N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(18，R6＝Me，R7＝Me)：0.1eq；叔丁醇(3eq)；溶剂：含有50mol％N，N，N’N’-四甲基乙二胺的四氢呋喃
实施例55：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
方法1-3的通用方法
将351mg(1mmol)(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)和氯化镁(0.1、1或2eq)加至四氢呋喃(10ml)。将混合物于室温下搅拌。加入三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(3eq)和叔丁醇(3eq)。将混合物于室温下搅拌3h。减压除去残留物。加入乙酸乙酯(2×20ml)。混合物采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
方法1
氯化镁(0.1eq)
方法2
氯化镁(1eq)
方法3
氯化镁(2eq)
实施例56：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧 代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)
将LHMDS(1M的THF溶液，2ml，2mmol)加至二苯基胺(340mg，2mmol)和N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(492mg，2mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。然后将混合物于室温搅拌0.5h。混合物通过加入四氢呋喃(5ml)稀释。然后向混合物中加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8-a，R1＝Boc)(351mg，1mmol)。将混合物于室温搅拌15min。减压除去残留物。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。混合物采用饱和的碳酸钠溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相干燥(Na2CO3)并减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)或其盐。溶液通过TLC分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)。RF0.21(7-a的盐，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.27(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)；RF0.68(8-a，R1＝Boc)。
实施例57：(S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(8-a，R1＝苄基)
将2.51g(S)-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(8-a，R1＝H)和氢化钠(312mg，13mmol)在搅拌下加至四氢呋喃中。加入苄基溴(1.43ml)，将获得的混合物搅拌4h。减压除去残留物。向混合物中加入乙酸乙酯(50ml)。有机相采用饱和的碳酸钠溶液(2×40ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机相干燥 (Na2SO4)并减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得(S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(8-a，R1＝苄基)。1H NMR(DMSO)：1.6-1.9(2H)，2.1(2H)，2.6(1H)，3.0(1H)，3.5-3.7(1H)，4.2(1H)，4.8(1H)，7.1-7.7(14H)。
实施例58：三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)
方法1-39的通用方法
于室温下，将三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)(0.1eq、0.25eq、0.5eq、0.75eq或0.9eq)加至N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)(0.1eq、0.25eq、0.5eq、0.75eq或0.9eq)。任选向混合物中加入六氟磷酸钾(0eq、0.2eq或1eq)。任选向混合物中加入氯化锂(0eq或1eq)。将获得的混合物于室温下或者于升高的温度(45℃或60℃或80℃)下搅拌指定的时间(1h、2h、4h、16h、18h或21h)，获得三(二甲基氨基)甲烷(13，R6＝Me，R7＝Me)、叔-丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(14，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)和N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基缩醛(15，R6＝Me，R7＝Me，R8＝tBu)的混合物。光谱数据如实施例14方法1。
实施例59：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)
将2g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(根据WO/2008/031567中实施例2制备)加至2.55g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(4ml)。再加入甲基碘(0.55ml)，将混合物于室温下搅拌16h。加入水(10ml)和乙酸异丙基酯(10ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×10ml)。合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)。1H NMR(CDCl3)：1.18(3H)，1.41(9H)，1.51(1H)，1.95(1H)，2.66(1H)，2.85(2H)，3.70(3H)，3.94(1H)，4.36(1H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.53(2H)，7.59(2H)。
实施例60：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)
将2g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(非对映异构体的比例分别为80∶20，根据WO/2008/031567中实施例3制备)加至2.55g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(4ml)。再加入甲基碘(0.55ml)，将混合物于室温下搅拌16h。加入水(10ml)和乙酸异丙基酯(10ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×10ml)。合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)，分别为非对映异构体的80∶20的混合物。1H NMR(CDCl3)：1.17-1.20，1.25-1.26，1.41，1.46-1.63，1.76-1.85，1.92-1.99，2.51-2.59，2.61-2.71，2.76-2.85，3.70，3.83-3.99，4.09-4.40，7.25-7.28，7.33-7.37，7.43-7.47，7.53-7.55，7.59-7.61。于1.76-1.85(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和1.92-1.99(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)通过信号整合测得非对映异构体的比例为80∶20(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me：1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)。
实施例61：(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸甲酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)
将30g(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(根据实施例33制备)加至38.4g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(50ml)。再加入甲基碘(8.26ml)，将混合物于室温搅拌16h。加入水(1200ml)和乙酸异丙基酯(120ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×120ml)。合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(180ml)洗涤， 然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸甲酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)。1H NMR(CDCl3)：1.40(9H)，2.38(1H)，2.61(1H)，2.86(1H)，2.91(1H)，3.78(3H)，4.07(1H)，4.52(1H)，5.64(1H)，6.25(1H)，7.29(2H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.55(2H)，7.59(2H)。
实施例62：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)
将2g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(根据WO/2008/031567中实施例2制备)加至2.55g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(4ml)。再加入乙基碘(0.55ml)，将混合物于室温下搅拌16h。加入水(10ml)和乙酸异丙基酯(10ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×10ml)。合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)。1H NMR(CDCl3)：1.18(3H)，1.27(3H)，1.42(9H)，1.49(1H)，1.95(1H)，2.62(1H)，2.85(2H)，3.94(1H)，4.16(2H)，4.36(1H)，7.26(2H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.55(2H)，7.59(2H)。
实施例63：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)
将2g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(各非对映异构体的比例为80∶20)(根据WO/2008/031567中实施例3制备)加至2.55g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(4ml)。再加入乙基碘(0.55ml)，将混合物于室温下搅拌16h。加入水(10ml)和乙酸异丙基酯(10ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×10ml)。将合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，分别为非对映异构体80∶20的混合物。1HNMR(CDCl3)：1.16-1.20，1.25-1.29，1.42，1.47-1.52，1.56-1.62，1.76-1.84，1.92-1.98，2.48-2.57，2.58-2.67，2.77-2.88，3.77-4.01，4.10-4.18，4.32-4.41，7.26-7.28，7.33-7.37，7.43-7.47，7.53-7.55，7.59-7.60。非对映异构体的比例为80∶20(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et：1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过信号整合于1.76-1.84(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和1.92-1.98(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)测定。
