ES2602564T3 - Procesos e intermediarios para la preparación de derivados de ácido 5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico - Google Patents

Procesos e intermediarios para la preparación de derivados de ácido 5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula (2), o una sal del mismo, en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, son hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir de N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbonocarbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y R3 es un grupo carboxilo -COOH o un grupo éster -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano o arilo de 6 a 10 átomos de carbono en donde el anillo de arilo está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11 R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.

Description

Procesos e intermediarios para la preparación de derivados de ácido 5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico
La invención se refiere a un nuevo proceso y compuestos intemediarios para la producción de inhibidores de NEP, o pro-fármacos de los mismos, en particular inhibidores de NEP que comprenden una estructura base de ácido γamino-δ-bifenil-α-metil-alcanoico, o éster de ácido, tal como figura en las reivindicaciones.
Los péptidos natriuréticos auriculares (ANP) endógenos, también denominados como factores natriuréticos auriculares (ANF), tienen funciones diuréticas, natriuréticas, y vaso-relajantes en mamíferos. Los péptidos ANF naturales se inactivan metabólicamente, en particular mediante una enzima degradante que se ha reconocido que corresponde a la enzima de endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11), también responsable, por ejemplo, de la inactivación metabólica de las encefalinas.
En la técnica, se conocen derivados de ácido fosfónico sustituidos por biarilo que son útiles como inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima degradante de ANF en mamíferos, como para prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas, y vasodilatadoras del ANF en mamíferos, mediante la inhibición de su degradación hasta metabolitos menos activos. Por consiguiente, los inhibidores de NEP son particularmente útiles para el tratamiento de las condiciones y trastornos que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), en particular de los trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia renal, incluyendo edema y retención de sal, edema pulmonar, e insuficiencia cardíaca congestiva.
Los procesos para la preparación de los inhibidores de NEP son conocidos. La Patente de E.U.A. Número US 5 217 996 describe derivados de amida del ácido 4-amino-butírico sustituidos por biarilo, los cuales son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo como inhibidores de la enzima degradante de ANF, en mamíferos. La Patente de E.U.A. Número US 5,217,996 da a conocer la preparación del etil-éster del ácido N-(3carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico. En la preparación de este compuesto, el etil-éster del ácido N-ter-butoxi-carbonil-(4R)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-2-metil-2-butenoico se hidrogena en la presencia de paladio sobre carbón. Un inconveniente importante de este proceso, es que el paso de hidrogenación no es muy selectivo, y produce el etil-éster del ácido N-ter-butoxi-carbonil-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-2-metilbutanoico como una mezcla de diaestereómeros de 80:20. Más aún, el proceso para la preparación del etil-éster del ácido 1-ter-butoxi-carbonil-(4R)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2)-metil-(2)-butenoico requiere de D-tirosina como material de partida, la cual es un aminoácido no natural, y no está fácilmente disponible.
Por consiguiente, fue un objeto de la presente invención proporcionar una ruta de reacción alternativa para la preparación del compuesto de etil-éster del ácido N-ter-butoxi-carbonil-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-2-metilbutanoico, o una sal del mismo, de preferencia una ruta de reacción que elimine los inconvenientes previamente mencionados del proceso de la técnica anterior.
Fue un objeto adicional de la presente invención proporcionar un paso de hidrogenación alternativo, en un proceso para la producción de inhibidores de NEP, o pro-fármacos de los mismos. En particular, fue un objeto proporcionar un proceso alternativo para la producción de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1), o una sal del mismo:
en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, son hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster, de preferencia un grupo carboxilo o alquil-éster. Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden utilizar como intermediarios en la preparación de inhibidores de NEP, o pro-fármacos de los mismos, en
5 particular como inhibidores de NEP que comprenden una estructura base de ácido γ-amino-δ-bifenil-α-metilalcanoico, o un éster de ácido, de preferencia el etil-éster del ácido N-(3-carboxi-1-oxo-propil)-(4S)-(p-fenil-fenilmetil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, por ejemplo, como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.
Fue un objeto todavía adicional, proporcionar un proceso para la producción de los compuestos de acuerdo con las
10 Fórmulas (1-a) y (1-b), o sales de los mismos, en donde R1, R2, y R3 se definen como anteriormente, con una alta proporción diaestereomérica. De una manera preferible, fue un objeto proporcionar un proceso para la obtención de una proporción diaestereomérica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o sales de los mismos; de cuando menos 80:20, más preferiblemente de cuando menos 90:10, y de una manera muy preferible una proporción del (1-a) al (1-b) de cuando menos 9:1.
15 También fue un objeto proporcionar un proceso en donde los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, se pueden remover completamente, y los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, se pueden proporcionar en una forma pura.
20 Los nuevos procesos, de acuerdo con la presente invención, para la producción de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1), o sales de los mismos, como se definen en la presente, se resumen en el Esquema 1.
Esquema 1 Es decir, un compuesto de la Fórmula (8) se convierte hasta un compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, de acuerdo con un método descrito en la Sección A.
5 En seguida, el compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, como se describe anteriormente, se convierte hasta el compuesto de la Fórmula (1), o una sal del mismo, de acuerdo con los métodos 1, en donde: -El método 1 comprende: a)cualquiera de los métodos de la Sección B para convertir e (7) hasta el (4), b)cualquiera de los métodos de la Sección C para convertir el (4) hasta el (2), y
10 c)cualquiera de los métodos de la Sección C para convertir el (2) hasta el (1); Como se describe más adelante, las Secciones A, B, C, como tales, también son modalidades preferidas de la presente invención según las reivindicaciones.
Sección A: Preparación de un compuesto de la Fórmula (7)
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la 15 preparación de un compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo:
R1
(7)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo;este proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (8), o una sal del mismo:
R1
(8)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con una amina de la Fórmula (13), (14), o (15), o 10 mezclas de las mismas:
R6 R7 R6 R7 NN R6 R7 R6 R6 R6 R8 N N N NO R8 R8 R7 R7 R7 OO
(13), (14),
(15)
en donde cada R6 y cada R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales
15 como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos de carbono, y cada R8 es independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo aril-alquilo, para obtener el compuesto de la Fórmula (7).
La reacción para obtener la enamina de la Fórmula (7) puede tener lugar limpia o en cualquier solvente inerte, de preferencia en cualquier solvente aprótico, tal como hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno;
20 éteres, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; o solventes aromáticos, tales como benceno, clorobenceno, tolueno, feniletano, o xilenos, o mezclas de los mismos. De una manera preferible, el solvente es tolueno o tetrahidrofurano. Típicamente, la reacción se puede conducir desde 0°C hasta el reflujo, de preferencia de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 140°C, todavía de una manera más preferible de 40°C a 100°C, y muy preferiblemente de 60°C a 90°C.
25 Los ejemplos preferidos de las aminas de las Fórmulas (13), (14), y (15), incluyen el reactivo de Bredereck {terbutoxi-bis-(dimetil-amino)-metano}, ter-butoxi-bis-(dietil-amino)-metano, metoxi-bis-(dimetil-amino)-metano, terpentoxi-bis-(dimetil-amino)-metano, tris-(dimetil-amino)-metano, tris-(dietil-amino)-metano, y dimetil-acetal de N,Ndimetil-formamida (DMFDMA), dietil-acetal de N,N-dimetil-formamida, di-isopropil-acetal de N,N-dimetil-formamida, diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida, diterpentoxi-acetal de N,N-dimetil-formamida, o mezclas de los mismos.
En una modalidad, la amina de la Fórmula (14) de preferencia es el reactivo de Bredereck, o terpentoxi-bis-(dimetilamino)-metano. En otra modalidad, la amina de la Fórmula (13) es de preferencia tris-(dimetil-amino)-metano. En todavía otra modalidad, la amina de la Fórmula (15) es de preferencia diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida, o diterpentoxi-acetal de N,N-dimetil-formamida. La amina de las Fórmulas (13), (14), o (15), o mezclas de las mismas, se pueden utilizar en una cantidad de 1.0 a 10 equivalentes, de preferencia de 3 a 10 equivalentes, de preferencia de 3 a 6 equivalentes, tales como 3 equivalentes. Opcionalmente, puede estar presente un alcohol, de preferencia un alcohol alquílico, tal como 1-butanol, 2-butanol, ter-butanol, o 2-metil-2-butanol. Típicamente, el alcohol se puede utilizar en una cantidad de 1.0 a 10 equivalentes, de preferencia de 3 a 10 equivalentes, más preferiblemente de 3 a 6 equivalentes, tal como 3 equivalentes. En una modalidad, el alcohol se puede utilizar con el (13) para hacer el (14) y/o el (15) in situ.
Estas aminas se pueden adquirir de los proveedores, tales como Aldrich, Fluka, o Acros, o se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos en este campo, por ejemplo, como se describe en Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1081; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI:
10.1002/9780470842898.rb350.pub2; Tetrahedron Lett., 1983, 25, 285; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI: 10.1002/047084289X.rt403; Synlett, 2006, 809; Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, 289; J. Org. Chem., 1985, 50, 3573; J. Org. Chem., 1980, 45, 3986; Chem. Ber., 1968, 101, 1885; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985, 1669; Angew. Chem., Int. Ed., 1962, 1, 331; Chem. Ber., 1968, 101, 41; Chem. Ber., 1968, 101, 51; Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62; Science of Synthesis, 2005, 22, 795; J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2588, o en J. Org. Chem., 1962, 27, 3664, o de acuerdo con los métodos de la Sección F de la presente invención.
En una modalidad, la conversión de un compuesto de la Fórmula (8) hasta un compuesto de la Fórmula (7), como se describe anteriormente, tiene lugar en la presencia de una sal, por ejemplo una sal de metal alcalino (por ejemplo una sal de litio, sodio, o potasio), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de magnesio o calcio), o una sal de amonio, en donde el contra-ión es, por ejemplo, un haluro, un carbonato, una amina, perclorato, hexafluorofosfato, o hexafluoro-silicato. En particular, la sal se selecciona a partir de hexafluoro-fosfato de litio (LiPF6), hexafluoro-fosfato de sodio (NaPF6), hexafluoro-fosfato de potasio (KPF6), hexafluoro-fosfato de amonio (NH4PF6), cloruro de litio (LiCl), bromuro de litio (LiBr), cloruro de sodio (NaCl), cloruro de potasio (KCl), cloruro de magnesio (MgCl2), perclorato de potasio (KClO4), hexafluoro-silicato de sodio (Na2SiF6), amida de litio (LiNH2), y carbonato de litio (Li2CO3). La sal también puede ser un líquido iónico, tal como tetrafluoro-borato de 1-butil-3-metil-imidazolio, o hexafluoro-fosfato de 1-butil-3-metil-imidazolio. En una modalidad, la sal es hexafluoro-fosfato de litio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, o hexafluoro-fosfato de potasio.
En otra modalidad, la conversión de un compuesto de la Fórmula (8) hasta un compuesto de la Fórmula (7), como se describe anteriormente, tiene lugar en la presencia de una sal, como se describe en lo anterior, y una amina. Típicamente, la amina es una amina secundaria, tal como una amina secundaria de la Fórmula HNR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (13), (14), o (15). En particular, la amina es difenilamina, diisopropilamina, dimetil-amina, o imidazol. De una manera opcional, se puede agregar una base a la amina de la fórmula HNR6R7, para dar una especie de la fórmula M-NR6R7, en donde M es un metal alcalino (por ejemplo, litio sodio, potasio), o un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio), y R6 y R7 son independientemente como se definen en lo anterior. En particular, M es un metal alcalino, tal como litio. En una modalidad, la base es LHMDS, y la amina es difenilamina.
En todavía una modalidad adicional, la conversión de un compuesto de la Fórmula (8) hasta un compuesto de la Fórmula (7), como se describe anteriormente, tiene lugar en la presencia de una sal, como se describe en lo anterior, y un éter de corona. En particular, la sal es hexafluoro-fosfato de potasio, y el éter de corona es 18-corona-6.
Típicamente, en las modalidades anteriores, la sal se puede utilizar en una cantidad catalítica o estequiométrica con respecto al compuesto de la Fórmula (8). En particular, la sal se puede utilizar en una cantidad, por ejemplo de 0.1 a 2 equivalentes, en particular de 0.5 a 2 equivalentes, tal como de 1 a 2 equivalentes.
En un caso preferido, los reactivos adecuados para la preparación de un compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, a partir de un compuesto de la Fórmula (8), o una sal del mismo, involucran la reacción de un compuesto de la Fórmula (7) con un compuesto preparado mediante la mezcla de un compuesto de la Fórmula (18):
en donde R6 y R7 se definen independientemente como antes, con un alcoholato de la fórmula M-OR8,
en donde:
X se define como un anión, por ejemplo un haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro), un anión de un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido trifluorometansulfónico, ácido metansulfónico, ácido 4-toluensulfónico), un anión de un sulfato de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo), un tetra-halo-metalato, por ejemplo tetracloro-metalato (por ejemplo, tetracloro-manganato, tetracloro-aluminato), hexafluoro-fosfato, hexafluoro-antimonato, tetrafluoro-borato, perclorato, alcóxido, por ejemplo R8O -, en donde R8 se define como anteriormente (por ejemplo, ter-butóxido, fenóxido), carboxilato, tribromuro.
M se define como un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio, en particular, sodio, potasio), o como un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio).
R8 se define como anteriormente.
R80 se define como un grupo alcoxilo.
La reacción se puede llevar a cabo limpia o en cualquier solvente inerte, como se define en lo anterior.
En un caso preferido, se agrega un alcoholato de la fórmula M-OR8, opcionalmente en un solvente, por ejemplo un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, tolueno, alcanos (tales como heptano, hexano), o mezclas de los mismos, a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (18), opcionalmente en un solvente inerte. Típicamente se utiliza M-OR8 en el intervalo de 0.5 a 1.5 equivalentes, más preferiblemente en el intervalo de 0.8 a
1.2 equivalentes.
Típicamente la mezcla se agita, normalmente desde 0°C hasta el reflujo, de preferencia de 0°C a 120°C, más preferiblemente de 20°C a 80°C.
La mezcla se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (8), o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (7), o una sal del mismo.
En un caso preferido, la mezcla se puede utilizar en una cantidad de 1.0 a 10 equivalentes, de preferencia de 3 a 10 equivalentes, más preferiblemente de 3 a 6 equivalentes, tal como 3 equivalentes. Típicamente, los equivalentes utilizados son en relación con el compuesto de acuerdo con la Fórmula (18). Típicamente, la reacción se puede conducir desde 0°C hasta el reflujo, de preferencia de 0°C a 120°C, más preferiblemente de 20°C a 80°C.
En una modalidad, la mezcla de un alcoholato de la Fórmula M-OR8 y un compuesto de acuerdo con la Fórmula (18), opcionalmente en un solvente como se define en lo anterior, que se puede preparar como se describe anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (8). La mezcla se puede agregar al
(8)
en una cantidad de 1.0 a 10 equivalentes, en particular de 3 a 10 equivalentes, tal como de 3 a 6 equivalentes, en particular 3 equivalentes. Cuando la cantidad del alcoholato M-OR8 y un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(18)
no es una cantidad equimolar, los equivalentes de la mezcla utilizados en relación con el (8), son en relación con la cantidad del (18). Típicamente, la reacción que involucra la mezcla del alcoholato de la Fórmula M-OR8 y un compuesto de acuerdo con la Fórmula (18), opcionalmente en un solvente como se define en lo anterior, se conduce desde 0°C hasta el reflujo, en particular de 0°C a 120°C, tal como de 20°C a 80°C.
El compuesto de la Fórmula (7) se puede aislar opcionalmente como un residuo mediante la remoción de las sustancias volátiles de la mezcla. El destilado puede contener una amina de la Fórmula (13), (14), o (15), o mezclas de las mismas. Cuando está presente un sólido después de la formación de un compuesto de la Fórmula (7), éste se puede remover opcionalmente, por ejemplo, mediante filtración, antes de la destilación. El sólido puede contener un compuesto de la Fórmula (18).
En un caso preferido adicional, un compuesto de acuerdo con la Fórmula (18), opcionalmente en la presencia de un alcoholato de la Fórmula R8O-M, se puede tratar con una sal de la Fórmula M1X’, el cual intercambia parcial o totalmente el contra-ión aniónico (X) de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (18), por un contra-ión aniónico (X’), en donde X’ se define como se describe anteriormente para X, y M1 es un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, o potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio), o amonio, con el objeto de dar los compuestos de la Fórmula (18’):
Los reactivos adecuados para este intercambio incluyen sales de metales alcalinos (tales como tetrafluoroborato o hexafluoro-fosfato de litio, de sodio, o de potasio, metil-sulfato de sodio, perclorato de sodio), sales de metales alcalinotérreos (tales como perclorato de magnesio o de calcio), sales de amonio (tales como tetrafluoro-borato o hexafluoro-fosfato de amonio). De preferencia, se utilizan las sales de hexafluoro-fosfato o las sales de tetrafluoroborato, más preferiblemente se utilizan el hexafluoro-fosfato de amonio o el tetrafluoro-borato de amonio, o se utiliza el tetrafluoroborato de sodio. De una manera muy preferible, se utilizan las sales de hexafluoro-fosfato, de preferencia hexafluoro-fosfato de amonio. En relación con el contra-ión aniónico (X), el contra-ión aniónico (X’) de los reactivos adecuados se puede utilizar en las cantidades catalíticas o estequiométricas.
La mezcla obtenida después de este intercambio se puede utilizar como esté, de tal manera que la mezcla contenga tanto el (18) y el (18’), y opcionalmente el R8O-M. De una manera alternativa, se puede remover el anión de la Fórmula (X) de la mezcla, por ejemplo mediante filtración, de tal manera que la mezcla contenga subsiguientemente el (18’), y opcionalmente el R8O-M.
Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula (18) o (18’), o las mezclas de los mismos, son reactivos adecuados para la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (18), se definen independientemente de acuerdo con los compuestos de acuerdo con la Fórmula (18).
Como tal, en un caso preferido, un compuesto de la Fórmula (8) se convierte hasta un compuesto de acuerdo con la Fórmula (7) mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula (18) y un alcoholato de la Fórmula R8O-M, opcionalmente en la presencia de un compuesto de la Fórmula (18’).
Adicionalmente, en un caso preferido, un compuesto de la Fórmula (8) se convierte en un compuesto de la Fórmula
(7)
mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula (18) y un alcoholato de la Fórmula R8O-M, opcionalmente en la presencia de un compuesto de la Fórmula (18’), y una amina de la Fórmula (13), (14), o (15), o mezclas de las mismas.
Opcionalmente, un compuesto de la Fórmula (8) se puede convertir hasta un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(7)
mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula (18) y un alcoholato de la Fórmula R8O-M, opcionalmente en la presencia de un compuesto de la Fórmula (18’) y una amina de la Fórmula (13), (14), o (15), o mezclas de las mismas, en la presencia de una amina, típicamente de la Fórmula HNR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente como se definen en lo anterior. De una manera opcional, se puede agregar una base a la amina de la Fórmula HNR6R7, para dar una especie de la Fórmula M-NR6R7, en donde M es un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), o un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio), y R6 y R7 son independientemente como se definen en lo anterior. En particular, M es un metal alcalino, tal como litio. En una modalidad, la base es LHMDS, y la amina es difenilamina.
Los compuestos de la Fórmula (18) o (18’) se pueden adquirir de los proveedores, tales como Aldrich y Fluka, o se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describen en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 1586; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 845; Synthesis, 1977, 273; Science of Synthesis, 2005, 22, 221; Chem. Ber., 1993, 126, 1859 ; Synthetic Communications, 1998, 28, 1223 ; J. Org. Chem., 1965, 2464; J. Org. Chem., 1970, 35, 1542; Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62; J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2588;
J. Org. Chem., 1962, 27, 3664 ó J. Chem. Soc., 1949, 3319, o de acuerdo con los métodos de la Sección F de la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula R8O-M se pueden adquirir de los proveedores, tales como Aldrich, BASF, Chemicall GmbH, o se pueden obtener de acuerdo con los métodos conocidos por las personas expertas en este campo.
Se aplican las siguientes preferencias:
Para los compuestos de la Fórmula (18) o (18’), R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos 5 heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo. De una manera muy preferible, R6 es alquilo. Todavía más preferiblemente, R6es metilo o etilo, y R7 es metilo o etilo. X es de preferencia cloruro, metil-sulfato, tetrafluoroborato, o hexafluoro-fosfato. Más preferiblemente, X es cloruro o hexafluoro-fosfato. En un caso preferido, los compuestos de la Fórmula (18) o (18’) son de preferencia cloruro de N,N,N,N-tetrametil-formamidinio o cloruro de N,N,N,N-tetraetil-formamidinio;
10 hexafluoro-fosfato de N,N,N,N-tetrametil-formamidinio o hexafluoro-fosfato de N,N,N,N-tetraetil-formamidinio.
Para los compuestos de la Fórmula R8O-M, R8 es de preferencia alquilo, más preferiblemente ter-butilo, o amilato. M es preferiblemente un metal alcalino, más preferiblemente sodio o potasio. Además se prefiere cuando R8O-M es ter-butóxido de sodio (NaOCMe3) ter-butóxido de potasio (KOCMe3), o amilato de sodio (NaOCMe2Et) o amilato de potasio (KOCMe2Et). Se prefiere más cuando R8O-M es ter-butóxido de potasio o amilato de sodio.
15 Sección B: Preparación de un compuesto de la Fórmula (4)
Los procesos de acuerdo con la presente invención tal como se reivindica, también comprende las etapas de convertir un compuesto de la Fórmula (7), como se define en la presente, hasta un compuesto de la Fórmula (4), como se define en la presente, se ilustran en el Esquema 2.
Esquema 2
(5)
R1
Por consiguiente, la presente invención se refiere a la conversión de un compuesto de la Fórmula (7), como se describe en la presente, hasta un compuesto de la Fórmula (4), como se describe en la presente, de acuerdo con cualquiera de los métodos 1 a 9, en donde:
el método 1 comprende:
a) cualquiera de los métodos de la Sección B.1 para convertir el (7) hasta el (6), y b) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.1 para convertir el (6) hasta el (4); el método 2 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.1 para convertir el (7) hasta el (6), b) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.2 para convertir el (6) hasta el (5), y c) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.3 para convertir el (5) hasta el (4); el método 3 comprende: cualquiera de los métodos de la Sección B.3.1 para convertir el (7) hasta el (4); el método 4 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.3.2 para convertir el (7) hasta el (6), y b) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.1 para convertir el (6) hasta el (4); el método 5 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.3.2 para convertir el (7) hasta el (6), b) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.2 para convertir el (6) hasta el (5), y c) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.3 para convertir el (5) hasta el (4); el método 6 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.3.3 para convertir el (7) hasta el (9), b) cualquiera de los métodos de la Sección B.4 para convertir el (9) hasta el (10), y c) cualquiera de los métodos de la Sección B.4 para convertir el (10) hasta el (4); el método 7 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.3.4 para convertir el (7) hasta el (5), y b) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.3 para convertir el (5) hasta el (4); el método 8 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.5.1 para convertir el (7) hasta el (16), b) cualquiera de los métodos de la Sección B.5.2 para convertir el (16) hasta el (6), c) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.2 para convertir el (6) hasta el (5); y d) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.3 para convertir el (5) hasta el (4); el método 9 comprende: a) cualquiera de los métodos de la Sección B.5.1 para convertir el (7) hasta el (16), b) cualquiera de los métodos de la Sección B.5.2 para convertir el (16) hasta el (6), y c) cualquiera de los métodos de la Sección B.2.1 para convertir el (6) hasta el (4);
de preferencia la conversión de un compuesto de la Fórmula (7), como se describe en la presente, hasta un compuesto de la Fórmula (4), como se describe en la presente, se hace de acuerdo con los métodos 1, 4,ó 6; en particular los métodos 1 ó 4.
Como se describe más adelante, las Secciones B.1, B.2.2, B.2.3, B.3.1, B.3.2, B.3.3, B.3.4, B.4, B.5.1, y B.5.2, como tales, también son modalidades preferidas de la presente invención.
Sección B.1:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6), o un tautómero del mismo:
R1
(6) 10 o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo:
R6
R1 (7)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo,
15 un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, con un ácido, para obtener el compuesto de la Fórmula (6), de preferencia de la Fórmula (6-a). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (7), o la sal del mismo, es de
20 acuerdo con la Fórmula (7-a), o una sal del mismo:
R6 R7
R1
(7-a),
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente
uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, más preferiblemente el compuesto de partida de la Fórmula (7) es de acuerdo con las Fórmulas (7-b) o (7c), o las sales de las mismas, más preferiblemente de acuerdo con la Fórmula (7-b), o la sal de la misma,
R6
R1
(7-b),
R1 (7-c),
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente
10 uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo.
El compuesto de la Fórmula (6), o la sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (6-a), o un tautómero del mismo, el cual se obtiene de acuerdo con el proceso anterior, se puede aislar o utilizar como una solución en una transformación subsiguiente, por ejemplo la conversión hasta el compuesto de la Fórmula (4), o una sal del mismo,
15 como se define en la presente.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende una etapa para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6-a), o un tautómero del mismo:
R1
(6-a)
o una sal del mismo, 20 en donde R1 es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno,
el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, R6
R7
R1 (7-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de
5 nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, con un ácido, para obtener el compuesto de la Fórmula (6-a). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, está de acuerdo con la Fórmula (7-b), como se define en lo anterior.
10 Los ejemplos preferidos del ácido son los ácidos minerales acuosos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Se prefiere más el ácido sulfúrico acuoso. De preferencia, la cantidad de ácido empleada es tal que el pH de la mezcla de reacción es de 1 a 7, más preferiblemente el pH es de 2 a 5, y de una manera muy preferible el pH es de 2 a 3. Se puede utilizar un solvente, de preferencia uno que sea miscible o parcialmente miscible en agua, por ejemplo acetonitrilo. Opcionalmente, se puede agregar un catalizador de
15 transferencia de fases, tal como haluro de tetra-n-butil-amonio, por ejemplo bromuro de tetra-n-butil-amonio. Típicamente, la reacción se puede conducir de -20°C a 30°C, de preferencia de -20°C a 20°C, más preferiblemente de -10°C a 10°C, y de una manera muy preferible de 0°C a 10°C.
Sección B.2:
Sección B.2.1:
20 En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4):
R1
(4)
o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, 25 el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (6), o una sal o un tautómero del mismo:
R1
(6)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente reductor, de preferencia en la forma de un aldehído, para obtener el compuesto de la Fórmula (4). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (6), o la sal del mismo, está de acuerdo con la Fórmula (6-a):
R1
(6-a),
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno. En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula (6-a), o una sal, o un tautómero del mismo:
R1
(6-a) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, 10 se trata con un agente reductor, de preferencia en la forma de un aldehído, para obtener un compuesto de la Fórmula (4-a), o una sal del mismo:
R1
(4-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
El agente reductor
es típicamente un aldehído, más preferiblemente un aldehído no enolizable, todavía más
preferiblemente un aril-aldehído, tal como benzaldehído, o un trihalo-acetaldehído, tal como cloral, todavía más preferiblemente formaldehído, tal como formaldehído monomérico (obtenido, por ejemplo mediante el “craqueo” del para-formaldehído), 1,3,5-trioxano, para-formaldehído, o una solución acuosa de formaldehído (por ejemplo, al 37 por ciento en agua).
5 De una manera preferible, la reducción del compuesto de la Fórmula (6), o una sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (6-a), o una sal del mismo, se lleva a cabo a un pH de 7, más preferiblemente a un pH de 7 a 14, y de una manera muy preferible a un pH de 10 a 11. Se utiliza una base para mantener el pH a partir de 7. Las bases adecuadas son bases débiles o bases fuertes o mezclas de las mismas. De una manera preferible, la base es un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de
10 sodio. De una manera muy preferible, la base es carbonato de potasio. En una modalidad preferida, la reducción se lleva a cabo como una mezcla bifásica de agua y un solvente orgánico, de preferencia en la presencia de un catalizador de transferencia de fases, tal como hidróxido de tetrabutilamonio.
Sección B.2.2:
En una modalidad particular, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (6), o una sal del mismo, como se define
15 anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con hidrógeno, y un catalizador de metal de transición (por ejemplo, un catalizador de paladio), por ejemplo como se describe en la Sección B.3.3, conduce hasta un compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo:
R1 (5),
en donde R1 es hidrógeno, o un grupo protector de nitrógeno,
20 o conduce a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4) y (5).
En otra modalidad particular, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (6-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con hidrógeno, y un catalizador de metal de transición (por ejemplo, un catalizador de paladio), por ejemplo como se describe en la Sección B.3.3, conduce a un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo:
R1
25 (5-a), en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, de preferencia de la Fórmula (5-b):
R1 (5-b),
o conduce a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4-a) y (5-a), de preferencia una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4-a) y (5-b).
Sección B.2.3: Sección B.2.3.1:
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4):
R1 (4)
o una sal del mismo,
10 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo: a)tratar un compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo:
R1
(5)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente activador de OH, para obtener un 15 compuesto de la Fórmula (11):
R1
(11)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R4 es un grupo activador de OH; y
b)hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (11), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4).
Los pasos a) y b) como tales, también son una modalidad de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
10 (4-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo: a) tratar un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo:
R1
15 (5-a) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente activador de OH, para obtener un compuesto de la Fórmula (11-a):
R1
(11-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R4 es un grupo activador de OH; y
b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (11-a), o una sal del mismo, con una base, para obtener el 5 compuesto de la Fórmula (4-a).
Los pasos a) y b), como tales, también son una modalidad preferida de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones.
Sección B.2.3.2:
En una modalidad preferida, la conversión del grupo OH del compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo, de
10 preferencia de la Fórmula (5-a), hasta un grupo activado por OH, se presenta en la presencia de la base. De acuerdo con esta modalidad preferida, la activación del grupo OH y la siguiente eliminación del grupo activado por OH, ocurre in situ, para dar el compuesto de la Fórmula (4), o una sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (5-a); es decir, sin el aislamiento del compuesto activado por OH de la Fórmula (11), o la sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (11-a).
15 En una modalidad más preferida, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
(4-a)
o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, 20 el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo:
R1
(5-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
con un agente activador de OH, en la presencia de una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4-a).
En los métodos anteriormente descritos (Secciones B.2.3.1 y B.2.3.2), un agente activador de OH es cualquier reactivo que pueda convertir un grupo hidroxilo hasta un grupo saliente. Los ejemplos de los agentes activadores de OH adecuados son los agentes sulfonatantes, tales como haluros de metan-sulfonilo o de toluen-sulfonilo, por
5 ejemplo cloruro de metan-sulfonilo o cloruro de toluen-sulfonilo. La base preferida es, por ejemplo, una amina, tal como 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), 2,6-lutidina, di-isopropil-etil-amina, un hidruro de metal, tal como hidruro de sodio o de potasio, o bases, tales como bis-(trimetil-silil)-amida de litio, de sodio, o de potasio, y butil-litio.
La conversión del compuesto de la Fórmula (5), de preferencia de la Fórmula (5-a), o las sales del mismo, hasta el compuesto de la Fórmula (4), de preferencia de la Fórmula (4-a), o las sales del mismo, también se puede llevar a
10 cabo como se describe en los métodos anteriores, sobre una mezcla de los compuestos (4) y (5), de preferencia una mezcla de los compuestos (4-a) y (5-a), o las sales de los mismos, como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
O O
N R1 (4) R1 (5)
N
R1 (4) mezcla
Sección B.2.3.3:
15 En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4):
R1 (4)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
20 este proceso comprendiendo: a) tratar un compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo:
R1
(5)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente activador de OH, para obtener un compuesto de la Fórmula (11):
R1 (11)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R4 es un grupo activador de OH; y
b) convertir el compuesto de la Fórmula (11), o una sal del mismo, hasta un compuesto de la Fórmula (12):
R1
(12)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R5 es un grupo saliente; y
c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (12), o una sal del mismo, con una base, para obtener el 10 compuesto de la Fórmula (4).
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
(4-a)
o una sal del mismo,
15 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo: a) tratar un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo:
R1
(5-a) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente activador de OH, para obtener un compuesto de la Fórmula (11-a):
R1
(11-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R4 es un grupo activador de OH; y
b) convertir el compuesto de la Fórmula (11-a), o una sal del mismo, hasta un compuesto de la Fórmula (12-a):
R1
(12-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R5 es un grupo saliente; y
10 c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (12-a), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4-a).
La conversión del grupo -OR4 del compuesto de las Fórmulas (11) o (11-a), hasta un grupo saliente, es una reacción bien conocida por una persona experta en este campo, por ejemplo, como se describe en Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Segunda Edición, Wiley-VCH
15 Verlag GmbH, 2000, en particular como se describe en los capítulos pertinentes del mismo; por ejemplo, se puede efectuar mediante el uso de un haluro de metal, tal como un haluro de metal alcalino o un haluro de metal alcalinotérreo. En una modalidad, el haluro de metal es, por ejemplo, yoduro de sodio.
Los grupos salientes preferidos son halógeno, tales como bromo o yodo.
Los ejemplos preferidos de una base en el paso c), son las bases de amina, por ejemplo trietilamina.
20 En una modalidad, la conversión de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (12), de preferencia de la Fórmula (12-a), hasta un compuesto de acuerdo con la Fórmula (4), de preferencia de la Fórmula (4-a), se lleva a cabo en la presencia de un reactivo, el cual puede cambiar la identidad de R1. En una modalidad, un compuesto de acuerdo
con la Fórmula (12-a), en donde R1 = H, y R5 = I, se trata con una base (por ejemplo, trietilamina), y con el reactivo de dicarbonato de di-ter-butilo, para dar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (4-a), en donde R1 = Boc.
Sección B.2.3.4:
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4):
R1
(4)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo:
10 a) convertir un compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo:
R1
(5) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, a un compuesto de la Fórmula (12):
R1
(12) 15 o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R5 es un grupo saliente; y
b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (12), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4). El paso a), como tal, también es una modalidad de la presente invención.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
(4-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo: a) convertir un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo:
R1
(5-a) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, 10 a un compuesto de la Fórmula (12-a):
R1
(12-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R5 es un grupo saliente; y
b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (12-a), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4-a).
15 La conversión del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (5) o (5-a) hasta un grupo saliente es una reacción bien conocida para la persona experta en este campo, por ejemplo, como se describe en Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Segunda Edición, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, en particular como se describe en los capítulos pertinentes del mismo; por ejemplo, se puede efectuar mediante el uso de PPh3 e I2.
20 Sección B.3:
Sección B.3.1:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4):
R1
(4)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7):
R6
R1
(7)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son
10 independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, con un agente reductor, para obtener el compuesto de la Fórmula (4), de preferencia de la Fórmula (4-a). En una modalidad preferida, el compuesto de la
15 Fórmula (7), o una sal del mismo, está de acuerdo con la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, como se define en lo anterior; más preferiblemente, el compuesto de partida está de acuerdo con la Fórmula (7-b) o (7-c), o las sales de las mismas, como se definen anteriormente, y de una manera muy preferible, el compuesto de partida está de acuerdo con la Fórmula (7-b), o las sales del mismo, como se define anteriormente.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el 20 paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
(4-a)
o una sal del mismo,
24
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7-a): R6
R1 (7-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, con un agente reductor, para obtener el compuesto de la Fórmula (4-a). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (7), o una sal del mismo, está de acuerdo con la Fórmula (7-b) o (7-c), o las sales de las mismas, como se definen en lo anterior, de preferencia de la Fórmula (7-b).
Los agentes reductores preferidos son los hidruros, tales como los borohidruros de metales alcalinos, por ejemplo borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, borohidruro de calcio, triacetoxi-borohidruro de sodio, borohidruro o triacetoxi-borohidruro de tetrametil-amonio, e hidruros de metales alcalinos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, L-Selectride®, K-Selectride®, N-Selectride®, o hidruro de di-isobutil-aluminio. Los agentes reductores preferidos son triacetoxi-borohidruro de sodio e hidruro de di-isobutil-aluminio; más preferiblemente, hidruro de di-isobutil-aluminio; y de una manera muy preferible, hidruro de di-isobutil-aluminio en tetrahidrofurano. De preferencia, la reacción tiene lugar en un solvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; de una manera preferible, el solvente es tetrahidrofurano. Típicamente, la reacción se puede conducir de -78°C a 30°C, de preferencia de -20°C a 25°C, más preferiblemente de 15°C a 25°C.
