KR20100119867A - 5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 유도체를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명에 따른 신규한 방법은 궁극적으로, 상기 NEP 억제제를 제조하기 위한 중간체, 즉, 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 합성에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00455

(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기, 바람직하게는 카르복실기 또는 알킬 에스테르임)

Description

5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 유도체를 제조하기 위한 방법 및 중간체 {PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 5-BIPHENYL-4-YL-2-METHYLPENTANOIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제의 제조에 대한 신규한 방법에 관한 것이다.
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 일컬어지는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사적 불활성화의 원인이 되는 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11) 효소에 상응하는 것으로 인지된 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
당업계에서, 바이아릴 치환된 포스폰산 유도체는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용하여, 덜 활성인 대사물질로의 이의 분해를 억제함으로써 포유동물에서 ANF의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 특성을 지속시키고 강화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, NEP 억제제는 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 대해 반응하는 증상 및 장애, 특히 심혈관 장애, 예컨대 고혈압증, 부종 및 염 저류를 비롯한 신부전증, 폐부종 및 울혈성 심부전증을 치료하는데 특히 유용하다.
NEP-억제제의 제조 방법은 공지되어 있다. US 5 217 996에는 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 포유동물에서 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체가 기재되어 있다. US 5 217 996에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르의 제법이 개시되어 있다. 상기 화합물의 제조에서, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르를 목탄 상의 팔라듐의 존재하에 수소화시킨다. 그러나, 상기 방법의 주요 결점은 그러한 수소화 단계가 그다지 선택적이지 않으며, N-t-부톡시카르보닐-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르를 80 : 20의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다는 것이다. 게다가, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2)-메틸-(2)-부텐산 에틸 에스테르의 제조 방법은, 비천연 아미노산이고 쉽게 입수할 수 없는 D-티로신을 출발 물질로서 필요로 한다.
Figure pct00001
따라서, 본 발명의 목적은 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 제조에 대한 별법의 반응 경로, 바람직하게는 상기 언급된 종래 기술 방법의 결점을 피하는 반응 경로를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 제조 방법에서 별법의 수소화 단계를 제공하는 것이다. 특히, 한 목적은 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조에 대한 별법의 방법을 제공하는 것이다:
<화학식 1>
Figure pct00002
식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기, 바람직하게는 카르복실기 또는 알킬 에스테르이다. 화학식 1의 화합물은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄, 바람직하게는 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689]에 기재된 바와 같은 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르를 포함하는 NEP 억제제의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
다른 추가 목적은 높은 부분입체이성질체 비를 갖는 화학식 1-a 및 1-b (R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의됨)에 따른 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 한 목적은 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 90 : 10, 가장 바람직하게는 적어도 99 : 1의 (1-a) : (1-b)의 비율을 갖는, 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염에 대한 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 부분입체이성질체 비율을 얻기 위한 방법을 제공하는 것이다. 또한, 한 목적은 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염이 완전히 제거될 수 있고, 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염이 순수한 형태로 제공될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 1-a>
Figure pct00003
<화학식 1-b>
Figure pct00004
본원에 정의된 바와 같은 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조에 대한, 본 발명에 따른 신규한 방법은 반응식 1로 요약된다.
<반응식 1>
Figure pct00005
즉, R1이 수소이거나 또는 질소 보호기인 화학식 8의 화합물을 섹션 A에 기재된 방법에 따라 화학식 7의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨다. 이어서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 방법 1 또는 2에 따라 화학식 1의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키며, 여기서,
- 방법 1은
a) (7)을 (4)로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나,
b) (4)를 (2)로 전환시키는 섹션 C에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (2)를 (1)로 전환시키는 섹션 C에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
- 방법 2는
a) (7)을 (3)으로 전환시키는 섹션 D에서의 방법 중 어느 하나 및
b) 예를 들어, 유럽 특허 출원 07100451.9 또는 WO2008/083967에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물의 (1)로의 전환을 포함한다.