实施例64：(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸乙基酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)
将30g(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)(根据实施例33制备)加至38.4g碳酸铯。然后加入二甲基甲酰胺(50ml)。再加入乙基碘(8.26ml)，将混合物于室温下搅拌16h。加入水(1200ml)和乙酸异丙基酯(120ml)。分离各相。水相用乙酸异丙基酯洗涤(2×120ml)。将合并的有机相采用20％氯化钠水溶液(180ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将混合物减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸乙基酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)。1H NMR(CDCl3)：1.31(3H)，1.40(9H)，2.37(1H)，2.59(1H)，2.84(1H)，2.93(1H)，4.06(1H)，4.24(2H)，4.56(1H)，5.62(1H)，6.25(1H)，7.29(2H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.54(2H)，7.59(2H)。
实施例65：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)
方法1
将409mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸乙基酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)加至容器A中的乙醇(9ml)。将14.9mg[Rh(NBD)2]BF4和39.6mg(R)-1-[(R)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)加至容器B中的乙醇(3ml)。将容器B中的内容物于室温搅拌0.5h。然后将容器A和容器B中的内容物转移至容器C。向容器C中充入氢(20bar)，然后在氢气环境下于20bar加压。将混合物搅拌16h。减压除去挥发物。残留物通过hplc分析以确定(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)与(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)的比例。 非对映异构体的比例为50.2∶49.8(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝COEt：1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝COEt)，通过hplc测定。
方法2
将409mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸乙基酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)加至容器A中的乙醇(9ml)。将17.4mg[Ru(COD)(CF3CO2)2]和44.2mg(αR，αR)-2，2′-二(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-二[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)加至容器B中的二氯乙烷(3ml)。将容器B中的内容物于50℃搅拌0.5h。在减压条件下除去容器B中的混合物中的挥发物。然后向容器B中加入乙醇(3ml)。然后将容器A和容器B中的内容物转移至容器C。向容器C中充入氢(20bar)，然后在氢气环境下于20bar加压。将混合物搅拌16h。减压除去挥发物。残留物通过hplc分析以确定(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)与(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)的比例。非对映异构体的比例为25.5∶74.5(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝COEt：1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝COEt)，通过hplc测定。
通用方法(实施例65，方法3-12)
将有机金属复合物(A)和手性配体(L)加至乙醇(0.041ml)和二氯乙烷(0.135ml)的混合物中。使用的有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例为1.20∶1。S/C的比例为25。将混合物搅拌0.5h。然后除去溶剂。将(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)的乙醇或二氯乙烷(0.244ml)的混合物加至含有有机金属复合物(A)和手性配体(L)的容器。加入其它溶剂，获得2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)的终浓度为84mM。
然后向含有混合物的容器中施加20bar的氢气。将混合物在20bar氢压力、室温下搅拌16小时。
反应溶液通过hplc分析以确定(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)与(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)的比例。
方法3
手性配体{(2S，4S)-2，4-二(二苯基膦基)戊烷＝(S，S)-BDPP}；有机金属复合物{二(三氟乙酰氧基)(1，5-环辛二烯)钌(II)}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为85∶15((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法4
手性配体{(R)-1-[(S)-2-二-叔-丁基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦＝SL-J505-1}；有机金属复合物{二(三氟乙酰氧基)(1，5-环辛二烯)钌(II)}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为71∶29((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法5
手性配体{(1S)-二苯基膦基-2-[(R)-α-(N，N-二甲基氨基)-o-二苯基膦基苯基)-甲基]二茂铁＝SL-T001-1}；有机金属复合物{二(三氟乙酰氧基)(1，5-环辛二烯)钌(II)}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为70：30((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法6
手性配体{(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦＝SL-J005-1}；有机金属复合物{二(三氟乙酰氧基)(1，5-环辛二烯)钌(II)}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为67：33((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法7
手性配体{(S)-(-)-(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)-二(二苯基膦)＝(S)-Ph-MeOBIPHEP＝SL-A101-2}；有机金属复合物{[Ir(COD)2}BArF}；溶剂：二氯乙烷。非对映异构体的比例为63：37((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法8
手性配体{(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦 ＝SL-J005-2}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为58：42((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法9
手性配体{(R)-1-[(R)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦＝SL-W001-1}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为31：69((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法10
手性配体{(S)-1-[(S)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦＝SL-W008-2}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为16：84((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法11
手性配体{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦＝SL-J002-1}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为2：98((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
方法12
手性配体{(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二茂铁基]乙基二(叔-丁基)-膦＝SL-J301-1}；有机金属复合物{二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；溶剂：乙醇。非对映异构体的比例为5∶95((1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)：(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)，通过hplc测定。
HPLC方法(实施例65，方法1-12)
柱：Chiralcel OJ-RH；150×4.6mm；5μm。流动相(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0min(60％B)；15min(60％B)。流速：0.8ml min-1。波长254nm。柱温：10℃。
保留时间：
1-b(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)： 9.8min
1-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)： 10.8min
2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)： 15.2min
实施例66：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)
在氩气环境中，将0.05g(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝Me，R9＝Me，Y＝O)溶于1ml丙酮中。然后加入15mg水和40mg大孔树脂15。将混合物搅拌3天，然后过滤并真空浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。
HPLC方法
柱：X-BRIDGE C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：210或254nm。温度：60℃。
保留时间
2-a(R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2H)：2.3min
6-a(R1＝Boc)：2.5min
4-a(R1＝H)：5.6min
5-a(R1＝Boc)：8.3min
8-a(R1＝Boc)：10.3min
9-b(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：10.4min
9-c(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：10.9min
4-a(R1＝Boc)：11.9min
实施例67：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-(二-丁基硫烷基-甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝nBu，R9＝nBu，Y＝S)