Sección B.3.2:
En todavía otra modalidad, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7), o la sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con hidrógeno y un catalizador de metal de transición (por ejemplo, un catalizador de paladio), por ejemplo, como se describe en la Sección B.3.3, puede conducir a un compuesto de la Fórmula (6), o una sal del mismo, como se define anteriormente, o puede conducir a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4) y (6).
En todavía otra modalidad, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, conduce a un compuesto de la Fórmula (6-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente, o conduce a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4-a) y (6-a).
Sección B.3.3:
En una modalidad adicional, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con hidrógeno, y un catalizador de metal de transición, puede conducir a un compuesto de la Fórmula (9), o una sal del mismo:
R6
R1
(9)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, o puede conducir a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4) y (9).
En todavía una modalidad adicional, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con hidrógeno y un catalizador de metal de transición, conduce a un compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo:
R6
(9-a)
10 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo, está de
15 acuerdo con la Fórmula (9-b),
R6
R1 (9-b)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente
20 uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo, está de acuerdo con la Fórmula (9-c),
R6
R1 (9-c)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo,
25 un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo.
En una modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (7-a), tiene lugar con hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal de transición, en donde el metal de transición se selecciona a partir del grupo 9 ó 10 de la Tabla Periódica. Por consiguiente, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo, cobalto (Co), rodio (Rh), iridio (Ir), níquel (Ni), paladio (Pd), y/o platino (Pt). La reducción puede presentarse bajo condiciones de hidrogenación heterogéneas u homogéneas, de preferencia bajo condiciones de hidrogenación heterogéneas. En particular, el metal de transición se selecciona a partir de Pt, Pd, o Ir; en donde el metal de transición puede envenenarse opcionalmente, por ejemplo, con azufre o plomo. Los ejemplos de los metales de transición envenenados son Pd(S), Pd(Pb), o Pt(S). En particular, el metal de transición sobre el soporte sólido es, por ejemplo, del 1 por ciento al 10 por ciento en peso/peso. Los soportes sólidos son, por ejemplo, carbón, óxido de metales (por ejemplo, óxidos de aluminio, óxido de zirconio, óxido de titanio, o dióxido de silicio/óxido de aluminio), sulfatos (por ejemplo, sulfato de bario), o carbonatos (por ejemplo, carbonato de calcio y carbonato de bario). En una modalidad, el catalizador de metal de transición puede contener agua, por ejemplo, del 0 por ciento por masa al 61 por ciento por masa de contenido de agua.
En una modalidad, la hidrogenación tiene lugar en la presencia de una base, tal como las bases de amina (por ejemplo, trietil-amina), o las bases de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio).
En particular, el metal de transición es paladio, y el soporte sólido es, por ejemplo, carbón, óxidos de metales (por ejemplo, óxido de aluminio, óxido de zirconio, óxido de titanio, o dióxido de silicio/óxido de aluminio), carbonatos (por ejemplo, carbonato de calcio y carbonato de bario), o sulfatos (por ejemplo, sulfato de bario).
En una modalidad, el catalizador de metal de transición es un catalizador de Pd seleccionado a partir del grupo que consiste en paladio sobre carbón, tal como 1 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 1 por ciento de Pd/C tipo 39), 3 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 3 por ciento de Pd/C tipo 39), 5 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/C A401102-5, 5 por ciento de Pd/C A401102, 5 por ciento de Pd/C A109047, 5 por ciento de Pd/C A405028, 5 por ciento de Pd/C A405032, 5 por ciento de Pd/C A405038, 5 por ciento de Pd/C A503023, 5 por ciento de Pd/C A503032, 5 por ciento de Pd/C A503038, 5 por ciento de Pd/C A102023, 5 por ciento de Pd/C A102038, 5 por ciento de Pd/C tipo 374, 5 por ciento de Pd/C tipo 398, 5 por ciento de Pd/C tipo 37, 5 por ciento de Pd/C tipo 87L, 5 por ciento de Pd/C tipo 487, 5 por ciento de Pd/C tipo 39, 5 por ciento de Pd/C tipo 394, 5 por ciento de Pd/C tipo 487 (polvo), 5 por ciento de Pd/C tipo 472 (polvo), 5 por ciento de Pd/C tipo 87L (polvo), 5 por ciento de Pd/C Tipo 5R394, 5 por ciento de Pd/C Tipo 5R338 ó 5 por ciento de Pd(S)/C [por ejemplo, 5 por ciento de Pd(S)/C A103038]), ó 10 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 10 por ciento de Pd/C tipo 374, 10 por ciento de Pd/C tipo 394, 10 por ciento de Pd/C tipo 87L ó 10 por ciento de Pd/C tipo 37); u óxido de paladio sobre aluminio, tal como 5 por ciento de Pd/Al2O3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/Al2O3 A302084-5 ó 5 por ciento de Pd/Al2O3 A302011); o carbonato de paladio sobre calcio, tal como 5 por ciento de Pd/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/CaCO3 A303060 ó 5 por ciento de Pd/CaCO3 tipo 405) ó 5 por ciento de Pd(Pb)/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd(Pb)/CaCO3 A 305060); u óxido de paladio sobre titanio, tal como 5 por ciento de Pd/TiO2 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/TiO2 C6944); o sulfato de paladio sobre bario, tal como 5 por ciento de Pd/BaSO4 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/BaSO4 A 308053); u óxido de paladio sobre zirconio, tal como 5 por ciento de Pd/ZrO2 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/ZrO2 C7140); o paladio sobre dióxido de zirconio/óxido de aluminio, tal como 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 C7078 ó 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 C7079); los cuales están comercialmente disponibles, por ejemplo en Johnson Matthey.
En otra modalidad, el catalizador de metal de transición es un catalizador de Pt, tal como platino sobre carbón, por ejemplo 5 por ciento de Pt/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pt/C B103032, 5 por ciento de Pt/C B103018, 5 por ciento de Pt/C B103014, 5 por ciento de Pt/C B104032, 5 por ciento de Pt/C B 501032, 5 por ciento de Pt/C B109032 ó 5 por ciento de Pt/C B501018) ó 5 por ciento de Pt(S)/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pt(S)/C B106032); los cuales están comercialmente disponibles, por ejemplo en Johnson Matthey.En otra modalidad, el catalizador de metal de transición es un catalizador de Ir, tal como iridio sobre carbón, por ejemplo 5 por ciento de Ir/C (por ejemplo, 5 por ciento de Ir/C C-7750) o sobre carbonato de calcio, por ejemplo 5 por ciento de Ir/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Ir/CaCO3 tipo 30); los cuales están comercialmente disponibles, por ejemplo en Johnson Matthey.
La cantidad del catalizador de metal de transición para el sustrato, típicamente empleada en el proceso, puede estar en el intervalo del 1 al 75 por ciento en peso, de preferencia del 10 al 50 por ciento en peso, más preferiblemente del 20 al 50 por ciento en peso.
Se pueden utilizar los solventes generalmente conocidos en este campo. Los solventes preferidos son, por ejemplo, los solventes de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, o isopropanol), los solventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, o tetrahidrofurano/agua), los solventes aromáticos (por ejemplo, tolueno), o los solventes de éster (por ejemplo, acetato de etilo o acetato de isopropilo). En una modalidad, el solvente es etanol
o tetrahidrofurano. La cantidad de solvente empleada puede ser tal que la concentración del sustrato esté en un intervalo de 0.01 a 1M, tal como de 0.05M, en particular de 0.1 a 0.5M, o de 0.1 a 0.3M.
La hidrogenación normalmente se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 100°C, en particular de 25°C a 75°C, tal
como de 30°C a 75°C, de 45°C a 75°C, de 25°C a 65°C, o de 25°C a 55°C. La presión de hidrógeno aplicada normalmente está en el intervalo de 1 bar a 40 bar, tal como de 3 bar a 30 bar, en particular de 5 bar a 30 bar, de 3 bar a 20 bar, ode 3bara 10bar.
En la reacción de hidrogenación anterior, la estereoquímica podría ser importante. Por consiguiente, es un objeto adicional proporcionar un proceso para la producción de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (9-b) y (9-c), o las sales de los mismos, como se definen anteriormente, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (9-b), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (9-c), o las sales de los mismos, es de cuando menos 50 a 50, en particular de cuando menos 60 a 40, tal como de cuando menos 71 a 29, en particular de cuando menos 82 a 18. En particular, este objetivo se puede lograr utilizando un catalizador de metal de transición, tal como un catalizador de Pd ó Pt; por ejemplo: paladio sobre carbón, tal como 5 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/C A401102-5, 5 por ciento de Pd/C A401102, 5 por ciento de Pd/C A109047, 5 por ciento de Pd/C A503038, 5 por ciento de Pd/C A405028, 5 por ciento de Pd/C A405038, 5 por ciento de Pd/C A503023, 5 por ciento de Pd/C A102023, 5 por ciento de Pd/C tipo 37, 5 por ciento de Pd/C tipo 39, 5 por ciento de Pd/C tipo 394, 5 por ciento de Pd/C tipo 87L), 5 por ciento de Pd(S)/C [por ejemplo, 5 por ciento de Pd(S)/C A103038], 5 por ciento de Pd/C Tipo 5R394 ó 5 por ciento de Pd/C Tipo 5R338), 10 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 10 por ciento de Pd/C tipo 394 ó 10 por ciento de Pd/C tipo 37), 1 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 1 por ciento de Pd/C tipo 39) ó 3 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 3 por ciento de Pd/C tipo 39); paladio sobre sulfato de bario, tal como 5 por ciento de Pd/BaSO4 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/BaSO4 A 308053); paladio sobre óxido de aluminio, tal como 5 por ciento de Pd/Al2O3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/Al2O3 A302084-5); paladio sobre carbonato de calcio, tal como 5 por ciento de Pd/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/CaCO3 A303060); paladio sobre óxido de zirconio, tal como 5 por ciento de Pd/ZrO2 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/ZrO2 C7140); o paladio sobre carbón, por ejemplo 5 por ciento de Pt/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pt/C B103032, 5 por ciento de Pt/C B103018, 5 por ciento de Pt/C B103014, 5 por ciento de Pt/C B104032, 5 por ciento de Pt/C B 501032, 5 por ciento de Pt/C B109032 ó 5 por ciento de Pt/C B501018) ó 5 por ciento de Pt(S)/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pt(S)/C B106032); los cuales están comercialmente disponibles, por ejemplo en Johnson Matthey.
Por consiguiente, es un objeto adicional proporcionar un proceso para la producción de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (9-b) y (9-c), o las sales de los mismos, como se definen anteriormente, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (9-c), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (9-b), o las sales de los mismos, es de cuando menos 50 a 50, en particular de cuando menos 67 a
33. En particular, este objetivo se puede lograr mediante la utilización de un catalizador de metal de transición, tal como un catalizador de Pd ó Pt; por ejemplo: paladio sobre carbón, tal como 5 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/C A401102-5, 5 por ciento de Pd/C A401102, 5 por ciento de Pd/C A109047, 5 por ciento de Pd/C A405028, 5 por ciento de Pd/C A405032, 5 por ciento de Pd/C A405038, 5 por ciento de Pd/C A503023, 5 por ciento de Pd/C A503032, 5 por ciento de Pd/C A102023, 5 por ciento de Pd/C A102038, 5 por ciento de Pd/C tipo 374, 5 por ciento de Pd/C tipo 398, 5 por ciento de Pd/C tipo 87L ó 5 por ciento de Pd/C tipo 487), 10 por ciento de Pd/C (por ejemplo, 10 por ciento de Pd/C tipo 87L) ó 5 por ciento de Pd(S)/C [por ejemplo, 5 por ciento de Pd(S)/C A103038]; paladio sobre óxido de aluminio, tal como 5 por ciento de Pd/Al2O3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/Al2O3 A302084-5 ó 5 por ciento de Pd/Al2O3 A302011); paladio sobre carbonato de calcio, tal como 5 por ciento de Pd/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/CaCO3 tipo 405) ó 5 por ciento de Pd(Pb)/CaCO3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd(Pb)/CaCO3 A 305060); paladio sobre óxido de titanio, tal como 5 por ciento de Pd/TiO2 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/TiO2 C6944); paladio sobre dióxido de silicio/óxido de aluminio, tal como 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 (por ejemplo, 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 C7078 ó 5 por ciento de Pd/SiO2/Al2O3 C7079); o platino sobre carbón, por ejemplo 5 por ciento de Pt/C (por ejemplo, 5 por ciento de Pt/C B501018); los cuales están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Johnson Matthey.
Sección B.3.4:
En una modalidad, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, de preferencia con un agente reductor de hidruro, por ejemplo como se describe en la Sección B.3.1, o como se describe en J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996, (11), 1131, puede conducir a un compuesto de la Fórmula (5), o una sal mismo:
R1
(5),
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
o puede conducir a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4) y (5).
En otra modalidad, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, conduce a un compuesto de la Fórmula (5-a), o una sal del mismo, como se
5 define anteriormente, de preferencia de la Fórmula (5-b), o una sal del mismo, o conduce a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4-a) y (5-a), preferiblemente una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (4-a) y (5b).
Sección B.3.5:
En otra modalidad, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo, como se define
10 anteriormente, con un agente reductor, por ejemplo, como se define en las Secciones B.3.1 a B.3.4, puede conducir a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5) y (6), o sales de los mismos, a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5) y (9), o sales de los mismos, a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (6) y (9), o sales de los mismos, o a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5), (6), y (9), o sales de los mismos; en donde cada mezcla puede comprender además al compuesto de la Fórmula (4), o la sal del mismo, como se define
15 anteriormente. En una modalidad preferida, el tratamiento del compuesto de la Fórmula (7-a), o la sal del mismo, como se define anteriormente, con un agente reductor, puede conducir a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5-a) y (6-a), o las sales de los mismos, a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5-a) y (9-a), o las sales de los mismos, a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (6-a) y (9-a), o las sales de los mismos, o a una mezcla de los compuestos de las Fórmulas (5-a), (6-a), y (9-a), o las sales de los mismos; en donde cada
20 mezcla puede comprender además al compuesto de la Fórmula (4-a), o una sal del mismo, como se define anteriormente.
Sección B.4:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4), o una sal del mismo:
R1
25 (4)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
este proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (9), o una sal del mismo:
R6
R1
(9)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, 30 un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de
nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente de cuaternización y una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4).
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a), o una sal del mismo:
R1
(4-a) en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo:
R6
10 (9-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal
15 como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente de cuaternización y una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4), o una sal del mismo:
R1
(4)
20 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, este proceso comprendiendo: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (9), o una sal del mismo:
R6
R1
(9)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente
5 uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente de cuaternización y una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (10), o una sal del mismo:
R6 R10 R7
Z-
O
N
R1 (10)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo,
10 un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo; Z -es un haluro (por ejemplo, yoduro, bromuro, cloruro), un sulfato de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo), o un sulfonil-éster (por ejemplo, triflato), y R10 es hidrógeno, alquilo, o arilo; y
15 b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (10), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4).
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (4-a), o una sal del mismo:
R1
(4-a) 20 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
este proceso comprendiendo:
a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo:
R6
R1
(9-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente de cuaternización y una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (10-a), o una sal del mismo:
R6
R1 (10-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo; Z -es un haluro (por ejemplo, yoduro, bromuro, cloruro), un sulfato de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo), o un sulfonil-éster (por ejemplo, triflato), y R10 es hidrógeno, alquilo, o arilo; y
b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (10-a), o una sal del mismo, con una base, para obtener el compuesto de la Fórmula (4-a).
Los pasos a) y b), como tales, también son modalidades preferidas de la presente invención según las reivindicaciones.
El término “agente de cuaternización” se refiere a cualquier agente que sea capaz de convertir una amina terciaria en una amina cuaternaria, por ejemplo, un haluro de alquilo (tal como yoduro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo, o yoduro de etilo), un sulfato de dialquilo (tal como un sulfato de dimetilo), un sulfonato (tal como 4-metil-sulfonil-tolueno y triflato de metilo), o un compuesto de la Fórmula (R10)3O+Z, en donde R10 es alquilo (tal como metilo o etilo), y Z -es tetrafluoro-borato o hexafluoro-fosfato. De una manera más preferible, el reactivo alquilante es yoduro de metilo o sulfato de dimetilo.
Las bases preferidas en el paso b) son, por ejemplo, aminas, tales como trietilamina, piridina, 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). También se prefiere una base iónica, tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH), un carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO3). De una manera muy preferible, la base es NaHCO3.
La reacción para convertir el compuesto de la Fórmula (9) hasta un compuesto de la Fórmula (4) de preferencia es “por pasos”, en el sentido de que el (9) se cuaterniza, y luego se trata con una base.
Sección B.5:
Sección B.5.1:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (16):
R1
(16)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es oxígeno, y cada R9 es independientemente
alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de acetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros, el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7):
R6 R1
10 (7)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o
15 azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente formador de acetal, para obtener el compuesto de la Fórmula (16).
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (16-a):
R1 (16-a) 33
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es oxígeno, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de acetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
este proceso comprendiendo tratar un compuesto de la Fórmula (7-a):
R6
R1
5 (7-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o
10 azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente formador de acetal, para obtener el compuesto de la Fórmula (16-a). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, está de acuerdo con las Fórmulas (7-b) o (7-c), o las sales de las mismas, como se definen anteriormente, de preferencia de la Fórmula (7-b).
Los agentes “formadores de acetal” preferidos son los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol), un diol
15 (por ejemplo, etilenglicol, 1,3-propanodiol), o un orto-formato de trialquilo (por ejemplo, orto-formato de dimetilo). Usualmente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido Bronsted (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico), o un ácido sulfónico (tal como ácido 4-toluen-sulfónico). Los ácidos enlazados con resina, tales como Amberlyst-15®, también son ácidos adecuados. Las condiciones mediante las cuales se genera un ácido in situ (por ejemplo, cloruro de acetilo), también son apropiadas. De una manera preferible, el ácido se
20 utiliza en cantidades catalíticas. De preferencia, se utiliza un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, preferiblemente en la presencia de un alcohol, de preferencia metanol o etanol. Otros ejemplos de los reactivos “formadores de acetal” preferidos se describen, por ejemplo, en los capítulos pertinentes de los trabajos de referencia convencionales, tales como P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007.
25 En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (16):
R1
(16)
o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es azufre, y cada R9 es independientemente alquilo, 30 arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de tioacetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
el cual comprende tratar un compuesto de la Fórmula (7): R6
R1
(7)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7
5 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente formador de tioacetal, para obtener el compuesto de la Fórmula (16).
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el 10 paso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (16a):
R1
(16-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es azufre, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de tioacetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
15 este proceso comprendiendo tratar un compuesto de la Fórmula (7-a):
R6
R1
(7-a)
o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de 20 nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente
uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo,
con un agente formador de tioacetal, para obtener el compuesto de la Fórmula (16-a). En una modalidad preferida, el compuesto de partida de la Fórmula (7-a), o una sal del mismo, está de acuerdo con las Fórmulas (7-b) o (7-c), o 5 las sales de las mismas, como se definen anteriormente, de preferencia de la Fórmula (7-b).
Los agentes “formadores de tioacetal” preferidos son los tioles (por ejemplo, metanotiol, etanotiol, tiofenol), o un ditiol (por ejemplo, 1,2-etanoditiol, 1,3-propanoditiol). Normalmente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido Bronsted (tal como ácido clorhídrico), un ácido de Lewis (tal como trifluoruro de boro o tetracloruro de titanio), o un ácido soportado por sólido (tal como Amberlyst-15®). Las condiciones mediante las
10 cuales se genera el ácido in situ (por ejemplo, complejo de sulfuro de dimetilo-bromo), también son adecuadas. De una manera preferible, el ácido se utiliza en cantidades catalíticas. Los ejemplos adicionales de los reactivos “formadores de tioacetal” preferidos se describen, por ejemplo, en los capítulos pertinentes de los trabajos de referencia convencionales, tales como P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007.
15 Sección B.5.2:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6), o un tautómero del mismo:
R1
(6)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
20 este proceso comprendiendo la remoción de la funcionalidad de acetal en un compuesto de la Fórmula (16), o una sal del mismo:
R1
(16)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es oxígeno, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de acetal de 4 a 7, de 25 preferencia de 5 a 6 miembros,
para obtener el compuesto de la Fórmula (6).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6-a), o un tautómero del mismo:
R1
(6-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
este proceso comprendiendo la remoción de la funcionalidad de acetal en un compuesto de la Fórmula (16-a), o una sal del mismo:
R1 5 (16-a)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es oxígeno, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de acetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
para obtener el compuesto de la Fórmula (6-a).
10 Las condiciones adecuadas para la remoción de la funcionalidad de acetal incluyen hidrólisis, por ejemplo el uso de un ácido en la presencia de agua. Los ácidos adecuados incluyen ácidos Bronsted (tales como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácidos de Lewis (tales como tricloruro de hierro), ácidos sulfónicos (tales como ácido 4-toluen-sulfónico), o condiciones que generen un ácido in situ (por ejemplo, yodo), como se definen anteriormente. Otras condiciones incluyen la hidrogenación (por ejemplo, Pd/C) [por ejemplo, para
15 aril-alquilo, tal como cuando R9 es aril-alquilo], o una base (tal como un hidróxido de sodio o carbonato de potasio [por ejemplo, para los diacetil-acetales, tal como cuando R9 es un grupo acetilo, por ejemplo, un grupo alquil-acetilo [R9 = -C(=O)-alquilo], tal como metil-acetilo [R9 = -C(=O)CH3]. Otros ejemplos de los agentes preferidos para la remoción de las funcionalidades de acetal se describen, por ejemplo, en los capítulos pertinentes de los trabajos de referencia convencionales, tales como P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic
20 Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6), o un tautómero del mismo:
R1
(6)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
este proceso comprendiendo la remoción de la funcionalidad de tioacetal en un compuesto de la Fórmula (16), o una sal del mismo:
R1 (16)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es azufre, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de tioacetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
para obtener el compuesto de la Fórmula (6).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (6-a), o un tautómero del mismo:
R1
10 (6-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
este proceso comprendiendo la remoción de la funcionalidad de tioacetal en un compuesto de la Fórmula (16-a), o una sal del mismo:
R1 (16-a)
15 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es azufre, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), o acetilo, o ambos R9 forman juntos un anillo de acetal de 4 a 7, de preferencia de 5 a 6 miembros,
para obtener el compuesto de la Fórmula (6-a).
Esta remoción de la funcionalidad de tioacetal tiene lugar de preferencia mediante el tratamiento con un ácido de 20 Lewis, o mediante oxidación. Los ácidos de Lewis (tales como perclorato de plata, tricloruro de hierro), o los agentes oxidantes {tales como yodo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), peróxidos, [bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo]
benceno, o los agentes alquilantes (tales como yoduro de metilo en la presencia de agua), o las sales de mercurio(II) (tales como dicloruro de mercurio, perclorato de mercurio, óxido de mercurio)}. Otros ejemplos de los agentes preferidos para la remoción de las funcionalidades de tioacetal se describen, por ejemplo, en los capítulos pertinentes de los trabajos de referencia convencionales, tales como P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s
5 Protective Groups in Organic Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007.
Sección C:Conversión de un compuesto de la Fórmula (7) hasta un compuesto de la Fórmula (1) por medio de un compuesto de la Fórmula (2).
Los procesos de acuerdo con la presente invención, para convertir un compuesto de la Fórmula (7), como se define en la presente, hasta un compuesto de la Fórmula (1), como se define en la presente, se ilustran en el Esquema 4.
10 Esquema 4
R3 R1
(1)
Esquema 4 Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para convertir un compuesto de la Fórmula (7), como se describe en la presente, hasta un compuesto de la Fórmula (1), como se describe en la
15 presente, comprendiendo este método: a) cualquiera de los métodos de la Sección B para convertir el (7) hasta el (4), b) cualquiera de los métodos de la Sección C.1 para convertir el (4) hasta el (2), y c) cualquiera de los métodos de la Sección C.2 para convertir el (2) hasta el (1). Como se discute más adelante, las Secciones C.1 y C.2 como tales, también son modalidades preferidas de la
20 presente invención según las reivindicaciones.
Sección C.1:Abertura de anillo de un compuesto de la Fórmula (4).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso tal como se reivindica que comprende el paso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (2):
o una sal del mismo,
en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de dihidrógeno, y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (4):
R1 (4)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con un agente de abertura de anillo de lactama, para
obtener el compuesto de la Fórmula (2). 10 En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula (4-a):
R1
(4-a)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, se trata con un agente de abertura de anillo de lactama, para obtener un compuesto de acuerdo con la Fórmula (2
15 a):
o una sal del mismo,
en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster.
5 Los ejemplos de los agentes de abertura de anillo de lactama son: bases nucleofílicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de litio), compuestos neutros, tales como peróxidos de hidrógeno (tales como peróxido ácido de litio), y ácidos. Los ácidos son, por ejemplo, ácidos de Lewis o Bronsted, ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, perclórico, y clorhídrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido paratoluen-sulfónico; o ácidos enlazados con polímero, tales como Amberlyst®. De una manera preferible, se utiliza
10 ácido clorhídrico como un agente de abertura de anillo de lactama. De preferencia, los ácidos se utilizan en la presencia de agua o un alcohol (tal como metanol o etanol). El agente de abertura de anillo de lactama se puede utilizar catalíticamente o estequiométricamente. De una manera preferible, el agente de abertura de anillo de lactama se utiliza en una cantidad de 1 a 10 equivalentes.
Sección C.2:Reducción de un compuesto de la Fórmula (2).
15 El asunto objeto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (1):
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un
20 grupo carboxilo o un grupo éster, el cual comprende reducir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (2),
o una sal del mismo,
en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un grupo carboxilo o un grupo éster, para obtener el compuesto de la Fórmula (1). En particular, R3 es un grupo carboxilo, etil-éster, o metil-éster.
De una manera preferible, un compuesto de acuerdo con la Fórmula (2-a), o una sal del mismo:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente, se utiliza como compuesto de partida. Si se utiliza el compuesto (2-a), o una sal del mismo, como el compuesto de partida, se pueden obtener los compuestos de 10 acuerdo con la Fórmula (1-a):
y de la Fórmula (1-b): 5
o las sales de los mismos, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, R1 = Boc y/o R = H. En otra modalidad preferida, R3 = CO2H, ó CO2Et, ó CO2-(carboxilato). Muy preferiblemente, R3 = CO2H.
En particular, el grupo R3 de los compuestos de la Fórmula (1) o (2), de preferencia de la Fórmula (1-a) o (2-a), es CO2H, CO2Et, ó CO2Me.
En una modalidad, las sales de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a) o (1-b) se generan (por ejemplo, R3 = CO2-) bajo las condiciones empleadas de acuerdo con la presente invención. Entonces las sales se pueden hidrolizar opcionalmente para dar el ácido libre. Las sales preferidas son aquéllas de los metales alcalinos (Li, Na, K)
o de las aminas (por ejemplo, di-isopropil-etil-amina, trietil-amina).
En una modalidad preferida, la reducción del compuesto de la Fórmula (2), o la sal del mismo, de preferencia de la Fórmula (2-a), tiene lugar con hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal de transición, preferiblemente en la presencia de un catalizador de metal de transición que comprende un complejo organometálico y un ligando quiral. La reducción puede presentarse bajo condiciones de hidrogenación heterogéneas u homogéneas, de preferencia bajo condiciones hidrogenación homogéneas. En una modalidad, la hidrogenación heterogénea u homogénea tiene lugar en la presencia de una base, tal como bases de amina (por ejemplo, trietil-amina, iPr2EtN ó 1,4-diaza-biciclo-[2.2.2]-octano), o de bases de metales alcalinos (por ejemplo, LiOH, NaOH, o KOH). En una modalidad, la hidrogenación heterogénea tiene lugar en la presencia de un metal alcalino, en particular un solvente de alcohol (por ejemplo, iPrOH, EtOH, MeOH); por ejemplo KOH en etanol. En una modalidad adicional, la hidrogenación, en particular la hidrogenación homogénea, tiene lugar en la presencia de un ácido, tal como ácido metan-sulfónico o ácido tetrafluoro-bórico.
En términos generales, la hidrogenación heterogénea se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de metal de transición, en donde el metal de transición se selecciona a partir del grupo 9 ó 10 de la Tabla Periódica. Por consiguiente, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo, cobalto (Co), rodio (Rh), iridio (Ir), níquel (Ni), paladio (Pd), y/o platino (Pt). En particular, el catalizador de metal de transición es Pt, Pd, o Rh, sobre un soporte sólido, tal como carbón. En una modalidad, el catalizador de metal de transición es Pd sobre carbón.
La hidrogenación heterogénea normalmente se lleva a cabo en un solvente, tal como solventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano), solventes de éster (por ejemplo, acetato de isopropilo), o solventes de alcohol (por ejemplo, isopropanol, etanol, o metanol); en particular acetato de isopropilo y etanol.
En términos generales, la hidrogenación homogénea se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de metal de transición, en donde el metal de transición se selecciona a partir del grupo 7, 8, ó 9 de la Tabla Periódica. Por consiguiente, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo, el metal de transición de manganeso (Mn), renio (Re), hierro (Fe), rutenio (Ru), osmio (Os), cobalto (Co), rodio (Rh), y/o iridio (Ir).
En una modalidad preferida, el catalizador de metal de transición comprende un complejo organometálico y un ligando quiral.
El complejo organometálico comprende un metal de transición seleccionado a partir del grupo 7, 8, ó 9 de la Tabla Periódica, por ejemplo el metal de transición de rodio, iridio, o rutenio, en particular rodio o rutenio. Es particularmente adecuado un complejo organometálico que comprende rodio.
Los complejos organometálicos pueden comprender un solo átomo de metal de transición. En las modalidades preferidas, los complejos pueden comprender dos o más átomos de metales de transición, comprendiendo
opcionalmente un enlace de metal-metal. En una modalidad preferida, se puentean dos átomos de metal por medio de dos haluros. En términos generales, el complejo organometálico comprende uno o más átomos de metales de transición, y ligandos aquirales adecuados.
Los ligandos aquirales adecuados para el complejo organometálico son en general ligandos donadores-σ, ligandos donadores-σ/aceptores-π, o ligandos donadores-σ,π/aceptores-π. Los ejemplos para los ligandos aquirales adecuados son, entre otros, monóxido de carbono, haluros (por ejemplo, Cl, I, ó Br), fosfinas [por ejemplo, triciclohexil-fosfina (PCy3)], alquenilos (por ejemplo, cod, nbd, 2-metalilo), alquinilos, arilos (por ejemplo, piridina, benceno, p-cimeno), carbonilos (por ejemplo, acac, trifluoro-acetato, o dimetil-formamida), y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de los ligandos aquirales preferidos para el complejo organometálico son: norbornadieno (nbd), ciclooctadieno (cod), piridina (pyr), cimeno, en particular p-cimeno, y yoduro.
Los ejemplos para los complejos organometálicos son: un complejo organometálico de rutenio, tal como [RuI2(pcimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2] o [Ru(cod)(OOCCF3)2]; un complejo organometálico de rodio, tal como [Rh(nbd)2BF4] ó [Rh(cod)2]BF4; o un complejo organometálico de iridio, tal como [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArF ó [Ir(cod)2Cl]2; en particular [Ru(cod)(2-metalilo)2], [Ru(cod)(OOCCF3)2] ó [RuI2(p-cimeno)]2; en particular [Rh(NBD)2]BF4, [Ru(COD)(OOCCF3)2] ó [RuCl2(p-cimeno)2].
En una modalidad, el complejo organometálico es [Rh(nbd)2]BF4 {= tetrafluoro-borato de bis(norbornadieno)-rodio(I)}.
En otra modalidad, el complejo organometálico es [RuI2(p-cimeno)]2 (= dímero de di-yodo-(p-cimeno)-rutenio(II)):
En términos generales, el término “ligando quiral” comprende cualquier ligando que sea adecuado para construir complejos organometálicos quirales, y que comprenda un centro quiral. El catalizador de metal de transición comprende un complejo organometálico y un ligando quiral. El ligando quiral comprende, por ejemplo, una fosfina quiral y/o un ferroceno quiral. En particular, el ferroceno quiral comprende una fracción de Cp (ciclopentadienilo), la cual está sustituida con un grupo quiral, tal como una amina quiral, una fosfina quiral, o un alquilo quiral, por ejemplo como se ilustra en la presente.
En una primera modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, es de cuando menos 45 a 55, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 96 a 4, y de una manera muy preferible de cuando menos 99 a 1.
En una modalidad, el catalizador de metal de transición comprende un complejo organometálico y un ligando quiral, tal como un ligando Fenphos, a ligando Josiphos, un ligando Mandyphos, un ligando Walphos, un ligando Taniaphos, un ligando de Fosfolano, un ligando Atropisómero, un ligando BoPhoz, un ligando QUINAPHOS, o mezclas de los mismos; en particular, el ligando quiral se selecciona a partir del grupo que consiste en ligando Fenphos, ligando Josiphos, ligando Mandyphos, ligando Walphos, ligando Taniaphos, ligando de Fosfolano, ligando de Atropisómero, o mezclas de los mismos.
Los ligandos Josiphos, ligandos Walphos, ligandos Taniaphos, ligandos Mandyphos, ligandos Fenphos, ligandos de Fosfolano, ligandos de Atropisómero, y ligandos BoPhoz, son de las Fórmulas:
Josiphos:
Walphos:
Taniaphos:
Mandyphos:
Fenphos:
Atropisómero:
Fosfolano:
en donde R, R’, y R’’ son, por ejemplo, como se describen en las Patentes Números WO2006/003196, EP-B1612758, WO2006/017045, WO2006/117369, WO2007/116081, WO2006/-075166, WO2008/101868, WO2006/117369, WO2004/099226, EP0967015, WO2004099226, EP0967015, Chem. Eur. J., 2002, 8, 843, WO2005/108409, WO2005/056568, EP1582527, US5171892, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518, WO9315091,
10 EP398132, EP646590, WO9521151, EP612758, EP564406, WO2002/002578, Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029, y en las referencias citadas en los mismos, y en particular como se muestra en los Ejemplos de la presente.
BoPhoz:
R9 R9 R8
R8
N R9 N R9
Fe Fe
R-BoPhoz S-BoPhoz
en donde R8 y R9 son, por ejemplo, como se describen en: Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Mackenzie, E. B.; Large,
S. E. Org. Lett. 2002, 4, 2421; Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Large, S. E.; Moore, M. K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3575; Jia, X.; Li, X.; Lam, W. S.; Kok, S. H. L.; Xu, L.; Lu, G.; Yeung, C.-H.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2273, y Boaz, N. W.; Large, S. E.; Ponasik, J. A., Jr.; Moore, M. K.; Barnette, T.; Nottingham,
W. D. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 472; Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029. En particular R8 y R9 son: R8 = Me, R9 = Ph (= MeBoPhoz); R8 = Me, R9 = p-fluoro-fenilo (= p-fluoro-fenilo-MeBoPhoz); R8 = Me, R9 = 3,5-difluoro-fenilo (= 3,5-F2C6H3-MeBoPhoz); R8 = Bn, R9 = 3,5-difluoro-fenilo (= 3,5-F2C6H3-BnBoPhoz); R8 = Me, R9 = (R)-binol {= (R)-BINOL-MeBoPhoz}; R8 = Me, R9 = (S)-binol {= (S)-BINOL-MeBoPhoz}; R8 = Me, R9 = p-CF3fenilo (= p-CF3fenilo-MeBoPhoz); R8 = Bn, R9 = Ph (= Bn-BoPhoz); R8 = Me, R9 = ciclohexilo (= Cy-MeBoPhoz); R8 = Me , R9 = p-fluoro-fenilo (= p-F-MeBoPhoz); R8 = (S)-fenetilo, R9 = Ph {(S)-fenetilo-BoPhoz}; R8 = (R)-fenetilo, R9 = Ph {(S)-fenetilo-BoPhoz}; R8 = (S)-fenetilo, R9 = Me {(S)-fenetilo-MeBoPhoz}; y R8 = (R)-fenetilo, R9 = Me {(R)-fenetilo-MeBoPhoz};
en donde BINOL significa 2,2'-dihidroxi-1,1'-dinaftilo. (R)-N-metil-N-difenil-fosfino-1-[(S)-2-difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-amina (= (R)MeBoPhoz); (S)-N-metil-N-difenil-fosfino-1-[(R)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-amina (= (S)MeBoPhoz); 1-(R)-N-di-(3,5-difluoro-fenil)-fosfina-N-bencil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina = (R)-3,5-F2C6H3-BnBoPhoz; 1-(R)-N-diciclohexil-fosfina-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina = (R)-Ci-MeBoPhoz;
1-(R)-N-difenil-fosfino-N-[(R)-1-fenil-etil]-1-[(S)-2-difenil-fosfino]-ferrocenil-etil-amina = (R)-fenetilo-(R)-BoPhoz; 1-(R)-N-difenil-fosfino-N-[(R)-1-fenil-etil]-1-[(R)-2-difenil-fosfino]-ferrocenil-etil-amina = (R)-fenetilo-(S)-BoPhoz; 1-(R)-N-di(4-fluoro-fenil)-fosfino-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina = (R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz; 1-(R)-N-di[(R)-1-fenil-etil]-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina = (R)-fenetilo-(R)-MeBoPhoz;
1-(R)-N-[(R)-2,2’-dihidroxi-1,1’-dinaftil]-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina
= (R)-BINOL-(R)-
MeBoPhoz;
1-(R)-N-[(S)-2,2’-dihidroxi-1,1’-dinaftil]-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina
= (S)-BINOL-(R)-
MeBoPhoz;
1-(R)-N-di(4-fluoro-fenil)-fosfino-N-metil-1-[(S)-difenil-fosfino]-ferrocenil]-etil-amina = (R)-p-F-MeBoPhoz. 47
Ligandos QuinaPhos de la Fórmula:
R'
R' O
O N
N O
O PR2
PR2 ó
en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en G. Franciò, F. Faraone, W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 1428 (2000), 39, 1428; Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029, por ejemplo R es Ph, y R’ es naftilo. En particular, los ligandos QuinaPhos adecuados son, por ejemplo, (Ra,Sc)-1Np-QUINAPHOS ó (Sa,Rc)-1Np-QUINAPHOS.