하기 논의되는 섹션 A, B, C 및 D는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 A: 화학식 7의 화합물의 제조
한 측면에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 화학식 13, 14 또는 15의 아민 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 7의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 8>
Figure pct00006
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 13>
Figure pct00007
<화학식 14>
Figure pct00008
<화학식 15>
Figure pct00009
(식 중, 각각의 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, 각각의 R8은 독립적으로 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기임)
<화학식 7>
Figure pct00010
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
화학식 7의 엔아민을 수득하기 위한 반응은 순수 또는 임의의 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 에테르, 예컨대 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산; 또는 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 페닐에탄 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 중에서 일어날 수 있다. 바람직하게는, 용매는 톨루엔 또는 THF이다. 전형적으로는, 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 200℃, 보다 바람직하게는 20 내지 140℃, 이외의 보다 바람직하게는 40 내지 100℃, 가장 바람직하게는 60 내지 90℃에서 수행될 수 있다.
화학식 13, 14 및 15의 아민의 바람직한 예로는 브레데렉(Bredereck) 시약 {tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄}, tert-부톡시비스(디에틸아미노)메탄, 메톡시비스(디메틸아미노)메탄, tert-펜톡시-비스(디메틸아미노)메탄, 트리스(디메틸아미노)메탄, 트리스(디에틸아미노)메탄, 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMFDMA), N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-펜톡시아세탈, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 14의 아민은 바람직하게는 브레데렉 시약 또는 tert-펜톡시-비스(디메틸아미노)메탄이다. 또다른 실시양태에서, 화학식 13의 아민은 바람직하게는 트리스(디메틸아미노)메탄이다. 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 15의 아민은 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-펜톡시아세탈이다. 화학식 13, 14 또는 15의 아민, 또는 이들의 혼합물은 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 3 내지 6 당량, 예컨대 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 임의로, 알콜, 바람직하게는 알킬 알콜, 예컨대 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올 또는 2-메틸-2-부탄올이 존재할 수 있다. 전형적으로는, 알콜은 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 3 내지 6 당량, 예컨대 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 알콜을 (13)과 함께 사용하여 동일계에서 (14) 및/또는 (15)를 제조할 수 있다.
이들 아민은 공급업자, 예컨대 알드리치(Aldrich), 플루카(Fluka) 또는 아크로스(Acros)로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1081]; [Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI: 10.1002/9780470842898.rb350.pub2]; [Tetrahedron Lett., 1983, 25, 285]; [Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI: 10.1002/047084289X.rt403]; [Synlett, 2006, 809]; [Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, 289]; [J. Org. Chem., 1985, 50, 3573]; [J. Org. Chem., 1980, 45, 3986]; [Chem. Ber., 1968, 101, 1885]; [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985, 1669]; [Angew. Chem., Int. Ed., 1962, 1, 331]; [Chem. Ber., 1968, 101, 41]; [Chem. Ber., 1968, 101, 51]; [Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62]; [Science of Synthesis, 2005, 22, 795]; [J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2588] 또는 [J. Org. Chem., 1962, 27, 3664]에 기재된 바와 같이, 또는 본 발명의 섹션 F에서의 방법에 따라 수득할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 8의 화합물의 화학식 7의 화합물로의 전환은, 반대이온이 예를 들어 할라이드, 카르보네이트, 아민, 퍼클로레이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 헥사플루오로실리케이트인 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘의 염) 또는 암모늄 염의 존재하에 일어난다. 특히, 염은 리튬 헥사플루오로포스페이트 (LiPF6), 나트륨 헥사플루오로포스페이트 (NaPF6), 칼륨 헥사플루오로포스페이트 (KPF6), 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (NH4PF6), 염화리튬 (LiCl), 브롬화리튬 (LiBr), 염화나트륨 (NaCl), 염화칼륨 (KCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 칼륨 퍼클로레이트 (KClO4), 나트륨 헥사플루오로실리케이트 (Na2SiF6), 리튬 아미드 (LiNH2) 및 탄산리튬 (Li2CO3)으로부터 선택된다. 염은 또한 이온성 액체, 예컨대 1-부틸-3-메틸 이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 또는 1-부틸-3-메틸 이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트일 수 있다. 한 실시양태에서, 염은 리튬 헥사플루오로포스페이트, 염화리튬, 염화마그네슘 또는 칼륨 헥사플루오로포스페이트이다.