将0.5g5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基-亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至5ml正-丁烷-1-硫醇。加入0.2g对-甲苯磺酸后，将混合物于25℃搅拌6天，然后加热至60℃16小时。然后将混合物通过加入5ml8％碳酸氢盐水溶液淬灭，于40℃通过减压蒸馏除去任何剩余的正-丁烷-1-硫醇。水相采用乙酸乙酯萃取三次，每次5ml，将合并的有机相于40℃减压蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化(庚烷：乙酸乙酯75：25)，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-(二-丁基硫烷基-甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝nBu，R9＝nBu，Y＝S)。C-3非对映异构体的比例确定为70∶30((3S，5S)：(3R，5S)的非对映异构体)。1H NMR(CDCl3)：非对映异构体混合物的数据：0.86-0.96(6H)，1.32-1.47(4H)，1.50-1.68(4H)，1.62(9H)，1.94-2.30(2H)，2.48-2.74(4H)，2.80-2.89(2H)，3.10-3.16(1H)，3.55-3.59(1H，次要立体异构体)，4.23-4.31(1H，次要立体异构体)，4.30(1H)，4.38(1H，次要立体异构体)，4.43-4.47(1H)，7.27-7.30(2H)，7.32-7.40(1H)，7.44-7.50(2H)，7.56-7.65(4H)。
实施例68：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)
将0.101g(0.19mmol)(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-(二-丁基硫烷基-甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(16-a，R1＝Boc，R9＝nBu，R9＝nBu，Y＝S)溶于1.6ml乙腈和0.4ml水的混合物中。加入0.115g HgCl2和0.048g碳酸钙后，将混悬液搅拌过夜。向混合物中加入乙醚(10ml)和18％氯化铵水溶液(5ml)。然后将混合物过滤并分离各相。将有机相用水和盐水洗涤，然后减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。产物通过hplc分析(实施例66的hplc方法)
实施例69：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)
将0.24g(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)于22℃加至乙酸乙酯(10.8ml)和甲醇(1.2ml)的混合物中。向混合物中加入0.1g10％披钯炭(Engelhard4505)和水(0.3ml)。向混合物中充入氢气，随后于22℃和4bar氢气压下搅拌5天。然后将混合物通过Cellflock过滤并减压浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-a，R1＝Boc)、(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3-b，R1＝Boc)和 (3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)，通过hplc测定。HPLC条件如实施例66和实施例71所示。
实施例70：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)
于室温下，将99mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)加至甲苯(0.25ml)和水(0.25ml)的混合物中。然后加入四丁基溴化铵(19.7mg)。然后将混合物冷却至0℃。再加入硼氢化钠(20.8mg)，将获得的混合物于0℃搅拌1h。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。然后向混合物中加入水(10ml)和甲苯(10ml)。分离各相。将有机相用水洗涤(10ml)，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)，由LC-MS测定。m/z(+ESI)：266(10％)，282(2)，310(20)，326(100)，366(15)，382([MH+]，8)。1H NMR(DMSO)：1.22-1.52，1.59-1.65，1.80-1.87，1.94-2.03，2.10-2.18，2.57-2.89，3.02-3.11，3.15-3.30，3.34-3.44，3.46-3.66，3.67-3.79，3.82-3.93，4.16-4.38，4.63-4.69，4.72-4.77，4.93-5.00，5.14-5.27，5.40-5.63，5.66-5.78，6.23-6.29，6.63-6.29，6.63-6.67，7.12-7.20，7.23-7.37，7.43-7.47，7.55-7.68。
实施例71：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)
方法1
将100mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙醇(0.5ml)。向混合物中加入160mg碳酸铯。向混合物中加入30mg披钯炭(10％载量，含50％水，Degussa E101NE/W)。向混合物中充入氢气。然后将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后过滤催化剂，将混合物减压浓缩。残留物通过hplc分析鉴定(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。
方法2
将189mg(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-二甲基氨基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7-a，R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)加至乙醇(0.5ml)。向混合物中加入108μl2，6-二甲基吡啶。向混合物中加入57mg披钯炭(10％载量，含50％水，JohnsonMatthey型39)。向混合物中充入氢气。然后将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后过滤催化剂，将混合物减压浓缩。残留物通过hplc分析鉴定(R)-5-联苯-4-基甲基-3-[1-羟基亚甲-(E/Z)-基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6-a，R1＝Boc)。
HPLC方法1(实施例71)
柱：Zorbax Extend C18；150×4.6mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)；流动相C(甲醇)。梯度洗脱：0min(5％B；50％C)；1min(5％B；50％C)；5min(5％B；75％C)；15min(5％B；75％C)；15.1min(5％B；50％C)；18min(5％B；50％C)。流速：1.2ml min-1。波长：254nm。柱温：10℃。
保留时间：
6-a(R1＝Boc)：4.1min
9-b(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：9.9min
9-c(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)：10.5min
4-a(R1＝Boc)：11.2min
7-a(R1＝Boc)：11.5min
3-a(R1＝Boc)：12.1min
3-b(R1＝Boc)：12.5min
HPLC方法2(实施例71)
柱：X-BRIDGE；150×3.0mm；3.5μm。流动相(0.1％NH3(32％)的水溶液)；流动相B(乙腈)。梯度洗脱：0min(20％B)；3min(40％B)；5min(40％B)；7min(50％B)；11min(50％B)；13min(80％B)；16min(80％B)；16.1min(20％B)；20min(20％B)。流速：1.4ml min-1。波长：254nm。柱温：60℃。
保留时间
6-a(R1＝Boc)：2.6min
9-b(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)： 10.7min
9-c(R1＝Boc，R6＝Me，R7＝Me)： 11.2min
4-a(R1＝Boc)：12.2min
3-a(R1＝Boc)和3-b(R1＝Boc)：12.8min
实施例72：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)
于室温下，将500mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸乙基酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)加至乙醇(5ml)。然后向混合物中加入三乙胺(170ml)。再加入50mg披钯炭(10％，含50％水，Degussa E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。然后将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物过滤并减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et)。光谱数据如实施例63。非对映异构体的比例70∶30(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Et：1-b，R1＝Boc， R2＝H，R3＝CO2Et)通过hplc测定(hplc方法如实施例65所示)。
实施例73：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)
于室温下，将500mg(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-亚甲基戊酸甲酯(2-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)加至乙醇(5ml)。然后向混合物中加入三乙胺(176ml)。再加入50mg披钯炭(10％，含50％水，Degussa E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。然后将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物过滤并减压浓缩，获得(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)。光谱数据如实施例60所示。非对映异构体比例66∶34(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me：1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)于1.76-1.85(1-b，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)和1.92-1.99(1-a，R1＝Boc，R2＝H，R3＝CO2Me)通过信号整合测定。
实施例74：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)和(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
于室温下，将20mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-羟基甲基-2-氧代- 吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5-a，R1＝Boc)(根据实施例48制备)加至氯仿(5ml)。向混合物中加入三乙胺(11ml)。然后向混合物中加入4-甲苯磺酸酐(20.5mg)。然后将混合物于回流下搅拌20h。加入乙酸乙酯(1ml)和水(1ml)。分离各相。将有机相减压浓缩。然后将残留物通过柱色谱纯化，采用庚烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)和(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)的光谱数据如实施例49方法1所示。(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)的光谱数据如实施例23方法1所示。
实施例75：(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-碘甲基-吡咯烷-2-酮(12-a，R1＝H，R5＝I)