Los ejemplos de los ligandos quirales adecuados son:
Ejemplos de ligandos Mandyphos:
SL-M002-1: SL-M003-1:
SL-M010-1: SL-M009-1:
SL-M012-1: SL-M004-2:
SL-M001-1: SL-M004-1:
(αR,αR)-2,2’-bis(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1’-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (= Mandiphos SL-M001-1);
(αR,αR)-2,2’-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1’-bis-(diciclohexil-fosfino)-ferroceno (= Mandiphos SLM002-1);
5(αR,αR)-2,2’-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1’-bis-[di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfino]-ferroceno (= Mandiphos SL-M003-1);
(αR,αR)-2,2'-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1'-bis-[di-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-fosfino]-ferroceno (= Mandiphos SL-M004-1);
(αS,αS)-2,2'-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(R,R)-1,1'-bis-[di-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-fosfino]-ferroceno (= 10 Mandiphos SL-M004-2);
(αR,αR)-2,2’-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1’-bis-[di-(3,5-dimetil-fenil)-fosfino]-ferroceno (= Mandiphos SL-M009-1);
(1R,1'R)-1,1'-bis-[bis-(3,5-ter-butil-4-metoxi-fenil)-fosfino]-2,2'-bis-[(R)-(dimetil-amino)-fenil-metil]-ferroceno (= Mandiphos SL-M010-1);
15 (αR,αR)-2,2’-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1’-bis-[di-(2-metil-fenil)-fosfino]-ferroceno (= Mandiphos SLM012-1).
Ejemplos de ligandos Josiphos:
SL-J002-1: SL-J003-1:
SL-J006-1: SL-J006-2:
SL-J009-1: SL-J011-1:
SL-J501-1: SL-J505-1:
SL-J008-1: SL-J211-1:
SL-J005-2:
SL-J412-1: CF3 CF3
H3C
H P P H CH3 CF3
SL-J013-1: SL-J301-1:
SL-J504-1: SL-J403-1:
SL-J408-1: SL-J430-1:
O
CH3
H
O
SL-J505-2: SL-J431-1:
SL-J506-1: SL-J503-1: CF3
CF3
CH3
P H
SL-J504-2: SL-J005-1:
(R)-1-[(S)-2-difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diter-butil-fosfina (= Josiphos SL-J002-1); (R)-1-[(S)-2-diciclohexil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (= Josiphos SL-J003-1); (R)-1-[(S)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina (= Josiphos SL-J005-1);
5(S)-1-[(R)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina (= Josiphos SL-J005-2); (R)-1-[(S)-2-di-(3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (= Josiphos SL-J006-1); (S)-1-[(S)-2-di-(3,5-bis(trifluoro-metil)-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (= Josiphos SL-J006-2); (R)-1-[(S)-2-di-(3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-dimetil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J008
1);
10 (R)-1-[(S)-2-diciclohexil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diter-butil-fosfina (= Josiphos SL-J009-1); (R)-1-[(S)-2-di(4-trifluoro-metil-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-diter-butil-fosfina (= Josiphos SL-J011-1);
(R)-1-[(SP)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-fosfino]-ferrocenil}-etil-diter-butil-fosfina (= Josiphos SL-J013-1); (R)-1-[(S)-2-bis(2-metil-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(ter-butil)-fosfina (= Josiphos SL-J211-1); (R)-1-[(S)-2-dietil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(ter-butil)-fosfina (= Josiphos SL-J301-1); (R)-1-[(S)-2-di-etil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(2-metil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J302-1);
5 (R)-1-[(S)-2-bis(4-trifluoro-metil-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(4-trifluoro-metil)-fosfina (= Josiphos SL-J403-1); (R)-1-[(S)-2-bis(3,5-dimetil-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(3,5-dimetil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J408-1); (R)-1-[(S)-2-bis(3,5-dimetil-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis[bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil]-fosfina (= Josiphos SL-J412
1);
(R)-1-[(S)-2-bis(2-metoxi-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(2-metoxi-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J430-1);
10 (R)-1-[(S)-2-bis(2-isopropoxi-fenil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(3,5-dimetil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J431-1); (R)-1-[(S)-2-di(ter-butil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(3,5-dimetil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J501-1); (R)-1-[(S)-2-dietil-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(2-metil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J503-1); (R)-1-[(S)-2-ciclohexil-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(2-metil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J504-1); (S)-1-[(R)-2-ciclohexil-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(2-metil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J504-2):
15 (R)-1-[(S)-2-diter-butil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (= Josiphos SL-J505-1); (S)-1-[(R)-2-di(ter-butil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(2-metil-fenil)-fosfina (= Josiphos SL-J505-2); (R)-1-[(S)-2-di(ter-butil)-fosfino)-ferrocenil]-etil-bis(4-trifluorometil)-fosfina (= Josiphos SL-J506-1).
Ejemplos de ligandos Walphos:
SL-W008-1: SL-W001-1:
SL-W001-2: SL-W003-1:
SL-W005-1: SL-W006-1:
SL-W021-1: SL-W024-1:
SL-W008-2:
(R)-1-[(R)-2-(2.-difenil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-3,5-trifluoro-metil-fenil)-fosfina (= Walphos SL-W001-1); (S)-1-[(S)-2-(2.-difenil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-3,5-trifluoro-metil-fenil)-fosfina (= Walphos SL-W001-2); (R)-1-[(R)-2-(2’-difenil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (= Walphos SL-W003-1); (R)-1-[(R)-2-{2’-di-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-fosfino-fenil}-ferrocenil]-etil-di(bis-3,5-trifluoro-metil-fenil)-fosfina (=
5 Walphos SL-W005-1); (R)-1-[(R)-2-(2’-difenil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina (= Walphos SL-W006-1); (R)-1-[(R)-2-(2'-diciclohexil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina (= Walphos SL-W008
1); (S)-1-[(S)-2-(2'-diciclohexil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina (= Walphos SL-W00810 2);
(R)-1-[(R)-2-(2.-di-(3,5-xilil)-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina (= Walphos SL-W009-1); (R)-1-[(R)-2-(2'-(difenil-fosfino-fenil)ferrocenil]-etil-di-(ter-butil)-fosfina (= Walphos SL-W012-1); (R)-1-{(R)-2-[4', 5'-dimetoxi-2'-(difenil-fosfino)-fenil]ferrocenil}-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina (= Walphos
SL-W021-1); (R)-1-{(R)-2-[2'-bis-(2-metoxi-fenil)-fosfino-fenil]-ferrocenil}-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina (= Walphos SLW024-1).
Ejemplos de ligandos Fenphos:
SL-F131-1: SL-F132-1
SL-F133-1: SL-F134-1:
SL-F135-1: SL-F356-1:
SL-F355-1: SL-F365-1:
SL-F055-1: SL-F056-1:
SL-F061-1: SL-F062-1:
(R)-(S)-1-(dimetil-amino-et-1-il)-2-difuril-fosfino-3-difenil-fosfino-ferroceno (= Fenphos SL-F055-1); (R)-(S)-1-(dimetil-amino-et-1-il)-2-dietil-fosfino-3-bis-(2-metoxi-fenil)-fosfino-ferroceno (= Fenphos SL-F056-1); (R)-(S)-1-(dimetil-amino-et-1-il)-2-bis-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-fosfino-3-diciclohexil-fosfino-ferroceno (= Fenphos
SL-F061-1);
5 (R)-(S)-1-(dimetil-amino-et-1-il)-2-bis-(4-trifluoro-metil-fenil)-fosfino-3-diciclohexil-fosfino-ferroceno (= Fenphos SLF062-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-bis[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-fenil-fosfino ferroceno (= Fenphos SL-F131-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-fenil-fosfino}-2-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]
isopropil-fosfino}-ferroceno (= Fenphos SL-F132-1);
10 (Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-fenil-fosfino}-2-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]ciclohexil-fosfino}-ferroceno (= Fenphos SL-F133-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-Bis[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-ciclohexil-fosfino-ferroceno (= Fenphos SL-F134-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-bis[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-isopropil-fosfino-ferroceno (= Fenphos SL-F135-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-fenil-fosfino}-1’-{di[bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil]-fosfino}
15 ferroceno (= Fenphos SL-F355-1);
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-fenil-fosfino}-1`-(diciclohexil-fosfino)-ferroceno (= Fenphos SL-F356-1); (Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-dimetil-amino-etil)-1-ferrocenil]-ciclohexil-fosfino}-1`-(diciclohexil-fosfino)-ferroceno (=
Fenphos SL-F365-1); 20 Ejemplos de ligandos de Atropisómero:
SL-A116-2: SL-A101-1:
PPh2
O
P
O
O
PPh2
O
P
SL-A109-2: SL-A118-1:
P
P
2
O
O
O
O
P
P
O
(R)-(+)-(6,6’-dimetoxi-bifenil-2,2’-di-il)-bis-(difenil-fosfina) (= Atropisómero SL-A101-1); (S)-(6,6’-dimetoxi-bifenil-2,2’-di-il)-bis-[bis-(3,5-diter-butil-4-metoxi-fenil)fosfina) (= Atropisómero SL-A109-2); (S)-(6,6'-dimetoxi-bifenil-2,2'-di-il)-bis-(di-isopropil-fosfina) (= Atropisómero SL-A116-2); (R)-(6,6'-dimetoxi-bifenil-2,2'-di-il)-bis-(diciclobutil-fosfina) (= Atropisómero SL-A118-1).
Ejemplos de ligandos Taniaphos:
SL-T001-1: SL-T021-2:
SL-T003-1: SL-T001-2:
(1S)-difenil-fosfino-2-[(R)-α-(N,N-dimetil-amino)-o-difenil-fosfino-fenil)-metil]-ferroceno (= Taniaphos SL-T001-1); (1R)-difenil-fosfino-2-[(S)-α-(N,N-dimetil-amino)-o-difenil-fosfino-fenil)-metil]-ferroceno (= Taniaphos SL-T001-2); (R)-1-bis-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-fosfino-2-{(R)-(dimetil-amino)-[2-(bis-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-fosfino)-fenil]
metil}-ferroceno (= Taniaphos SL-T003-1); (S)-1-difenil-fosfino-2-[(S)-hidroxi-[2-(difenil-fosfino)-fenil]-metil]-ferroceno (= Taniaphos SL-T021-2).
Ejemplos de ligandos de Fosfolano:
SL-P051-1: SL-P005-1:
P
P Ph2
SL-P102-1: SL-P104-2:
P P
2-[(2'R,5'R)-2`,5`-dimetil-fosfolano]-1-[( R)-difenil-fosfino]-ferroceno (= Fosfolano SL-P051-1); 1,2-bis-[(2S,5S)-2,5-dimetil-fosfolano]-etano (= Fosfolano SL-P104-2);
10 1,2-bis-[(2R,5R)-2,5-dietil-fosfolano]-benceno (= Fosfolano SL-P102-1); (R,R,R,R)-2,3-bis(2,5-dimetil-fosfolanil)-benzo[b]tiofeno (= Fosfolano SL-P005-1); Los ejemplos de los ligandos quirales adecuados adicionales son: (S)-C4-TunaPhos: SL-A001-1:
(R)-(+)-BINAP: SL-M036-2:
SL-M040-2: SL-M041-2:
SL-A132-2:
(S)-(6,6'-dimetil-bifenil-2,2'-diil)-bis-(diciclohexil-fosfina) (= Atropisómero SL-A132-2).
Un ligando adecuado adicional es un ligando BDPP, como se define más adelante en la presente, en particular (S,S)-BDPP.
La preparación del ligando (S)-C4-TunaPhos, se describe en J. Org. Chem., 2000, 65, 6223 (Ejemplo 4). El ligando
5 (R)-(+)-BINAP se puede adquirir en las fuentes comerciales, tales como Aldrich. Los ligandos BoPhoz y QUINAPHOS, están comercialmente disponibles en Johnson Matthey plc (Londres, Reino Unido). Todos los demás ligandos anteriormente mencionados (Mandyphos, Josiphos, Walphos, etc.) están comercialmente disponibles en Solvias AG (Basilea, Suiza).
En particular, los ligandos quirales adecuados son, por ejemplo:
10 SL-M004-1, SL-M004-2, SL-M002-1, SL-M003-1, SL-M009-1, SL-M0010-1, SL-M012-1, SL-J005-1, SL-J505-1, SLJ005-2, SL-J008-1, SL-J009-1, SL-J013-1, SL-J211-1, SL-J301-1, SL-J403-1, SL-J408-1, SL-J412-1, SL-J430-1, SLJ431-1, SL-J501-1, SL-J503-1, SL-J504-1, SL-J505-2, SL-J506-1, SL-F131-1, SL-F132-1, SL-F133-1, SL-F134-1, SL-F135-1, SL-F355-1, SL-F356-1, SL-F365-1, SL-T001-1, SL-T001-2, SL-T003-1, SL-T021-2, (S,S)-BDPP, (R)-MeBoPhoz, (S)-MeBoPhoz, (R)-3,5-F2C6H3-BnBoPhoz, (R)-Cy-MeBoPhoz, (R)-Fenetilo-(R)-BoPhoz, (R)-Fenetilo
15 (S)-BoPhoz, SL-W001-1, SL-W005-1, SL-W009-1, SL-W012-1, SL-W024-1, SL-W008-1, SL-A101-1, SL-A109-1, SLA109-2, SL-A118-1, SL-A116-2, SL-A132-2, SL-P102-1, SL-P005-1, SL-P104-2, (Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS} y/o (Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS}.
Los ligandos quirales particularmente adecuados son, por ejemplo:
(R)-Cy-MeBoPhoz; (R)-Fenetilo-(S)-BoPhoz; SL-A101-1; SL-A109-2; SL-A116-2; SL-A118-1; SL-A132-2; SL-F131-1; SL-F132-1; SL-F133-1; SL-F134-1; SL-F135-1; SL-F355-1; SL-F356-1; SL-F365-1; SL-J005-2; SL-J505-1; SL-J0081; SL-J013-1; SL-J301-1; SL-J403-1; SL-J408-1; SL-J430-1; SL-J431-1; SL-J501-1; SL-J504-1; SL-J504-2; SL-J5052; SL-J506-1; SL-M002-1; SL-M003-1; SL-M004-1; SL-M009-1; SL-M010-1; SL-P051-1; SL-T001-1; SL-T001-2; SLT003-1; SL-T021-2; (S,S)-BDPP; SL-W001-1; SL-W005-1; SL-W008-1; SL-W008-2; SL-W009-1; SL-W012-1; SLW021-1; y/o SL-W024-1.
Los ligandos particularmente adecuados adicionales son, por ejemplo:
SL-A101-1; SL-F131-1; SL-F132-1; SL-F356-1; SL-J505-1; SL-J008-1; SL-J504-2; SL-J505-2; SL-M010-1; SL-P0511; (S,S)-BDPP; SL-W001-1; SL-W005-1; SL-W008-1; SL-W009-1; SL-W012-1; SL-W021-1.
Las combinaciones adecuadas de complejo organometálico y ligando quiral son, por ejemplo:
-
complejo organometálico de rodio y un ligando Fenphos, Walphos, Josiphos, o de Fosfolano; en particular [Rh(nbd)2]BF4 y un ligando Fenphos, Walphos, Josiphos, o PhanePhos; tal como [Rh(nbd)2]BF4 y SL-W005-1, SLW008-1, SL-F356-1, SL-J008-1, SL-P051-1, SL-W009-1, SL-W001-1, SL-W012-1, SL-W021-1, SL-J505-2 ó SLJ504-2; en particular, Rh(nbd)2]BF4 y SL-W008-1, SL-J008-1, SL-P051-1, SL-J505-2 ó SL-J504-2;
-
complejo organometálico de rutenio y un ligando de Atropisómero, Mandyphos, o Fenphos; en particular [RuI2(pcimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2], ó [Ru(cod)(OOCCF3)2], y un ligando de Atropisómero, Mandyphos, BDPP, Josiphos
o Fenphos; tal como [RuI2(p-cimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2] ó [Ru(cod)(OOCCF3)2], y SL-A101-1, SL-M010-1, (S,S)-BDPP, SL-J505-1, SL-F131-1, SL-F132-1 ó SL-F134-1; ó
-
complejo organometálico de iridio y un ligando Fenphos, Walphos, o Josiphos; en particular [Ir(cod)Cl]2 y un ligando Fenphos, Walphos, o Josiphos; tal como [Ir(cod)Cl]2 y SL-F356-1, SL-W024-1 ó SL-J504-1.
Cuando se utilizan estas combinaciones, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 96 a 4, y de una manera muy preferible de cuando menos 99 a 1.
En una segunda modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 91 a 9.
En una modalidad, el catalizador de metal de transición comprende un complejo organometálico y un ligando quiral, tal como un ligando Fenphos, un ligando Josiphos, un ligando Mandyphos, un ligando Walphos, un ligando Taniaphos, un ligando de Fosfolano, o un ligando de Atropisómero, un ligando BoPhoz, un ligando QUINAPHOS, o mezclas de los mismos; en particular, el ligando quiral se selecciona a partir del grupo que consiste en ligando Josiphos, ligando Mandyphos, ligando Walphos, ligando Taniaphos, ligando de Atropisómero, ligando QUINAPHOS,
o mezclas de los mismos.
Los ligandos quirales adecuados son, por ejemplo:
SL-A132-2, SL-W008-2, SL-A109-2, SL-A109-2, SL-T021-2, SL-T003-1, SL-M003-1, SL-A101-1, SL-J002-1, SLJ504-1, SL-T001-1, SL-J501-1, SL-W008-1, SL-J301-1, SL-F356-1, SL-M004-2, SL-M012-1, SL-J013-1, SL-J211-1, SL-W009-1, SL-J412-1, SL-W012-1, SL-J009-1, SL-J503-1, SL-J506-1, SL-J431-1, SL-J430-1 ó (Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS; en particular SL-W008-2, SL-J504-1, SL-W009-1, SL-J412-1, SL-J503-1.
Las combinaciones del complejo organometálico y el ligando quiral son, por ejemplo:
-
complejo organometálico de rodio y un ligando de Atropisómero, Walphos, Taniaphos, Josiphos, Mandyphos, o Quinaphos; tal como [Rh(nbd)2]BF4 ó [Rh(cod)2]BF4, y un ligando de Atropisómero, Walphos, Taniaphos, Josiphos, Mandyphos, ó Quinaphos; en particular [Rh(nbd)2]BF4 y SL-W008-2, SL-J504-1, SL-W009-1, SL-J41201 ó SL-J5031;
-
complejo organometálico de rutenio y un ligando de Atropisómero, Taniaphos, Mandyphos, Walphos, Josiphos o Fenphos; tal como [RuI2(p-cimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2], [RuI2(p-cimeno)]2, ó [Ru(cod)(OOCCF3)2], y un ligando
Atropisómero, Taniaphos, Mandyphos, Walphos, Josiphos o Fenphos. Todavía de una manera muy preferible, [RuI2(p-cimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2], [RuI2(p-cimeno)]2, ó [Ru(cod)(OOCCF3)2], y SL-A109-2, SL-T021-2, SLM003-1, SL-W008-1, SL-J301-1, SL-F356-1, SL-M004-2, SL-M012-1, SL-J002-1, SL-J013-1, SL-J211 ó SL-J503-1; o
-
complejo organometálico de iridio y un ligando Walphos o Josiphos; en particular [Ir(cod)Cl]2, y un ligando Walphos ó Josiphos; tal como [Ir(cod)Cl]2 y SL-W009-1, SL-W012-1 ó SL-J009-1.
Cuando se utilizan estas combinaciones, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 91 a 9.
En una tercera modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 97 a 3, y de una manera muy preferible de cuando menos 99 a 1.
En una modalidad, el catalizador de metal de transición comprende un metal de transición seleccionado a partir del grupo 8 ó 9, tal como rodio, rutenio, o iridio, y un ligando quiral seleccionado a partir del grupo que consiste en ligando BoPhoz, ligando BINAP, ligando BINOL, un ligando de Fosfolano, un ligando PhanePhos, ligando P-Phos, ligando QuinaPhos, ligando ProPhos, ligando BDPP, ligando DIOP, ligando DIPAMP, ligando DuanPhos, ligando NorPhos, ligando BINAM, ligando CatAsium, ligando SimplePHOX, ligando PHOX, ligando ChiraPhos, ligando de Ferrotano, ligando BPE, ligando TangPhos, ligando JafaPhos, ligando DuPhos, ligando de Binafano, y mezclas de los mismos.
Los ligandos BoPhoz son de las fórmulas descritas anteriormente, en particular (R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz, (R)BINOL-(R)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (R)-p-F-MeBoPhoz, (R)-fenetilo-(R)-MeBoPhoz, (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz ó (S)-MeBoPhoz.
Los ligandos QUINAPHOS son de las Fórmulas descritas anteriormente, en particular (Ra,Sc)-1Np-QUINAPHOS ó (Sa,Rc)-1Np-QUINAPHOS.
(S)-2-(1-naftil)-8-difenil-fosfino-1-(R)-3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta-[2,1-a;3,4-a’]-dinaftalen-4-il)-1,2-dihidroquinolina = (Ra,Sc)-1Np-QUINAFOS;
(R)-2-(1-naftil)-8-difenil-fosfino-1-(S)-3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta-[2,1-a;3,4-a’]-dinaftalen-4-il)-1,2-dihidroquinolina = (Sa,Rc)-1Np-QUINAPHOS.
Los ligandos BINAP son de las Fórmulas:
PR2
PR2
PR2
PR2
(R)-BINAP (S)-BINAP
en donde R es, por ejemplo, como se describe en R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res., 23 345 (1990), por ejemplo R es fenilo (= BINAP) o tolilo (= Tol-BINAP). En particular, los ligandos BINAP adecuados son (R)-BINAP, (R)-Tol-BINAP, (S)-BINAP ó (S)-Tol-BINAP.
(R)-2,2’-Bis(di-p-tolil-fosfino)-1,1’-binaptaleno = (R)-Tol-BINAP;
(S)-2,2’-Bis(di-p-tolil-fosfino)-1,1’-binaptaleno = (S)-Tol-BINAP;
(R)-2,2’-Bis(difenil-fosfino)-1,1’-binaptaleno = (R)-BINAP;
(S)-2,2’-Bis(difenil-fosfino)-1,1’-binaptaleno = (S)-BINAP. Los ligandos BINOL son de las Fórmulas:
OR
OR
OR
OR
(R)-BINOL (S)-BINOL
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc, 106, 6709 (1984); Noyori, R.; Tomino, I.; Yamada., M.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc., 106, 6717 (1984), por ejemplo es fenilo (= BINOL). En particular, los ligandos BINOL adecuados son, por ejemplo, (R)-BINOL ó (S)-BINOL.
Los ligandos PhanePhos son de la Fórmula:
10 en donde Ar es, por ejemplo, como se describe en K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P.
J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997), por ejemplo Ar es Ph (= PhanePhos), 4-Me-C6H4 (=Tol-PhanePhos), 4-MeO-C6H4 (An-PhanePhos), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-Phanephos) ó 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-Phanephos). En particular, los ligandos PhanePhos adecuados son, por ejemplo, (R)-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-MeO-Xyl-PhanePhos ó (R)-Tol-PhanePhos.
15 (R)-4,12-bis-(difenil-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (R)-PhanePhos; (S)-4,12-bis-(difenil-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (S)-PhanePhos; (R)-4,12-bis-(di-(3,5-xilil)-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (R)-Xil-PhanePhos; (S)-4,12-bis-(di-(3,5-xilil)-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (S)-Xil-PhanePhos; (R)-4,12-bis-(di-(p-tolilo)-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (R)-Tol-PhanePhos;
20 (R)-4,12-bis-(di-(p-metoxi-fenil)-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (R)-An-PhanePhos; (R)-4,12-bis-(di-(p-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-fosfino)-[2.2]-para-ciclopentano = (R)-MeO-Xil-PhanePhos. Los ligandos P-Phos son de las Fórmulas:
OMe OMe
N
N
MeO
PAr2 MeO
PAr2
PAr2 MeO
PAr2
MeO N
N
OMe OMe
ó en donde Ar es, por ejemplo, como se describe en C. -C. Pai, C. -W. Lin, C. -C. Lin, C. -C. Chen, A. S. C. Chan, W.
T. Wong, J. Am. Chem. Soc. 122, 11513 (2000), por ejemplo Ar es Ph (= P-Phos), 4-Me-C6H4 (=Tol-P-Phos), 4-MeO-C6H4 (An-P-Phos), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-P-Phos) ó 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-P-Phos). En particular, los ligandos P-Phos adecuados son, por ejemplo, (R)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-P-Phos ó (S)-Xyl-P-Phos.
(R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis-(difenil-fosfino)-3,3’-bipiridina = (R)-P-Phos; (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis-(difenil-fosfino)-3,3’-bipiridina = (S)-P-Phos; (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis-(di-(3,5-xilil)-fosfino)-3,3’-bipiridina = (R)-Xil-P-Phos; (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis-(di-(3,5-xilil)-fosfino)-3,3’-bipiridina = (S)-Xil-P-Phos. Los ligandos ProPhos son de las Fórmulas:
R' R'
R2P PPh2 ó PR2
R2P
en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en Fryzuk, M. D.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc., 100, 5491 (1978), por ejemplo R’ es Me, y R es Ph. En particular, un ligando ProPhos adecuado es, por ejemplo, (R)-ProPhos. (R)-1,2-bis-(difenil-fosfino)-propano = (R)-ProPhos. Los ligandos BDPP son de las Fórmulas:
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Bakos, J.; Toth, I.; Marko, L. J. Org. Chem., 46, 5427 (1981), por ejemplo R es Ph. En particular, los ligandos BDPP adecuados son, por ejemplo, (R,R)-BDPP ó (S,S)-BDPP. (2R,4R)-2,4-bis-(difenil-fosfino)-pentano = (R,R)-BDPP; (2S,4S)-2,4-bis-(difenil-fosfino)-pentano = (S,S)-BDPP. Los ligandos DIOP son de las Fórmulas: O
O
PR2
PR2 PR2
PR2
O
O
ó
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481; Kagan, H. B.; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972), por ejemplo R es Ph. En particular, los ligandos DIOP adecuados son, por ejemplo, (S,S)-DIOP ó (R,R)-DIOP.
(4R,5R)-4,5-bis-(difenil-fosfino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano = (R,R)-DIOP;
(4S,5S)-4,5-bis-(difenil-fosfino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano = (S,S)-DIOP.
Los ligandos DIPAMP son de la Fórmula:
R P P
RR
P P R R' R' óR' R'
en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 16, 106 (1983), por ejemplo R es Ph y R’ es Anisilo. En particular, un ligando DIPAMP adecuado es, por ejemplo, (R,R)-DIPAMP. (R,R)-1,2-etan-diil-bis-[(2-metoxi-fenil)-fenil-fosfina] = (R,R)-DIPAMP. Los ligandos DuanPhos son de la Fórmula:
RR óRR en donde R es, por ejemplo, como se describe en la Publicación del TCP Número PCT/US02/35788, por ejemplo R 10 es ter-butilo. En particular, un ligando DuanPhos adecuado es, por ejemplo, (R,R)-DuanPhos. (1R,1′R,2S,2′S)-2,2′-diter-butil-2,3,2′,3′-tetrahidro-1H,1′H-(1,1′)-bi-isofosfindolilo = (R,R)-DuanPhos. Los ligandos NorPhos son de la Fórmula:
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Brunner, H.; Pieronczyk, W.; Schoenhammer, B.; Streng, K.; 15 Bernal, I.; Korp, J. Chem. Ber. 114, 1137 (1981), por ejemplo R es Ph. En particular, los ligandos NorPhos adecuados son, por ejemplo, (R,R)-NorPhos ó (S,S)-NorPhos. (2R,3R)-2,3-bis-(difenil-fosfino)-biciclo-[2.2.1]-hept-5-eno = (R,R)-NorPhos; (2S,3S)-2,3-bis-(difenil-fosfino)-biciclo-[2.2.1]-hept-5-eno = (S,S)-NorPhos. Los ligandos BINAM son de las Fórmulas:
en donde R es, por ejemplo, como se describe en F.-Y. Zhang, C. -C. Pai, A. S. C. Chan J. Am. Chem. Soc. 120, 5808 (1998), por ejemplo R es PR’2, en donde R’ es, por ejemplo, Ph. En particular, los ligandos BINAM adecuados son, por ejemplo, (R)-BINAM-P ó (S)-BINAM-P.
(R)-N,N'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil-2,2'-diamina = (R)-BINAM-P;
(S)-N,N'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil-2,2'-diamina = (S)-BINAM-P.
Los ligandos CatASium son de las Fórmulas:
R R R' R' O
O PPó P R' R'
y ó
Ro R'' NR R'' R RG G R' R' P
PP O
R' R' RR O
5 en donde R, R’ y R’’ son, por ejemplo, como se describen en Holz, J.; Monsees, A.; Jiao, H.; You, J.; Komarov, I. V.; Fischer, C.; Drauz, K.; Börner, A. J. Org. Chem., 68, 1701–1707 (2003); Holz, J.; Zayas, O.; Jiao, H.; Baumann, W.; Spannenberg, A.; Monsees, A.; Riermeier, T. H.; Almena, J.; Kadyrov, R.; Börner, A. Chem. Eur. J, 12, 5001–5013 (2006), por ejemplo, R es Me, R’ es Ph, R’’ es bencilo, y G es O, NMe, N(Me)N(Me). En particular, los ligandos adecuados CatAsium son, por ejemplo, (R)-CatASium M, (S)-CatASium M, (R)-CatASium MN, (S)-CatASium MN,
10 (R)-CatASium D ó (R)-CatASium MNN. N-bencil-(3R,4R)-bis-(difenil-fosfino)-pirrolidina = (R)-CatASium D; anhídrido 2,3-bis-[(2R,5R)-2,5-dimetil-fosfolano]-maleico = (R)-CatASium M; 2,3-bis-[(2R,5R)-2,5-dimetil-fosfolano]-N-metil-maleimida = (R)-CatASium MN; 4,5-bis-[(2R,5R)-2,5-dimetil-fosfolano]-1,2-dihidro-1,2-dimetil-3,6-piridazina-diona = (R)-CatASium MNN;
15 anhídrido 2,3-bis-[(2S,5S)-2,5-dimetil-fosfolano]-maleico = (S)-CatASium M; 2,3-bis-[(2S,5S)-2,5-dimetil-fosfolano]-N-metil-maleimida = (S)-CatASium MN. Los ligandos SimplePHOX son de las Fórmulas:
R' R'
ó en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en S. Smidt, F. Menges, A. Pfaltz, Org. Lett. 6, 2023 (2004),
20 por ejemplo R es Ciclohexilo, y R’ es ter-butilo. En particular, un ligando SimplePHOX adecuado es, por ejemplo, (S)-Cy-tBu-SimplePHOX. (S)-4-ter-butil-2-(2-(diciclohexil-fosfino-oxi)-propan-2-il)-4,5-dihidro-oxazol = (S)-Cy-tBu-SimplePHOX. Los ligandos PHOX son de las Fórmulas:
25 en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en A. Lightfoot, P. Schnider, A. Pfaltz, Angew. Chem. En. Ed.,
37, 2897 (1998), por ejemplo R es Ph y R’ es iPr. En particular, un ligando PHOX adecuado es, por ejemplo (S)-iPr- PHOX. (S)-4-ter-butil-2-[2-(difenil-fosfino)-fenil]-2-oxazolina = (S)-iPr-PHOX. Los ligandos ChiraPhos son de las Fórmulas:
5 en donde R es, por ejemplo, como se describe en Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 99, 6262 (1977);
Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 101, 3043 (1979), por ejemplo R es Ph. En particular, un ligando ChiraPhos adecuado es, por ejemplo, (S,S)-ChiraPhos. (2S,3S)-(−)-bis-(difenil-fosfino)-butano =(S,S)-Chiraphos.
10 Los ligandos de Ferrotano son de la Fórmula:
R
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Berens, U.; Burk, M. J.; Gerlach, A.; Hems, W. Angew. Chem., Ent. Ed. Engl. 2000, 39, 1981 (2000)., por ejemplo R es metilo ó etilo, de preferencia etilo. En particular, un ligando de Ferrotano adecuados es, por ejemplo, (S,S)-Et-Ferrotano.
15 1,1'-bis-[(2S,4S)-2,4-dietil-fosfotano)-ferroceno = (S,S)-Et-Ferrotano.
Los ligandos BPE son de las Fórmulas:
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Burk, M. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000), por ejemplo R es Me ó Ph. En particular, los ligandos BPE adecuados son, por ejemplo, (S,S)-Me-BPE ó (S,S)-Ph-BPE.
20 2-bis-[(2S,5S)-2,5-dimetil-fosfolano]-etano = (S,S)-Me-BPE; 2-bis-[(2S,5S)-2,5-difenil-fosfolano]-etano = (S,S)-Ph-BPE.
Los ligandos TangPhos son de las Fórmulas:
en donde R es, por ejemplo, como se describe en Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Ent. Ed. Engl, 41, 1612 (2002), por ejemplo R es ter-butilo. En particular, un ligando TangPhos adecuados es, por ejemplo, (S,S,R,R)-TangPhos.
(1S,1S′,2R,2R′)-1,1′-diter-butil-(2,2′)-difosfolano = (S,S,R,R)-TangPhos.
Los ligandos JafaPhos son de la Fórmula:
en donde R y R’ son, por ejemplo, como se describen en Jendralla, H.; Paulus, E. Synlett (E. J. Corey, Edición 10 Especial) 1997, 471., por ejemplo R es Ph ,y R’ es isopropilo. En particular, un ligando JafaPhos adecuado es, por ejemplo, (R)-JafaPhos.
[(R)-1,1'-bis-(difenil-fosfino)-2,2'-bis(N,N-di-isopropil-amido)-ferroceno] = (R)-JafaPhos.
Los ligandos DuPhos son de las Fórmulas:
15 en donde R es, por ejemplo, como se describe en Burk, M. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000), por ejemplo, R es Me. En particular, un ligandos DuPhos adecuado es, por ejemplo, (R)-MeDuPhos. 1,2-bis-[(2R,5R)-2,5-dimetil-fosfolano]-benceno=(R)-MeDuPhos. Los ligandos de Binafano son de las Fórmulas:
por ejemplo, como se describen en Xiao D, Zhang Z, Zhang X., Org Lett., 18 de noviembre de 1999; 1(10):1679. En particular, un ligando de Binafano adecuado es, por ejemplo, (R)-Binafano.
(R,R)-1,2-bis-[(R)-4,5-dihidro-3H-binafto-(1,2-c:2′,1′-e)-fosfepino]-benceno = (R)-Binafano.
5 Otros ligandos quirales y grupos quirales adecuados se dan, por ejemplo, en Tang, W y Zhang, X, Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029, y en las referencias citadas en el mismo.