또다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 8의 화합물의 화학식 7의 화합물로의 전환은, 상기 기재된 바와 같은 염 및 아민의 존재하에 일어난다. 전형적으로, 아민은 2급 아민, 예컨대 화학식 HNR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로, 화학식 13, 14 또는 15의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 2급 아민이다. 특히, 아민은 디페닐아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민 또는 이미다졸이다. 임의로, 염기를 화학식 HNR6R7의 아민에 첨가하여 화학식 M-NR6R7 {여기서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘)이고, R6 및 R7은 독립적으로, 상기 정의된 바와 같음}의 종을 제공할 수 있다. 특히, M은 알칼리 금속, 예컨대 리튬이다. 한 실시양태에서, 염기는 LHMDS이고, 아민은 디페닐아민이다.
이외의 추가 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 8의 화합물의 화학식 7의 화합물로의 전환은, 상기 기재된 바와 같은 염 및 크라운(crown) 에테르의 존재하에 일어난다. 특히, 염은 칼륨 헥사플루오로포스페이트이고, 크라운 에테르는 18-크라운-6이다.
전형적으로, 상기 실시양태에서, 염은 촉매량으로 또는 화학식 8의 화합물에 대해 화학량론적 양으로 사용될 수 있다. 특히, 염은 예를 들어 0.1 내지 2 당량, 특히 0.5 내지 2 당량, 예컨대 1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
바람직한 경우, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 적합한 시약은 화학식 8의 화합물과, 화학식 18의 화합물을 화학식 M-OR8의 알콜레이트와 혼합시켜 제조한 화합물과의 반응에 관여한다:
<화학식 18>
Figure pct00011
식 중,
R6 및 R7은 독립적으로, 상기와 같이 정의되고,
X는 음이온, 예를 들어 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 술폰산의 음이온 (예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산), 알킬술페이트의 음이온 (예를 들어, 메틸술페이트), 테트라할로메탈레이트, 예를 들어 테트라클로로메탈레이트 (예를 들어, 테트라클로로망가네이트, 테트라클로로알루미네이트), 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 퍼클로레이트, 알콕시드, 예를 들어 R8O- (여기서, R8은 상기와 같이 정의됨) (예를 들어, tert-부톡시드, 페녹시드), 카르복실레이트, 트리브로마이드로서 정의된다.
M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 특히 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘)으로서 정의된다.
R8은 상기와 같이 정의된다.
R8O는 알콕시기로서 정의된다.
반응은 상기 정의된 바와 같이, 순수 또는 임의의 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
바람직한 경우, 임의로 용매, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 알칸 (예컨대, 헵탄, 헥산), 또는 이들의 혼합물 중의 화학식 M-OR8의 알콜레이트를 임의로 불활성 용매 중의 화학식 18에 따른 화합물에 첨가한다. M-OR8은 전형적으로는 0.5 내지 1.5 당량 범위, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량 범위로 사용된다.
전형적으로, 상기 혼합물을 전형적으로는 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 120℃, 보다 바람직하게는 20 내지 80℃에서 교반한다.
상기 혼합물을 화학식 8에 따른 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 7에 따른 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
바람직한 경우, 혼합물은 1.0 내지 10 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 3 내지 6 당량, 예컨대 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 전형적으로, 사용되는 당량은 화학식 18에 따른 화합물에 대한 것이다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 120℃, 보다 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
한 실시양태에서, 임의로 상기 정의된 바와 같은 용매 중에서 화학식 M-OR8의 알콜레이트 및 화학식 18에 따른 화합물의 혼합물 (상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 화학식 8에 따른 화합물과 반응시킨다. 상기 혼합물은 (8)에 1.0 내지 10 당량, 특히 3 내지 10 당량, 예컨대 3 내지 6 당량, 특히 3 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 알콜레이트 M-OR8 및 화학식 18에 따른 화합물의 양이 등몰량이 아닌 경우, (8)에 대해 사용되는 혼합물의 당량은 (18)의 양에 대한 것이다. 전형적으로, 임의로 상기 정의된 바와 같은 용매 중에서 화학식 M-OR8의 알콜레이트 및 화학식 18에 따른 화합물의 혼합물을 수반하는 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 특히 0 내지 120℃, 예컨대 20 내지 80℃에서 수행된다.
화학식 7의 화합물은 임의로, 상기 혼합물로부터의 휘발성 물질의 제거에 의해 잔류물로서 단리될 수 있다. 증류물은 화학식 13, 14 또는 15의 아민, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 형성 후에 고체가 존재하는 경우, 이는 증류 전에, 예를 들어 여과에 의해 임의로 제거될 수 있다. 고체는 화학식 18의 화합물을 함유할 수 있다.