将122mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(11-a，R1＝Boc，R4＝甲苯磺酰基)(根据实施例49方法2制备)加至乙腈(3ml)。然后向混合物中加入碘化钠(105mg)。将获得的混合物于回流下加热过夜。然后将混合物减压浓缩。通过柱色谱纯化，采用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脱，获得(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-碘甲基-吡咯烷-2-酮(12-a，R1＝H，R5＝I)。1H NMR(CDCl3)：2.13(2H)，2.69(2H)，2.82(1H)，3.28(1H)，3.35(1H)，3.85(1H)，5.84(1H)，7.17(2H)，7.28(1H)，7.37(2H)，7.49(4H)。
实施例76：(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)
将5mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-碘甲基-吡咯烷-2-酮(12-a，R1＝H，R5＝I)加至甲苯(1ml)。然后向混合物中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.1mg)和三乙胺(1μl)。将混合物加热至70℃。然后向混合物中加入二碳酸二-叔-丁基酯(2mg)。将混合物于70℃搅拌1h。将混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯(1ml)和水(1ml)。分离各相。将有机相减压浓缩，获得(R)-5-联苯-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4-a，R1＝Boc)。光谱数据如实施例23方法1。
实施例77：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-b，R1＝H)
于室温下，将4mg(3R/S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-碘甲基-吡咯烷-2-酮(12-a，R1＝H，R5＝I)加至乙醇(1ml)。然后向混合物中加入三乙胺(5ml)。再加入0.4mg披钯炭(10％，含50％水，Degussa E101NE/W)。于常压下向混合物中充入氢气。然后将混合物于室温和常压下搅拌过夜。然后将混合物过滤并减压浓缩，获得(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-b，R1＝H)。非对映异构体的比例22∶88(3-a，R1＝H to3-b，R1＝H)由NMR测定。3-a(R1＝H)的光谱数据如WO/2008/083967实施例6所示。3-b(R1＝H)的光谱数据如WO/2008/083967实施例47所示。
优选的实施方案
实施方案1.制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
所述方法包括使得式(8)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
-与式(13)、(14)或(15)的胺
及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体；
-或与通过将式(18)化合物
与式M-O-R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物；
-或与其混合物反应；
其中：
每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基；
X和X’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子R8-O-，其中R8如上所定义，甲酸根或三溴化物；
M为碱金属或碱土金属；并且
M1为碱金属、碱土金属或铵；
获得式(7)化合物。
实施方案2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用酸处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、 环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(6)化合物。
实施方案3.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(6)化合物或其盐或其互变异构体：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述还原剂优选为醛形式，获得式(4)化合物。
实施方案4.制备式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(6)化合物或其盐或其互变异构体：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(5)化合物。
实施方案5.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用OH-活化剂处理式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团；和
b)使得式(11)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
实施方案6.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
在碱存在下，采用OH-活化基团处理式(5)化合物或其盐：
实施方案7.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的 或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(4)化合物。
实施方案8.制备式(6)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(6)化合物。
实施方案9.制备式(9)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的 或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
该方法包括采用还原剂还原式(7)化合物或其盐的双键：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(9)化合物。
实施方案10.实施方案9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中所述过渡金属选自元素周期表中的9或10族，例如Pd、Pt或Ir；并且任选在碱存在下进行。
实施方案11.实施方案10的方法，其中所述催化剂选自：
披钯炭、钯-氧化铝、钯-碳酸钙、钯-氧化钛、钯-硫酸钡、钯-氧化锌、钯-二氧化硅/氧化铝、铂炭、铱-炭和铱-碳酸钙。
实施方案12.制备式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子。
实施方案13.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂和碱反应，获得式(4)化合物。
实施方案14.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
a)使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
与季氨化试剂反应，获得式(10)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，Z-为卤离子(例如碘离子、溴离子、氯离子)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺酰酯基(例如三氟甲磺酸根)，R10为氢、烷基或芳基；和
b)使得式(10)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
实施方案15.制备式(16)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
该方法包括采用缩醛形成试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16)化合物。
实施方案16.制备式(16)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
该方法包括采用硫代缩醛试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(16)化合物。
实施方案17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐中的缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为烷基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元、优选5-7元缩醛环，
获得式(6)化合物。
实施方案18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐中的硫代缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基(例如苄基)或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7个、优选5-7元缩醛环，
获得式(6)化合物。
实施方案19.制备式(2)化合物或其盐的方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，该方法包括使得式(4)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
与内酰胺环开环试剂反应，获得式(2)化合物。
实施方案20.制备式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，该方法包括使得式(2)化合物或其盐还原：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，
获得式(1)化合物。
实施方案21.实施方案20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在碱或酸存在下进行。
实施方案22.实施方案21的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物，该复合物包括选自元素周期表7、8或9族的过渡金属和手性配体。
实施方案23.实施方案22的方法，其中所述有机金属复合物选自[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]、[Ru(cod)(OOCCF3)2l、[Rh(nbd)2BF4]、[Rh(cod)2]BF4[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(COD)2]BArF和[Ir(cod)2Cl]2；优选[Rh(NBD)2]BF4或[RuCl2(对甲基异丙基苯)2]。
实施方案24.实施方案22或23的方法，其中所述手性配体选自Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体、BoPhoz配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、BDPP配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戊烷配体、阻转异构体配体及其混合物。
实施方案25.实施方案22-24中任一项的方法，其中所述手性配体选自BoPhoz(R)-Cy-MeBoPhoz；BoPhoz(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz；阻转异构体SL-A101-1；阻转异构体SL-A109-2；SL-A116-2；阻转异构体SL-A118-1；阻转异构体SL-A132-2；Fenphos SL-F131-1；Fenphos SL-F132-1；Fenphos SL-F133-1；Fenphos SL-F134-1；Fenphos SL-F135-1；Fenphos SL-F355-1；Fenphos SL-F356-1；Fenphos SL-F365-1；Josiphos SL-J005-2；SL-J505-1；Josiphos SL-J008-1；Josiphos SL-J013-1；Josiphos SL-J301-1；Josiphos SL-J403-1；Josiphos SL-J408-1；Josiphos SL-J430-1；Josiphos SL-J431-1；Josiphos SL-J501-1；Josiphos SL-J504-1；Josiphos SL-J504-2；Josiphos SL-J505-2；Josiphos SL-J506-1；Mandyphos SL-M002-1；Mandyphos SL-M003-1；Mandyphos SL-M004-1；MandiphosSL-M009-1；Mandiphos SL-M010-1；磷杂环戊烷SL-P051-1；Taniaphos SL-T001-1；Taniaphos SL-T001-2；Taniaphos SL-T003-1；Taniaphos SL-T021-2；(S，S)-BDPP；Walphos SL-W001-1；Walphos SL-W005-1；Walphos SL-W008-1；Walphos SL-W008-2；Walphos SL-W009-1；Walphos SL-W012-1；Walphos SL-W021-1；或Walphos SL-W024-1。