Los ligandos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles en Johnson Matthey plc (Londres, Reino Unido), y/o en Solvias AG (Basilea, Suiza).
En una modalidad, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo:
10 -el metal de transición de rodio y un ligando quiral, tal como un P-Phos, un PhanePhos, un Fosfolano, un BoPhoz, un DIOP, un BINAP, un CatAsium, un TangPhos, un JafaPhos, un DuPhos, un BPE, un Ferrotano, un BINAM, un DuanPhos, un NorPhos, un BDPP, un ProPhos, un DIPAMP, un ligando ChiraPhos, o un ligando de Binafano. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición comprende al metal de transición de rodio, y un ligando quiral, tal como SL-P104-2, SL-P102-1, SL-P005-1, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (S)-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos,
15 (R)-MeO-Xyl-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-Tol-PhanePhos, (S)-MeBoPhoz, (S,S)-DIOP, (R,R)-DIOP, (S)-BINAP, (S)-Tol-BINAP, (R)-CatASium M, (S)-CatASium M, (R)-CatASium MN, (S)-CatASium MN, (R)-CatASium D, (R)-CatASium MNN, (S,S,R,R)-TangPhos, (R)-JafaPhos, (R)-MeDuPhos, (S,S)-Me-BPE, (S,S)-Ph-BPE, (S,S)-Et-Ferrotano, (S)-BINAM-P, (R)-BINAM-P, (R,R)-DuanPhos, (R,R)-NorPhos, (S,S)-NorPhos, (R,R)-BDPP, (S,S)-BDPP, (R)-ProPhos, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-ChiraPhos ó (R)-Binafano. Los catalizadores de metales de transición
20 particularmente adecuados son, por ejemplo: [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3, [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD) (SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4, [(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4, [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4, [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4, [(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium D
25 Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF4, [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4, [(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Et-Ferrotano Rh(COD)]BF4, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4, [(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4, [(R)-Binafano Rh(COD)]BF4, [(R,R)-NorPhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP
30 Rh(COD)]BF4, [(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4, [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4, ó [(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4; en particular [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4, [(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE
35 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4, [(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4, [(R)-Binafano Rh(COD)]BF4, [(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4, [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4, ó [(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4; tales como [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4,
40 [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R)CatASium M Rh(COD)]BF4, [(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4, [(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4, ó [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4;
-
el metal de transición de rutenio y un ligando quiral, tal como un ligando BoPhoz, BINAP, BINOL, PhanePhos, P
45 Phos, o QUINAPHOS. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición comprende al metal de transición de rutenio y un ligando quiral, tal como (R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz, (R)-BINAP, (R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (R)-pF-MeBoPhoz, (R)-PhanePhos, (R)-fenetilo-(R)-MeBoPhoz, (R)-P-Phos, (R)-Tol-BINAP, (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-XylP-Phos, (Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS, (S)-BINAP, (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz, (S)-P-Phos, (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-XylP-Phos, ó (Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS. Los catalizadores de metales de transición particularmente adecuados son, por ejemplo: [(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)-MeBoPhoz RuCl(benceno)]Cl, [(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(benceno)]Cl, [(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(R)-Fenetilo-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)-P-Phos RuCl(benceno)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2], [(Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(S)-P-Phos RuCl(benceno)]Cl, [(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(S)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2], [(R)-P-Phos Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2], ó [(R)-Xyl-P-Phos RuCl(benceno)]Cl; en particular, [(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(R)-MeBoPhoz RuCl(benceno)]Cl, [(R)p-F-MeBoPhoz RuCl(benceno)]Cl, [(R)-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(R)-Fenetilo-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(R)-P-Phos RuCl(benceno)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(R)-Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(benceno)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(S)-P-Phos RuCl(benceno)]Cl, [(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2], [(R)-P-Phos Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2], ó [(R)-Xyl-P-Phos RuCl(benceno)]Cl;
-
el metal de transición de iridio, y un ligando quiral, tal como un ligando P-Phos, BoPhoz, SimplePHOX, o un ligando PHOX. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición comprende al metal de transición de iridio, y un ligando quiral, tal como (S)-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (S)-Cy-tBu-SimplePHOX, ó (S)-iPr-PHOX. Los catalizadores de metales de transición particularmente adecuados son, por ejemplo: [(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl, [(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl, [(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl, [(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl, [(S)-Cy-tBusimplePHOX Ir(COD)]BArF, ó [(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF.
Cuando se utilizan estas combinaciones, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 80 a 20, más preferiblemente de cuando menos 97 a 3, y de una manera muy preferible de cuando menos 99 a 1.
En una cuarta modalidad, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 70 a 30, y muy preferiblemente de cuando menos 76 a 24.
En una modalidad, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo:
-
el metal de transición de rodio, y un ligando quiral, tal como un ligando PhanePhos, BoPhoz, JafaPhos, CatASium, BINAM, ó NorPhos. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición comprende al metal de transición de rodio, y un ligando quiral, tal como (S)-PhanePhos, (S)-MeBoPhoz, (R)-JafaPhos, (S)-CatASium M, (R)-BINAM-P, ó (R,R)-Norphos. Los catalizadores de metales de transición particularmente adecuados son, por ejemplo: [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4, [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4, [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, ó [(R,R)-NorPhos Rh(COD)]BF4;
-
el metal de transición de rutenio, y un ligando quiral, tal como un ligando PhanePhos, P-Phos, BINOL, QUINAPHOS, BoPhoz, ó BINAP. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición comprende al metal de transición de rutenio, y un ligando quiral, tal como (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz, (Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS, ó (R)-Tol-BINAP. Los catalizadores de metales de transición particularmente adecuados son, por ejemplo: [(S)Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf)2], [(S)Xyl-P-Phos RuCl2(dmf)2], [(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl, [(Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2], ó [(R)Tol-BINAP RuCl(benceno)]Cl; o
-
el metal de transición de iridio, y un ligando quiral, tal como un ligando P-Phos ó BoPhoz, por ejemplo (S)-Xyl-P-Phos, ó (S)-MeBoPhoz. Los catalizadores de metales de transición particularmente adecuados son, por ejemplo, [(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl, ó [(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl.
Cuando se utilizan estas combinaciones, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, es de cuando menos 55 a 45, de preferencia de cuando menos 70 a 30, más preferiblemente de cuando menos 76 a 24.
En una modalidad preferida adicional, la reducción del compuesto de la Fórmula (2-a), o la sal del mismo, proporciona una composición que comprende a los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (1-a) y (1-b), o las sales de los mismos, en donde la proporción molar de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-a), o las sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (1-b), o las sales de los mismos, es de cuando
menos 88 a 12, de preferencia de cuando menos 90 a 10, y de una manera muy preferible de cuando menos 99 a 1.
Sección D:
En los procesos mostrados anteriormente, están involucrados varios compuestos novedosos e inventivos. En consecuencia, otros objetos de la presente invención son los compuestos mostrados en seguida con las definiciones sustituyentes según las reivindicaciones.
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (2):
o una sal del mismo,
en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, son hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un 10 grupo carboxilo o un grupo éster, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con la Fórmula (2-a):
En una modalidad preferida de las Fórmulas (2) o (2-a), R1 es BOC, y/o R2 es H. En una modalidad preferida de las Fórmulas (2) o (2-a), R3 es CO2H. Un compuesto de la Fórmula (4):
R1
15 (4)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo
con la Fórmula (4-a):
R1
(4-a). En una modalidad preferida de las Fórmulas (4) o (4-a), R1 es BOC ó Piv. Un compuesto de la Fórmula (5), o una sal del mismo:
R1
5 (5),
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, de preferencia de las Fórmulas (5-a), (5-b), o (5-c), más preferiblemente (5-b):
R1
(5-a),
R1
(5-b),
R1
(5-c). En una modalidad preferida de las Fórmulas (5), (5-a), (5-b), o (5-c), R1 es BOC. Un compuesto de la Fórmula (6), o un tautómero del mismo:
R1 (6)
o una sal del mismo,
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con la Fórmula (6-a):
R1
(6-a). En una modalidad preferida de las Fórmulas (6) o (6-a), R1 es BOC o Piv. 10 Un compuesto de la Fórmula (7), o una sal del mismo: R6
R1
(7)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con las Fórmulas (7-a) o (7b), o (7-c), más preferiblemente (7-b):
R6
R1
(7-a),
R6
R1
(7-b),
R1
(7-c).
En una modalidad preferida de las Fórmulas (7), (7-a), o (7-b), R1 es BOC ó Piv.
En una modalidad preferida de las Fórmulas (7), (7-a), o (7-b), R6 es metilo o etilo, y/o R7 es metilo o etilo. 10 Un compuesto de la Fórmula (9-a), o una sal del mismo: R6
R1
(9)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, o son juntos un grupo alquileno, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con la Fórmula (9-a), (9-b), o
(9-c), más preferiblemente (9-b):
R6
R1
(9-a)
R6
R1
(9-b),
R6
R1
(9-c). En una modalidad preferida de las Fórmulas (9), (9-a), (9-b) o (9-c), R1 es Boc. En una modalidad preferida de las Fórmulas (9), (9-a), (9-b) o (9-c), R6 es metilo, y R7 es metilo. Un compuesto de la Fórmula (10), o una sal del mismo:
R6
R1 (10)
en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, R6 y R7 son independientemente un grupo alquilo, un
10 grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo; Z -es un haluro (por ejemplo, yoduro, bromuro, cloruro), un sulfato de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo), o un sulfonil-éster (por ejemplo, triflato), y R10 es hidrógeno, alquilo, o arilo; que tiene de
15 preferencia una configuración de acuerdo con las Fórmulas (10-a), (10-b), o (10-c), más preferiblemente (10-b):
R6
R1 (10-a)
R6
R1 (10-b),
R6 R10 R7 Z-
O
N
R1 (10-c). En una modalidad preferida de las Fórmulas (10), (10-a), (10-b), o (10-c), R1 es Boc. En una modalidad preferida de las Fórmulas (10), (10-a), (10-b), o (10-c), R6 es metilo, R7 es metilo, y/o R10 es
metilo. Un compuesto de la Fórmula (11):
R1
(11)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R4 es un grupo activador de
10 OH, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con la Fórmula (11-a), (11-b), o (11-c), más preferiblemente (11-b):
R1
(11-a)
R1
(11-b)
R1
(11-c). En una modalidad preferida de las Fórmulas (11), (11-a), (11-b), o (11-c), R1 es Boc. En una modalidad preferida de las Fórmulas (11), (11-a), (11-b), o (11-c), R4 es mesilato. Un compuesto de la Fórmula (12):
R1 (12)
o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R5 es un grupo saliente; de preferencia de las Fórmulas (12-a), (12-b), o (12-c), más preferiblemente (12-b):
R1
(12-a),
R1
(12-b),
R1
(12-c). En una modalidad preferida de las Fórmulas (12), (12-a), (12-b), o (12-c), R1 es Boc. En una modalidad preferida de las Fórmulas (12), (12-a), (12-b), o (12-c), R5 es un haluro, de preferencia bromuro o
yoduro. Un compuesto de la Fórmula (16):
R1 (16)
o una sal del mismo,
10 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es O ó S, y cada R9 es independientemente alquilo, arilo, aril-alquilo, o acetilo, que tiene de preferencia una configuración de acuerdo con la Fórmula (16-a):
R1 (16-a).
En una modalidad preferida de la Fórmula (16) o (16-a), R1 es Boc.
En una modalidad preferida de las Fórmulas (16) o (16-a), R9 es metilo o etilo.
En una modalidad preferida de las Fórmulas (16) o (16-a), Y es oxígeno.
Términos Generales:
Las definiciones generales utilizadas anteriormente y más adelante, a menos que se definan de una forma diferente, tienen los siguientes significados:
El término “grupo éster” comprende cualquier éster de un grupo carboxilo generalmente conocido en la materia; por ejemplo, los grupos -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o ter-butilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo, tal como tetrahidrofuranilo, ariloxilo de 6a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como benciloxi-metilo (BOM), sililo, tal como trimetil-sililo, ter-butil-dimetil-sililo, y ter-butil-difenil-sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano, o arilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el anillo de arilo está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo. En una modalidad preferida, el “grupo éster” es -COOR, en donde R es un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R es metilo o etilo.
El término “grupo protector de nitrógeno” comprende cualquier grupo que sea capaz de proteger reversiblemente una funcionalidad de nitrógeno, de preferencia una funcionalidad de amina y/o amida. De una manera preferible, el grupo protector de nitrógeno es un grupo protector de amina, y/o un grupo protector de amida. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados se utilizan convencionalmente en la química de péptidos, y se describen, por ejemplo, en los capítulos pertinentes de los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, y en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4ª Edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores de nitrógeno preferidos comprenden en general:
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y de una manera muy preferible alquilo de 1 átomo de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, trimetil-silil-etoxilo), arilo, de preferencia fenilo, o un grupo heterocíclico, de preferencia pirrolidinilo, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo dos o tres residuos, por ejemplo seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; aril-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo (de preferencia fenil-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo benciloxi-carbonilo); alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbonocarbonilo (por ejemplo, acetilo o pivaloílo); arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo (por ejemplo, ter-butoxi-carbonilo); arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo, o cinamilo; sulfonilo o sulfenilo; grupo succinimidilo, sililo, por ejemplo triaril-sililo, o trialquilsililo (por ejemplo trietil-sililo).
Los ejemplos de los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, bencilo, cumilo, benzhidrilo, tritilo, benciloxi-carbonilo (Cbz), 9-fluorenil-metiloxi-carbonilo (Fmoc), benciloxi-metilo (BOM), pivaloiloxi-metilo (POM), tricloro-etoxi-carbonilo (Troc), 1-adamantiloxi-carbonilo (Adoc), alilo, aliloxi-carbonilo, trimetil-sililo, ter-butil-dimetilsililo, trietil-sililo (TES), tri-isopropil-sililo, trimetil-silil-etoxi-metilo (SEM), ter-butoxi-carbonilo (BOC), ter-butilo, 1-metil1,1-dimetil-bencilo, (fenil)-metil-benceno, piridinilo, y pivaloílo. Los grupos protectores de nitrógeno más preferidos son acetilo, bencilo, benciloxi-carbonilo (Cbz), trietil-sililo (TES), trimetil-silil-etoxi-metilo (SEM), ter-butoxi-carbonilo (BOC), pirrolidinil-metilo, y pivaloílo.
Los ejemplos de los grupos protectores de nitrógeno más preferidos son pivaloílo, pirrolidinil-metilo, ter-butoxicarbonilo, bencilo, y sililo; en particular los grupos sililo de acuerdo con la Fórmula SiR11R12R13, en donde R11, R12, y R13 son, independientemente unos de otros, alquilo o arilo. Los ejemplos preferidos para R11, R12, y R13 son metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, y fenilo.
Se prefieren en particular, como los grupos protectores de nitrógeno, pivaloílo y ter-butoxi-carbonilo (BOC).
Alquilo se define como un radical o como parte de un radical, y es una cadena de carbono recta o ramificada (si se desea y es posible, una o más veces), y es en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término “C1-C7” define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces), o recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal.
Cicloalquilo es, por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.
Alcoxilo es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo, butiloxilo secundario, butiloxilo terciario, y también incluye los radicales correspondientes de pentiloxilo, hexiloxilo, y heptiloxilo. Se prefiere alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Alcanoílo es, por ejemplo, alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono, y es, por ejemplo, acetilo [-C(=O)Me], propionilo, butirilo, isobutirilo, o pivaloílo. Se prefiere alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono, en especial acetilo.
Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente cloro, bromo, o yodo.
Halo-alquilo es, por ejemplo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y es en particular halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, 1,1,2-trifluoro-2-cloro-etilo, o cloro-metilo. El halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono preferido es trifluoro-metilo.
Alquenilo puede ser alquilo lineal o ramificado que contiene un doble enlace, y que comprende de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, prefiriéndose en especial de 2 a 10 átomos de carbono. Se prefiere particularmente el alquenilo lineal de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de los grupos alquilo son etilo, y los isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, y eicosilo, cada uno de los cuales contiene un doble enlace. Se prefiere en especial alilo.
Alquileno es un radical bivalente derivado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y es en especial alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, o alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más, por ejemplo hasta 3 o, NR14 ó S, en donde R14 es alquilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados, por ejemplo, a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.
Alquenileno es un radical bivalente derivado a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, y puede estar interrumpido por uno o más, por ejemplo hasta 3, o NR14 ó S, en donde R14 es alquilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta 3 sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para alquileno.
Arilo como un radical o como parte de un radical es, por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y es de preferencia una fracción de arilo mono-o poli-cíclica, en especial mono-cíclica, bi-cíclica, o tricíclica, con 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo, y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados, por ejemplo, a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono.
El término “aril-alquilo” se refiere a aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es como se define en la presente, y es, por ejemplo, bencilo.
El término “carboxilo” se refiere a -CO2H.
Ariloxilo se refiere a un arilo-O-, en donde arilo es como se define anteriormente.
Heterociclilo insustituido o sustituido es un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente monocíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado, o aromático, de preferencia con 3 a 14 (más preferiblemente con 5 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia hasta 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)-ó -S(-(=O)2, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente a partir de los sustituyentes preferidos, que se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. Cuando el heterociclilo es un sistema de anillo aromático, también es referido como heteroarilo.
Acetilo es -C(=O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia -C(=O)Me.
Sililo es -SiRR’R”, en donde R, R’, y R” son, independientemente unos de otros, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Sulfonilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (insustituido o sustituido), tal como metil-sulfonilo; fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (insustituido o sustituido), tal como fenil-metan-sulfonilo; o fenil-o naftil-sulfonilo (insustituido o sustituido); en donde, si está presente más de un sustituyente, por ejemplo de 1 a 3 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de ciano, halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono. Se prefiere en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metil-sulfonilo, y (fenil-o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como fenil-metan-sulfonilo.
Sulfenilo es arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfenilo (insustituido o sustituido), o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-sulfenilo (insustituido o sustituido), en donde, si está presente más de un sustituyente, por ejemplo de 1 a 4 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de nitro, halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono.
Un catalizador “heterogéneo”, como se utiliza en la presente, se refiere a un catalizador soportado por un portador, típicamente, aunque no necesariamente, un sustrato comprendido de un material inorgánico, por ejemplo, un material poroso, tal como carbón, silicio, y/u óxido de aluminio. En una modalidad, el catalizador heterogéneo es un catalizador de hidrogenación, en particular aquéllos descritos en la Sección D.4.
Un catalizador “homogéneo”, como se utiliza en la presente, se refiere a un catalizador que no está soportado sobre un portador. En una modalidad, el catalizador homogéneo es un catalizador de hidrogenación, en particular aquéllos descritos en la Sección D.4.
El término “catalizador de metal de transición” se refiere a un catalizador organometálico, un complejo organometálico, o un complejo organometálico y un ligando quiral. Los catalizadores de metales de transición son en particular aquéllos descritos en las Secciones C.1, B.3.3, y D.4.
El término “complejo organometálico” se refiere a los complejos derivados a partir de un metal de transición y uno o más (por ejemplo hasta 4) ligandos aquirales (no quirales); por ejemplo, los complejos organometálicos de rutenio (tales como [RuI2(p-cimeno)]2, [Ru(cod)(2-metalilo)2], ó [Ru(cod)(OOCCF3)2]; los complejos organometálicos de rodio, tales como [Rh(nbd)2BF4], o [Rh(cod)2]BF4; o los complejos organometálicos de iridio, tales como [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, ó [Ir(cod)2Cl]2.
El término “catalizador organometálico” se refiere a los catalizadores derivados a partir de un metal de transición y uno o más (por ejemplo, hasta cuatro) ligandos quirales.
El término “ligando” significa cualquier compuesto, aquiral o quiral, que pueda formar un complejo con un metal de transición. Los ligandos quirales y aquirales son en particular aquéllos descritos en la Sección C.1.
El término “catalizador” significa cualquier sustancia que afecte a la velocidad de una reacción química, disminuyendo la energía de activación para la reacción química.
El término “polvo” significa un catalizador con un contenido de agua del 0 al 30 por ciento por masa.
El término “proporción del sustrato al catalizador” (S/C) se refiere a la proporción molar de los compuestos de partida, o las sales de los mismos, al “catalizador de metal de transición”.
El término “quiral” se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer sobre su componente de imagen de espejo, mientras que el término “aquiral” se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer sobre su componente de imagen de espejo.
El término “tautómero” se refiere en particular, al tautómero de enol de la fracción de pirrolidin-2-ona de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, el término “tautómero” también se refiere, en particular, al tautómero de aldehído de los compuestos de la presente invención, por ejemplo en los compuestos de la Fórmula (6), en donde estos compuestos pueden existir ya sea en la forma de enol o bien de aldehído, o mezclas de los mismos. En las Fórmulas de la presente solicitud, el término “ ” sobre un C-sp3, representa un enlace covalente, en donde no se define la estereoquímica del enlace. Esto significa que el término “ ” sobre un C-sp3 comprende una configuración (S), así como una configuración (R), del centro quiral respectivo. Adicionalmente, también se abarcan las mezclas, por ejemplo las mezclas de enantiómeros, tales como racematos, en la presente invención.
En las fórmulas de la presente solicitud, el término “ ” sobre un C-sp2 representa un enlace covalente, en donde no está definida la estereoquímica o la geometría del enlace. Esto significa que el término “ ” sobre un C-sp2 comprende una configuración cis (Z), así como una configuración trans (E), del doble enlace respectivo. Adicionalmente, también se abarcan las mezclas, por ejemplo se abarcan las mezclas de isómeros de doble enlace, mediante la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indican en la presente de una manera específica.
En las fórmulas de la presente solicitud, el término “
” sobre un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea
(R) o bien (S).
En las fórmulas de la presente solicitud, el término “
” sobre un C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, ya sea
(R) o bien (S).
En las fórmulas de la presente solicitud, el término “ Csp2 .
” indica un enlace de Csp3-Csp3, o un enlace de Csp2 -
Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables, o en general las sales de cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, en donde no se excluyan las sales por razones químicas que la persona experta entenderá fácilmente. Se pueden formar cuando haya grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, presentes, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma sólida, especialmente cristalina.
Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos o de cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metan-o etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2naftalen-sulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil, N-etil-, o N-propilsulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina,
o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N’-dimetil-piperazina.
Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente también puede formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento o purificación de cualquiera de los intermediarios mencionados en la presente, también es posible utiliza sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos y los intermediarios en la forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a “compuestos”, “materiales de partida”, e “intermediarios”, anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre, intermediario, o material de partida correspondiente, y una o más sales de los mismos, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato o sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de una manera explícita de otra forma. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces también se incluyen.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares, individuales; en donde se utilice el singular o el artículo indefinido (“un”, “uno”), esto no pretende excluir al plural, sino que solamente significa de preferencia “uno”.
Cualquiera de las lactamas de acuerdo con la presente invención, o las sales de las mismas, en donde R1 es hidrógeno, se puede convertir hasta una lactama protegida correspondiente, o una sal de la misma, en donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, como se define anteriormente, de acuerdo con los métodos convencionales de la química orgánica conocidos en este campo, y se hace referencia en particular a los métodos de grupos protectores de nitrógeno convencionales descritos en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, Cuarta Edición, Wiley, Nueva Jersey, 2007, y en Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Segunda Edición, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, en particular en los capítulos pertinentes de los mismos.
De una manera análoga, cualquiera de las lactamas de acuerdo con la presente invención, o sales de las mismas, en donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, se puede convertir hasta la lactama correspondiente, o sal de la misma, en donde R1 es un hidrógeno, de acuerdo con los métodos convencionales de química orgánica conocidos en este campo; se hace referencia en particular a los métodos de grupos protectores de nitrógeno convencionales descritos en los libros mencionados anteriormente, en particular en las secciones pertinentes.
Sección F: Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin limitarse su alcance, aunque, por otra parte, representan las modalidades preferidas de los pasos de reacción, los intermediarios, y/o el proceso de la presente invención.
Abreviaturas:
δ Cambio químico.
µl Microlitros.
Ac Acetilo.
acac Acetil-cetona.
An Anisilo (4-metoxi-fenilo).
BArF Tetraquis-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-boro.
BINOL 2,2’-dihidroxi-1,1’-dinaftilo.
Bn Bencilo.
Boc Ter-butoxi-carbonilo.
BOC2O Carbonato de diter-butilo.
COD = cod Ciclo-octadieno.
Cp Ciclopentadienilo.
Cy Ciclohexilo.
DABCO 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano.
de Exceso diaestereomérico.
dr Proporción diaestereomérica.
DMAP 4-(dimetil-amino)-piridina.
DMF = dmf N,N-dimetil-formamida.
MDPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.
DMSO Sulfóxido de dimetilo.
ee Exceso enantiomérico.
ES Electropulverización.
ESI Ionización por electropulverización.
Et Etilo.
EtOAc Acetato de etilo.
EtOH Etanol.
h Hora(s).
HRMN Resonancia magnética nuclear de protones.
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
iPr Isopropilo.
iPrOAc Acetato de isopropilo.
iPrOH Isopropanol.
IR Infra-rojo. Litros.
LC-MS Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas.
LHMDS Bis-(trimetil-silil)-amida de litio.
M Molaridad.
m/e Proporción de la masa a la carga.
Me Metilo.
2-MeTHF=Me-THF2-metil-tetrahidrofurano.
MeOH Metanol.
mg Miligramos.
min Minuto(s).
ml Mililitros.
mmol(s) Milimol(es).
mol(s) Mol(es).
MS Espectrometría de masas.
nm Nanómetros.
RMN Resonancia magnética nuclear.
NDB = nbd Norbornadieno.
Np Naftilo.
Pd/C Paladio sobre carbón.
Ph Fenilo.
Piv Pivaloílo.
Piv-Cl Cloruro de pivaloílo.
ppm Partes por millón.
Pt/C Platino sobre carbón.
pyr Piridina.
Rh/C Rodio sobre carbón.
RT = rt Temperatura ambiente.
tBu Butilo terciario.
TFA Ácido trifluoro-acético.
THF Tetrahidrofurano.
TLC Cromatografía de capa delgada.
TMG 1,1,3,3-tetrametil-guanidina.
Tol Tolueno.
tR Tiempo de retención.
Xyl Xileno.
Cuando se citan datos de RMN, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; quint, quinteto; m, multiplete.
Ejemplo 1:Metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me).
Una mezcla de N,N-dimetil-formamida (7.31 gramos) y sulfato de dimetilo (12.60 gramos) se calienta a 60°C durante 4 horas. Luego se agregan dimetil-amina en tetrahidrofurano (100 mililitros, solución 2M), y tolueno (15 mililitros), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La capa inferior se lava tres veces con ter-butil-metil-éter anhidro para dar el metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me). 1H RMN (C6D6), 7.95 (1H), 3.70 (3H), 3.32 (6H), 3.29 (6H).
Ejemplo 2: Para-toluen-sulfonato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me).
Una mezcla de cloruro de p-toluen-sulfonilo (20.0 gramos) y dimetil-formamida (38.3 gramos) se deja reposar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla entonces se agita a 120°C durante 2 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y los precipitados se remueven mediante filtración. El licor madre se diluye con acetona, y la mezcla se enfría a 0°C. La filtración proporciona el para-toluen-sulfonato de N,N,N’,N’-tetrametilformamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) como cristales blancos. 1H RMN (D2O), 7.65-7.60 (2H), 7.39 (1H), 7.30-7.25 (2H), 3.14 (6H), 3.05 (6H), 2.31 (3H).
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 1.
Datos del cristal [registrados a 100(2) K]
Fórmula empírica:
C12H20N2O3S.
Peso de la fórmula:
272.36.
Sistema del cristal:
Monoclínico.
Grupo de espacio:
Cc.
Parámetros de la celda: a = 7.998(2) Å. b = 14.331(2) Å. c = 11.953(2) Å. α = 90°. β = 103.615(4)°. γ = 90°.
Volumen de la celda unitaria: 1331.5(4) Å3. Z* 4. Densidad calculada: 1.359 mg m-3 . *(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Ejemplo 3: Hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me).
+NMe2 +NMe2
--
Me2N MeSO4 Me2N PF6
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (3 gramos) a agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Luego esta mezcla se agrega a una solución enfriada de hexafluoro-fosfato de amonio (4.6 gramos) en agua (25 mililitros). El precipitado así formado se recolecta entonces mediante filtración. El precipitado se lava con agua fría (10 mililitros, dos veces), y luego con dietil-éter (10 mililitros). El secado al vacío da el hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6),
7.90 (1H), 3.26 (6H), 3.14 (6H).
Ejemplo 4: Metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et).
O +NEt2
-
Et2N H Et2N MeSO4
10 Una mezcla de N,N-dietil-formamida (30 gramos) y sulfato de dimetilo (37.5 gramos) se calienta a 50°C durante 4 horas. Entonces se agrega una mezcla de dietil-amina (32.6 gramos) y tolueno (20 mililitros), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La capa inferior se lava diez veces con dietil-éter, para dar el metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et). 1H RMN (DMSO-d6), 7.26 (1H), 3.51 (8H), 3.42 (3H), 1.24 (12H) ppm.
15 Ejemplo 5:Tetrafluoroborato de N,N,N’N’-Tetraetil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et).
+NEt2 +NEt2
--
Et2N MeSO4 Et2N BF4
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (4 gramos) a agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Entonces esta mezcla se agrega a una solución enfriada de tetrafluoro-borato de amonio (3.15 gramos) en agua (25 mililitros). Luego la mezcla se extrae con dicloro-metano. La remoción del dicloro-metano da el
20 tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSOd6), 7.80 (1H), 3.70-3.40 (8H), 1.40-1.33 (12H).
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 2. Datos del cristal [registrados a 100(2) K]
Fórmula empírica: C9H21BF4N2.
25 Peso de la fórmula: 244.09. Sistema del cristal: Monoclínico. Grupo de espacio: P21/c. Parámetros de la celda: a = 9.738(2) Å
b = 8.580(2) Å 30 c = 15.519(2) Å
α = 90° 86
β = 100.840(6)°
γ = 90°
Volumen de la celda unitaria: 1273.5(4) Å3
Z* 4
Densidad calculada: 1.273 mg m-3 .
*(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Ejemplo 6: Hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et).
+NEt2
+NEt2
--
Et2N MeSO4 Et2N PF6
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (4 gramos) a agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se
10 enfría a 0°C. Esta mezcla se agrega entonces a una solución enfriada de hexafluoro-fosfato de amonio (4.9 gramos) en agua (25 mililitros). El precipitado formado se recolecta mediante filtración. Luego el precipitado se lava con agua fría (10 mililitros, dos veces), y entonces con dietil-éter (10 mililitros). El secado al vacío da el hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (18, R6 = Et, R7 = Et) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6), 7.92 (1H), 3.85
3.54 (8H), 1.45-1.38 (12H).
15 Ejemplo 7:Metil-sulfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (18, R6/R7 = Pirrolidinilo).
Una mezcla de N-formil-pirrolidina (100 gramos) y sulfato de dimetilo (126 gramos) se calienta a 80°C durante 4 horas. Luego se agrega una mezcla de pirrolidina (71 gramos) y tolueno (100 mililitros), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La
20 capa inferior se concentra al vacío y se tritura con dietil-éter. El precipitado se recolecta mediante filtración, y se recristaliza utilizando acetato de etilo, para dar el metil-sulfato de 1-pirrolidin-il-metilen-pirrolidinio (18, R6/R7 = Pirrolidinilo). 1H RMN (DMSO-d6), 8.28 (1H), 3.90-3.85 (4H), 3.68-3.62 (4H), 3.38 (3H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H).
Ejemplo 8: Hexafluoro-fosfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (18, R6/R7 = Pirrolidinilo).
Se agrega metil-sulfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (5 gramos) a agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Esta mezcla se agrega entonces a una solución enfriada de hexafluoro-fosfato de amonio (6.2 gramos) en agua (25 mililitros). El precipitado formado se recolecta mediante filtración. El precipitado se lava con agua fría (10 mililitros, dos veces), y luego con dietil-éter (10 mililitros). El secado al vacío da el hexafluoro-fosfato de
30 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (18, R6/R7 = Pirrolidinilo) como un sólido blanco. P. f. 229-231°C. 1H RMN (DMSO-d6), 8.25 (1 H), 3.91-3.83 (4 H), 3.67-3.60 (4 H), 1.99-1.90 (4 H), 1.86-1.77 (4 H).
Ejemplo 9:Cloruro de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr).
Una mezcla de oxicloruro de fósforo (10.58 gramos) y dietil-éter (50 mililitros) se agita a 0°C durante 10 minutos. Entonces se agrega por goteo di-isopropil-formamida (8.91 gramos) en dietil-éter (20 mililitros) durante un período de 10 minutos. La mezcla resultante se agita entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado formado se deja asentarse, y se remueve el sobrenadante. Luego se agrega dicloro-metano (60 mililitros) a la mezcla. Entonces se agrega por goteo di-isopropil-amina (6.98 gramos) en dicloro-metano (20 mililitros) a 0°C durante 10 minutos. Luego la mezcla se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas adicionales. Se agrega dietil-éter (30 mililitros), y el precipitado resultante se remueve mediante filtración. El licor madre se concentra al vacío. Se agrega acetona (30 mililitros), y la mezcla se filtra. Luego el licor madre se concentra al vacío, y subsiguientemente se cristaliza con dietil-éter (30 mililitros), para dar el cloruro de N,N,N’,N’-tetraisopropilformamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr). 1H RMN (DMSO-d6), 7.49 (1H), 4.15-3.95 (4H), 1.33 (12H), 1.31 (12H).
Ejemplo 10:Hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr).
Una mezcla de N,N-di-isopropil-formamida (10 gramos) en dicloro-metano anhidro (40 mililitros) se agrega a una solución de oxicloruro de fósforo (11.8 gramos) en dicloro-metano (100 mililitros) a -78°C. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a -78°C. Luego la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Entonces la mezcla se enfría a 0°C. A esta mezcla, se le agrega por goteo una solución de di-isopropil-amina (10.9 mililitros) y trietil-amina (10.7 mililitros) en dicloro-metano (50 mililitros) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se deja entonces calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Luego la mezcla se concentra al vacío. Se agrega agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Esta mezcla se agrega entonces a una solución enfriada de hexafluoro-fosfato de amonio
(14.9 gramos) en agua (25 mililitros). El precipitado formado se recolecta mediante filtración. El precipitado formado se lava con agua fría (10 mililitros, dos veces), y luego con dietil-éter (10 mililitros). El material se seca al vacío, y luego se recristaliza a partir de acetona, para dar el hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr) como un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6), 7.48 (1 H), 4.15-4.00 (4 H), 1.36-1.29 (24 H).
Ejemplo 11:Tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr).
Una mezcla de N,N-di-isopropil-formamida (10 gramos) en dicloro-metano anhidro (40 mililitros) se agrega a una solución de oxicloruro de fósforo (11.9 gramos) en dicloro-metano (100 mililitros) a -78°C. Luego la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Entonces la mezcla se enfría a 0°C. A esta mezcla, se le agrega por goteo una solución de di-isopropil-amina (7.8 gramos) y trietil-amina (10.8 mililitros) en dicloro-metano (50 mililitros) durante un período de 30 minutos. Entonces la mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se lava con hidróxido de sodio acuoso (20 mililitros, 2M), y tetrafluoro-borato de sodio saturado (13.2 gramos), y se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica se seca (MgSO4), y luego se concentra al vacío. El residuo se absorbe en acetona. La adición de una mezcla de dietil-éter y pentano (4:1, 20.5 mililitros), seguida por filtración, da el tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (18, R6 = iPr, R7 = iPr). 1H RMN (DMSO-d6), 7.48 (1 H), 4.15-3.95 (4 H), 1.35-1.30 (24 H).
Ejemplo 12: Hexafluoro-fosfato de di-isopropil-(piperidin-1-il-metiliden)-amonio (18, R6 = iPr, R7 = Piperidinilo).