추가의 바람직한 경우, 임의로 화학식 R8O-M의 알콜레이트의 존재하에, 화학식 18에 따른 화합물을 화학식 18에 따른 화합물의 음이온성 반대이온 (X)가 음이온성 반대이온 (X')로 부분적으로 또는 완전히 교환된 화학식 M1X' {여기서, X'는 X에 대해 상기 기재된 바와 같이 정의되고, M1은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 암모늄임}의 염으로 처리하여 화학식 18'의 화합물을 제공할 수 있다.
<화학식 18'>
Figure pct00012
이러한 교환에 대한 적합한 시약으로는 알칼리 금속 염 (예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트, 나트륨 메틸술페이트, 나트륨 퍼클로레이트), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 퍼클로레이트), 암모늄 염 (예컨대, 암모늄 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트)이 포함된다. 바람직하게는, 헥사플루오로포스페이트 염 또는 테트라플루오로보레이트 염이 사용되며, 보다 바람직하게는, 암모늄 헥사플루오로포스페이트 또는 암모늄 테트라플루오로보레이트 또는 나트륨 테트라플루오로보레이트가 사용된다. 가장 바람직하게는, 헥사플루오로포스페이트 염, 바람직하게는 암모늄 헥사플루오로포스페이트가 사용된다. 음이온성 반대이온 (X)에 대해, 적합한 시약의 음이온성 반대이온 (X')는 촉매량 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
상기 교환 후 얻어진 혼합물은 그대로 사용되어, 혼합물이 (18) 및 (18') 둘 다, 및 임의로 R8O-M을 함유할 수 있다. 별법으로, 화학식 X의 음이온은 예를 들어 여과에 의해 혼합물로부터 제거되어, 그 결과로서 혼합물이 (18'), 및 임의로 R8O-M을 함유할 수 있다.
추가로, 화학식 18 또는 18'의 화합물, 또는 이들의 혼합물은 본 발명에 대해 적합한 시약이다. 화학식 18'에 따른 화합물은, 화학식 18에 따른 화합물에 따라 독립적으로 정의된다.
이에 따라, 바람직한 경우, 화학식 8의 화합물은 임의로 화학식 18'의 화합물의 존재하에, 화학식 18의 화합물 및 화학식 R8O-M의 알콜레이트와의 반응에 의해 화학식 7에 따른 화합물로 전환된다.
추가로, 바람직한 경우, 화학식 8의 화합물은 임의로 화학식 18'의 화합물 및 화학식 13, 14 또는 15의 아민 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 화학식 18의 화합물 및 화학식 R8O-M의 알콜레이트와의 반응에 의해 화학식 7에 따른 화합물로 전환된다.
임의로, 화학식 8의 화합물은 임의로 화학식 18'의 화합물 및 화학식 13, 14 또는 15의 아민 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 전형적으로는 화학식 HNR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로, 상기 정의된 바와 같음)의 아민의 존재하에, 화학식 18의 화합물 및 화학식 R8O-M의 알콜레이트와의 반응에 의해 화학식 7에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 특히, 아민은 디페닐아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민 또는 이미다졸이다. 임의로, 염기를 화학식 HNR6R7의 아민에 첨가하여 화학식 M-NR6R7 {여기서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘)이고, R6 및 R7은 독립적으로 상기 정의된 바와 같음}의 종을 제공할 수 있다. 특히, M은 알칼리 금속, 예컨대 리튬이다. 한 실시양태에서, 염기는 LHMDS이고, 아민은 디페닐아민이다.