实施方案26.实施方案22的方法，其中所述有机金属复合物含有铑，其中手性配体选自Fenphos、Walphos、Josiphos或磷杂环戊烷配体；特别是[Rh(nbd)2]BF4和Fenphos、Walphos、Josiphos或PhanePhos配体；例如Rh(nbd)2]BF4和Walphos SL-W005-1、WalphosSL-W008-1、Fenphos SL-F356-1、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷SL-P051-1、WalphosSL-W009-1、Walphos SL-W001-1、Walphos SL-W012-1、Walphos SL-W021-1、Josiphos SL-J505-2或Josiphos SL-J504-2；尤其是Rh(nbd)2]BF4和Walphos SL-W008-1、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷SL-P051-1、Josiphos SL-J505-2或Josiphos SL-J504-2。
实施方案27.实施方案22的方法，其中所述有机金属复合物和手性配体选自：
-钌有机金属复合物和阻转异构体、Mandyphos或Fenphos配体；特别是[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和阻转异构体、Mandyphos、BDPP、Josiphos或Fenphos配体；例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]和阻转异构体SL-A101-1、Mandyphos SL-M010-1、(S，S)-BDPP、Josiphos SL-J505-1、Fenphos SL-F131-1、Fenphos SL-F132-1或Fenphos SL-F134-1；或
-铱有机金属复合物和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；特别是[Ir(cod)Cl]2和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；例如[Ir(cod)Cl]2和Fenphos SL-F356-1、Walphos SL-W024-1或Josiphos SL-J504-1。
实施方案28.实施方案21的方法，其中所述过渡金属催化剂含有选自元素周期表中7、8或9族的过渡金属例如铑、钌或铱和手性配体。
实施方案29.实施方案28的方法，其中所述手性配体为BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、磷杂环戊烷配体、PhanePhos配体、P-Phos配体、QuinaPhos配体、ProPhos配体、BDPP配体、DIOP配体、DIPAMP配体、DuanPhos配体、NorPhos配体、BINAM配体、CatAsium配体、SimplePHOX配体、PHOX配体、ChiraPhos配体、Ferrotane配体、BPE配体、TangPhos配体、JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体或其混合物。
实施方案30.实施方案28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有过渡金属铑和选自下列的手性配体：磷杂环戊烷、P-Phos、PhanePhos、BoPhoz、DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos、JafaPhos、DuPhos、BPE、Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、DIPAMP、ChiraPhos和Binaphane配体，例如SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S，S)-DIOP、(R，R)-DIOP、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN、(S，S，R，R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuPhos、(S，S)-Me-BPE、(S，S)-Ph-BPE、(S，S)-Et-Ferrotane、(S)-BINAM-P、(R)-BINAM-P、(R，R)-DuanPhos、(R，R)-NorPhos、(S，S)-NorPhos、(R，R)-BDPP、(S，S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R，R)-DIPAMP、(S，S)-ChiraPhos或(R)-Binaphane。
实施方案31.实施方案28或30的方法，其中所述过渡金属催化剂选自[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3、[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3、[(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4、[(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4、[(S，S)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium D Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)-Tol-BINAPRh(COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DuanPhosRh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、[(R，R)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4或[(R)-Tol-PhanePhosRh(COD)]BF4；特别是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)-TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4、[(S，S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4、[(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4；尤其是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(S，S，R，R)TangPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4、[(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(R，R)DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4。
实施方案32.实施方案28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有：
-过渡金属钌和选自下列的手性配体：BoPhoz、BINAP、BINOL、PhanePhos、P-Phos和QUINAPHOS配体；例如(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-Phos、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS、(S)-BINAP、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos或(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS；或者
-过渡金属铱和选自下列的手性配体：P-Phos、BoPhoz、SimplePHOX和PHOX配体；例如(S)-P-Phos、(S)-Xyl-P-Phos、(S)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(S)-Cy-tBu-SimplePHOX或(S)-iPr-PHOX。
实施方案33.实施方案28或32的方法，其中所述过渡金属催化剂选自[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、 [(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(S)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]或[(R)-Xyl-P-PhosRuCl(苯)]Cl；特别是[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2]、[(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF或[(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BarF。
实施方案34.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
a)将式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；和
b)使得式(12)化合物或其盐与还原剂反应，获得式(3)化合物。
实施方案35.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
实施方案36.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用还原剂处理式(6)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
实施方案37.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括将式(4)化合物或其盐还原：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(3)化合物。
实施方案38.根据方法1-9中任何一种的方法，将式(7)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-a)的构型：
其中所述式(4)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(4-a)构型：
在所述方法中：
方法1包括：
a)根据实施方案2中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据实施方案3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物3；
方法2包括：
a)根据实施方案2中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据实施方案4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
c)根据实施方案5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法3包括：
根据实施方案7中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物；
方法4包括：
a)根据实施方案8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据实施方案3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物；
方法5包括：
a)根据实施方案8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据实施方案4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
c)根据实施方案5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法6包括：
a)根据实施方案9中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(9)化合物，和
b)根据实施方案13或14中所定义的方法，将式(9)化合物转化为式(4)化合物；
方法7包括：
a)根据实施方案12中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物，和
b)根据实施方案5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法8包括：