Una mezcla de N,N-di-isopropil-formamida (5 gramos) en dicloro-metano anhidro (40 mililitros) se agrega a una solución de oxicloruro de fósforo (5.9 gramos) en dicloro-metano (100 mililitros) a -78°C. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a -78°C. Luego la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Entonces la mezcla se enfría a 0°C. A esta mezcla, se le agrega por goteo una solución de piperidina (3.3 gramos) y trietil-amina (3.92 gramos) en dicloro-metano (50 mililitros) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se deja entonces calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Luego la mezcla se concentra al vacío. Entonces se agrega agua (25 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Esta mezcla se agrega entonces a una solución enfriada de hexafluoro-fosfato de amonio
(6.3 gramos) en agua (25 mililitros). El precipitado se recolecta mediante filtración. El precipitado se lava con agua fría (10 mililitros, dos veces), y luego con dietil-éter (10 mililitros). El material se seca al vacío, y entonces se recristaliza a partir de acetona, para dar el hexafluoro-fosfato de di-isopropil-(piperidin-1-il-metiliden)-amonio (18, R6 = iPr, R7 = Piperidinilo) como un sólido incoloro. P. f. 239-240°C. 1H RMN (DMSO-d6), 7.83 (1 H), 4.30-3.80 (2 H), 3.64-3.59 (4 H), 1.63-1.71 (6 H), 1.30 -1.24 (12 H).
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 3.
Datos del cristal [registrados a 100(2) K]
Fórmula empírica:
C12H25F6N2P.
Peso de la fórmula:
342.31.
Sistema del cristal:
Orto-rómbico.
Grupo de espacio:
P212121
Parámetros de la celda: a = 9.315(2) Å b = 12.051(2) Å c = 14.134(2) Å α = 90° β = 90° γ = 90°
Volumen de la celda unitaria: 1586.6(5) Å3 Z* 4 Densidad calculada: 1.433 mg m-3 . *(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Ejemplo 13: Tris-(morfolino)-metano (13, R6/R7 = morfolino).
O
N
HC(OEt)3
O
O
Una mezcla de orto-formato de trietilo (62.2 gramos), morfolina (54.5 gramos), y ácido acético glacial (1.26 gramos), se agita a 180°C durante 5 horas. Durante este tiempo, se remueve continuamente el etanol formado mediante destilación. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtra y se lava con heptano. El sólido se recristaliza utilizando tolueno, para dar el tris-(morfolino)-metano, 13 (R6/R7 = morfolina). 1H RMN (CDCl3), 3.66-3.60 (12 H), 3.26 (1 H), 2.80-2.70 (12 H).
Ejemplo 14:Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), Ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y diter-butil-acetal de N,N-Dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu).
+NMe2 NMe2 NMe2 NMe2 +
+ Me2N Me2N NMe2 Me2N OtBu tBuO OtBu
X
10 Método 1
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (5 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, X = MeSO4) a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (23.6 mililitros, 1M). Luego la mezcla se agita durante 1 hora a 60°C. La mezcla de reacción se filtra entonces bajo argón. El licor madre se concentra luego al vacío para proporcionar un residuo (1.60 gramos) que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu).
15 1H RMN (C6D6): 1.08, 1.16, 1.24, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.00. Las cantidades relativas del 13 (R6 = Me; R7 = Me), del 14 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), del 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me), se determinan mediante la integración de las señales a 3.02, 4.06, y 5.00 ppm, respectivamente.
Método 2
Se agrega para-toluen-sulfonato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (500 miligramos) (preparado de acuerdo con el
20 Ejemplo 2, X = 4-MePhSO3) a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.8 mililitros, 1M). La mezcla entonces se agita durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla de reacción se filtra bajo argón. El licor madre se concentra entonces al vacío para proporcionar un residuo que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu).
Método 3
25 Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (500 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, X = PF6) a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (2 mililitros, 1M). Luego la mezcla se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces la mezcla de reacción se filtra bajo argón. Luego el licor madre se concentra al vacío para proporcionar un residuo que contiene el 13,el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu).
Ejemplo 15:Tris-(dietil-amino)-metano (13, R6 = Et, R7 = Et), Ter-butoxi-bis-(dietil-amino)-metano (14, R6 = Et, 30 R7 = Et, R8 = tBu) y diter-butil-acetal de N,N-dietil-formamida (15, R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu).
+NEt2 NEt2 NEt2 NEt2
-
Et2N MeSO4 Et2N NEt2 Et2N OtBu tBuO OtBu
Método 1
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (5 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, X = MeSO4) a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (18.7 mililitros, 1M). La mezcla resultante se 35 agita entonces durante 1 hora a 60°C. La mezcla de reacción se filtra bajo argón, y el licor madre se concentra entonces al vacío para proporcionar un residuo (1.31 gramos) que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8
= tBu). 1H RMN (C6D6): 0.55-0.59, 0.81-0.85, 0.98-1.06, 1.19, 1.24, 2.46-2.52, 2.64-2.80, 3.04-3.09, 3.80, 4.56, 5.18. Las cantidades relativas del 13 (R6 = Et; R7 = Et), del 14 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu), del 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu), se determinan mediante la integración de las señales a 3.80, 4.56, y 5.18 ppm, respectivamente.
Método 2
Se agrega tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (500 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 5, X = BF4), a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (2.05 mililitros, 1M). Luego la mezcla se agita durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se filtra entonces bajo argón. Luego el licor madre se concentra al vacío para proporcionar un residuo que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu).
Método 3
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (500 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 6, X = PF6) a una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.66 mililitros, 1M). Luego la mezcla se agita durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se filtra entonces bajo argón. El licor madre se concentra entonces al vacío para proporcionar un residuo que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu).
Ejemplo 16-1: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me).
Método 1
Una mezcla de 1 gramo del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 0.7 mililitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058) en tolueno (5 mililitros), se calienta durante 16 horas a 115°C. La mezcla se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) como se determina mediante HPLC.
Método 2
A 1 gramo del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) en solución en 5 mililitros de tolueno, se le agregan 3 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), y 1 mililitro de ter-butanol. La mezcla se agita a 80°C durante 24 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico casi puro (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 3
A una mezcla de 200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 0.49 mililitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se le agrega ter-butanol (0.21 mililitros). La mezcla se agita a 80°C durante 24 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico casi puro (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 4
A una mezcla de 200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 0.49 mililitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se le agrega alcohol isobutílico (0.21 mililitros). La mezcla se agita a 80°C durante 24 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 5
A una mezcla de 200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 0.49 mililitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6= Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se le agrega alcohol isopropílico (0.17 mililitros). La mezcla se agita a 80°C durante 24 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 6
A una mezcla de 200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 0.49 mililitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6= Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se le agrega dimetoxi-etano (0.2 mililitros). La mezcla se agita a 80°C durante 24 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 7
Se agrega ter-butanol (0.67 gramos) a 1.65 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano 813, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 80°C. Se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1.00 gramos), y la mezcla resultante se calienta a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. La destilación azeotrópica utilizando tolueno proporciona el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 8
Un gramo del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) se agrega a 10 gramos de una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7= Me, R8 = CMe2Et) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 36, Método 1), y se calienta a 80°C. Después de 2 horas, se muestra que la reacción está completa, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 9
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (302 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.14 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Entonces la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 10
Se agrega para-toluen-sulfonato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (1.93 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 2), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.69 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 10 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Luego la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 11
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (1.75 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 3), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.69 mililitros). Entonces la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 1 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Luego la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 12
A 10 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) en 75 mililitros de 1,2-dimetoxi-etano, se le agregan 17.8 mililitros de ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Fluka #20425), y la mezcla se agita durante la noche a 75°C. La mezcla se concentra al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 13
Una mezcla del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 gramo), y una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 14, Método 1), se calientan a 80°C durante 4 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Entonces la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 14
Una mezcla de 10 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) y 52 gramos de ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8= tBu), se calienta a 80°C durante 4 horas. La mezcla se concentra al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 15
Una mezcla de 2 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) en 8.7 mililitros de metoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me) (Fluka #64875), se calienta a 80°C durante 40 horas. Entonces la mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de isopropilo, y se pasa a través de Kieselgel. El filtrado se concentra para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 16
Una mezcla de 1 gramo del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 1.2 mililitros de di-isopropil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = iPr) (Aldrich #178535), se calienta a 105°C durante la noche. Se agrega una porción adicional de di-isopropil-acetal de N,Ndimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = iPr), y la mezcla se agita durante 2 días a 105°C. Entonces la mezcla se concentra para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 17
A 0.2 gramos del (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) en solución en 0.7 mililitros de tetrahidrofurano, se les agregan 0.4 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), y 0.17 mililitros de ter-butanol. La mezcla se agita a 80°C durante 8 horas, para proporcionar, después de la concentración a sequedad, el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 18
Una mezcla de 1 gramo del (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 3.4 mililitros de diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Aldrich #358800), se calienta a 50°C durante la noche. Entonces la mezcla se concentra para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 19
Se agregan 7 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a 5.6 gramos de una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 36, Método 2), y se calientan a 85°C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 48 horas. Entonces la mezcla se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 20
Se agregan 7 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a 7.5 gramos de una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 36, Método 2), y se calientan a 85°C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 48 horas. Luego la mezcla se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 21
Se agregan 7 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a 11.3 gramos de una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 36, Método 2), y se calientan a 85°C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 24 horas. Luego la mezcla se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 22
Se agregan 7 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a 18.8 gramos de una mezcla que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 36, Método 2), y se calientan a 85°C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 24 horas. Luego la mezcla se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 23
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (350 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 3), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se calienta a 55°C. Entonces la mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 5 mililitros de acetato de isopropilo. Entonces la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 24
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (302 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Luego se agrega el ter-butiléster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (302 miligramos), y la mezcla se agita entonces durante la noche. Después la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 25 Se agrega para-toluen-sulfonato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (1.9 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 2), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.7 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Entonces se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y luego la mezcla se agita durante la noche. Entonces la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método 26
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (1.75 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 2), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.7 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Entonces se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y luego la mezcla se agita durante la noche. Entonces la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC (Ejemplo 16-1, Métodos 1 a 26)
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
8-a (R1 = Boc): 10.4 minutos.
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos.
Ejemplo 16-2:Procesamiento/purificación del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetilamino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), se puede utilizar directamente a partir de la reacción, o se puede purificar, como se requiera. Este paso de purificación opcional se puede llevar a cabo para remover los solventes, reactivos, y/o productos generados a partir de estos reactivos, por ejemplo.
Método 1
Solución del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) (0.2 gramos en 2 mililitros de acetato de isopropilo) preparada de acuerdo con el Ejemplo 16-1, Método 14. Se agrega carbón activado (aproximadamente 50 miligramos), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra y se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante HPLC. Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 6, Método 7.
Método 2
Solución del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) (0.2 gramos en 2 mililitros de acetato de isopropilo), preparada de acuerdo con el Ejemplo 16-1, Método 14. Se agrega carbón activado (aproximadamente 50 miligramos), y la mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla se filtra y se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante HPLC. Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 16-2, Método 7.
Método 3
Solución del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) (0.2 gramos en 2 mililitros de acetato de isopropilo), preparada de acuerdo con el Ejemplo 16-1, Método 14. La mezcla se pasa a través de un cojín de Celite. Luego el filtrado se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante HPLC. Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 16-2, Método 7.
Método 4
Solución del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) (0.2 gramos en 2 mililitros de acetato de isopropilo), preparada de acuerdo con el Ejemplo 16-1, Método 14. La mezcla se pasa a través de un cojín de Kieselgel. Entonces el filtrado se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante HPLC. Datos espectroscópicos reportados como para el Ejemplo 16-2, Método 7.
Método 5
11 gramos del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), preparado de acuerdo con el Ejemplo 16-1, Método 14, se disuelven en 15 mililitros de acetato de isopropilo. La mezcla se pasa a través de un cojín de Kieselgel, y se lava con acetato de isopropilo (20 mililitros, cinco veces). El filtrado se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante JPLC. Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 16-2, Método 7.
Método 6
A 9 gramos del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), preparado de acuerdo con el Ejemplo 16-2, Método 5, se les agrega tolueno (50 mililitros). Entonces se remueve el solvente al vacío. Se agregan porciones adicionales de tolueno (50 mililitros, tres veces), y el solvente se remueve sucesivamente al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), como se determina mediante JPLC. Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 16-2, Método 7.
Método 7
A 9 gramos del 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me), preparado de acuerdo con el Ejemplo 16-2, Método 6, se les agrega heptano (15 mililitros). El solvente se remueve al vacío. Se agrega acetato de etilo (5 mililitros), y la mezcla se calienta a 50°C. Se agrega heptano (10 mililitros). La mezcla entonces se enfría a temperatura ambiente, y luego se concentra al vacío para dar el 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me). Datos espectroscópicos para el 7-b (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): Rf 0.49 (acetato de etilo). δH (400 MHz; DMSO) 1.48 (9H), 2.63 (2H), 2.79 (1H), 2.93 (6H), 3.06 (1H), 4.19 (1H), 6.96 (1H), 7.32 (3H), 7.44 (2H), 7.63 (4H); m/z (ES+) 407.1 ([MH+, 71%), 351 (100), 307 (41).
Método de HPLC (Ejemplo 16-2, Métodos 1 a 7)
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
8-a (R1 = Boc): 10.4 minutos.
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos.
Ejemplo 17: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dietil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et).
Método 1 con el Ejemplo 15), se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla entonces se diluye con 10 mililitros de acetato de isopropilo, y se filtra a través de sílice. Entonces el filtrado se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente sucesivamente con xileno (10 mililitros, tres veces), tolueno (10 mililitros, tres veces), acetato de isopropilo (10 mililitros, tres veces), y dietil-éter (10 mililitros, tres veces). El material se seca al vacío para proporcionar 1.54 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Rf 0.41 (acetato de etilo). δH (400 MHz, C6D6) 0.59 (6H), 1.63 (9H),
2.37 (2H), 2.44 (4H), 2.59 (1H), 3.50 (1H), 4.46 (1H), 7.10-7.29 (6H), 7.42-7.45 (4H).
Método 2
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (1.92 gramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 4), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.69 mililitros). Entonces la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 1 hora. Entonces la mezcla se concentra a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Luego la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 3
Se agrega tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (347 miligramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 5), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.14 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 1 hora. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Luego la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 4
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (430 miligramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 6), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.14 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 1 hora. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Entonces la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 5
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (430 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 6), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se agita a 55°C. Entonces la mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 5 mililitros de acetato de isopropilo. La mezcla entonces se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 6
Se agrega metil-sulfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (1.9 gramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 4), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.7 mililitros). Entonces la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y luego la mezcla se agita durante la noche. Entonces la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 7
Se agrega hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (430 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 6), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla entonces se agita durante la noche. Luego la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el ter-butiléster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 8
Se agrega tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (347 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 5), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Entonces se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se agita luego durante la noche. La mezcla se concentra entonces al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Método 9
Se agrega tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraetil-formamidinio (347 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 5), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Entonces se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y hexafluoro-fosfato de amonio (aproximadamente 1 miligramo), y luego la mezcla se agita durante la noche. La mezcla se concentra entonces al vacío para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 17, Método 1.
Ejemplo 18:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo).
Método 1
Una mezcla de metil-sulfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (18.5 gramos, preparada de acuerdo con el Ejemplo 7), y ter-butóxido de potasio (6.3 gramos) en tolueno (40 mililitros), se agita durante 1 hora. Se agrega el terbutil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (5 gramos), y la mezcla se calienta a 80°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de isopropilo, y se filtra a través de sílice, para dar el (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). La purificación mediante cromatografía (acetato de isopropilo) da el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). Rf 0.32 (acetato de etilo). δH (400 MHz, DMSO) 1.50 (9H), 1.80 (4H), 2.62 (1H), 2.71 (1H), 2.82 (1H), 3.06 (1H), 3.46 (4H), 4.19 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (2H), 7.36 (1H), 7.46 (2H), 7.62 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 433 ([MH]+, 100%), 377 (64), 333 (36).
Método 2
Una mezcla del hexafluoro-fosfato de 1-pirrolidin-1-il-metil-pirrolidinio (424 miligramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8), y ter-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 1.1 mililitros), se agita durante 1 hora a 50°C. Se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (0.1 gramos), y la mezcla se calienta a 60°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, se diluye con
acetato de isopropilo, y se filtra a través de sílice, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 18, Método 1.
Método 3
Una mezcla del metil-sulfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (380 miligramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 7), y ter-butóxido de sodio (0.1 mililitros) en tolueno, se agita durante la noche. Se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se calienta a 80°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se concentra al vacío, para dar el (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 18, Método 1.
Método 4
Se agrega hexafluoro-fosfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (424 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 8), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y la mezcla se calienta a 55°C. Luego la mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 5 mililitros de acetato de isopropilo. La mezcla entonces se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 18, Método 1.
Método 5
Se agrega hexafluoro-fosfato de 1-pirrolidin-1-il-metilen-pirrolidinio (424 miligramos) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 8), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.1 mililitros). Luego la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50°C. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (100 miligramos), y entonces la mezcla se agita durante la noche. La mezcla entonces se concentra al vacío para proporcionar el terbutil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = Pirrolidinilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 18, Método 1.
Ejemplo 19:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-di-isopropil-amino-met-(E)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr).
Método 1
Una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (11.7 mililitros), se agrega al hexafluoro-fosfato de diisopropil-(piperidin-1-il-metiliden)-amonio (5 gramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 12). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego se agrega a la reacción el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 gramo), y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de isopropilo, y se filtra a través de sílice. El residuo se concentra al vacío, y luego se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo), para dar el ter-butiléster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr). Rf 0.55 (acetato de etilo). 1H RMN (DMSO-d6), 7.65-7.62 (2 H), 7.61-7.58 (2 H), 7.47-7.42 (2 H), 7.37-7.31 (1 H), 7.29-7.25 (2 H), 7.01 (1 H), 4.28-4.20 (1 H), 3.84-3.70 (2 H), 3.07-3.01 (1 H), 2.82-2.73 (1 H), 2.71
2.63 (1 H) 2.49-2.44 (1 H), 1.49 (9 H), 1.13-1.08 (12 H).
Método 2
Se agrega tetrafluoro-borato de N,N,N’,N’-tetraisopropil-formamidinio (2.13 gramos, preparado de acuerdo con el Ejemplo 11), a una solución 1M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (5.69 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 1 hora a 50°C. Luego se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (500 miligramos), y la mezcla se agita a 60°C durante 1 hora. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye mediante la adición de 10 mililitros de acetato de isopropilo. Luego la mezcla se filtra a través de sílice, y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 19, Método 1.
Ejemplo 20:(R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidin-2-ona (7-a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me).
Una mezcla de la (S)-5-bifenil-4-il-metil-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidin-2-ona (8-a, R1 = Piv) (1.0 gramos, 3 milimoles), y ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Fluka #20425) (5.5 gramos), se agita a 80°C durante 17 horas. La mezcla entonces se enfría a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. Luego el residuo se disuelve en acetato de isopropilo, y se filtra a través de Kieselgel. El filtrado se concentra al vacío para dar la (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidin-2-ona (7-a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me). δH (400 MHz; DMSO) 1.31 (9H), 2.57 (1H), 2.70 (1H), 2.81 (1H) 2.98 (6H), 3.00 (1H), 4.40 (1H), 7.06 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H). m/z (ES+) 391 ([MH]+, 100%).
Ejemplo 21:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc).
Método 1
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (1 gramo, 2.5 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega ácido clorhídrico acuoso (al 37 por ciento; 0.2 mililitros), seguido por agua (2.1 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Las fases se separan, y la fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc). δH (400 MHz, DMSO) 1.51 (9H), 2.40 (1H), 2.50 (1H), 2.67 (1H), 3.11 (1H), 4.34 (1H), 7.26 (3H), 7.42 (2H), 7.58 (4H), 10.27 (1H); δH (400 MHz; CDCl3) 1.53, 1.76-1.80, 1.88-1.96, 2.272.33, 2.35-2.43, 2.49-2.61, 2.80-2.86, 3.00-3.11, 3.16-3.21, 3.51-3.54, 3.65-3.70, 4.25-4.36, 7.15-7.20, 7.26-7.30, 7.34-7.39, 7.46-7.53, 9.74 (0.4 H), 9.75 (0.2 H), 10.86 (0.4 H). m/z (+) 380 ([MH]+, 5%), 324 (100).
Método 2
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et) (1 gramo), se disuelve en tetrahidrofurano (6.9 mililitros), y se enfría a 10-15°C. Se agrega una solución de ácido sulfúrico concentrado (0.09 mililitros) en agua (3 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de isopropilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4), y se concentran al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc). Rf 0.49 (acetato de etilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 21, Método 1.
Método 3
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et) (32.5 gramos), se disuelve en tetrahidrofurano (190 mililitros) a 60°C. Luego la mezcla se enfría a 10-15°C. Se agrega una solución acuosa de ácido sulfúrico 1M (96 mililitros) durante un período de 30 minutos, dando una solución de un pH de 2. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con una solución de carbonato de potasio 1M (50 mililitros). Las fases se separan. La fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc). Rf 0.49 (acetato de etilo). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 21, Método 1.
Ejemplo 22:Forma de enol: (R)-5-bifenil-4-il-metil-1-(2,2-dimetil-propionil)-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]pirrolidin-2-ona (6-a, R1 = Piv).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me) (927 miligramos) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se enfría a 10°C. Se agrega ácido clorhídrico (1M, 2.6 mililitros), seguido por agua (2.1 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (5 mililitros), y se separan las fases. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, luego se seca (MgSO4). Se concentra al vacío para dar la (R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetil-propionil)-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-pirrolidin-2-ona (6-a, R1 = Piv). δH (400 MHz; DMSO) 1.31 (9H), 2.43 (1H), 2.50 (2H), 3.01 (1H), 4.53 (1H), 7.28 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.61 (2H), 7.64 (2H); m/z (ES+) 364 ([MH]+, 100%).
Ejemplo 23:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R=Boc).
Método 1
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (7 gramos) se agrega al tetrahidrofurano (210 mililitros), y la mezcla resultante se enfría a -78°C. Se agrega hidruro de di-isobutil-aluminio (109 mililitros, 103 milimoles; 0.95M en tetrahidrofurano) durante 1.5 horas. Entonces a la mezcla se le agrega Sal de Rochelle (430 mililitros; 1.2M en agua), y la mezcla se agita vigorosamente. Se agrega acetato de etilo (400 mililitros), y se separan las fases. La fase orgánica se
concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en acetato de isopropilo (20 mililitros), y se lava con salmuera (20 mililitros). Las fases se separan. La fase orgánica se concentra entonces al vacío. Se agrega dietil-éter (50 mililitros), se filtra, y el filtrado se concentra, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (4-a, R1 = Boc), se puede purificar opcionalmente mediante cromatografía en columna, eluyendo con 3:1 de heptano/acetato de acetilo. 1H RMN: δH (400 MHz, CDCl3) 1.62 (9H), 2.56 (1H), 2.60 (1H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.43 (1H), 5.45 (1H), 6.17 (1H),
7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.54 (2H), 7.57 (2H); m/z (+ESI) 381 ([MNa]+, 7%), 364 ([MH]+, 12), 308 (100), 264 (10).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) es un sólido cristalino, y se puede caracterizar mediante análisis de rayos-X de un solo cristal y patrones en polvo de rayos-X. Las reflexiones en el patrón de difracción de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano inter-celosía (2θ promedio en [º] se indican con el límite de error de + 0.2): 2θ en [º]: 4.7, 9.3, 10.5, 13.3, 13.9, 15.3, 16.9, 18.0, 18.6, 19.6, 20.9, 21.8, 22.9, 23.3, 27.5, 28.1, 30.7, 34.9. Las reflexiones más intensas en el patrón de difracción de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano inter-celosía (2θ promedio en [º] se indican con el límite de error de + 0.2): 2θ en [º]: 4.6, 10.5, 13.3, 13.9, 16.9, 18.6, 19.6, 20.9. Datos tomados utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance, utilizando radiación de Cu-Kα.
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 4. El único cristal para esta determinación se obtiene a partir de metanol/agua como solvente.
Datos del cristal [registrados a 100(2) K]
Fórmula empírica: C23H25NO3.
Peso de la fórmula: 363.44.
Sistema del cristal: Monoclínico.
Grupo de espacio: P21.
Parámetros de la celda: a = 11.512(2) Å.
b = 9.197(2) Å.
c = 19.002(2) Å.
α = 90°.
β = 94.737(7)°.
γ = 90°.
Volumen de la celda unitaria: 2005.0(4) Å3.
Z* 4.
Densidad calculada: 1.204 mg m-3 .
*(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Método 2
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (100 miligramos, 0.25 milimoles) se agrega a tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a 0°C. Entonces se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (111 miligramos, 0.50 milimoles). La mezcla se agita durante 1 hora, y luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua (5 mililitros), y luego se extrae con tolueno. La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 23, Método 1.
Ejemplo 24:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc).
Método 1
El (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (67.5 gramos) se disuelve en tetrahidrofurano (340 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega ácido clorhídrico (al 37 por ciento; 13.1 mililitros), seguido por agua (143.4 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Las fases se separan. A la fase orgánica se le agrega una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua; 138 mililitros). Se agrega en porciones carbonato de potasio (31.8 gramos) durante 4 horas. Se agrega una solución de hidróxido de tetra-n-butil-amonio (14.2 mililitros), seguida por una solución de hidróxido de sodio (al 30 por ciento en agua), hasta un pH de 10.5. La mezcla se agita durante 2 horas. Las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua (100 mililitros), y se agrega bisulfito de sodio (20 gramos). Se agrega una solución de tolueno (100 mililitros) y cloruro de sodio (al 20 por ciento; 50 mililitros). Las fases se separan. La fase orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio (al 20 por ciento; 50 mililitros), se seca (Na2SO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) (63 gramos). El material se puede recristalizar como sigue: el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (4-a, R1 = Boc) (58.4 gramos) se disuelve en metanol (525 mililitros) a 50°C. Se agrega agua (175 mililitros), y la mezcla se enfría a 0°C. El sólido se recolecta mediante filtración, y la torta se lava con una mezcla de metanol (53 mililitros) y agua (18 mililitros). Luego el sólido se seca al vacío, dando el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 23.
Método 2
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (66.7 gramos) se disuelve en tetrahidrofurano (340 mililitros), y se enfría a 10°C. Se agrega ácido sulfúrico (al 96 por ciento; 6.9 mililitros), seguido por agua (52 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Las fases se separan. La fase orgánica se agrega a una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua; 138 mililitros). Se agrega una solución de hidróxido de tetra-n-butil-amonio al 1 por ciento (14.2 mililitros). Se agrega en porciones carbonato de potasio (27.8 gramos) durante 0.5 horas. Se agrega una solución de hidróxido de sodio (15.1 gramos) durante 3 horas, manteniendo un pH de 10.5. Las fases se separan. La fase orgánica se separa (100 mililitros), seguida por una solución de bisulfito de sodio (21.4 gramos). Se agrega una solución de tolueno (100 mililitros) y cloruro de sodio (50 mililitros). Las fases se separan. La fase orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio (al 20 por ciento; 50 mililitros), se seca (Na2SO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) (63 gramos). El material se puede recristalizar como sigue: el ter-butiléster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (4-a, R1 = Boc) (58.4 gramos) se disuelve en metanol (525 mililitros) a 50°C. Se agrega agua (175 mililitros), y la mezcla se enfría a 0°C. El sólido se recolecta mediante filtración, y la torta se lava con una mezcla de metanol (53 mililitros) y agua (18 mililitros). Luego el sólido se seca al vacío, dando el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 23.
Método de HPLC (Ejemplo 24).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
6-a (R1 = Boc): 2.62 minutos.
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos. Ejemplo 25: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc).
Método 1
2.0 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico crudo (6-a, R1 = Boc) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se someten a una reacción con 5.0 gramos de una solución acuosa de formaldehído al 37 por ciento, y 0.7 gramos de carbonato de sodio. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se remueve la fase acuosa. La fase orgánica se diluye con tolueno, se lava con agua, y se concentra a sequedad, para proporcionar un residuo oleoso. Éste último se somete entonces a cromatografía en gel de sílice (100 gramos de gel de sílice Merck), eluyendo con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo e isopropilo, para separar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc).
Datos espectroscópicos para el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) como en el Ejemplo 23.
Datos espectroscópicos para el (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc): δH (400 MHz, DMSO) 1.51 (9H), 1.89 (1H), 1.98 (1H), 2.55 (1H), 2.85 (1H), 3.50-2.62 (2H), 4.24-4.30 (1H), 4.45 (1H), 7.28-7.34 (3H), 7.41-7.45 (2H), 7.58-7.63 (4H); m/z (ES+) 382 ([MH]+, 9%), 326 (100), 282 (12).
Método 2
1 gramo del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc) se agrega al tetrahidrofurano (2.5 mililitros) a temperatura ambiente. Luego se agrega una solución de formaldehído al 37 por ciento (1.3 mililitros). Entonces se agrega en porciones carbonato de potasio (0.28 gramos), y la mezcla resultante se agita entonces durante 72 horas a temperatura ambiente. Subsiguientemente se agregan agua (1 mililitro), y una solución de bisulfito de sodio (0.5 mililitros). Las fases se separan, y la fase orgánica se seca (MgSO4). La mezcla se concentra al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), y el 20 por ciento del (5-a, R1 = Boc) (mediante RMN). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 3
7.4 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6a, R1 = Boc) disueltos en 50 mililitros de tetrahidrofurano, se mezclan junto con 4.4 gramos de una solución acuosa de formaldehído al 37 por ciento, 0.13 gramos de una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio al 40 por ciento, y 40 mililitros de una solución de carbonato de potasio 1M. Después de 1 hora de agitación a 40°C, se separan las dos fases. La fase orgánica se diluye con 50 mililitros de tolueno, y se concentra al vacío hasta aproximadamente 20 mililitros. El residuo se diluye nuevamente con 85 mililitros de tolueno. Se agrega 2,4diazabiciclo-undeceno, seguido por 0.42 gramos de cloruro de metan-sulfonilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agregan 10 mililitros de agua, y la mezcla se acidifica con varias gotas de ácido sulfúrico. Se remueve la fase acuosa, la fase orgánica se lava con 10 mililitros de agua, y se concentra al vacío a sequedad. El residuo se disuelve en 100 mililitros de metanol a 50°C, y se satura a la misma temperatura con 25 mililitros de agua. La suspensión se enfría después hasta 0°C, se filtra, se lava con 12 mililitros de metanol/agua, 2:1, y se seca al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 4
Una mezcla de una solución de carbonato de potasio en agua (1M, 2.3 mililitros), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.01 mililitros), y una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua, 0.32 mililitros), se agrega al ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc). La mezcla resultante se agita rápidamente, y se calienta a 50°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. Rf (acetato de etilo): 0.77 (4-a, R1 = Boc); 0.44 (5a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 5
A una solución del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (3.8 gramos) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, Método 3), se le agregan carbonato de potasio (2.8 gramos en 20 mililitros de agua), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.03 gramos), y una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua, 2.2 mililitros), para dar una solución de un pH de 11. Luego la mezcla se agita durante 2 horas a 45°C. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La fase orgánica se divide con tolueno (20 mililitros), y se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, 40 por ciento), y luego con salmuera (20 mililitros). Entonces la fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 6
A una solución del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (3.8 gramos) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, Método 3), se le agregan carbonato de potasio (2.8 gramos en 20 mililitros de agua), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.03 gramos), y cloral (4.4 gramos), para dar una solución de un pH de 11. Luego la mezcla se agita durante 2 horas a 45°C. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros), y se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, 40 por ciento), y luego con salmuera (20 mililitros). Entonces la fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 7
A una solución del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (3.8 gramos) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, Método 3), se le agregan carbonato de potasio acuoso (0.2 mililitros, 1M), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.07 gramos), y una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua, 2.2 mililitros), para dar una solución de un pH de 8. Entonces la mezcla se agita durante 2 horas a 45°C. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros), y se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, al 40 por ciento), y luego con salmuera (20 mililitros). Entonces la fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 8
A una solución del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (3.8 gramos) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, Método 3), se le agregan una solución acuosa de formato de sodio 1M (20 mililitros), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.07 gramos), y una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua, 2.2 mililitros), para dar una solución de un pH de 7. Luego la mezcla se agita durante 4 horas a 45°C. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros), y se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, 40 por ciento), y luego con salmuera (20 mililitros). Entonces la fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 9
A una solución del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (3.8 gramos) (preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, Método 3), se le agregan una solución acuosa de acetato de sodio 1M (20 mililitros), una solución de hidróxido de tetrabutil-amonio (al 40 por ciento, 0.07 gramos), y una solución de formaldehído (al 37 por ciento en agua, 2.2 mililitros), para dar una solución de un pH de 8. La mezcla se agita entonces durante 4 horas a 45°C. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se separan las fases. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros), y se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, al 40 por ciento), y luego con salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca entonces (MgSO4), y se concentra al vacío, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 25, Método 1.
Método 10
A una mezcla de 3.79 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (solución 0.4M), se le agregan carbonato de potasio (20 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (0.07 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua). Entonces se agrega a la mezcla el formaldehído (2.2 mililitros, al 37 por ciento en agua). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Se separan las fases. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros). La fase orgánica se lava entonces con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con salmuera (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 11
A una mezcla de 3.79 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc) en tetrahidrofurano (solución 0.4M), se le agregan carbonato de potasio (20 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (0.07 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (2.2 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. El pH de la mezcla se ajusta a un pH de 14 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio (1M en agua). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (20 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (20 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con salmuera (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 12
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato ácido de sodio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). La fase orgánica se lava entonces con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en agua), y luego con salmuera (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 13
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de cesio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con salmuera (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 14
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de sodio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con salmuera (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 15
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 16
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). Luego se agrega sulfóxido de dimetilo (1 mililitro). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 17
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). Luego se agrega 1-metil-2-pirrolidinona (1 mililitro). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 18
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al tetrahidrofurano (2 mililitros). Entonces se agrega 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mililitro). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Entonces la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 19
A una mezcla de 200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc), en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregan formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). El pH de la mezcla se ajusta a un pH de 9 mediante la adición de una solución de carbonato de potasio (1M en agua). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. Luego la fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). La fase orgánica se lava entonces con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 20
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan al acetonitrilo (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio
(1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Entonces la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 21
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan a acetona (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (5 mililitros). Entonces la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 22
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan a butanol terciario (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.12 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. La mezcla se diluye con agua (5 mililitros) y acetato de etilo (5 mililitros). Las fases se separan. Entonces la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). La fase orgánica separada se seca entonces (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 23
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan a tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.10 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con acetato de etilo (5 mililitros). Luego la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y después con agua (5 mililitros). Entonces la fase orgánica separada se seca (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 24
200 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc), se agregan a tetrahidrofurano (2 mililitros). A la mezcla se le agregan carbonato de potasio (1.05 mililitros, solución 1M en agua), e hidróxido de tetrabutil-amonio (3.5 microlitros, al 40 por ciento en peso en agua). Luego se agrega formaldehído (0.16 mililitros, al 37 por ciento en peso en agua) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 45°C. Las fases se separan. La fase orgánica se diluye con acetato de etilo (5 mililitros). Entonces la fase orgánica se lava con una solución de bisulfito de sodio (5 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua), y luego con agua (5 mililitros). Entonces la fase orgánica separada se seca (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (4-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC (Ejemplo 25, Métodos 1-24).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5
minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
6-a (R1 = Boc): 2.62 minutos.
5-a (R1 = Boc): 8.39 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos. Ejemplo 26: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc).
50 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc), y 261 gramos de reactivo de Bredereck (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), se agitan a 80°C durante 24 horas, y después se concentran al vacío, para proporcionar 67.5 gramos de un residuo viscoso. Éste último se disuelve en 340 mililitros de tetrahidrofurano, y se mezcla con 13.1 mililitros de ácido clorhídrico al 37 por ciento en 143 mililitros de agua. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se remueve la fase acuosa inferior, y se agregan
150.2 gramos de formaldehído acuoso al 37 por ciento, seguidos por 30 gramos de carbonato de potasio agregado en porciones a 20-25°C. Nuevamente, después de 3 horas de agitación, se remueve la fase acuosa. La fase orgánica restante se diluye con 100 mililitros de tolueno, se lava con 50 mililitros de salmuera, y se concentra al vacío, para dejar 58.4 gramos de un residuo viscoso. Éste último se disuelve en 525 mililitros de metanol a 50°C, y se satura a la misma temperatura con 175 mililitros de agua. La suspensión resultante se enfría a 0°C, se filtra para recolectar los cristales, se lava con 60 mililitros de metanol/agua, 2:1, y se seca al vacío, para proporcionar cristales blancos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 23.
Método de HPLC (Ejemplo 26).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
6-a (R1 = Boc): 2.62 minutos.
8-a (R1 = Boc): 10.4 minutos.
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos.