화학식 18 또는 18'의 화합물은 공급업자, 예컨대 알드리치 및 플루카로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 1586]; [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 845]; [Synthesis, 1977, 273]; [Science of Synthesis, 2005, 22, 221]; [Synthesis Communications, 1983, 785]; [Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, 289]; [Chem. Res. Chinese U., 2005, 21, 177]; [Chem. Ber., 1993, 126, 1859]; [Synthetic Communications, 1998, 28, 1223]; [J. Org. Chem., 1965, 2464]; [J. Org. Chem., 1970, 35, 1542]; [Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, 62]; [J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2588]; [J. Org. Chem., 1962, 27, 3664] 또는 [J. Chem. Soc., 1949, 3319]에 기재된 바와 같이, 또는 본 발명의 섹션 F에서의 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 R8O-M의 화합물은 공급업자, 예컨대 알드리치, 바스프(BASF), 케메탈 게엠베하(Chemetall GmbH)로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
하기 선호도가 적용된다:
화학식 18 또는 18'의 화합물에 대해, R6 및 R7은 독립적으로, 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성한다. 가장 바람직하게는, R6은 알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, R6은 메틸 또는 에틸이고, R7은 메틸 또는 에틸이다. X는 바람직하게는 클로라이드, 메틸술페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트이다. 가장 바람직하게는, X는 클로라이드 또는 헥사플루오로포스페이트이다. 바람직한 경우, 화학식 18 또는 18'의 화합물은 바람직하게는 N,N,N,N-테트라메틸포름아미디늄 또는 N,N,N,N-테트라에틸포름아미디늄 클로라이드, N,N,N,N-테트라메틸포름아미디늄 또는 N,N,N,N-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트이다.
화학식 R8O-M의 화합물에 대해, R8은 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 tert-부틸 또는 아밀레이트이다. M은 바람직하게는 알칼리 금속, 가장 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이다. 추가로 바람직하게는, R8O-M이 나트륨 tert-부톡시드 (NaOCMe3) 또는 칼륨 tert-부톡시드 (KOCMe3) 또는 나트륨 아밀레이트 (NaOCMe2Et) 또는 칼륨 아밀레이트 (KOCMe2Et)인 경우이다. 가장 바람직하게는, R8O-M이 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 아밀레이트인 경우이다.
섹션 B: 화학식 4의 화합물의 제조
본원에 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물로의 전환에 대한 본 발명에 따른 방법은 반응식 2에 개략된다.
<반응식 2>
Figure pct00013
따라서, 본 발명은 방법 1 내지 9 중 어느 하나에 따른, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 4의 화합물로의 전환에 관한 것이며, 여기서,
방법 1은
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.1에서의 방법 중 어느 하나 및
b) (6)을 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 2는
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.1에서의 방법 중 어느 하나,
b) (6)을 (5)로 전환시키는 섹션 B.2.2에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (5)를 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.3에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 3은 (7)을 (4)로 전환시키는 섹션 B.3.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 4는
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.3.2에서의 방법 중 어느 하나 및
b) (6)을 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 5는
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.3.2에서의 방법 중 어느 하나,
b) (6)을 (5)로 전환시키는 섹션 B.2.2에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (5)를 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.3에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 6은
a) (7)을 (9)로 전환시키는 섹션 B.3.3에서의 방법 중 어느 하나,
b) (9)를 (10)으로 전환시키는 섹션 B.4에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (10)을 (4)로 전환시키는 섹션 B.4에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 7은
a) (7)을 (5)로 전환시키는 섹션 B.3.4에서의 방법 중 어느 하나 및
b) (5)를 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.3에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 8은
a) (7)을 (16)으로 전환시키는 섹션 B.5.1에서의 방법 중 어느 하나,
b) (16)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.5.2에서의 방법 중 어느 하나,
c) (6)을 (5)로 전환시키는 섹션 B.2.2에서의 방법 중 어느 하나 및
d) (5)를 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.3에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 9는
a) (7)을 (16)으로 전환시키는 섹션 B.5.1에서의 방법 중 어느 하나,
b) (16)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B.5.2에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (6)을 (4)로 전환시키는 섹션 B.2.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 4의 화합물로의 전환은 방법 1, 4 또는 6; 특히 방법 1 또는 4에 따른다.
하기 논의되는 섹션 B.1, B.2.1, B.2.2, B.2.3, B.3.1, B.3.2, B.3.3, B.3.4, B.4, B.5.1 및 B.5.2는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 B.1:
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 산으로 처리하여 화학식 6, 바람직하게는 화학식 6-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure pct00014
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 6>
Figure pct00015
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7 또는 그의 염의 출발 화합물은 화학식 7-a 또는 그의 염에 따르고:
<화학식 7-a>
Figure pct00016
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함), 보다 바람직하게는 화학식 7의 출발 화합물은 화학식 7b 또는 7c, 또는 그의 염에 따르고, 가장 바람직하게는 화학식 7-b 또는 그의 염에 따른다:
<화학식 7-b>
Figure pct00017
<화학식 7-c>
Figure pct00018
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
화학식 6의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 호변이성질체 (상기 방법에 따라 수득함)는 단리될 수 있거나, 또는 후속적 변환, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염으로의 전환에서 용액으로서 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 산으로 처리하여 화학식 6-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7-a>
Figure pct00019
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 6-a>
Figure pct00020
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7-a 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b에 따른다.