a)根据实施方案15中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据实施方案17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，
c)根据实施方案4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
d)根据实施方案5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法9包括：
a)根据实施方案15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据实施方案17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，和
c)根据实施方案3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物；
优选采用方法1、4或6；特别是方法1或4。
实施方案39.将式(7)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐的方法：
其中式(7)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-a)的构型：
所述式(2)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选其具有式(2-a)的构型：
所述方法包括下列步骤：
a)根据实施方案38中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物，和
b)根据实施方案19中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(2)化合物。
实施方案40.实施方案39的方法，其中式(7)化合物根据实施方案1制备。
实施方案41.将式(4)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(4-a)的构型：
所述式(1)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯，优选其具有式(1-a)的构型：
所述方法包括下列步骤：
a)根据实施方案19中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(2)化合物，和
b)根据实施方案20中所定义的方法，将式(2)化合物转化为式(1)化合物。
实施方案42.实施方案24的方法，其中式(4)化合物根据实施方案38中所定义的方法制备。
实施方案43.将式(8)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述式(1)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯，优选其具有式(1-a)的构型：
该方法包括下列步骤：
a)根据实施方案1中所定义的方法，将式(8)化合物转化为式(7)化合物，
b)根据实施方案38中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物，和
c)根据实施方案41中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(1)化合物。
实施方案44.将式(7)化合物或其盐转化为式(6)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-a)的构型：
所述式(6)化合物为
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(6-a)的构型：
所述转化根据方法1或2进行：
方法1包括：
根据实施方案2或8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物；
方法2包括：
a)根据实施方案15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，和
b)根据实施方案17或18中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物；
特别根据方法1进行。
实施方案45.将式(7)化合物或其盐转化为式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的 或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-a)的构型：
所述式(5)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，
优选其具有式(5-b)构型：
所述转化根据方法1或3任一种进行：
方法1包括：
a)根据实施方案2或8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物；
b)根据实施方案4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物；
方法2包括根据实施方案12中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物；
方法3包括：
a)根据实施方案15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据实施方案17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，和
c)根据实施方案4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物。
实施方案46.将式(7)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐的方法
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-b)的构型：
所述式(3)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(3-a)的构型：
所述转化根据方法1-4中任一种方法进行：
方法1包括：
a)根据实施方案45中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物，和
b)根据实施方案34中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(3)化合物；
方法2包括：
根据实施方案35中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(3)化合物；
方法3包括：
a)根据实施方案44中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据实施方案36中所定义的方法，式(6)化合物转化为式(3)化合物；
方法4包括：
a)根据实施方案44中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据实施方案3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物，和
c)根据实施方案37中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(3)化合物；
特别是根据方法2或方法4进行。
实施方案47.实施方案46的方法，其中式(7)化合物根据实施方案1中所定义的方法制备。
实施方案48.式(2)化合物或其盐：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选其具有式(2-a)的构型：
实施方案49.式(4)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(4-a)的构型：
实施方案50.式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
优选式(5-a)、(5-b)或(5-c)，更优选(5-b)，
实施方案51.式(6)化合物或其互变异构体或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，优选其具有式(6-a)的构型：
实施方案52.式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，优选其具有式(7-a)、(7-b)或(7-c)的构型，优选(7-b)构型，
实施方案53.式(9-a)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基，或一起形成亚烷基，优选其具有式(9-a)(9-b)或(9-c)构型，更优选(9-b)构型，
实施方案54.式(10)化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，Z-为卤离子(例如碘离子、溴离子、氯离子)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺酰酯基(例如三氟甲磺酸根)，R10为氢、烷基或芳基；优选其具有式(10-a)、(10-b)或(10-c)构型，更优选(10-b)构型，
实施方案55.式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团，优选其具有式(11-a)、(11-b)或(11-c)，更优选(11-b)构型：
实施方案56.式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为离去基团；
优选式(12-a)、(12-b)或(12-c)，更优选(12-b)，
实施方案57.式(16)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为O或S，每个R9独立为烷基、芳基、芳基烷基或乙酰基，
优选其具有式(16-a)构型：
实施方案58.实施方案48-57中任一项中的化合物在合成NEP-抑制剂或其前药中的用途，例如NEP抑制剂或其前药，它包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯。
实施方案59.实施方案58的用途，其中所述NEP-抑制剂为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。
实施方案60.实施方案58的用途，其中所述NEP-抑制剂前药为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙基酯或其盐。
Claims (48)
1.制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述方法包括使得式(8)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
-与式(13)、(14)或(15)的胺
及任选的盐反应，所述盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或选自1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐的离子液体；
-或与通过将式(18)化合物
与式M-O-R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物；
-或与其混合物反应；
其中：
每个R6和每个R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，每个R8独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C7-烷基；
X和X’独立地为阴离子，其选自卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，甲酸根，三溴阴离子(tribromide)，其中R8定义如上的醇盐离子R8-O-；
M为碱金属或碱土金属；并且
M1为碱金属、碱土金属或铵；
获得式(7)化合物。
2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用酸处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
获得式(6)化合物。
3.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用还原剂处理式(6)化合物或其盐或其互变异构体：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述还原剂为醛形式，获得式(4)化合物。
4.制备式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括在过渡金属催化剂存在下采用还原剂氢处理式(6)化合物或其盐或其互变异构体：
其中R1为氢或氮保护基团，
其中过渡金属选自钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)，
获得式(5)化合物。
5.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
a)采用为磺化剂的OH-活化剂处理式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(11)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R4为OH-活化基团，其中所述OH-活化基团是磺酰基；和