Ejemplo 27: (R)-5-bifenil-4-il-metil-1-(2,2-dimetil-propionil)-3-metilen-pirrolidin-2-ona (4-a, R1 = Piv).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 =Piv) (680 farmacéuticamente aceptable) se disuelve en tetrahidrofurano (3.5 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega una solución de formaldehído (1.8 mililitros, al 37 por ciento en agua), seguida por la adición en porciones de carbonato de potasio (388 miligramos). Entonces la mezcla se agita durante 70 horas. Subsiguientemente se agregan agua (1 mililitro), y una solución de bisulfito de sodio (0.5 mililitros). Las fases se separan, y la fase orgánica se seca (MgSO4). El material crudo se purifica mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo, 10:1), para dar la (R)-5-bifenil-4-il-metil-1-(2,2-dimetil-propionil)-3-metilen-pirrolidin-2-ona (4-a, R1 = Piv). δH (400 MHz, DMSO) 1.34 (9H), 2.55-2.64 (2H), 2.70 (1H), 3.26 (1H), 4.59 (1H), 5.55 (1H), 5.98 (1H), 7.26 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.53-7.58 (4H). m/z (ES+) 348 ([MH]+, 100%).
Ejemplo 28:(R)-5-bifenil-4-il-metil-1-(2,2-dimetil-propionil)-3-metilen-pirrolidin-2-ona (4-a, R1 = H).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) (509 miligramos) se disuelve en dicloro-metano (10 mililitros). La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega ácido trifluoroacético (0.5 mililitros). Entonces la mezcla se agita durante 2 horas, y luego se extrae con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros). Las fases se separan. La fase orgánica se seca (MgSO4), y se concentra, para dar la (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-pirrolidin-2-ona (4-a, R1 = H). δH (400 MHz, DMSO) 2.47 (1H), 2.68 (1H), 2.74 (1H), 2.87 (1H), 3.87 (1H), 5.22 (1H), 5.64 (1H), 7.33 (3H), 7.45 (2H), 7.60 (2H), 7.65 (2H), 8.32 (1H); m/z (+) 264 ([MH]+, 100%); m/z (+ESI) 264 ([MH]+, 100%).
La (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-pirrolidin-2-ona (4-a, R1 = H) es un sólido cristalino, y se puede caracterizar mediante un patrón en polvo de rayos-X. Las reflexiones en el patrón en polvo de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano inter-celosía (2θ promedio en [º] se indican con el límite de error de + 0.2): 2θ en [º]: 7.1, 13.3, 13.7, 14.5, 16.6, 17.7, 18.2, 19.4, 21.4, 22.5, 23.6, 24.0, 26.5, 27.6, 29.1, 29.9. Datos tomados utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance, empleando radiación de Cu-Kα.
Método de HPLC (Ejemplo 28)
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
4-a (R1 = H): 5.70 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos.
H
Ejemplo 29: Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me, Y = O).
Se disuelven 1.1 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) en 12 mililitros de metanol. Se agrega HCl en metanol (preparado mediante un tubo de alimentación de HCl gaseoso hacia el metanol; la determinación del contenido de HCl se hace en peso), hasta que se alcanza un pH de 2. La solución amarilla resultante se agita durante 4 horas adicionales, y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 por ciento, para dar un pH mayor de 7. Después de la extracción con dicloro-metano, la fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a sequedad. El aceite amarillo resultante se purifica mediante cromatografía en columna, para dar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me) como una mezcla de 88:12 de diaestereómeros [proporción de diaestereómeros (3S):(3R), respectivamente]. 1H RMN (CDCl3): Datos para la mezcla de diaestereómeros: 1.62, 1.64, 1.89, 2.02, 2.26, 2.40, 2.69, 2.81, 2.92, 3.14, 3.20, 3.39, 3.44, 3.47, 3.52, 4.29, 4.40, 4.69, 7.27-7.39, 7.46, 7.56-7.62. La proporción de los diaestereómeros se determina mediante la integración de los pares de señales a
3.39 ppm y a 3.44 ppm (diaestereómero mayor y menor, respectivamente), o a 3.47 ppm y a 3.52 ppm (diaestereómero mayor y menor, respectivamente).
El ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me), como una mezcla de 88:12 de diaestereómeros [proporción de diaestereómeros (3S):(3R), respectivamente], se puede recristalizar a partir del ter-butil-metil-éter, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me).
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 5a.
Datos del cristal [registrados a 120(2) K]
Fórmula empírica: C15H31NO5.
Peso de la fórmula: 425.51.
Sistema del cristal: Orto-rómbico.
Grupo de espacio: P212121
Parámetros de la celda: a = 6.645(2) Å.
b = 15.761(4) Å.
c = 22.439(6) Å.
α = 90°.
β = 90°.
γ = 90°.
Volumen de la celda unitaria: 2350.1(11) Å3.
Z* 4.
Densidad calculada: 1.203 mg m-3 . *(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria). El ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc,
5 R9 = Me, R9 = Me) como una mezcla de 88.12 de diaestereómeros [proporción del diaestereómero (3S):(3R), respectivamente], se puede recristalizar a partir de acetato de etilo/hexano, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me).
La estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 5b. Datos del cristal [registrados a 100(2) K]
10 Fórmula empírica: C25H31NO5. Peso de la fórmula: 425.51. Sistema del cristal: Orto-rómbico. Grupo de espacio: P212121 Parámetros de la celda: a = 6.638(3) Å.
15 b = 15.746(6) Å. c = 22.420(8) Å. α = 90°. β = 90°. γ = 90°.
20 Volumen de la celda unitaria: 2343.4(16) Å3. Z* 4. Densidad calculada: 1.206 mg m-3 . *(Número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Ejemplo 30: Yoduro de ((3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-1-ter-butoxi-carbonil-2-oxo-pirrolidin-3-il-metil)-trimetil25 amonio (10-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me, R10 = Me).
El ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetil-amino-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (9-a, R1 = 5
Boc, R6 = Me, R7 = Me) (108 miligramos) (proporción de diaestereómeros (3S):(3R), 85:15, de acuerdo con el análisis de RMN), se diluye con 4 mililitros de metanol, y luego se agregan 328 microlitros de yoduro de metilo. Entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego la mezcla se concentra a sequedad, para dar el yoduro de ((3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-1-ter-butoxi-carbonil-2-oxo-pirrolidin-3-il-metil)-trimetilamonio (10-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me, R10 = Me). 1H RMN (DMSO): 1.51 (9H), 1.98 (1H), 2.18 (1H), 3.00 (1H),
3.08 (1H), 3.13 (9H), 3.38-3.43 (2H), 3.72 (1H), 4.25 (1H), 7.38 (1H), 7.42 (2H), 7.48 (2H), 7.67 (4H). m/z: 423 ([M]+, 100%). IR (solución en CH2Cl2, ν/cm-1): 3040; 1781; 1742; 1724; 1487; 1371; 1298; 1277; 1150; 985. Con base en la RMN, la proporción de diaestereómeros (3S):(3R) es 85:15.
Ejemplo 31:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc).
El ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetil-amino-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico crudo (9-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (13.8 gramos) se diluye con 40 mililitros de metanol, y luego se agregan 16.9 mililitros de yoduro de metilo. Entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y subsiguientemente se concentra a sequedad. Luego se agregan al residuo 30 mililitros de una solución saturada de NaHCO3, y 15 mililitros de dicloro-metano. La emulsión resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La capa orgánica se separa entonces, se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna (pentano/ter-butil-metil-éter = 8:2 a 7:3), para dar el ter-butiléster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 23.
Método de HPLC (Ejemplo 31)
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
9-b (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 10.5 minutos.
9-c (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos.
Ejemplo 32: Ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) (27.7 gramos) se disuelve en tetrahidrofurano (270 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega bromuro de tetrabutil-amonio (0.24 gramos), seguido por agua (10 mililitros). Entonces la mezcla se enfría a 10°C. Se agrega una solución de hidróxido 5 de litio (7.3 gramos) en agua (92 mililitros) durante 2 horas. Se agrega ácido fosfórico (37 gramos, 85 por ciento) hasta un pH de 3. Entonces las fases se separan. La fase orgánica se diluye con tolueno (100 mililitros), y se lava con salmuera. Las fases se separan. La fase orgánica se concentra entonces al vacío. El residuo se disuelve en acetonitrilo (350 mililitros) a 80°C, y se destila azeotrópicamente. Se agrega más acetonitrilo (150 mililitros), y la mezcla se enfría a 0°C. El sólido se recolecta mediante filtración y se seca, para proporcionar el ácido (R)-5-bifenil-410 il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) (25.7 gramos). δH (400 MHz, DMSO) 1.30 (9H), 2.29 (1H), 2.50 (1H), 2.75 (2H), 3.91 (8H), 5.62 (1H), 6.09 (1H), 6.66 (1H), 7.28 (2H), 7.33 (1H),
7.44 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H).
El ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) es un sólido cristalino. Las reflexiones en el patrón de difracción de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano
15 inter-celosía (2θ promedio en [º] se indican con el límite de error de + 0.2). 2θ en [º]: 4.4, 6.2, 8.6, 9.0, 9.9, 12.5, 13.4, 13.8, 14.1, 16.0, 17.8, 18.4, 19.3, 20.8, 21.7, 22.2, 23.1, 24.6, 25.0, 25.7, 27.6. Las reflexiones más intensas en el patrón de difracción de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano inter-celosía (2θ promedio en [º] se indican con el límite de error de + 0.2). 2θ en [º]: 4.3, 6.2, 8.6, 9.9, 12.5, 13.4, 16.0, 17.8, 18.4, 19.3. Datos tomados utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance, empleando radiación de Cu-Kα.
20 Método de HPLC (Ejemplo 32).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B).
25 Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
2-a (R1 = Boc; R2 = H; R3 = CO2H): 2.40 minutos.
4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos.
Ejemplo 33: Ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, 30 R3 = CO2H).
Se agregan 210 gramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a 1,285 gramos (2,000 mililitros) de una mezcla que contiene los compuestos de las Fórmulas 13, 14, 15 (en donde R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) a temperatura ambiente. La solución se calienta a 80-85°C, y se agita durante aproximadamente 15 horas. La solución se concentra al vacío (90°C, 30 mbar), para proporcionar un residuo. (El destilado recolectado, que contiene a los compuestos de las Fórmulas 13, 14, 15 (en donde R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), se puede volver a utilizar opcionalmente en las siguientes reacciones, donde sea apropiado). El residuo se disuelve en 1,430 mililitros de tetrahidrofurano. Entonces se agregan 37.8 gramos de ácido sulfúrico diluido en 638 mililitros de agua. La mezcla subsiguientemente se agita vigorosamente a 10-15°C. Durante este tiempo, el pH se mantiene en el intervalo de un pH de 2 a 3, mediante la adición de porciones adicionales de ácido sulfúrico, como se requieran. Después de 1 hora, se remueve la fase acuosa inferior, y la fase orgánica restante se lava con aproximadamente 6 gramos de una solución saturada de carbonato de potasio. Luego se agregan 1,194 gramos de solución de carbonato de potasio (solución 1M), seguidas por 3.94 gramos de solución de hidróxido de tetrabutilamonio (al 40 por ciento), y 133 gramos de una solución acuosa de formaldehído (al 37 por ciento). Esta mezcla se calienta a 40-45°C, y se agita pesadamente durante aproximadamente 2 horas. Luego se remueve la fase acuosa. A la fase orgánica restante, se le agregan 300 mililitros de agua. Luego se agregan 97 gramos de una solución de sulfito de sodio (al 40 por ciento), mientras que se mantiene la temperatura debajo de 40°C. Posteriormente, se remueve la fase acuosa, y es reemplazada con 600 mililitros de agua fresca. El tetrahidrofurano se remueve mediante destilación (camisa a 50°C, 100-200 mbar), para proporcionar una suspensión blanca. Se agregan 1,500 mililitros de tolueno a 50°C. Nuevamente se remueve la fase acuosa inferior, y la fase orgánica restante se lava con aproximadamente 200 mililitros de agua. Ésta última se concentra parcialmente al vacío, con el objeto de remover cualquier agua mediante destilación azeotrópica, mientras que el destilado es reemplazado con tolueno fresco. Posteriormente, se agregan 54 gramos de diazabiciclo-undeceno (DBU), así como 17 gramos de cloruro de metansulfonilo, con precaución, a 20-25°C. Después de una hora de agitación, se agregan aproximadamente 300 mililitros de agua, seguidos por 1.4 gramos de ácido sulfúrico concentrado, con el objeto de reducir el pH hasta 6-7. La fase acuosa se remueve, y la fase orgánica restante se lava con 300 mililitros de agua. Se agregan 600 mililitros de agua, y el solvente se remueve mediante destilación bajo presión reducida, para proporcionar una suspensión blanca. Luego se agregan aproximadamente 1,500 mililitros de tetrahidrofurano, seguidos por 57 gramos de hidróxido de litio disueltos en 300mililitros de agua. La mezcla se agita pesadamente a 10-15°C durante aproximadamente 2 horas. Entonces se agregan con precaución 100 gramos de ácido fosfórico (al 58 por ciento), con el objeto de ajustar el pH hacia 3-4. Luego se agregan aproximadamente 300 mililitros de tolueno, y se remueve la fase acuosa. La fase orgánica restante se lava con 200 mililitros de salmuera, y se concentra hasta la mitad del volumen original al vacío. El residuo se diluye con 300 mililitros de tetrahidrofurano, y se filtra. Entonces el tetrahidrofurano es reemplazado por acetonitrilo mediante destilación, mientras que se mantiene el volumen constante mediante destilación al vacío. Después de remover la mayor parte del tetrahidrofurano, se cristaliza el producto deseado, dando lugar a una pasta espesa. Ésta última se enfría a 0°C, y el sólido se recupera mediante filtración. Ésta última se seca al vacío a 50°C, para proporcionar el ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 32.
Método de HPLC (Ejemplo 33).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 60°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
2-a (R1 = Boc; R2 = H; R3 = CO2H): 2.40 minutos.
6-a (R1 = Boc): 2.62 minutos. 5-a (R1 = Boc): 8.39 minutos. 8-a (R1 = Boc): 10.4 minutos. 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0 minutos. 4-a (R1 = Boc): 12.0 minutos.
Ejemplo 34: Ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc).
Método 1
1.3 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se disuelven en 40 mililitros de acetato de etilo. Después de la adición de 0.3 gramos de Pd/Cal 10 por ciento (Engelhard 4505), el sistema se inunda varias veces con hidrógeno, y subsiguientemente se agita a 20°C y a 4 bar de hidrógeno durante 5 días. La mezcla de reacción resultante se filtra a través de Cellflock, y se concentra a sequedad, proporcionando el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1= Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1= Boc). Proporción de diaestereómero de 33:67 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 2
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agrega a tetrahidrofurano, para alcanzar una concentración del sustrato de 0.05M. Se agrega trietil-amina (1 equivalente) a la mezcla. Entonces se agrega Pd/C al 5 por ciento a 102023 (25 por ciento en peso/peso), a la mezcla. Entonces la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 bar. La mezcla se agita a 40°C durante 3 horas. Luego la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida. La proporción de diaestereómeros es de 39:61 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Procedimiento General (Métodos 3 a 8).
El ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agrega a tetrahidrofurano, metanol, o acetato de isopropilo, a temperatura ambiente, para alcanzar una concentración del sustrato de 0.05M, 0.167M, Ó 0.25M. Entonces se agrega a la mezcla un catalizador heterogéneo (25 por ciento por masa con respecto al 7-a). Luego la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 bar. La mezcla se agita a 40°C, a 45°C, a 55°C, o a 65°C, durante 1.5 horas o durante 3 horas. Luego la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida.
Método 3
Catalizador: Pd(S)/C al 5 por ciento A103038: tetrahidrofurano; 0.05M; 55°C; 3 horas. Proporción de diaestereómero de 29:71 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 4
Catalizador: Pd/C tipo 39 al 5 por ciento; metanol; 0.05M; 55°C; 3 horas. Proporción de diaestereómeros de 42:58 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 5
Catalizador: Pd(S)/C al 5 por ciento A103038; tetrahidrofurano; 0.167M; 40°C; 1.5 horas. Proporción de diaestereómeros de 14:86 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 6
Catalizador: Pd(S)/C al 5 por ciento A103038; tetrahidrofurano; 0.167M; 40°C; 3 horas. Proporción de diaestereómeros de 21:79 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 7
Catalizador: Pd/C tipo 37 al 5 por ciento; acetato de isopropilo; 0.167M; 65°C; 3 horas. Proporción de diaestereómeros de 34:66 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 8
Catalizador: Pd/C tipo 39 al 5 por ciento; tetrahidrofurano; 0.25M; 65°C; 3 horas. Proporción de diaestereómeros de
39:61 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 9
1.3 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), se agregan a acetato de etilo (40 mililitros), a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla 0.3 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón (Engelhard 4505) y agua (0.3 mililitros). Luego la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 4 bar. La mezcla se agita a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 4 bar durante 4 días. Entonces la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida. Luego el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 70:30), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 67:33 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 10
1.3 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), se agregan a acetato de etilo (40 mililitros), a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla 0.3 gramos de catalizador Lindlar (ex Aldrich). Luego la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 2 bar. La mezcla se agita a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 2 bar durante 3 días. Entonces la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida. Luego el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 70:30), para proporcionar el terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 99.2:0.8 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 11
1.3 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me), se agregan a acetato de etilo (40 mililitros), a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla 0.3 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón (Engelhard 4505). Luego la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 2 bar. La mezcla se agita a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 2 bar durante 3 días. Entonces la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida. Luego el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 70:30), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 88.8:11.2 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método 12
1.3 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1
carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agregan a acetato de etilo (40 mililitros), a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla 0.3 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón (Engelhard 4505), y una gota de una solución acuosa de hidróxido de sodio. Luego la mezcla se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 4 bar. La mezcla se agita a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 4 bar durante 4 días. Luego la mezcla se filtra para remover el catalizador, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano, 70:30), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 76:24 (3-a, R1 = Boc:3-b, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC 1 (Ejemplo 34, Métodos 1, 9, 10, 11, y 12).
Columna:X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 10 minutos (70 por ciento de B), 11 minutos (70 por ciento de B), 13 minutos (80 por ciento de B), 16 minutos (80 por ciento de B), 16.1 minutos (20 por ciento de B), 19 minutos 20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 ó 254 nanómetros. Temperatura: 55°C ± 2°C.
Tiempos de retención:
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 9.6 minutos.
3-a y 3-b (R1 = Boc): 10.3 minutos.
Método de HPLC 2 (Ejemplo 34, Métodos 1, 9, 10, 11, y 12).
Columna:Chiralpak AD-RH, 150 x 2.6 milímetros, 5.0 micras. Fase móvil A (Agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Isocrática: 0 minutos (80 por ciento de B); 15 minutos (80 por ciento de B). Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/min-1 . Longitud de onda: 210 nanómetros.
Tiempos de retención:
3-a, R1 = Boc: 6.3 minutos.
3-b, R1 = Boc: 6.9 minutos.
Método de HPLC 3 (Ejemplo 34, Métodos 2 a 8).
Columna:Chiralpak AD-RH, 150 x 4.6 milímetros. Fase móvil A (Agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Isocrática: 0 minutos (20 por ciento de B); 15 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/min-1. Longitud de onda de 210 nanómetros. Temperatura de la columna: 40°C.
Tiempos de retención:
(3-a, R1 = Boc):6.2 minutos.
(3-b, R1 = Boc):6.8 minutos.
Ejemplo 35:Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu).
Método 1
Una mezcla de 1.01 gramos de diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Aldrich #358800), y 0.73 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente, proporcionando una solución que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me), como se determina mediante RMN (datos espectroscópicos como en el Ejemplo 14, Método 1).
Método 2
Una mezcla de 1.01 gramos de diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Aldrich #358800), y 0.73 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se calienta a 45°C durante 4 horas. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente, proporcionando una solución que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me), como se determina mediante RMN (datos espectroscópicos como en el Ejemplo 14, Método 1).
Método 3
Una mezcla de 1.01 gramos de diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (Aldrich #358800), y 0.73 gramos de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (Aldrich, #221058), se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente, proporcionando una solución que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me), como se determina mediante RMN (datos espectroscópicos como en el Ejemplo 14, Método 1).
Ejemplo 36:Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), terpentoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et), y diterpentoxi-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et).
NMe2 +NMe2 NMe2
NMe2 Me2N Cl-Me2N NMe2 Me2N O OO
Método 1
57.5 gramos de cloruro de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio se agregan a 93 gramos de una solución de amilato de sodio al 40 por ciento en tolueno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego la mezcla se filtra, y la torta se lava con tolueno (22 gramos), para proporcionar una solución que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et). Una muestra del filtrado se concentra al vacío. 1H RMN (C6D6): 0.81-0.84, 0.92-0.98, 1.02, 1.10, 1.20, 1.30-1.34, 1.47-1.62, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.02. Las cantidades relativas del 13 (R6 = Me; R7 = Me), del 14 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y del 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me), se determinan mediante la integración de las señales a 3.02, 4.06, y 5.02 ppm, respectivamente.
Método 2
41 gramos de cloruro de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio se agregan a 67 gramos de una solución de amilato de sodio al 40 por ciento en tolueno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtra, y la torta se lava con tolueno (10 mililitros, dos veces). Luego la mezcla se diluye hasta un volumen total de 100 mililitros, para proporcionar una solución que contiene el 13, el 14, y el 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 36, Método 1.
Ejemplo 37:Sal de di-isopropil-etil-amonio del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-[NHiPr2Et]+).
Se agrega 1 gramo del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2
= H, R3 = CO2H) a etanol (10 mililitros). Entonces se agrega di-isopropil-etil-amina (0.454 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla se concentra al vacío para proporcionar la sal de di-isopropil-etil-amonio del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-[NHiPr2Et]+). 1H RMN (DMSO-d6): 0.95-0.98 (15 H), 1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H), 2.38-2.49 (3 H), 2.67 (2H), 2.99 (2H), 3.66 (1H), 6.29 y 6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.42-7.46 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H).
Ejemplo 38:Sal de trietil-amonio del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-[NHEt3]+).
10 Se agrega 1 gramo del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) a etanol (10 mililitros). Entonces se agrega trietil-amina (0.264 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces la mezcla se concentra al vacío para proporcionar la sal de trietil-amonio del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-[NHEt3]+). 1H RMN (DMSO-d6): 0.95 (9 H), 1.04 (3H), 1.32 (9H), 1.36 (1H), 1.74 (1H), 2.38-2.50 (7 H), 2.67
15 (2H), 3.65 (1H), 6.29 y 6.70 (1H), 7.23-7.25 (2H), 7.33-7.37 (1H), 7.43-7.48 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.62-7.64 (2H).
Ejemplo 39:Sal sódica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-Na+).
Se agrega 1 gramo del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (R1 = Boc, R2 = H,
20 R3 = CO2H) a etanol (10 mililitros). Entonces se agrega metóxido de sodio (141 miligramos), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces la mezcla se concentra al vacío para proporcionar la sal sódica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-Na+). 1H RMN (DMSO-d6): 0.91 (3H), 1.29 (1H), 1.34 (9H), 1.61 (1H), 2.12 (1H), 2.68-2.81 (2H), 3.60 (1H), 7.25-7.27 (2H), 7.32-7.36 (1H), 7.43-7.47 (2H), 7.55-7.57 (2H), 7.64-7.66 (2H), 7.76 (1H).
25 Ejemplo 40:Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), y ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H).
Método 1
Se agregan 20 miligramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) a etanol (400 microlitros). Entonces se agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (2 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con etanol (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). ¹H RMN (CDCl3): 1.11-1.16, 1.21 y 1.33, 1.39-1.53, 1.70-1.92, 2.32-2.81, 3.72-3.97, 4.44-4.50, 6.41 y 6.56, 7.16-7.49, 10.84.
Método 2
Se agregan 20 miligramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) al acetato de isopropilo (400 microlitros). Entonces se agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (2 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 40, Método 1.
Método 3
Se agregan 20 miligramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) al acetato de isopropilo (400 microlitros). Entonces se agrega platino sobre carbón al 10 por ciento (2 miligramos). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 40, Método 1.
Método 4
Se agregan 20 miligramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) al acetato de isopropilo (400 microlitros). Entonces se agrega rodio sobre carbón al 5 por ciento (2 miligramos). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 40, Método 1.
Ejemplo 41:Sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)
Se agregan 500 miligramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) a etanol (5 mililitros) a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregan 2.6 mililitros de una solución de hidróxido de potasio 0.5 M en etanol durante un período de 5 minutos. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se remueve el solvente bajo presión reducida. Se agrega tolueno (10 mililitros) a la mezcla. Entonces se remueve el solvente bajo presión reducida para dar la sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K). ¹H RMN (DMSO): 1.35 (9H), 2.24-2.37 (2H), 2.67-2.84 (2H), 3.69-3.80 (1H), 5.04 (1H), 5.79 (1H), 7.12-7.17, 7.23-7.35, 7.427.46, 7.54-7.57, 7.62-7.67.
Ejemplo 42: Sal potásica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) y sal potásica del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)
Método 1
Se agregan 100 miligramos de la sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42) a etanol (1 mililitro). Entonces se agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con etanol (1 mililitro, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar la sal potásica del ácido (2R,4S)5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) y la sal potásica del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K). ¹H RMN (CDCl3): 1.06-1.12, 1.31-1.36, 1.80-.193, 2.25-2.49, 2.62-2.92, 3.74-4.08, 4.81 y 5.27, 6.20 y 6.54, 7.24-7.57.
Método 2
Se agregan 100 miligramos de la sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42) al acetato de isopropilo (1 mililitro). Entonces se agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (1 mililitro, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar la sal potásica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) y la sal potásica del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 42, Método 1.
Método 3
Se agregan 100 miligramos de la sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42) al acetato de isopropilo (1 mililitro). Entonces se agrega platino al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales
durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (1 mililitro, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar la sal potásica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) y la sal potásica del ácido (2S,4S)-5-bifenil4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 42, Método 1.
Método 4
Se agregan 100 miligramos de la sal potásica del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42) al acetato de isopropilo (1 mililitro). Entonces se agrega rodio al 5 por ciento sobre carbón (10 miligramos). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante la noche. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (1 mililitro, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar la sal potásica del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) y la sal potásica del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 42, Método 1.
Ejemplo 43:Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), sal del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) o sal del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-)
Procedimiento General 1
Una mezcla del Catalizador Organometálico (C) y ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se agrega al solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) para alcanzar la concentración del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) que se da en el Cuadro del Ejemplo 43, y una proporción del solvente al Catalizador Organometálico (S/C) como se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Opcionalmente y de acuerdo con el Cuadro del Ejemplo 43, en esta etapa se puede agregar un Aditivo (D). La identidad y cantidad del aditivo se dan en el Cuadro del Ejemplo 43. La cantidad de aditivo para utilizarse es en relación con los moles de ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) utilizados.
Entonces se aplica hidrógeno al recipiente que contiene la mezcla (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el residuo resultante se analiza mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 2
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) a una mezcla del Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L). La mezcla se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Entonces se agrega el ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en un solvente (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43). La concentración final del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Entonces se aplica gas de hidrógeno al recipiente que contiene la mezcla (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el residuo resultante se analiza mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 3
Se agrega el ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en un solvente (S) (0.244 mililitros, la identidad del solvente se da en el Cuadro del Ejemplo 43) al recipiente que contiene el Catalizador Organometálico (C). Se agrega solvente adicional (la identidad se da en el Cuadro del Ejemplo 43), para dar una concentración final del 2-a ((R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) que se da en el Cuadoro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Opcionalmente y de acuerdo con el Cuadro del Ejemplo 43, en esta etapa se puede agregar un Aditivo (D). La identidad y cantidad del aditivo se dan en el Cuadro del Ejemplo 43. La cantidad de aditivo para utilizarse es en relación con los moles de ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) utilizados.
La mezcla se agita entonces a la temperatura y presión que se dan en el Cuadro del Ejemplo 43 durante un período de tiempo también indicado en el Cuadro del Ejemplo 43.
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 4
El Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) se agregan a una mezcla de etanol (0.041 mililitros), y dicloro-etano (0.135 mililitros). La mezcla se agita durante 0.5 horas. Entonces se remueve el solvente bajo presión reducida. Se agrega el ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en un solvente (S) (0.244 mililitros, la identidad del solvente se da en el Cuadro del Ejemplo 43) al recipiente que contiene el Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L). Se agrega solvente adicional (la identidad se da en el Cuadro del Ejemplo 43), para dar la concentración final del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) mostrada en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Opcionalmente y de acuerdo con el Cuadro del Ejemplo 43, en esta etapa se puede agregar un Aditivo (D). La identidad y cantidad del aditivo se dan en el Cuadro del Ejemplo 43. La cantidad de aditivo para utilizarse es en relación con los moles de ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) utilizados.
Entonces se aplica gas de hidrógeno al recipiente que contiene la mezcla (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 5
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) a una mezcla del Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) en el Recipiente A. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) al ácido (R)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en el Recipiente B.
Los contenidos del Recipiente A y del Recipiente B se transfiere al Recipiente C (vacío). La concentración final del 2a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Entonces se aplica gas de hidrógeno al Recipiente C (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 6
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) a una mezcla del Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) en el Recipiente A. La mezcla se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se transfiere al Recipiente B que contiene ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y opcionalmente (como se indica en el Cuadro del Ejemplo 43), el 4diazobiciclo-[2.2.2]-octano (la cantidad se da en el Cuadro del Ejemplo 43). La cantidad de 1,4-diazobiciclo-[2.2.2]octano utilizada es en relación con los moles de ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilenpentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) utilizados. La concentración final del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Opcionalmente y de acuerdo con el Cuadro del Ejemplo 43, en esta etapa se puede agregar ácido metan-sulfónico al Recipiente B. La cantidad de ácido metan-sulfónico utilizada es en relación con los moles de ácido (R)-5-bifenil-4il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) utilizados, y se da en el Cuadro del Ejemplo 43).
Entonces se aplica gas de hidrógeno al Recipiente B y su contenido (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43.
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 7
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) a una mezcla del Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) en el Recipiente A. Se aplica gas de hidrógeno (1 bar) al Recipiente A, y la mezcla se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente.
Se agrega el Solvente (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) al ácido (R)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en el Recipiente B.
El contenido del Recipiente A y del Recipiente B se transfiere al Recipiente C (vacío). La concentración final del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Entonces se aplica gas de hidrógeno al Recipiente C y su contenido (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Procedimiento General 8
Se agrega el Solvente (S) (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) a una mezcla del Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) en el Recipiente A. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Se agrega el Solvente (el volumen y la identidad del solvente se dan en el Cuadro del Ejemplo 43) al ácido (R)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en el Recipiente B. La mezcla se calienta a 70°C durante 0.5 horas.
Los contenidos del Recipiente A y del Recipiente B se transfiere al Recipiente C (vacío). La concentración final del 2a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) se da en el Cuadro del Ejemplo 43. La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico se da en el Cuadro del Ejemplo 43.
Entonces se aplica gas de hidrógeno al Recipiente C (la temperatura, el tiempo, y la presión se dan en el Cuadro del Ejemplo 43).
Las soluciones de reacción crudas se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-) al (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) o (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2-).
Método de HPLC 1 (Las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con el Ejemplo 43, Procedimientos Generales 1 ó 2).
Columna:Chiralpak QD-AX; 150 x 4.6 milímetros; 5 micras. Fase móvil A: Metanol, AcOH al 0.05 por ciento (volumen/volumen), NH4OAc al 0.01 por ciento (masa/volumen). Isocrática: 0 minutos (100 por ciento de A); 15 minutos (100 por ciento de A). Velocidad de flujo de 0.8 mililitros/min-1 . Longitud de onda: 254 nanómetros. Temperatura de la columna: ambiente (20-25°C).
Tiempos de retención:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 8.3 minutos
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.0 minutos
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.7 minutos
Método de HPLC 2 (Las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con el Ejemplo 43, Procedimientos Generales 3, 4, 5, 6, 7, u8).
Columna: Chiralpak QD-AX; 150 x 4.6 milímetros; 5 micras. Fase móvil A: Metanol, AcOH al 0.05 por ciento (volumen/volumen), NH4OAc al 0.01 por ciento (masa/volumen). Isocrática: 0 minutos (100 por ciento de A); 20 minutos (100 por ciento de A). Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/min-1 . Longitud de onda: 220 nanómetros. Temperatura de la columna: 25°C.