산의 바람직한 예는 수성 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이다. 가장 바람직하게는, 수성 황산이다. 바람직하게는, 사용되는 산의 양은 반응 혼합물의 pH가 1 내지 7, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 pH, 가장 바람직하게는 2 내지 3의 pH가 되게 하는 양이다. 용매는, 바람직하게는 물에서 혼화성이거나 또는 부분적으로 혼화성인 것, 예를 들어 아세토니트릴이 사용될 수 있다. 임의로, 상 전이 촉매, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 할라이드, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드가 첨가될 수 있다. 전형적으로, 반응은 -20 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 20℃, 보다 바람직하게는 -10 내지 10℃, 가장 바람직하게는 0 내지 10℃에서 수행될 수 있다.
섹션 B.2:
섹션 B.2.1:
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 6의 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체를 바람직하게는 알데히드 형태의 환원제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 6>
Figure pct00021
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 4>
Figure pct00022
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 바람직한 실시양태에서, 화학식 6 또는 그의 염의 출발 화합물은 화학식 6-a 또는 그의 염에 따른다:
<화학식 6-a>
Figure pct00023
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
바람직한 실시양태에서, 화학식 6-a의 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체를 바람직하게는 알데히드 형태의 환원제로 처리하여 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염을 수득한다:
<화학식 6-a>
Figure pct00024
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 4-a>
Figure pct00025
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
환원제는 전형적으로 알데히드, 보다 바람직하게는 엔올화되지 않는 알데히드, 훨씬 더 바람직하게는 아릴알데히드, 예컨대 벤즈알데히드, 또는 트리할로아세트알데히드, 예컨대 클로랄, 보다 바람직하게는 포름알데히드, 예컨대 단량체성 포름알데히드 (예를 들어, 파라포름알데히드를 '가열분해(cracking)'하여 수득함), 1,3,5-트리옥산, 파라포름알데히드, 또는 포름알데히드 수용액 (예를 들어, 물 중 37％)이다.
바람직하게는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 7 이상의 pH, 보다 바람직하게는 7 내지 14의 pH, 가장 바람직하게는 10 내지 11의 pH에서 수행된다. 염기를 사용하여 7 이상의 pH를 유지한다. 적합한 염기는 약염기 또는 강염기, 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨이다. 가장 바람직하게는, 염기는 탄산칼륨이다. 바람직한 실시양태에서, 환원은 바람직하게는 테트라부틸수산화암모늄과 같은 상 전이 촉매의 존재하에, 물 및 유기 용매의 이상(biphasic) 혼합물로서 수행된다.