b)使得式(11)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
6.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
在碱存在下，采用为磺化剂的OH-活化剂处理式(5)化合物或其盐：
7.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括采用氢化物还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
获得式(4)化合物。
8.制备式(6)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括在过渡金属催化剂存在下采用还原剂氢处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
其中过渡金属选自钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)，
获得式(6)化合物。
9.制备式(9)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
该方法包括在过渡金属催化剂存在下采用还原剂氢还原式(7)化合物或其盐的双键：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
其中过渡金属选选自钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)，
获得式(9)化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中所述过渡金属选自钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)；并且任选在碱存在下进行。
11.权利要求10的方法，其中所述催化剂选自：
披钯炭、钯-氧化铝、钯-碳酸钙、钯-氧化钛、钯-硫酸钡、钯-氧化锌、钯-二氧化硅/氧化铝、铂炭、铱-炭和铱-碳酸钙。
12.制备式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括采用氢化物还原剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子。
13.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
与季氨化试剂和碱反应，所述季氨化试剂是能够将叔胺转化为季铵的试剂，且选自C1-C7-烷基卤化物、硫酸二-C1-C7-烷基酯、磺酸酯或式(R10)3O+Z-化合物，其中R10为C1-C7-烷基，Z-为四氟硼酸根或六氟磷酸根，
获得式(4)化合物。
14.制备式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
a)使得式(9)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
与季氨化试剂反应，所述季氨化试剂是能够将叔胺转化为季铵的试剂，且选自C1-C7-烷基卤化物、硫酸二-C1-C7-烷基酯、磺酸酯或式(R10)3O+Z-化合物，其中R10为C1-C7-烷基，Z-为四氟硼酸根或六氟磷酸根，
获得式(10)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，Z-为卤离子、C1-C7-烷基硫酸根或磺酰基，R10为氢、C1-C7-烷基或C6-C10-芳基；和
b)使得式(10)化合物或其盐与碱反应，获得式(4)化合物。
15.制备式(16)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元缩醛环，
该方法包括采用缩醛形成试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述缩醛形成试剂选自醇、二醇和原甲酸三烷基酯，
获得式(16)化合物。
16.制备式(16)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元缩醛环，
该方法包括采用硫代缩醛试剂处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
其中所述硫代缩醛试剂选自硫醇或二硫醇，
获得式(16)化合物。
17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐中的缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为氧，每个R9独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7元缩醛环，
获得式(6)化合物。
18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括除去式(16)化合物或其盐中的硫代缩醛官能团：
其中R1为氢或氮保护基团，Y为硫，每个R9独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基或乙酰基，或者两个R9一起形成4-7个缩醛环，
获得式(6)化合物。
19.制备式(2)化合物或其盐的方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，
该方法包括使得式(4)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
与内酰胺环开环试剂反应，其中所述内酰胺开环试剂选自亲核碱类碱金属氢氧化物，中性化合物过氧化氢，和选自路易斯或布朗斯台德酸、磺酸或聚合物结合的酸的酸，
获得式(2)化合物。
20.制备式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，
该方法包括在过渡金属催化剂和任选的手性配体存在下用还原剂氢还原式(2)化合物或其盐：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，
获得式(1)化合物。
21.权利要求20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在碱或酸存在下进行，其中
(i)所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物和手性配体，该复合物包括选自锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)的过渡金属，或
(ii)所述过渡金属催化剂包括过渡金属和手性配体，该过渡金属选自锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
22.权利要求21的方法，其中(i)中
所述有机金属复合物选自下组：选自[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]和[Ru(cod)(OOCCF3)2]的钌有机金属复合物、选自[Rh(nbd)2BF4]和[Rh(cod)2]BF4的铑有机金属复合物，以及选自[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(COD)2]BArF和[Ir(cod)2CI]2的铱有机金属复合物；以及所述手性配体选自BoPhoz(R)-Cy-MeBoPhoz；BoPhoz(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz；阻转异构体SL-A101-1；阻转异构体SL-A109-2；SL-A116-2；阻转异构体SL-A118-1；阻转异构体SL-A132-2；Fenphos SL-F131-1；Fenphos SL-F132-1；Fenphos SL-F133-1；Fenphos SL-F134-1；Fenphos SL-F135-1；Fenphos SL-F355-1；Fenphos SL-F356-1；Fenphos SL-F365-1；Josiphos SL-J005-2；SL-J505-1；Josiphos SL-J008-1；JosiphosSL-J013-1；Josiphos SL-J301-1；Josiphos SL-J403-1；Josiphos SL-J408-1；JosiphosSL-J430-1；Josiphos SL-J431-1；Josiphos SL-J501-1；Josiphos SL-J504-1；JosiphosSL-J504-2；Josiphos SL-J505-2；Josiphos SL-J506-1；Mandyphos SL-M002-1；MandyphosSL-M003-1；Mandyphos SL-M004-1；Mandiphos SL-M009-1；Mandiphos SL-M010-1；磷杂环戊烷SL-P051-1；Taniaphos SL-T001-1；Taniaphos SL-T001-2；Taniaphos SL-T003-1；Taniaphos SL-T021-2；(S，S)-BDPP；Walphos SL-W001-1；Walphos SL-W005-1；WalphosSL-W008-1；Walphos SL-W008-2；Walphos SL-W009-1；Walphos SL-W012-1；Walphos SL-W021-1；和Walphos SL-W024-1。
23.权利要求21的方法，其中在(i)中
a)所述有机金属复合物包含Rh(nbd)2]BF4和选自Walphos SL-W005-1、Walphos SL-W008-1、Fenphos SL-F356-1、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷SL-P051-1、Walphos SL-W009-1、Walphos SL-W001-1、Walphos SL-W012-1、Walphos SL-W021-1、Josiphos SL-J505-2或Josiphos SL-J504-2的手性配体；或
b)有机金属复合物包括选自[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod)(2-甲基丙烯基)2]和[Ru(cod)(OOCCF3)2]的钌有机金属复合物和选自阻转异构体SL-A101-1、Mandyphos SL-M010-1、(S，S)-BDPP、Josiphos SL-J505-1、Fenphos SL-F131-1、Fenphos SL-F132-1或Fenphos SL-F134-1的手性配体；或
c)有机金属复合物[Ir(cod)Cl]2和选自Fenphos SL-F356-1、Walphos SL-W024-1和Josiphos SL-J504-1的手性配体。
24.权利要求21的方法，其中在(ii)中
a)所述过渡金属催化剂含有过渡金属铑和选自下列的手性配体：SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S，S)-DIOP、(R，R)-DIOP、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN、(S，S，R，R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuPhos、(S，S)-Me-BPE、(S，S)-Ph-BPE、(S，S)-Et-Ferrotane、(S)-BINAM-P、(R)-BINAM-P、(R，R)-DuanPhos、(R，R)-NorPhos、(S，S)-NorPhos、(R，R)-BDPP、(S，S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R，R)-DIPAMP、(S，S)-ChiraPhos或(R)-Binaphane；
b)所述过渡金属催化剂包括过渡金属钌和选自下列的手性配体：(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-Phos、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra，Sc)1Np-QUINAPHOS、(S)-BINAP、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos和(Sa，Rc)1Np-QUINAPHOS；或者
c)所述过渡金属催化剂包括过渡金属铱和选自下列的手性配体：(S)-P-Phos、(S)-Xyl-P-Phos、(S)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(S)-Cy-tBu-SimplePHOX和(S)-iPr-PHOX。
25.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括
a)将式(5)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，
转化为式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为选自卤素、溴、碘、磺酸酯基团、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团；和