Tiempos de retención:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.0 minutos
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.8 minutos
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 8.4 minutos
Para el propósito del Ejemplo 43, se aplican las siguientes abreviaturas:
Catalizador Organometálico (C) C-28 = [(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4 = [(L-78)MN Rh(COD)]BF4
C
= [Rh(COD)-(SL-P005-1)]BF4 = [Rh(COD)-(L-38)]BF4
C
= [Rh(COD)-(SL-P102-1)]O3SCF3 = [Rh(COD)-(L-40)]O3SCF3
C
= [Rh(COD)-(SL-P102-1)]BF4 = [Rh(COD)-(L-40)]BF4
C
= [Rh(COD)-(SL-P104-2)]O3SCF3 = [Rh(COD)-(L-41)]O3SCF3
C
= [(S)MeBoPhoz Rh(COD)]BF4 = [(L-55)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl = [(L-60)Ru(benceno)Cl]Cl
C
= [(R)Fenetil-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl = [(L-61)Ru (benceno)Cl]Cl
C
= (R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl = [(L-62)Ru (benceno)Cl]Cl
C
= [(S)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(benceno)Cl]Cl = [(L-63)Ru (benceno)Cl]Cl
C
= [(R)MeBoPhoz RuCl(Benceno)]Cl = [(L-54)RuCl(Benceno)]Cl
C
= [(R)p-F-MeBoPhoz RuCl(Benceno)]Cl = [(L-64)RuCl (benceno)]Cl
C
= [(S)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl = [(L-55)Ir(COD)]Cl
C
= [(R)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl = [(L-54)Ir(COD)]Cl
C
= [(R,R)BDPP Rh(COD)]BF4 = [(L-65)Rh(COD)]BF4
C
= [(S,S)BDPP Rh(COD)]BF4 = [(L-66)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)Binam-P Rh(COD)]BF4 = [(L-67)Rh(COD)]BF4
C
= [(S)Binam-P Rh(COD)]BF4 = [(L-68)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)Tol-BINAP RuCl(benceno)]Cl = [(L-69)RuCl(benceno)]Cl
C
= [(S)Tol-Binap Rh(COD)]BF4 = [(L-70)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)Binap RuCl(benceno)]Cl = [(L-71)-(benceno)]Cl
C
= [(S)Binap RuCl(benceno)]Cl = [(L-72)-(benceno)]Cl
C
= [(S)BINAP Rh(COD)]BF4 = [(L-72)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)Binafano Rh(COD)]BF4 = [(L-73)Rh(COD)]BF4
C
= [(S,S)Me-BPE Rh(COD)]BF4 = [(L-74)Rh(COD)]BF4
C
= [(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4 = [(L-75)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)CatASium D Rh(COD)]BF4 = [(L-76)Rh(COD)]BF4
C
= [(R)CatASium M Rh(COD)]BF4 = [(L-77)Rh(COD)]BF4
C-29 = [(R)CatASium MNN Rh(COD)]BF4 = [(L-79)MNN Rh(COD)]BF4 C-30 = [(S)CatASium M Rh(COD)]BF4 = [(L-80)M Rh(COD)]BF4 C-31 = [(S)CatASium MN Rh(COD)]BF4 = [(L-81)Rh(COD)]BF4 C-32 = [(S,S)ChiraPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-82)Rh(COD)]BF4 C-33 = [(R,R)-diOP Rh(COD)]BF4 = [(L-83)Rh(COD)]BF4 C-34 = [(S,S)-diOP Rh(COD)]BF4 = [(L-84)Rh(COD)]BF4 C-35 = [(R,R)-diPAMP Rh(COD)]BF4 = [(L-85)Rh(COD)]BF4 C-36 = [(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-86)Rh(COD)]BF4 C-37 = [(R)MeDuPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-87)Rh(COD)]BF4 C-38 = [(S,S)Et-Ferrotano Rh(COD)]BF4 = [(L-88)Rh(COD)]BF4 C-39 = [(R,R)NorPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-89)Rh(COD)]BF4 C-40 = [(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-90)Rh(COD)]BF4 C-41 = [(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-91)Rh(COD)]BF4 C-42 = [(S)PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-92)Rh(COD)]BF4 C-43 = [(R)Xil-PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-92)Rh(COD)]BF4 C-44 = [(R)Xil-PhanePhos RuCl2(dmf)2] = [(L-93)RuCl2(dmf)2] C-45 = [(S)Xil-PhanePhos RuCl2(dmf)2] = [(L-94)RuCl2(dmf)2] C-46 = [(R)PhanePhos RuCl2(dmf)2] = [(L-91)RuCl2(dmf)2] C-47 = [(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-96)Rh(COD)]BF4 C-48 = [(R)MeO-Xil-PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-97)Rh(COD)]BF4 C-49 = [(R)Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 = [(L-95)Rh(COD)]BF4 C-50 = [(S)iPr-PHOX Ir(COD)]BArF = [(L-98)Ir(COD)]BArF C-51 = [(S)Cy-tBu-SIMPLEPHOX Ir(COD)]BArF = [(L-99)Ir(COD)]BArF C-52 = [(R)P-Phos Rh(COD)]BF4 = [(L-100)Rh(COD)]BF4 C-53 = [(S)P-Phos Rh(COD)]BF4 = [(L-101)Rh(COD)]BF4 C-54 = [(R)Xil-P-Phos RuCl2(dmf)2] = [(L-102)RuCl2(dmf)2] C-55 = [(S)Xil-P-Phos RuCl2(dmf)2] = [(L-103)RuCl2(dmf)2] C-56 = [(S)P-Phos RuCl(benceno)]Cl = [(L-101)RuCl(benceno)]Cl C-57 = [(R)P-Phos RuCl(benceno)]Cl = [(L-100)RuCl(benceno)]Cl C-58 = [(R)P-Phos Ru(acac)2] = [(L-100)Ru(acac)2] C-59 = [(R)Xil-P-Phos Ru(acac)2] = [(L-102)Ru(acac)2] C-60 = [(R)Xil-P-Phos RuCl(benceno)]Cl = [(L-102)RuCl(benceno)]Cl C-61 = [(S)P-Phos Ir(COD)]Cl = [(L-101)Ir(COD)]Cl C-62 = [(S)Xil-P-Phos Ir(COD)]Cl = [(L-103)Ir(COD)]Cl C-63 = [(R)ProPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-104)Rh(COD)]BF4 C-64 = [(Ra,Sc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2] = [(L-105)RuCl2(dmf)2] C-65 = [(Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl2(dmf)2] = [(L-106)RuCl2(dmf)2] C-66 = [(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-107)Rh(COD)]BF4 C-67 = [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 = [(L-108)Rh(COD)]BF4 Complejo Organometálico (A) A-1 = [Ir(COD)Cl]2 A-2 = [Rh(NBD)2]BF4 A-3 = [Ru(COD)-(2-metalilo)2] A-4 = [Ru(COD)-(OOCCF3)2] A-5 = [RuI2(p-cimeno)]2 A-6 = [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl A-7 = [Rh(COD)2]BF4 Ligando Quiral (L) L-1 = Atropisómero SL-A101-1 L-2 = Atropisómero SL-A109-2 L-3 = Atropisómero SL-A116-2 L-4 = Atropisómero SL-A118-1 L-5 = Atropisómero SL-A132-2 L-6 = Fenphos SL-F131-1 L-7 = Fenphos SL-F132-1 L-8 = Fenphos SL-F133-1 L-9 = Fenphos SL-F134-1 L-10 = Fenphos SL-F135-1 L-11 = Fenphos SL-F355-1 L-12 = Fenphos SL-F356-1 L-13 = Fenphos SL-F365-1 L-14 = Josiphos SL-J005-2 L-15 = Josiphos SL-J008-1 L-16 = Josiphos SL-J009-1 L-17 = Josiphos SL-J013-1 L-18 = Josiphos SL-J211-1 L-19 = Josiphos SL-J301-1 L-20 = Josiphos SL-J403-1 L-21 = Josiphos SL-J408-1 L-22 = Josiphos SL-J412-1 L-23 = Josiphos SL-J430-1 L-24 = Josiphos SL-J431-1 L-25 = Josiphos SL L-J501-1 L-26 = Josiphos SL-J503-1 L-27 = Josiphos SL-J504-1 L-28 = Josiphos SL-J504-2 L-29 = Josiphos SL-J505-2 L-30 = Josiphos SL-J506-1 L-31 = Mandyphos SL-M002-1 L-32 = Mandyphos SL-M003-1 L-33 = Mandyphos SL-M004-1 L-34 = Mandyphos SL-M004-2 L-35 = Mandyphos SL-M009-1 L-36 = Mandyphos SL-M010-1 L-37 = Mandyphos SL-M012-1 L-38 = Fosfolano SL-P005-1 L-39 = Fosfolano SL-P051-1 L-40 = Fosfolano SL-P102-1 L-41 = Fosfolano SL-P104-2 L-42 = Taniaphos SL-T001-1 L-43 = Taniaphos SL-T001-2 L-44 = Taniaphos SL-T003-1 L-45 = Taniaphos SL-T021-2 L-46 = Walphos SL-W001-1 L-47 = Walphos SL-W005-1 L-48 = Walphos SL-W008-1 L-49 = Walphos SL-W008-2 L-50 = Walphos SL-W009-1 L-51 = Walphos SL-W012-1 L-52 = Walphos SL-W021-1 L-53 = Walphos SL-W024-1 L-54 = (R)-MeBophoz L-55 = (S)-MeBoPhoz L-56 = (R)-3,5-F2C6H3-BnBoPhoz L-57 = (R)-Cy-MeBoPhoz L-58 = (R)-fenetilo-(R)-BoPhoz L-59 = (R)-fenetilo-(S)-BoPhoz L-60 = (R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz L-61 = (R)-fenetilo-(R)-MeBoPhoz L-62 = (R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz L-63 = (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz L-64 = (R)-p-F-MeBoPhoz L-65 = (R,R)-BDPP L-66 = (S,S)-BDPP L-67 = (R)BINAM-P L-68 = (S)-BINAM-P L-69 = (R)-Tol-BINAP L-70 = (S)-Tol-BINAP L-71 = (R)-BINAP L-72= (S)-BINAP L-73 = (R)-Binafano L-74 = (S,S)-Me-BPE L-75 = (S,S)-Ph-BPE L-76 = (R)-CatASium D L-77 = (R)-CatASium M L-78 = (R)-CatASium MN L-79 = (R)-CatASium MNN L-80 = (S)-CatASium M L-81 = (S)-CatASium MN L-82 = (S,S)-ChiraPhos L-83 = (R,R)-DIOP L-84 = (S,S)-DIOP L-85 = (R,R)-DIPAMP L-86 = (R,R)-DuanPhos L-87 = (R)-MeDuPhos L-88 = (S,S)-Et-Ferrotano L-89 = (R,R)-NorPhos L-90 = (S,S)-NorPhos L-91 = (R)-PhanePhos L-92 = (S)-PhanePhos L-93 = (R)-Xil-PhanePhos L-94 = (S)-Xil-PhanePhos L-95 = (R)-Tol-PhanePhos L-96 = (R)-An-PhanePhos L-97 = (R)-MeO-Xil-PhanePhos L-98 = (S)-iPr-PHOX L-99 = (S)-Cy-tBu-SIMPLEPHOX L-100 = (R)-P-Phos L-101 = (S)-P-Phos L-102 = (R)-Xil-P-Phos L-103 = (S)-Xil-P-Phos L-104 = (R)-ProPhos
L-105 = (Ra,Sc)-1Np-QUINAPHOS
L-106 = (Sa,Rc)-1Np-QUINAPHOS
L-107 = (S,S,R,R)TangPhos
L-108= (R)-JafaPhos (= (R)-(+)-1,1'-bis-(difenil-fosfino)-2,2'-bis-(N,N-di-isopropil-amido)-ferroceno)
Solvente (S)
S-1:Etanol
S-2:Metanol
S-3:Etanol/Isopropanol (1:1)
S-4:Etanol/Trifluoroetanol/2-Metiltetrahidrofurano (48:47:5)
S-5:Etanol/Isopropanol (18:1)
S-6:Trifluoroetanol/Etanol (1:1)
S-7:2-Metiltetrahidrofurano/Etanol (5:95)
S-8:Isopropanol
S-9:Dicloro-etano
S-10: Acetato de etilo
S-11: Tetrahidrofurano
S-12: 2-Metiltetrahidrofurano
S-13: Etanol/agua (7:3)
Aditivo (D)
D-1: Eterato de ácido tetrafluorobórico
D-2: Ácido metan-sulfónico
D-3: 1,4-Diazobiciclo-[2.2.2]-octano
D-4: Trietil-amina
D-5: Etóxido de potasio
D-6: Di-isopropil-etil-amina
D-7: 1,1,3,3-tetrametilguanidina
D-8: Metóxido de sodio
Ejemplo 44: Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)
Para una reacción dada, después del tiempo de reacción indicado en el Cuadro mostrado en el Ejemplo 43, el solvente se puede remover opcionalmente, por ejemplo, bajo presión reducida. Luego el residuo se puede utilizar en las siguientes transformaciones.
5 Método 1
Se agrega etanol (1.2 mililitros) al concentrado de reacción obtenido a partir del Ejemplo 43, Método 351 (240 miligramos). La mezcla se calienta a reflujo. Se agregan agua (0.6 mililitros) y ácido acético (43 microlitros). La mezcla se enfría a 0°C, y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con una mezcla de etanol-agua (2 mililitros, 2:1). El sólido se seca entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)
10 5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Proporción de diaestereómeros de 99.8 : 0.2 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H: 1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en la HPLC.
Método 2
Se agrega acetato de isopropilo (1.5 mililitros) al concentrado de reacción obtenido a partir del Ejemplo 43, Método 351 (240 miligramos). Se agrega ácido cítrico (145 miligramos) disuelto en agua (1.3 mililitros). Las fases se
15 separan. La fase orgánica se lava con agua (1.5 mililitros). Las fases entonces se separan. La fase orgánica se concentra entonces al vacío para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Proporción de diaestereómeros de 97.7 : 2.3 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H : 1a, R1 = Boc, R2= H, R3= CO2H) en la HPLC.
20 Opcionalmente, el material obtenido a partir de los Procedimientos Generales 1 y 2 se puede recristalizar subsiguientemente y repetidamente, por ejemplo, siguiendo el Procedimiento General 3.
Método 3
Una mezcla de 174 miligramos del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) obtenido a partir del Ejemplo 44, Método 2, en acetato de isopropilo (350 microlitros), se 25 calienta para dar una solución. Se agrega Heptano (700 microlitros). La mezcla se enfría a 0°C y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con una mezcla de acetato de isopropilo : heptano (1 mililitro, 1 : 2). El sólido se seca entonces al vacío, para dar el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Proporción de diaestereómeros de
99.9 : 0.1 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H: 1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) en la HPLC.
30 La realización de las reacciones de acuerdo con los Métodos 1, 2 ó 3 es independiente de si se utiliza o no un aditivo, por ejemplo, una base, durante la reacción dada en el Ejemplo 41. Las reacciones llevadas a cabo en ausencia de una base, también pueden ser subsiguientemente procesadas de acuerdo con los Métodos dados en los Métodos 1, 2 ó 3. De una manera alternativa, se pueden procesar de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO2008/031567, por ejemplo, Ejemplos 2 ó 3.
35 Método de HPLC (Las reacciones se llevan a cabo de acuerdo con el Ejemplo 44, Métodos 1, 2 ó 3)
Columna: Daicel QN-AX; 150 x 4.6 milímetros; 5 micras. Fase móvil A: Metanol-Etanol (1:1), AcOH al 0.1 por ciento (volumen/volumen), NH4OAc al 0.1 por ciento (masa/volumen). Isocrática: 0 minutos (100 por ciento de A); 20 minutos (100 por ciento de A). Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/min-1 . Longitud de onda: 254 nanómetros. Temperatura de la columna: 10°C.
40 Tiempos de retención:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7.8 minutos
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10.3 minutos
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 14.3 minutos Ejemplo de referencia 45: Ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-a, R1 = Boc) y ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-b, R1 = Boc)
Método 1
Se agrega etanol (1 mililitro) a una mezcla de 100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). Se aplica gas de hidrógeno a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante 24 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con etanol (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 20 : 80 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC. Los datos espectroscópicos se describen en la Publicación Internacional Número WO/2008/083967, por ejemplo, Ejemplos 14 y 18.
Método 2
Se agrega acetato de isopropilo (1 mililitro) a una mezcla de 100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa tipo E101 NE/W). Se aplica gas de hidrógeno a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante 24 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo (0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 15 : 85 (3-a, R1 = Boc) : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC. Los datos espectroscópicos se describen en la Publicación Internacional Número WO/2008/083967, por ejemplo, Ejemplos 14 y 18.
Método 3
Se agrega acetato de isopropilo (1 mililitro) a una mezcla de 100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y platino al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos). Se aplica gas de hidrógeno (a presión ambiental) a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante 4 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo
(0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 33 : 67 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC. Los datos espectroscópicos se describen en la Publicación Internacional Número WO/2008/083967, por ejemplo, Ejemplos 14 y 18.
Método 4
Se agrega acetato de isopropilo (1 mililitro) a una mezcla de 100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil
4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1 = Boc) y rodio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos). Se aplica gas de hidrógeno (a presión ambiental) a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura y presión ambientales durante 50 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite y se lava con acetato de isopropilo
(0.5 mililitros, 2 veces). La mezcla se concentra entonces al vacío para dar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Proporción de diaestereómeros de 21 : 79 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC. Los datos espectroscópicos se describen en la Publicación Internacional Número WO/2008/083967, por ejemplo, Ejemplos 14 y 18.
Método de HPLC 1 (Métodos 1 a 4)
Columna: AD-RH Chiralpak; 150 x 4.6 milímetros. Fase móvil A (agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Isocrática: 0 minutos (20 por ciento de B); 15 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/min-1. Longitud de onda de 210 nanómetros. Temperatura de la columna: 40°C.
Tiempos de retención:
(3-a, R1 = Boc): 6.2 minutos
(3-b, R1 = Boc): 6.8 minutos
Método de HPLC 2 (Métodos 1 a 4)
Columna: Zorbax SB-C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (KH2PO4 0.01 M en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (30 por ciento de B); 10 minutos (80 por ciento de B); 15 minutos (80 por ciento de B); 15.1 minutos (30 por ciento de B); 18 minutos (30 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.0 mililitros/min-1 . Longitud de onda: 210 nanómetros. Temperatura de 50°C.
Tiempos de retención:
(4-a, R1 = Boc): 9.8 minutos
(3-a, R1 = Boc; 3-b, R1 = Boc): 10.1 minutos
Ejemplo de referencia 46:Ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-a, R1 = Boc) y ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (3-b, R1 = Boc)
Procedimiento General para los Métodos 1 a 7
A una mezcla de 0.5 milimoles del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (4-a, R1 = Boc) en metanol o etanol (5 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega una solución del Complejo Organometálico (S/C, proporción de 50 o 100) y el Ligando Quiral (1.1 equivalentes por átomo de metal dentro del complejo organometálico) en metanol o etanol (5 mililitros). Se aplica una presión de hidrógeno de 20 bar durante 20 horas a temperatura ambiente. Entonces se remueve el solvente al vacío, para proporcionar el producto correspondiente. Las muestras se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) al ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc). Los datos espectroscópicos se describen en la Publicación Internacional Número WO/2008/083967, por ejemplo, Ejemplos 14 y 18.
Método 1
Ligando Quiral {(S)-(-)-(6,6’-dimetoxi-bifenil-2,2’-diil)-bis-(difenil-fosfina) = (S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2}; Complejo Organometálico {dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio(II)}; Etanol. Proporción de diaestereómeros de 82 : 18 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 2
Ligando Quiral {(αS,αS)-2,2’-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(R,R)-1,1’-bis-[di-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)fosfino]-ferroceno = (S)-(R)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos = SL-M004-2}; Complejo Organometálico {dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio(II)}; Etanol. Proporción de diaestereómeros de 82 : 18 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 3
Ligando Quiral {(R)-1-[(S)-2-Di-ciclohexil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(2-metil-fenil)-fosfina = (R)-(S)-Cy2PF-PoTol2 = SLJ504-1}; Complejo Organometálico {dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio(II)}; Metanol. Proporción de diaestereómeros de 53 : 47 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 4
Ligando Quiral {(R,R)-2,2″-bis-[(S)-1-(diaril-fosfino)-etil]-1,1″-biferroceno = SL-F115-1}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Metanol. Proporción de diaestereómeros de 71 : 29 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 5
Ligando Quiral {(S-1-[(R)-2-difenil-fosfino-ferrocenil]-etil-di-ter-butil-fosfina = (S)-(R)-PPF-PtBu2 = SL-J002-2}; Complejo Organometálico {bis-(trifluoro-acetoxi)-(1,5-ciclo-octadieno)rutenio(II)}; Metanol. Proporción de diaestereómeros de 56 : 44 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 6
Ligando Quiral {(R)-1-[(R)-2-(2’-diciclohexil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina = (R)(R)-cy2PPhFCHCH3P(3,5-CF3Ph)2 = SL-W008-1-1}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis(norbornadieno)-rodio(I)}; Metanol. Proporción de diaestereómeros de 27 : 73 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método 7
Ligando Quiral {(S-1-[(R)-2-difenil-fosfino-ferrocenil]-etil-di-ter-butil-fosfina = (S)-(R)-PPF-PtBu2 = SL-J002-2}; Complejo Organometálico {dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio(II)}; Metanol. Proporción de diaestereómeros de 61 : 39 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC (Métodos 1 a 7)
Columna: Gemini C6 Fenilo; 150 x 3.0 milímetros; 3.0 micras. Fase móvil A (KH2PO4 0.01 M en agua); Fase móvil B (Metanol). Gradiente: 0 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (70 por ciento de B); 12 minutos (70 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 21 minutos (80 por ciento de B); 21.1 minutos (40 por ciento de B); 25 minutos (40 por ciento de B). Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 nanómetros. Temperatura de 50°C.
Tiempos de retención:
(4-a, R1 = Boc): 12.3 minutos
(3-a, R1 = Boc): 12.9 minutos
(3-b, R1 = Boc): 13.2 minutos
Ejemplo 47: Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-bifenil-4-il-metil-3-dimetil-amino-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (9-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Procedimiento General para los Métodos 1 a 178
Se agrega solvente a un recipiente que contiene el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-aminomet-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) hasta alcanzar una concentración 5 final como se indica en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178).
Opcionalmente y de acuerdo con el Cuadro, en esta etapa se puede agregar un aditivo. La identidad y cantidad del aditivo se dan en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178). La cantidad de aditivo para utilizarse es en relación con los moles del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) utilizados.
10 Entonces se agrega el catalizador. El tipo y la cantidad del catalizador utilizado se dan en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178).
Se aplica gas de hidrógeno al recipiente que contiene la mezcla a la presión que se da en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178). La mezcla se agita entonces a la temperatura y presión que se dan en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178) durante un período de tiempo también indicado en el Cuadro del Ejemplo 47 (Métodos 1 a 178).
15 Datos espectroscópicos: ¹H RMN (DMSO). 9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 7.66 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.8, 2H);
7.39 -7.26 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 3.04 (dd, J = 3.7, 13.1, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.46 (dd, J = 4.1, 12.2, 1H);
2.27 (m, 1H); 2.08 (s, 6H); 1.95 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.51 (s, 9H). 9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) señales separables a 1.51, 1.62, 2.08, 2.17, 3.28 ppm.
Método de HPLC (Ejemplo 47, Métodos 1 a 178)
Columna: X-BRIDGE; 75 x 4.6 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (40 por ciento de B); 1 minuto (40 por ciento de B); 15 minutos (70 por ciento de B); 18 minutos (70 por ciento de B); 19 minutos (40 por ciento de B); 20 minutos (40 por ciento de B).
Velocidad de flujo: 1 mililitro min-1. Longitud de onda: 254 nanómetros. Temperatura de la columna: 10°C.
Tiempos de retención 9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 9.4 minutos 9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.4 minutos 7-a (R1 = Boc): 11.5 minutos 4-a (R1 = Boc): 14.1 minutos 3-a (R1 = Boc) y 3-b (R1 = Boc): 14.9 minutos
Ejemplo 48:Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc)
El residuo obtenido a partir del Ejemplo 69 que contiene el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc), el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc), y el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc), se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
15 etilo-heptano (1:1) para dar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (5-a, R1 = Boc) como una mezcla de 62 : 38 de los diaestereoisómeros (3S,5S):(3R,5S), respectivamente, como se determina mediante RMN. ¹H RMN (DMSO): 1.49-1.51, 1.67-1.72, 1.81-1.85, 1.93-2.04, 2.56-2.63, 2.72-2.77, 2.81-2.85, 3.03-3.06, 3.28-3.32, 3.46-3.52, 3.57-3.63, 4.17-4.27, 4.72-4.74, 4.94-4.96, 7.307.36, 7.43-7.46, 7.62-7.66.
20 Ejemplo 49:Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)pirrolidin-1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo)
Método 1
20 miligramos del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5
25 a, R1 = Boc) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 48) se agregan a cloroformo (5 mililitros) a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega trietil-amina (11 microlitros). Entonces se agrega a la mezcla anhídrido del ácido 4-toluen-sulfónico (20.5 miligramos). La mezcla se agita entonces durante 20 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se remueven bajo presión reducida, y el material crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con heptano-acetato de etilo (2:1), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5
30 bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo) como una mezcla de 69 : 31 de los diaestereoisómeros, como se determina mediante RMN. ¹H RMN (CDCl3): 1.51-1.53, 1.67
1.80, 2.08-2.17, 2.36, 2.64-2.79, 3.01 y 3.33, 3.89-4.16, 4.20-4.36, 7.15-7.69.
Método 2
100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 48) se agregan a cloroformo (3 mililitros) a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega trietil-amina (110 microlitros). Entonces se agrega anhídrido del ácido 4-toluensulfónico (128 miligramos) a la mezcla. La mezcla se agita entonces durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo (2 mililitros) a la mezcla. La mezcla se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (1 mililitro, 2 veces). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con heptano-acetato de etilo (2:1), proporciona el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo). LC-MS (+ES): 480 ([MH-C4H8]+, 100 por ciento), 553 ([MNH4]+, 55), 1088 ([2M+NH4]+, 20).
Ejemplo 50:Hexafluoro-fosfato de [ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico] de potasio (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Se agrega una solución de ter-butóxido de potasio (16 mililitros, 0.5 M en tetrahidrofurano) a 2.46 gramos de hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 3). La mezcla resultante se calienta a 60°C y se agita a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente. Se agrega 1 gramo del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) a la mezcla. La mezcla resultante se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla entonces se diluye con agua (20 mililitros), y tolueno (20 mililitros). Las fases entonces se separan. La fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y luego con salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano. Se agrega dietil-éter al residuo después de la concentración, y el sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca. ¹H RMN (CDCl3): 1.57-1.59, 2.57-2.63, 2.68-2.71, 2.79-2.84, 3.00, 3.24-3.28, 4.30-4.34, 7.17, 7.30-7.60. 19F RMN (CDCl3): -74.9 ppm.
La Estructura de rayos-X de los cristales obtenidos se muestra en la Figura 6. El único cristal para esta determinación se obtiene a partir de ter-butil-metil-éter como solvente.
Datos del cristal [registrados a 120(2) K]
Fórmula empírica: C27.5H36F3K0.5N2O3.5P0.5
Peso de la fórmula: 542.62
Sistema del cristal: Triclínico
Grupo de espacio: P1
Parámetros de la celda: a = 15.089(9) Å
b = 17.068(10) Å
c = 18.798(12) Å α = 88.79(4) °
ß = 67.67(3) °
γ = 72.63(4) °
Volumen de la celda unitaria: 4251(4) Å3
5 Z*: 6
Densidad calculada: 1.272 miligramos/m-3
* (número de unidades asimétricas en la celda unitaria).
Ejemplo 51: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Procedimiento General para los Métodos 1 a 35
El ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (se da la cantidad en milimoles en el Cuadro del Ejemplo 51 (Métodos 1 a 35)) se agrega a una sal iónica (la identidad y la cantidad se dan en el Cuadro del Ejemplo 51 (Métodos 1 a 35)). Opcionalmente, se agrega un solvente (el volumen y la 15 identidad se dan en el Cuadro del Ejemplo 51 (Métodos 1 a 35)). Se agregan reactivo de Bredereck [Tris-(dimetilamino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), Ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y di-ter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)] (el volumen se da en el Cuadro del Ejemplo 51 (Métodos 1 a 35)). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1
20 carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Cuadro del Ejemplo 51 (Métodos 1 a 35):
Método
8-a (R1 = Boc) (milimoles) Volumen Total [13, 14 y 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)] (ml) Sal Iónica Equivalentes de sal iónica Solvente Volumen de solvente (ml)
1
2 4 K PF6 1 -
2
2
4 NH4 PF6 1 -
3
2 4 1-butil-3-metil-imidazolio PF5 1 -
4
2 4 1-butil-3-metil-imidazolio BF4 1 -
5
2 4 NaCl 1 -
6
2 4 KCl 1 -
7
2 4 KClO4 1 -
8
2 4 NaPF6 1 -
9
2 4 LiPF6 1 -
10
2 4 LiCl 1 -
11
2 4 LiBr 1 -
12
2 4 Na2SiF6 1 -
13
1 2 LiNH2 1 -
14
1 2 Li2CO3 1 -
15
1 2 KPF6 1 -
16
1 1 KPF6 1 THF 1
17
1 2 KPF6 0.5 -
18
1 2 KPF6 0.1 -
19
1 2 LiPF6 1 -
20
1 1 LiPF6 1 THF 1
21
1 0.6 LiPF6 1 THF 1.4
22
1 0.4 LiPF6 1 THF 1.6
23
1 0.3 LiPF6 1 THF 1.7
24
1 1 LiPF6 0.2 THF 1
25
1 0.6 LiPF6 0.2 THF 1.4
26
1 0.3 LiPF6 0.2 THF 1.7
27
1 2 LiCl 1 -
28
1 2 LiCl 1 -
29
1 1 LiCl 1 THF 1
30
1 0.6 LiCl 1 THF 1.4
31
1 0.4 LiCl 1 THF 1.6
32
1 2 LiCl 0.2 -
33
1 1 LiCl 0.2 THF 1
34
1 0.6 LiCl 0.2 THF 1.4
35
1 0.4 LiCl 0.2 THF 1.6
Método 36
Se agrega el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (2 milimoles) a hexafluoro-fosfato de potasio (1 equivalente) y 18-corona-6 (1 equivalente). Se agregan reactivo de Bredereck 5 [Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), Ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y di-ter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)] (4 mililitros). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal
10 del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Ejemplo 52:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Método 1
Una mezcla de ter-butóxido de litio (2.8 equivalentes, 2.8 milimoles, solución 1 M en tetrahidrofurano), y hexafluorofosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes, 3 milimoles), se agita a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente. La mezcla entonces se diluye con tetrahidrofurano hasta un volumen total de 5 mililitros. A la mezcla se le agrega entonces el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 equivalente, 1 milimol). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros) a la mezcla. Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetilamino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Método 2
Una mezcla de ter-butóxido de litio (2.8 equivalentes, 2.8 milimoles, solución 1 M en tetrahidrofurano) y cloruro de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes, 3 milimoles) se agita a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente. La mezcla entonces se diluye con tetrahidrofurano hasta un volumen total de 5 mililitros. Luego se agrega a la mezcla el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 equivalente, 1 milimol). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros) a la mezcla. Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF
0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Método 3
Una mezcla de ter-butóxido de potasio (2.8 equivalentes, 2.8 milimoles, solución 1 M en tetrahidrofurano) y cloruro de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes, 3 milimoles) se agita a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfría entonces a temperatura ambiente. La mezcla entonces se diluye con tetrahidrofurano hasta un volumen total de 5 mililitros. Luego se agregan a la mezcla el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 equivalente, 1 milimol) y cloruro de litio (1 equivalente, 1 milimol). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros) a la mezcla. Las fases se separan, y la fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Ejemplo 53: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Método 1
351 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 equivalente, 1 milimol) y hexafluoro-fosfato de litio (1 equivalente) se agregan un tetrahidrofurano (10 mililitros). A la mezcla se le agregan diter-butil-acetal de N,N-dimetilformamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (3 equivalentes) y dimetil-amina (0.5 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Entonces se agrega acetato de etilo (20 mililitros). La mezcla se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y luego con salmuera (20 mililitros). La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Procedimiento General para los Métodos 2 a 6
351 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (1 equivalente, 1 milimol) y hexafluoro-fosfato de litio (1 equivalente) se agregan un tetrahidrofurano (10 mililitros). Se agregan a la mezcla tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (1.5 equivalentes, 2 equivalentes, ó 3 equivalentes) y di-ter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), di-isopropil-amina o difenil-amina (1 equivalente, 1.5 equivalentes, 3 equivalentes, o 4 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Entonces se agrega acetato de etilo (20 mililitros). La mezcla se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y luego con salmuera (20 mililitros). La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Método 2
Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (1.5 equivalentes); diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (1.5 equivalentes).
Método 3
Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes); di-isopropil-amina (3 equivalentes).
Método 4
Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes); difenil-amina (3 equivalentes).
Método 5
Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (2 equivalentes); difenil-amina (4 equivalentes).
Método 6
Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes); difenil-amina (1 equivalente).
Ejemplo 54:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Procedimiento General para los Métodos 1 a 8
351 miligramos del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) y hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me) (0.1 o 1 equivalente) se disuelven en 10 mililitros de un solvente, (tetrahidrofurano, dioxano al 1 por ciento en tetrahidrofurano, dioxano al 5 por ciento en tetrahidrofurano, dioxano al 20 por ciento en tetrahidrofurano, dioxano o tetrahidrofurano que contiene 50 por ciento molar de N,N,N’N’-tetrametil-etilen-diamina). A la mezcla se le agregan 520 microlitros de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me). Entonces se agrega a la mezcla butanol terciario (1 equivalente ó 3 equivalentes). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se remueven entonces bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros) a la mezcla. La mezcla se lava entonces con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y luego con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetilamino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Método 1
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 1 equivalente; butanol terciario (3 equivalentes); Solvente: Tetrahidrofurano.
Método 2
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: Tetrahidrofurano.
Método 3
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: dioxano al 1 por ciento en tetrahidrofurano.
Método 4
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: dioxano al 5 por ciento en tetrahidrofurano.
Método 5
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: dioxano al 10 por ciento en tetrahidrofurano.
Método 6
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: dioxano al 20 por ciento en tetrahidrofurano.
Método 7
Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (1 equivalente); Solvente: Dioxano. Método 8 Hexafluoro-fosfato de N,N,N’N’-tetrametil-formamidinio (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 equivalente; butanol terciario (3
equivalentes); Solvente: Tetrahidrofurano que contiene 50 por ciento molar de N,N,N’N’-tetrametil-etilen-diamina.
Ejemplo 55:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
10 Procedimiento General para los Métodos 1 a 3
351 miligramos (1 milimol) del ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) y cloruro de magnesio (0.1, 1 ó 2 equivalentes) se agregan un tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente. Se agregan tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 equivalentes) y butanol terciario (3 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se 15 remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces). La mezcla se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a,
20 R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Método 1
Cloruro de magnesio (0.1 equivalentes).
Método 2
Cloruro de magnesio (1 equivalente).
25 Método 3
Cloruro de magnesio (2 equivalentes).
Ejemplo 56:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Se agrega LHMDS (solución 1 M en tetrahidrofurano, 2 mililitros, 2 milimoles) a una mezcla de difenil-amina (340 miligramos, 2 milimoles), y hexafluoro-fosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-formamidinio (492 miligramos, 2 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se diluye mediante la adición de tetrahidrofurano (5 mililitros). Entonces se agrega a la mezcla el ter-butil-éster del ácido (S)-2-bifenil-4-il-metil-5-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (8-a, R1 = Boc) (351 miligramos, 1 milimol). La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (20 mililitros) a la mezcla. La mezcla se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mililitros, 2 veces), y salmuera (20 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2CO3) y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) o una sal del mismo. Las soluciones se analizan mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). RF 0.21 (sal del 7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Ejemplo 57:(S)-1-bencil-5-bifenil-4-il-metil-pirrolidin-2-ona (8-a, R1 = Bencilo)
2.51 gramos de (S)-5-bifenil-4-il-metil-pirrolidin-2-ona (8-a, R1 = H) e hidruro de sodio (312 miligramos, 13 milimoles) se agregan un tetrahidrofurano, con agitación. Se agrega bromuro de bencilo (1.43 mililitros), y la mezcla resultante se agita durante 4 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo (50 mililitros) a la mezcla. La fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato de sodio (40 mililitros, 2 veces), y salmuera (40 mililitros). La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano), para proporcionar la (S)-1bencil-5-bifenil-4-il-metil-pirrolidin-2-ona (8-a, R1 = Bencilo). ¹H RMN (DMSO): 1.6-1.9 (2 H), 2.1 (2 H), 2.6 (1 H), 3.0 (1 H), 3.5-3.7 (1 H), 4.2 (1 H), 4.8 (1 H), 7.1-7.7 (14 H).
Ejemplo 58:Tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), Ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)-metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y di-ter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)
NMe2 NMe2 NMe2 NMe2 NMe2 +
+ Me2N OtBu tBuO OtBu
+
Me2N NMe2 tBuO OtBu Me2N NMe2
Procedimiento General para los Métodos 1 a 39
Se agrega tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me) (0.1 equivalentes, o 0.25 equivalentes, o 0.5 equivalentes, o 0.75 equivalentes, o 0.9 equivalentes) al diter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (0.1 equivalentes, o 0.25 equivalentes, o 0.5 equivalentes, o 0.75 equivalentes, o 0.9 equivalentes) a temperatura ambiente. Opcionalmente, se agrega a la mezcla hexafluoro-fosfato de potasio (0 equivalentes, o 0.2 equivalentes, o 1 equivalente). Opcionalmente, se agrega a la mezcla cloruro de litio (0 equivalentes, o 1 equivalente). La mezcla resultante se agita entonces a temperatura ambiente o a una temperatura elevada (45°C o 60°C u 80°C) durante un tiempo dado (1 hora o 2 horas o 4 horas o 16 horas o 18 horas o 21 horas), para
5 proporcionar una mezcla de tris-(dimetil-amino)-metano (13, R6 = Me, R7 = Me), ter-butoxi-bis-(dimetil-amino)metano (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), y di-ter-butil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 14, Método 1.
Método
Equivalentes del 13 (R6 = Me, R7 = Me) Equivalentes del 15 (R6 = Me, R7 = Me) Equivalentes de hexafluorofosfato de potasio Equivalentes de cloruro de litio Temperatura (°C) Tiempo de reacción (horas)
1
0.5 0.5 0 0 rt 16
2
0.5 0.5 1 0 rt
2
3
0.9 0.1 0 0 45 16
4
0.9 0.1 0 0 45
4
5
0.25 0.75 0 0 45 1
6
0.75 0.25 0 0 45 16
7
0.5 0.5 0 0 80 4
8
0.9 0.1 0 0 80 16
9
0.1 0.9 0 0 80 4
10
0.25 0.75 0 0 80 1
11
0.5 0.5 0 0 80 1
12
0.25 0.75 0 0 80 4
13
0.5 0.5 0 0 80 16
14
0.9 0.1 0 0 80 1
15
0.9 0.1 0 0 45 1
16
0.1 0.9 0 0 45
16
17
0.75 0.25 0 0 45 1
18
0.5 0.5 0 0 rt 1
19
0.5 0.5 1 0 rt 21
20
0.5 0.5 0 0 45 16
21
0.5 0.5 0 0 45 4
22
0.75 0.25 0 0 80 4
23
0.75 0.25 0 0 80 16
24
0.1 0.9 0 0 80 16
25
0.1 0.9 0 0 45 4
26
0.25 0.75 0 0 45 4
27
0.25 0.75 0 0 80 16
28
0.1 0.9 0 0 45 1
29
0.5 0.5 1 0 rt 18
30
0.75 0.25 0 0 80 1
31
0.5 0.5 0 0 rt 4
32
0.75 0.25 0 0 45 4
33
0.9 0.1 0 0 80 4
34
0.5 0.5 0 1 60 2
35
0.5 0.5 1 0 60 2
36
0.1 0.9 0 0 80 1
37
0.5 0.5 0.2 0 60 2
38
0.5 0.5 0 0 45 1
39
0.25 0.75 0 0 45 16
Ejemplo 59:Metil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
5 2 gramos del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 de la Publicación Internacional Número WO/2008/031567, se agregan a 2.55 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetil-formamida (4 mililitros). Luego se agrega yoduro de metilo (0.55 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (10 mililitros) y acetato de isopropilo (10 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de
10 isopropilo (10 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (15 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el metil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me). ¹H RMN (CDCl3): 1.18 (3H), 1.41 (9H), 1.51 (1H), 1.95 (1H), 2.66 (1H), 2.85 (2H),
3.70 (3H), 3.94 (1H), 4.36 (1H), 7.25 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.53 (2H), 7.59 (2H).