섹션 B.2.2:
특정 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 6의 화합물 또는 그의 염의 환원제, 바람직하게는 수소 및 섹션 B.3.3에 기재된 바와 같은 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매)로의 처리는 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 유도하거나, 또는 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 혼합물을 유도한다:
<화학식 5>
Figure pct00026
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
다른 특정 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 염의 환원제, 바람직하게는 수소 및 섹션 B.3.3에 기재된 바와 같은 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매)로의 처리는 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 5-b의 화합물을 유도하거나, 또는 화학식 4-a의 화합물 및 화학식 5-a의 화합물의 혼합물, 바람직하게는 화학식 4-a의 화합물 및 화학식 5-b의 화합물의 혼합물을 유도한다:
<화학식 5-a>
Figure pct00027
<화학식 5-b>
Figure pct00028
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
섹션 B.2.3:
섹션 B.2.3.1:
추가 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 OH-활성화제로 처리하여 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 5>
Figure pct00029
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 11>
Figure pct00030
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임); 및
b) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4>
Figure pct00031
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a) 및 b)는 그 자체가 또한 본 발명의 한 실시양태이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염을 OH-활성화제로 처리하여 화학식 11-a의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 5-a>
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 11-a>
Figure pct00033
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임); 및
b) 화학식 11-a의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4-a>
Figure pct00034
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a) 및 b)는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 B.2.3.2:
바람직한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 5-a의 화합물의 OH-기의 OH-활성화된 기로의 전환은 염기의 존재하에 일어난다. 상기 바람직한 실시양태에 따르면, OH-기의 활성화 및 OH-활성화된 기의 후속적 제거는 동일계에서 일어나, 즉, 화학식 11 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 11-a의 OH-활성화된 화합물을 단리하지 않고 화학식 4의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 5-a의 화합물을 제공한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 OH-활성화제로 처리하여 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 5-a>
Figure pct00035
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 4-a>
Figure pct00036
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
상기 기재된 방법 (섹션 B.2.3.1 및 B.2.3.2)에서, OH-활성화제는 히드록실기를 이탈기로 전환시킬 수 있는 임의의 시약이다. 적합한 OH-활성화제의 예는 술폰화제, 예컨대 메탄술포닐- 또는 톨루엔술포닐 할라이드, 예를 들어 메탄술포닐클로라이드 또는 톨루엔술포닐클로라이드이다. 바람직한 염기는 예를 들어 아민, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 2,6-루티딘, 디이소프로필에틸아민, 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 염기, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 부틸리튬이다.
화학식 5, 바람직하게는 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염의 화학식 4, 바람직하게는 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염으로의 전환은 또한 반응식 3에 제시된 바와 같이, 화합물 (4) 및 (5)의 혼합물, 바람직하게는 화합물 (4-a) 및 (5-a)의 혼합물, 또는 그의 염에 대해 상기 방법에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00037
섹션 B.2.3.3:
추가 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 OH-활성화제로 처리하여 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 5>
Figure pct00038
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 11>
Figure pct00039
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임);
b) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 12>
Figure pct00040
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
c) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4>
Figure pct00041
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염을 OH-활성화제로 처리하여 화학식 11-a의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 5-a>
Figure pct00042
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 11-a>
Figure pct00043
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임);
b) 화학식 11-a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12-a의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 12-a>
Figure pct00044
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
c) 화학식 12-a의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4-a>
Figure pct00045
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 11 또는 11-a의 화합물의 -OR4 기의 이탈기로의 전환은, 예를 들어 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 바와 같이, 특히 이와 관련된 장에 기재된 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 반응이며, 예를 들어 이는 금속 할라이드, 예컨대 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 금속 할라이드는 예를 들어, 나트륨 요오다이드이다.
바람직한 이탈기는 할로, 예컨대 브로모 또는 요오도이다.
단계 c)에서 염기의 바람직한 예는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민이다.
한 실시양태에서, 화학식 12, 바람직하게는 화학식 12-a에 따른 화합물의 화학식 4, 바람직하게는 화학식 4-a에 따른 화합물로의 전환은 R1의 본질을 변경시킬 수 있는 시약의 존재하에 수행된다. 한 실시양태에서, R1이 H이고 R5가 I인 화학식 12-a에 따른 화합물을 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 및 시약 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 R1이 Boc인 화학식 4-a에 따른 화합물을 제공한다.
섹션 B.2.3.4:
추가 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 5>
Figure pct00046
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 12>
Figure pct00047
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
b) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4>
Figure pct00048
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a)는 그 자체가 또한 본 발명의 한 실시양태이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12-a의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 5-a>
Figure pct00049
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 12-a>
Figure pct00050
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
b) 화학식 12-a의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4-a>
Figure pct00051
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 5 또는 5-a의 화합물의 히드록실기의 이탈기로의 전환은, 예를 들어 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 바와 같이, 특히 이와 관련된 장에 기재된 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 반응이며, 예를 들어 이는 PPh3 및 I2를 사용하여 수행할 수 있다.
섹션 B.3:
섹션 B.3.1:
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 4, 바람직하게는 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure pct00052
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 4>
Figure pct00053
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a 또는 그의 염에 따르고; 보다 바람직하게는, 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 7-c, 또는 그의 염에 따르고, 가장 바람직하게는, 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 그의 염에 따른다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7-a>
Figure pct00054
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 4-a>
Figure pct00055
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 7-c, 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 7-b에 따른다.