b)任选在过渡金属催化剂存在下使得式(12)化合物或其盐与选自氢化物、金属或氢的还原剂反应，获得式(3)化合物。
26.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括在多相氢化催化剂存在下采用还原剂氢处理式(7)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
27.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括在过渡金属催化剂存在下采用还原剂氢处理式(6)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，所述过渡金属催化剂选自钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)，
获得式(3)化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
28.制备式(3)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
该方法包括在过渡金属催化剂和任选的手性配体的存在下用还原剂氢将式(4)化合物或其盐还原：
其中R1为氢或氮保护基团，
获得式(3)化合物。
29.根据方法1-9中任何一种的方法，将式(7)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氧、氮和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
其中所述式(4)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，
在所述方法中：
方法1包括：
a)根据权利要求2中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据权利要求3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物3；
方法2包括：
a)根据权利要求2中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据权利要求4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
c)根据权利要求5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法3包括：
根据权利要求7中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物；
方法4包括：
a)根据权利要求8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据权利要求3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物；
方法5包括：
a)根据权利要求8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据权利要求4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
c)根据权利要求5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法6包括：
a)根据权利要求9中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(9)化合物，和
b)根据权利要求13或14中所定义的方法，将式(9)化合物转化为式(4)化合物；
方法7包括：
a)根据权利要求12中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物，和
b)根据权利要求5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法8包括：
a)根据权利要求15中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据权利要求17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，
c)根据权利要求4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物，和
d)根据权利要求5或6中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(4)化合物；
方法9包括：
a)根据权利要求15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据权利要求17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，和
c)根据权利要求3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物。
30.权利要求29的方法，其中
式(7)化合物具有式(7-a)的构型，
以及
式(4)化合物具有式(4-a)的构型，
31.将式(7)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐的方法：
其中式(7)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述式(2)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基：
所述方法包括下列步骤：
a)根据权利要求30中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物，和
b)根据权利要求19中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(2)化合物。
32.权利要求31的方法，其中
式(7)化合物具有式(7-a)的构型，
以及
式(2)化合物具有式(2-a)的构型
33.权利要求31的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1制备。
34.将式(4)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团：
所述式(1)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基：
所述方法包括下列步骤：
a)根据权利要求19中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(2)化合物，和
b)根据权利要求20中所定义的方法，将式(2)化合物转化为式(1)化合物。
35.权利要求34的方法，其中
式(4)化合物具有式(4-a)的构型
以及
式(1)化合物具有式(1-a)的构型
36.权利要求34的方法，其中式(4)化合物根据权利要求29中所定义的方法制备。
37.将式(8)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述式(1)化合物为：
其中R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基：
该方法包括下列步骤：
a)根据权利要求1中所定义的方法，将式(8)化合物转化为式(7)化合物，
b)根据权利要求29中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(4)化合物，和
c)根据权利要求34中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(1)化合物。
38.权利要求37的方法，其中式(1)化合物具有式(1-a)的构型
其中R1和R2各自独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基。
39.将式(7)化合物或其盐转化为式(6)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述式(6)化合物为
其中R1为氢或氮保护基团，
所述转化根据方法1或2进行：
方法1包括：
根据权利要求2或8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物；
方法2包括：
a)根据权利要求15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，和
b)根据权利要求17或18中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物。
40.权利要求39的方法，其中
式(7)化合物具有式(7-a)的构型
其中R1是氢或氮保护基团，R6和R7各自独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
以及
式(6)化合物具有式(6-a)的构型
其中R1是氢或氮保护基团。
41.将式(7)化合物或其盐转化为式(5)化合物或其盐的方法：
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述式(5)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述转化根据方法1或3任一种进行：
方法1包括：
a)根据权利要求2或8中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物；
b)根据权利要求4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物；
方法2包括根据权利要求12中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物；
方法3包括：
a)根据权利要求15或16中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(16)化合物，
b)根据权利要求17中所定义的方法，将式(16)化合物转化为式(6)化合物，和
c)根据权利要求4中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(5)化合物。
42.权利要求41的方法，其中
式(7)化合物具有式(7-a)的构型
其中R1是氢或氮保护基团，R6和R7各自独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
以及
式(5)化合物具有式(5-b)的构型
其中R1是氢或氮保护基团。
43.将式(7)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐的方法
其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
所述式(3)化合物为：
其中R1为氢或氮保护基团，
所述转化根据方法1-4中任一种方法进行：
方法1包括：
a)根据权利要求41中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(5)化合物，和
b)根据权利要求25中所定义的方法，将式(5)化合物转化为式(3)化合物；
方法2包括：
根据权利要求26中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(3)化合物；
方法3包括：
a)根据权利要求39中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，和
b)根据权利要求27中所定义的方法，式(6)化合物转化为式(3)化合物；
方法4包括：
a)根据权利要求39中所定义的方法，将式(7)化合物转化为式(6)化合物，
b)根据权利要求3中所定义的方法，将式(6)化合物转化为式(4)化合物，和
c)根据权利要求28中所定义的方法，将式(4)化合物转化为式(3)化合物。
44.权利要求43的方法，其中
式(7)化合物具有式(7-b)的构型
其中R1是氢或氮保护基团，R6和R7各自独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，同时该环还含有3-8个环原子，
以及
式(3)化合物具有式(3-a)构型
其中R1是氢或氮保护基团。
45.权利要求44的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1中所定义的方法制备。
46.式(12)化合物或其盐：
其中R1为氢或氮保护基团，R5为选自卤素、溴、碘、磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团。
47.权利要求46的化合物，所述化合物具有式(12-a)、(12-b)或(12-c)，
其中R1是氢或氮保护基团，R5是选自卤素、溴、碘、磺酸酯基、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯和三氟甲磺酸酯的离去基团。
48.权利要求46所述的化合物在合成NEP-抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐，或NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的用途。
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