15 Ejemplo 60:Metil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y metil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
2 gramos del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), proporción de diaestereómeros de 80:20, respectivamente, preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO/2008/031567, se agregan a 2.55 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetil-formamida (4 mililitros). Luego se agrega yoduro de metilo (0.55 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (10 mililitros) y acetato de isopropilo (10 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de isopropilo (10 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (15 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el metil-éster del ácido (2R,4S)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y el metil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) como una mezcla de 80 : 20 de diaestereómeros, respectivamente. ¹H RMN (CDCl3): 1.17-1.20, 1.25-1.26, 1.41, 1.46-1.63, 1.76-1.85, 1.92-1.99, 2.51-2.59, 2.61-2.71, 2.76-2.85, 3.70, 3.83-3.99, 4.09-4.40, 7.25-7.28, 7.33-7.37, 7.43-7.47, 7.53-7.55, 7.59-7.61. Proporción de diaestereómeros de 80:20 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me: 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) mediante integración de las señales a 1.76-1.85 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y 1.92-1.99 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me).
Ejemplo 61:Metil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
30 gramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, se agregan a 38.4 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetilformamida (50 mililitros). Luego se agrega yoduro de metilo (8.26 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (1200 mililitros) y acetato de isopropilo (120 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de isopropilo (120 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (180 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el metil-éster del ácido (R)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me). ¹H RMN (CDCl3):
1.40 (9H), 2.38 (1H), 2.61 (1H), 2.86 (1H), 2.91 (1H), 3.78 (3H), 4.07 (1H), 4.52 (1H), 5.64 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H),
7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H).
Ejemplo 62:Etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
2 gramos del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 de la Publicación Internacional Número WO/2008/031567, se agregan a 2.55 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetil-formamida (4 mililitros). Luego se agrega yoduro de etilo (0.55 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (10 mililitros) y acetato de isopropilo (10 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de isopropilo (10 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (15 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et). ¹H RMN (CDCl3): 1.18 (3H), 1.27 (3H), 1.42 (9H), 1.49 (1H), 1.95 (1H), 2.62 (1H), 2.85 (2H), 3.94 (1H), 4.16 (2H), 4.36 (1H), 7.26 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.59 (2H).
Ejemplo 63:Etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
2 gramos del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) y el ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), proporción de diaestereómeros de 80:20, respectivamente, preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO/2008/031567, se agregan a 2.55 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetilformamida (4 mililitros). Luego se agrega yoduro de etilo (0.55 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (10 mililitros) y acetato de isopropilo (10 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de isopropilo (10 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (15 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terbutoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y el etil-éster del ácido (2S,4S)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como una mezcla de
80 : 20 de diaestereómeros, respectivamente. ¹H RMN (CDCl3): 1.16-1.20, 1.25-1.29, 1.42, 1.47-1.52, 1.56-1.62, 1.76-1.84, 1.92-1.98, 2.48-2.57, 2.58-2.67, 2.77-2.88, 3.77-4.01, 4.10-4.18, 4.32-4.41, 7.26-7.28, 7.33-7.37, 7.437.47, 7.53-7.55, 7.59-7.60. Proporción de diaestereómeros de 80 : 20 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) mediante integración de las señales a 1.76-1.84 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y 1.92-1.98 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et).
Ejemplo 64:Etil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
30 gramos del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, se agregan a 38.4 gramos de carbonato de cesio. Entonces se agrega dimetilformamida (50 mililitros). Luego se agrega yoduro de etilo (8.26 mililitros), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua (1200 mililitros) y acetato de isopropilo (120 mililitros). Las fases se separan. La fase acuosa se lava con acetato de isopropilo (120 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 por ciento (180 mililitros), y entonces se secan (MgSO4). La mezcla se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el etil-éster del ácido (R)-5-bifenil4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et). ¹H RMN (CDCl3): 1.31 (3H), 1.40 (9H), 2.37 (1H), 2.59 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 4.06 (1H), 4.24 (2H), 4.56 (1H), 5.62 (1H), 6.25 (1H), 7.29 (2H), 7.35 (1H), 7.45 (2H), 7.54 (2H), 7.59 (2H).
Ejemplo 65:Etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Método 1
409 miligramos del etil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) se agregan a etanol (9 mililitros) en el Recipiente A. Se agregan 14.9 miligramos de [Rh(NBD)2]BF4 y 39.6 miligramos de (R)-1-[(R)-2-(2'-diciclohexil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-(3,5-trifluorometil)-fenil)-fosfina (= Walphos SL-W008-1) a etanol (3 mililitros) en el Recipiente B. El contenido del Recipiente B se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. El contenido del Recipiente A y del Recipiente B se transfiere entonces al Recipiente C. El Recipiente C se purga con hidrógeno (20 bar), y entonces se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 bar. La mezcla se agita durante 16 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se analiza mediante HPLC, para determinar la proporción de etil-éster del ácido (2R,4S)-5bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) al etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et). Proporción de diaestereómeros de 50.2 : 49.8 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt) como se determina mediante HPLC.
Método 2
409 miligramos del etil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) se agregan a etanol (9 mililitros) en el Recipiente A. Se agregan 17.4 miligramos de [Ru(COD)-(CF3CO2)2] y 44.2 miligramos de (αR,αR)-2,2'-bis-(α-N,N-dimetil-amino-fenil-metil)-(S,S)-1,1'-bis-[di-(3,5dimetil-4-metoxi-fenil)-fosfino]-ferroceno (=Mandyphos SL-M004-1) a dicloroetano (3 mililitros) en el Recipiente B. El contenido del Recipiente B se agita durante 0.5 horas a 50°C. Los volátiles se remueven de la mezcla en el Recipiente B bajo presión reducida. Luego se agrega etanol (3 mililitros) al Recipiente B. El contenido del Recipiente A y del Recipiente B se transfiere entonces al Recipiente C. El Recipiente C se purga con hidrógeno (20 bar), y entonces se presuriza bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 bar. La mezcla se agita durante 16 horas. Los volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se analiza mediante HPLC, para determinar la proporción del etiléster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) al etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et). Proporción de diaestereómeros de 25.5 : 74.5 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt) como se determina mediante HPLC.
Procedimiento General (Ejemplo 65, Métodos 3 a 12)
El Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L) se agregan a una mezcla de etanol (0.041 mililitros) y dicloro-etano (0.135 mililitros). La proporción del Ligando Quiral por átomo de metal dentro del Complejo Organometálico utilizado es de 1.20 : 1. La proporción del solvente al Complejo Organometálico (S/C) es 25. La mezcla se agita durante 0.5 horas. Entonces se remueve el solvente. Se agrega el ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-terbutoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) en etanol o dicloro-etano (0.244 mililitros) al recipiente que contiene el Complejo Organometálico (A) y el Ligando Quiral (L). Se agrega solvente adicional para dar la concentración final del 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) de 84 mM.
Entonces se aplica gas de hidrógeno a 20 bar al recipiente que contiene la mezcla. La mezcla se agita a una presión de hidrógeno de 20 bar, y a temperatura ambiente durante 16 horas.
Las soluciones de reacción se analizan mediante HPLC, para determinar la proporción del (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y el (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et).
Método 3
Ligando Quiral {(2S,4S)-2,4-bis-(difenil-fosfino)-pentano = (S,S)-BDPP}; Complejo Organometálico {bis-(trifluoroacetoxi)-(1,5-ciclo-octadieno)-rutenio(II)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 85 : 15 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 4
Ligando Quiral {(R)-1-[(S)-2-Di-ter-butil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina = SL-J505-1}; Complejo Organometálico {bis-(trifluoro-acetoxi)-(1,5-ciclo-octadieno)-rutenio(II)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 71 : 29 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 5
Ligando Quiral {(1S)-difenil-fosfino-2-[(R)-α-(N,N-dimetil-amino)-o-difenil-fosfino-fenil)-metil]-ferroceno = SL-T001-1}; Complejo Organometálico {bis-(trifluoro-acetoxi)-(1,5-ciclo-octadieno)-rutenio(II)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 70 : 30 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 6
Ligando Quiral {(R)-1-[(S)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina = SL-J005-1}; Complejo Organometálico {bis-(trifluoro-acetoxi)-(1,5-ciclo-octadieno)-rutenio(II)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 67 : 33 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 7
Ligando Quiral {(S)-(-)-(6,6’-dimetoxi-bifenil-2,2’-diil)-bis-(difenil-fosfina) = (S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2}; Complejo Organometálico {[Ir(COD)2}BArF}; Solvente: Dicloro-etano. Proporción de diaestereómeros de 63 : 37 ((1a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 8
Ligando Quiral {(S)-1-[(R)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(3,5-xilil)-fosfina = SL-J005-2}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros
de 58 : 42 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 9
Ligando Quiral {(R)-1-[(R)-2-(2.-difenil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-3,5-trifluoro-metil-fenil)-fosfina = SL-W0011}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 31 : 69 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 10
Ligando Quiral {(S)-1-[(S)-2-(2'-diciclohexil-fosfino-fenil)-ferrocenil]-etil-di-(bis-(3,5-trifluoro-metil)-fenil)-fosfina = SLW008-2}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 16 : 84 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 11
Ligando Quiral {(R)-1-[(S)-2-difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-ter-butil-fosfina = SL-J002-1}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 2 : 98 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método 12
Ligando Quiral {(R)-1-[(S)-2-dietil-fosfino)-ferrocenil]-etil-di-(ter-butil)-fosfina = SL-J301-1}; Complejo Organometálico {tetrafluoro-borato de bis-(norbornadieno)-rodio(I)}; Solvente: Etanol. Proporción de diaestereómeros de 5 : 95 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC (Ejemplo 65, Métodos 1 a 12)
Columna: Chiralcel OJ-RH; 150 x 4.6 milímetros; 5 micras. Fase móvil A (agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Isocrática: 0 minutos (60 por ciento de B); 15 minutos (60 por ciento de B). Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/min-1 . Longitud de onda de 254 nanómetros. Temperatura de la columna: 10°C.
Tiempos de retención:
1-b (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 9.8 minutos
1-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 10.8 minutos
2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 15.2 minutos
Ejemplo 66: Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc)
0.05 gramos del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-dimetoxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me, y = O) se disuelven en 1 mililitro de acetona bajo argón. Entonces se agregan 15 miligramos de agua y 40 miligramos de Amberlyst 15. La mezcla se agita durante 3 días, entonces se filtra y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc) como se determina mediante HPLC.
Método de HPLC
Columna: X-BRIDGE C18; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo: 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 210 o 254 nanómetros. Temperatura de 60°C.
Tiempos de retención: 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 2.3 minutos 6-a (R1 = Boc): 2.5 minutos 4-a (R1 = H): 5.6 minutos 5-a (R1 = Boc): 8.3 minutos 8-a (R1 = Boc): 10.3 minutos 9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.4 minutos 9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.9 minutos 4-a (R1 = Boc): 11.9 minutos
Ejemplo 67: Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-(bis-butil-sulfanil-metil)-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, y = S)
0.5 gramos del ter-butil-éster del ácido 5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agregan a 5 mililitros de n-butano-1-tiol. Después de la adición de
0.2 gramos del ácido p-toluen-sulfónico, la mezcla se agita durante 6 días a 25°C, entonces se calienta a 60°C durante 16 horas. La mezcla se apaga entonces mediante la adición de 5 mililitros de una solución acuosa de bicarbonato al 8 por ciento, y cualquier n-butano-1-tiol restante se destila bajo presión reducida a 40°C. La fase acuosa se extrae 3 veces con 5 mililitros de acetato de etilo cada una, y la fase orgánica combinada se evapora a sequedad a 40°C bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (heptano: acetato de etilo, 75:25), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-(bis-butil-sulfanil-metil)-2oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, y = S). La proporción de diaestereómeros C-3 se determina como de 70 : 30 de los diaestereómeros ((3S,5S) : (3R,5S), respectivamente). ¹H RMN (CDCl3): Datos para la mezcla de diaestereómeros: 0.86-0.96 (6H), 1.32 -1.47 (4H), 1.50 -1.68 (4H), 1.62 (9H), 1.94 -2.30 (2H),
2.48 -2.74 (4H), 2.80 -2.89 (2H), 3.10-3.16 (1H), 3.55-3.59 (1H, estereoisómero menor), 4.23-4.31 (1H, estereoisómero menor), 4.30 (1H), 4.38 (1H, estereoisómero menor), 4.43-4.47 (1H), 7.27-7.30 (2H), 7.32-7.40 (1H), 7.44-7.50 (2H), 7.56-7.65 (4H).
Ejemplo 68:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc)
0.101 gramos (0.19 milimoles) del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-(bis-butil-sulfanil-metil)-2
5 oxo-pirrolidin-1-carboxílico (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, y = S) se disuelven en una mezcla de 1.6 mililitros de acetonitrilo y 0.4 mililitros de agua. Después de la adición de 0.115 gramos de HgCl2 y 0.048 gramos de carbonato de calcio, la suspensión se agita durante la noche. Se agregan a la mezcla dietil-éter (10 mililitros), y una solución acuosa de cloruro de amonio al 18 por ciento (5 mililitros). La mezcla entonces se filtra, y las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, y entonces se concentra bajo presión reducida, para dar el
10 ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc). El material se analiza mediante HPLC (método de HPLC para el Ejemplo 66).
Ejemplo 69:Ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc) y ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc)
15 0.24 gramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc) se agregan a una mezcla de acetato de etilo (10.8 mililitros) y metanol (1.2 mililitros) a 22°C. Se agregan a la mezcla 0.1 gramos de paladio al 10 por ciento sobre carbón (Engelhard 4505) junto con agua
(0.3 mililitros). La mezcla se inunda con hidrógeno, y subsiguientemente se agita a 22°C y a una presión de hidrógeno de 4 bar durante cinco días. La mezcla entonces se filtra a través de Cellflock y se concentra bajo presión
20 reducida, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-a, R1 = Boc), el ter-butil-éster del ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (3-b, R1 = Boc), y el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc), como se determina mediante HPLC. Condiciones de HPLC como se dan en el Ejemplo 66 y en el Ejemplo 71.
Ejemplo 70:Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico 25 (5-a, R1 = Boc)
99 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-15
carboxílico (6-a, R1 = Boc) se agregan a una mezcla de tolueno (0.25 mililitros) y agua (0.25 mililitros) a temperatura ambiente. Entonces se agrega bromuro de tetrabutil-amonio (19.7 miligramos). La mezcla se enfría entonces a 0°C. Luego se agrega borohidruro de sodio (20.8 miligramos), y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calienta entonces a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Luego se agregan agua (10 mililitros) y tolueno (10 mililitros) a la mezcla. Las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua (10 mililitros), se seca (MgSO4), y se concentra al vacío, para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5-a, R1 = Boc) como se detecta mediante LC-MS. m/z(+ESI): 266 (10 por ciento), 282 (2), 310 (20), 326 (100), 366 (15), 382 ([MH+], 8). ¹H RMN (DMSO): 1.22-1.52, 1.59-1.65, 1.80-1.87, 1.94-2.03, 2.10-2.18, 2.57-2.89, 3.02-3.11, 3.15-3.30, 3.34-3.44, 3.46-3.66, 3.67-3.79, 3.82-3.93, 4.16-4.38, 4.634.69, 4.72-4.77, 4.93-5.00, 5.14-5.27, 5.40-5.63, 5.66-5.78, 6.23-6.29, 6.63-6.29, 6.63-6.67, 7.12-7.20, 7.23-7.37, 7.43-7.47, 7.55-7.68.
Ejemplo 71:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (6-a, R1 = Boc)
Método 1
100 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agregan a etanol (0.5 mililitros). Se agregan a la mezcla 160 miligramos carbonato de cesio. A la mezcla se le agregan 30 miligramos de paladio sobre carbón (carga del 10 por ciento, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa E101 NE/W). Se aplica gas de hidrógeno a la mezcla. La mezcla se agita entonces a temperatura y presión ambientales durante la noche. Entonces el catalizador se filtra y la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se analiza mediante HPLC para identificar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc).
Método 2
189 miligramos del ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-dimetil-amino-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin1-carboxílico (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) se agregan a etanol (0.5 mililitros). A la mezcla se le agregan 108 microlitros de 2,6-Lutidina. Se agregan a la mezcla 57 miligramos de paladio sobre carbón (carga del 10 por ciento, humedad del 50 por ciento de agua, Johnson Matthey tipo 39). Se aplica gas de hidrógeno a la mezcla. La mezcla se agita entonces a temperatura y presión ambientales durante la noche. Entonces el catalizador se filtra y la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se analiza mediante HPLC para identificar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-[1-hidroxi-met-(E/Z)-iliden]-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (6-a, R1 = Boc).
Método de HPLC 1 (Ejemplo 71)
Columna: Zorbax Extend C18; 150 x 4.6 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo); Fase móvil C (Metanol). Gradiente: 0 minutos (5 por ciento de B; 50 por ciento de C); 1 minuto (5 por ciento de B; 50 por ciento de C); 5 minutos (5 por ciento de B; 75 por ciento de C); 15 minutos (5 por ciento de B; 75 por ciento de C); 15.1 minutos (5 por ciento de B; 50 por ciento de C); 18 minutos (5 por ciento de B; 50 por ciento de C). Velocidad de flujo: 1.2 mililitros/min-1. Longitud de onda: 254 nanómetros. Temperatura de
la columna: 10°C.
Tiempos de retención:
6-a (R1 = Boc):
4.1 minutos
9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me):
9.9 minutos
9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me):
10.5 minutos
4-a (R1 = Boc): 11.2 minutos 7-a (R1 = Boc): 11.5 minutos 3-a (R1 = Boc): 12.1 minutos 3-b (R1 = Boc): 12.5 minutos
5 Método de HPLC 2 (Ejemplo 71)
Columna: X-BRIDGE; 150 x 3.0 milímetros; 3.5 micras. Fase móvil A (NH3 al 0.1 por ciento (32 por ciento) en agua); Fase móvil B (Acetonitrilo). Gradiente: 0 minutos (20 por ciento de B); 3 minutos (40 por ciento de B); 5 minutos (40 por ciento de B); 7 minutos (50 por ciento de B); 11 minutos (50 por ciento de B); 13 minutos (80 por ciento de B); 16 minutos (80 por ciento de B); 16.1 minutos (20 por ciento de B); 20 minutos (20 por ciento de B). Velocidad de flujo:
10 1.4 mililitros/min-1. Longitud de onda: 254 nanómetros. Temperatura de la columna: 60°C. Tiempos de retención: 6-a (R1 = Boc): 2.6 minutos 9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.7 minutos 9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 11.2 minutos
15 4-a (R1 = Boc): 12.2 minutos 3-a (R1 = Boc) y 3-b (R1 = Boc): 12.8 minutos Ejemplo 72: Etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
500 miligramos del etil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) se agregan a etanol (5 mililitros) a temperatura ambiente. Luego se agrega trietilamina (170 mililitros) a la mezcla. Entonces se agregan 50 miligramos de paladio sobre carbón (al 10 por ciento, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La 25 mezcla se agita entonces durante la noche a temperatura y presión ambientales. La mezcla entonces se filtra y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el etil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonilamino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) y el etil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-terbutoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et). Datos espectroscópicos como en el Ejemplo 63. Proporción de diaestereómeros de 70:30 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et : 1-b, R1 = Boc, R2 = H,
30 R3 = CO2Et) como se determina mediante HPLC (método de HPLC como en el Ejemplo 65).
Ejemplo 73:Metil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y metil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilpentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
500 miligramos del metil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonil-amino-2-metilen-pentanoico (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) se agregan a etanol (5 mililitros) a temperatura ambiente. Entonces se agrega trietilamina (176 mililitros) a la mezcla. Luego se agregan 50 miligramos de paladio sobre carbón (al 10 por ciento, humedad del 5 50 por ciento de agua, Degussa E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita entonces durante la noche a temperatura y presión ambientales. La mezcla entonces se filtra y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el metil-éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxi-carbonilamino-2-metil-pentanoico (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y el metil-éster del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-terbutoxi-carbonil-amino-2-metil-pentanoico (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me). Datos espectroscópicos como en el
10 Ejemplo 60. Proporción de diaestereómeros de 66:34 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) mediante integración de las señales a 1.76-1.85 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) y 1.92-1.99 (1a, R1 = Boc, R2= H, R3= CO2Me).
Ejemplo 74:Ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)pirrolidin-1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo) y ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3
15 metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1=Boc)
20 miligramos del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroxi-metil-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (5a, R1 = Boc) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 48) se agregan a cloroformo (5 mililitros) a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega trietilamina (11 mililitros). Entonces se agrega anhídrido del ácido 4-toluen20 sulfónico (20.5 miligramos) a la mezcla. La mezcla se agita entonces durante 20 horas a reflujo. Se agregan acetato de etilo (1 mililitro) y agua (1 mililitro). Las fases se separan. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna, eluyendo con heptano-acetato de etilo (1:1), para proporcionar el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)-pirrolidin-1carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo) y el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin
25 1-carboxílico (4-a, R1=Boc). Datos espectroscópicos para el ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo) como para el Ejemplo 49, Método 1. Datos espectroscópicos para el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1carboxílico (4-a, R1=Boc) como para el Ejemplo 23, Método 1.
Ejemplo 75:(3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-yodo-metil-pirrolidin-2-ona (12-a, R1 = H, R5 = I)
122 miligramos del ter-butil-éster del ácido (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-2-oxo-3-(toluen-4-sulfoniloxi-metil)-pirrolidin1-carboxílico (11-a, R1 = Boc, R4 = Tosilo) preparado de acuerdo con el Ejemplo 49, Método 2, se agregan a acetonitrilo (3 mililitros). Entonces se agrega a la mezcla yoduro de sodio (105 miligramos). La mezcla resultante se 5 calienta a reflujo durante la noche. La mezcla se concentra entonces bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo-heptano (1:1) da la (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-yodometil-pirrolidin-2-ona (12-a, R1 = H, R5 = I). ¹H RMN (CDCl3): 2.13 (2H), 2.69 (2H), 2.82 (1H), 3.28 (1H), 3.35 (1H),
3.85 (1H), 5.84 (1H), 7.17 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.49 (4H).
Ejemplo 76:Ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, 10 R1=Boc)
5 miligramos de la (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-yodo-metil-pirrolidin-2-ona (12-a, R1 = H, R5 = I) se agregan a tolueno (1 mililitro). Entonces se agregan a la mezcla 4-(dimetil-amino)-piridina (0.1 miligramos) y trietil-amina (1 microlitros). La mezcla se calienta a 70°C. Luego se agrega dicarbonato de diter-butilo (2 miligramos) a la mezcla. La
15 mezcla se agita durante 1 hora a 70°C. La mezcla se concentra bajo presión reducida. Se agregan acetato de etilo (1 mililitro) y agua (1 mililitro). Las fases se separan. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida, para dar el ter-butil-éster del ácido (R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metilen-2-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (4-a, R1=Boc). Datos espectroscópicos como para el Ejemplo 23, Método 1.
Ejemplo 77:(3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-pirrolidin-2-ona (3-a, R1 = H) y (3S, 5S)-5-bifenil-4-il-metil-320 metil-pirrolidin-2-ona (3-b, R1 = H)
4 miligramos de la (3R/S,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-yodo-metil-pirrolidin-2-ona (12-a, R1 = H, R5 = I) se agregan a etanol (1 mililitro) a temperatura ambiente. Entonces se agrega trietilamina (5 mililitros) a la mezcla. Luego se agregan 0.4 miligramos de paladio sobre carbón (al 10 por ciento, humedad del 50 por ciento de agua, Degussa 25 E101 NE/W). A la mezcla se le aplica gas de hidrógeno a presión ambiental. La mezcla se agita entonces durante la noche a temperatura y presión ambientales. La mezcla entonces se filtra y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar la (3R,5S)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-pirrolidin-2-ona (3-a, R1 = H) y la (3S, 5S)-5-bifenil-4-il-metil-3
metil-pirrolidin-2-ona (3-b, R1 = H. Proporción de diaestereómeros de 22 : 88 (3-a, R1 = H al 3-b, R1 = H) como se determina mediante RMN. Datos espectroscópicos para el 3-a (R1 = H) como para el Ejemplo 6 de la Publicación Internacional Número WO/2008/083967. Datos espectroscópicos para el 3-b (R1 = H) como para el Ejemplo 47 de la Publicación Internacional Número WO/2008/083967.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1.Un compuesto según la fórmula (2),
    o una sal del mismo,
    5 en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, son hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir de N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo
    10 heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbonocarbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de
    15 carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    y R3 es un grupo carboxilo -COOH o un grupo éster -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono, heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano o arilo de 6 a 10 átomos de carbono en donde el anillo de arilo está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de
    25 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11 R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (2) tiene una configuración según 30 la fórmula (2-a),
  3. 3.Un compuesto de la fórmula (4)
    o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno que se selecciona a partir del grupo que consiste en
    5 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7
    10 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde
    15 R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
  4. 4.Compuesto según la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (4) tiene una configuración según la fórmula (4-a),
    20 5.Un compuesto de la fórmula (5), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 25 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos,
    seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos
    5 de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
  5. 6.Compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula (5) tiene una configuración según las 10 fórmulas (5-a), (5-b) o (5-c)
  6. 7.Un compuesto de la fórmula (6), o un tautómero del mismo,
    o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil
    alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbonocarbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
    o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
  7. 8.Compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto de la fórmula (6) tiene una configuración según la fórmula (6-a),
  8. 9.Un compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionado de N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y
    arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
    o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    y, R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo.
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto de la fórmula (7) tiene una configuración según la fórmula (7-a), (7-b) o (7-c)
  10. 11.
    Un compuesto de la fórmula (9), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de 10 carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos 15 de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo;
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, and, R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o juntos son un grupo alquileno de 2 a 7 átomos de carbono.
  11. 12.
    Compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto de la fórmula (9) tiene una configuración según la fórmula (9-a) (9-b) o (9-c)
  12. 13.
    Un compuesto de la fórmula (10), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o 5 S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos
    10 de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de
    15 carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    Z-es un ion haluro, un grupo sulfonato iónico o ion sulfato alquilo de 1 a 7 átomos de carbono seleccionado a partir 20 de tosilato, mesilato y triflato,
    y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
  13. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en donde el compuesto de la fórmula (10) tiene una configuración según la fórmula (10-a), (10-b) o (10-c)
  14. 15. Un compuesto de la fórmula (11)
    o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del 5 grupo que consiste en
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos,
    10 seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3;
    y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de 15 carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
    o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    y R4 es un grupo de activación de OH, seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y fenil-o naftil-sulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo es
    20 insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado a partir de ciano, halo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono;
  15. 16. Compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (11) tiene una configuración según la fórmula (11-a), (11-b) o (11-c)
  16. 17. Un compuesto de la fórmula (12)
    o una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 10 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde
    R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    y R5 es halo.
  17. 18.
    Compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto de la fórmula (12) tiene una configuración según la fórmula (12-a), (12-b) o (12-c)
  18. 19.
    Un compuesto de la fórmula (16)
    o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se selecciona a partir del grupo que consiste en
    alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que está mono-, di-, o tri-sustituido por trialquil-silil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o 5 S(O)2, en donde el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; alqueniloxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos
    10 de carbono-carbonilo; arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo, y sililo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    Yes O o S y
    15 cada R9, es independientemente, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o acetilo.
  19. 20. Compuesto según la reivindicación 19, en donde el compuesto de la fórmula (16) tiene una configuración según la fórmula (16-a),
    20 21. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la síntesis del Inhibidor de NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropilo)-(4S)-p-fenil-fenil-metilo)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo, o el inhibidor de NEP pro-fármaco éster etílico del ácido N-(3-carboxilo-1-oxopropilo)-(4S)-(p-fenil-fenil-metilo)-4-amino(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo.
  20. 22. Un proceso para preparar un compuesto según la fórmula (1),
    o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un grupo carboxilo -COOH o un grupo éster -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano o arilo de 6 a 10 átomos de carbono en donde el anillo de arilo
    5 está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo,
    en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    10 que comprende
    reducir un compuesto según la fórmula (2),
    o una sal del mismo,
    en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un
    15 grupo carboxilo -COOH o un grupo éster -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está
    20 mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano o arilo de 6 a 10 átomos de carbono en donde el anillo de arilo está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo,
    en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del
    25 otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, para obtener el compuesto de la fórmula (1).
  21. 23. Un proceso según la reivindicación 22, en donde el compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo
    en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R3 es un grupo carboxilo -COOH o un grupo éster -COOR, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo siendo un sistema de anillos mono-, bi-, o tri-cíclico con 5 a 14 átomos del anillo y de 1 a 4 átomos 5 heterogéneos independientemente seleccionados a partir N, O, S, S(O) o S(O)2, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sililo, cinamilo, alilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, sililo, ciano o arilo de 6 a 10 átomos de carbono en donde el anillo de arilo está insustituido o sustituido por uno, dos, o tres residuos seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano y CF3; y alquilo de 1 a 2
    10 átomos de carbono sustituido por 9-fluorenilo, en donde cada grupo sililo es un grupo SiR11 R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno del otro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono,
    se obtiene mediante un proceso que comprende
    hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4) o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
    con un agente de abertura de anillo de lactama seleccionado a partir del grupo que consiste en hidróxidos de metal alcalino; peróxidos de hidrógeno; ácidos de Lewis o Bronsted, ácidos minerales, ácidos sulfónicos o ácidos enlazados con polímeros, para obtener el compuesto de la fórmula (2),
    20 24. Un proceso según la reivindicación 23, en donde el compuesto de la fórmula (4) o una sal del mismo
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno definidos según la reivindicación 1, se prepara a partir de un compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7
    5 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    por un proceso seleccionado a partir del grupo que consiste en:
    A. un proceso que comprende
    10 a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un ácido para obtener un compuesto de la fórmula (6), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
    y
    b) tratar el compuesto obtenido de fórmula (6), o una sal del mismo, con un agente reductor
    b-i)_o bien obtener directamente el compuesto de la fórmula (4),
    o b-ii) para obtener un compuesto de la fórmula (5), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y
    tratar el compuesto obtenido de fórmula (5), o una sal del mismo,
    • o bien con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante en la presencia de una base, o
    • primero secuencialmente con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante para obtener un compuesto de fórmula (11) o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R4 es un grupo de activación de OH que es un grupo sulfonilo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbonosulfonilo, fenil
    o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y fenil-o naftil-sulfonilo, en donde el grupo fenilo
    10 o naftilo es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado a partir de ciano, halo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono,
    seguido por tratar el compuesto obtenido de fórmula (11), o una sal del mismo, con una base
    para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    15 B. un proceso que comprende tratar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    C. un proceso que comprende
    a) tratar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula (6), o una sal del mismo
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y
    b) tratar el compuesto obtenido de fórmula (6), o una sal del mismo, con un agente reductor para b-i)_o bien obtener directamente el compuesto de la fórmula (4), o b-ii) para obtener un compuesto de la fórmula (5), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y tratar el compuesto obtenido de fórmula (5), o una sal del mismo, • o bien con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante en la presencia de una base, o
    • primero secuencialmente con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante para obtener un compuesto de la fórmula (11) o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R4 es un grupo de activación de OH que es
    10 un grupo sulfonilo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbonosulfonilo, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y fenil-o naftil-sulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado a partir de ciano, halo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono,
    15 seguido por tratar el compuesto obtenido de fórmula (11), o una sal del mismo, con una base
    para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    D. un proceso que comprende
    a) reducir con un agente reductor el doble enlace del compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, para obtener un compuesto de la fórmula (9), o una sal del mismo
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    y
    b) hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (9), o una sal del mismo,
    b-i) con un agente de cuaternización que sea capaz de convertir una amina terciaria en una amina cuaternaria y seleccionado a partir de un haluro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un disulfato de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un sulfonato y un compuesto de la fórmula (R10)3O+Z-en donde R10 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y Z-es tetrafluoroborato o hexafluorofosfato, y una base para obtener el compuesto de la fórmula (4), o
    b-ii) con un agente de cuaternización que sea capaz de convertir una amina terciaria en una amina cuaternaria y seleccionado a partir de y seleccionado a partir de un haluro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un disulfato de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y un sulfonato, para obtener un compuesto de la fórmula (10), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno o
    azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    Z-es un ion haluro, un grupo sulfonato iónico o ion sulfato alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y
    R10 es hidrógeno o, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
    y
    hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (10), o una sal del mismo, con una base para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    E. un proceso que comprende
    a) tratar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula (5), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y b) tratar el compuesto obtenido de fórmula (5), o una sal del mismo, o bien con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante en la presencia de una base, o primero secuencialmente con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante para obtener un
    compuesto de la fórmula (11) o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R4 es un grupo de activación de OH que es un grupo sulfonilo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbonosulfonilo, fenil-o naftil
    10 alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y phenil-o naftil-sulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado a partir de ciano, halo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono,
    seguido por tratar el compuesto obtenido de fórmula (11), o una sal del mismo, con una base
    15 para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    F. un proceso que comprende
    a) tratar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un agente formador de acetal seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes, dioles y tri-ortoformiatos de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono para obtener un compuesto de la fórmula (16), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es oxígeno, y cada R9, es independientemente, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbonoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono o acetilo, o ambos R9 forman junto con los átomos de oxígeno, un anillo de acetal de 4 a 7 miembros,
    b) remoción de la funcionalidad de acetal en el compuesto obtenido de fórmula (16), o una sal del mismo, para obtener un compuesto de la fórmula (6), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y
    c) tratar el compuesto obtenido de fórmula (6), o una sal del mismo, con un agente reductor para c-i)_o bien obtener directamente el compuesto de la fórmula (4), o c-ii) para obtener un compuesto de la fórmula (5), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y tratar el compuesto obtenido de fórmula (5), o una sal del mismo, • o bien con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante en la presencia de una base, o
    • primero secuencialmente con un agente de activación de OH que es un agente sulfonante para
    obtener un compuesto de la fórmula (11) o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R4 es un grupo de activación de OH que es un grupo sulfonilo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbonosulfonilo, fenil
    5 o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y fenil-o naftil-sulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado a partir de ciano, halo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-y alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono,
    seguido por tratar el compuesto obtenido de fórmula (11), o una sal del mismo, con una base
    10 para obtener el compuesto de la fórmula (4);
    G. un proceso que comprende
    a) tratar el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo, con un agente formador de tioacetal seleccionado a partir de tioles y ditioles
    para obtener un compuesto de la fórmula (16), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, Y es azufre y cada R9, es independientemente, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbonoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono o acetilo, o ambos R9 forman junto con los átomos de azufre a los que están unidos, un anillo de tioacetal de 4 a 7 miembros,
    b) remoción de la funcionalidad de tioacetal en el compuesto obtenido de fórmula (16), o una sal del mismo, para obtener un compuesto de la fórmula (6), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y
    c) tratar el compuesto obtenido de fórmula (6) o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener el compuesto de la fórmula (4).
  22. 25. Un proceso según la reivindicación 24, en donde el compuesto de la fórmula (7), o una sal del mismo,
    en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno and, R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7
    10 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    se prepara por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8), o una sal del mismo,
    15 en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, -con una amina de fórmula (13), (14) o (15)
    y opcionalmente una sal seleccionada a partir de una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio y un líquido iónico;
    -
    o con un compuesto preparado mezclando un compuesto de la fórmula (18),
    Con un alcolato de la fórmula M-O-R8 y tratar opcionalmente dicho compuesto con una sal M1X’;
    -
    o con mezclas de los mismos;
    en donde
    cada R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10
    10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o juntos R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o más átomos heterogéneos, seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8 átomos del anillo,
    15 cada R8 es independientemente, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
    X y X’ son, independientemente, un anión seleccionado a partir de un haluro, un anión de un ácido sulfónico, un anión de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfato, un tetrahalometalato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimoniato, tetrafluoroborato, perclorato, alcóxido R8-O-en donde R8 se deifne como antes, carboxilato, y tribromuro;
    20 M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; y
    M1 es un metal alcalino, metal alcalinotérreo o amonio; para obtener el compuesto de la fórmula (7)
    249
    252
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