바람직한 환원제는 히드라이드, 예컨대 알칼리 금속 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 칼륨 보로히드라이드, 칼슘 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 보로히드라이드 또는 트리아세톡시보로히드라이드, 및 알칼리 금속 히드라이드, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드, L-셀렉트라이드(Selectride)®, K-셀렉트라이드®, N-셀렉트라이드® 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다. 바람직한 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드이고, 보다 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이고, 가장 바람직하게는 THF 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다. 바람직하게는, 반응은 에테르성 용매, 예컨대 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산에서 일어나고, 바람직하게는, 용매는 THF이다. 전형적으로, 반응은 -78 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 25℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
섹션 B.3.2:
이외의 다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제, 바람직하게는 수소 및 섹션 B.3.3에 기재된 바와 같은 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매)로 처리하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 유도할 수 있거나, 또는 화학식 4의 화합물 및 화학식 6의 화합물의 혼합물을 유도할 수 있다.
이외의 다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 염을 유도하거나, 또는 화학식 4-a의 화합물 및 화학식 6-a의 화합물의 혼합물을 유도한다.
섹션 B.3.3:
추가 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제, 바람직하게는 수소 및 전이 금속 촉매로 처리하여 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 유도할 수 있거나, 또는 화학식 4의 화합물 및 화학식 9의 화합물의 혼합물을 유도할 수 있다:
<화학식 9>
Figure pct00056
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
이외의 추가 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 환원제, 바람직하게는 수소 및 전이 금속 촉매로 처리하여 화학식 9-a의 화합물 또는 그의 염을 유도한다:
<화학식 9-a>
Figure pct00057
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함). 한 실시양태에서, 화학식 9-a의 화합물 또는 그의 염은 화학식 9-b에 따른다:
<화학식 9-b>
Figure pct00058
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함). 또다른 실시양태에서, 화학식 9-a의 화합물 또는 그의 염은 화학식 9-c에 따른다:
<화학식 9-c>
Figure pct00059
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
한 실시양태에서, 화학식 7의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 7-a의 화합물의 환원은, 전이 금속이 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된 전이 금속 촉매의 존재하에, 수소를 사용하여 수행한다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 코발트 (Co), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd) 및/또는 백금 (Pt)을 포함한다. 환원은 불균질 또는 균질 수소화 조건, 바람직하게는 불균질 수소화 조건 하에서 일어날 수 있다. 특히, 전이 금속은 Pt, Pd 또는 Ir로부터 선택되고, 여기서, 전이 금속은 임의로, 예를 들어 황 또는 납에 의해 오염될 수 있다. 오염된 전이 금속의 예는 Pd(S), Pd(Pb) 또는 Pt(S)이다. 특히, 전이 금속 촉매는 고상 지지체 상의 전이 금속을 포함한다. 고상 지지체 상에의 전이 금속의 적재량은 예를 들어, 1％ 내지 10％ w/w이다. 고상 지지체는 예를 들어, 탄소, 금속 산화물 (예를 들어, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 산화티탄 또는 이산화규소/산화알루미늄), 황산염 (예를 들어, 황산바륨) 또는 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘 및 탄산바륨)이다. 한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 물, 예를 들어 0 질량％ 내지 61 질량％ 함량의 물을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 수소화는 염기, 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 알칼리 금속 염기 (예를 들어, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재하에 일어난다.
특히, 전이 금속은 팔라듐이고, 고상 지지체는 예를 들어, 탄소, 금속 산화물 (예를 들어, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 산화티탄 또는 이산화규소/산화알루미늄), 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘 및 탄산바륨) 또는 황산염 (예를 들어, 황산바륨)이다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 예컨대 1％ Pd/C (예를 들어, 1％ Pd/C 유형 39), 3％ Pd/C (예를 들어, 3％ Pd/C 유형 39), 5％ Pd/C (예를 들어, 5％ Pd/C A401102-5, 5％ Pd/C A401102, 5％ Pd/C A109047, 5％ Pd/C A405028, 5％ Pd/C A405032, 5％ Pd/C A405038, 5％ Pd/C A503023, 5％ Pd/C A503032, 5％ Pd/C A503038, 5％ Pd/C A102023, 5％ Pd/C A102038, 5％ Pd/C 유형 374, 5％ Pd/C 유형 398, 5％ Pd/C 유형 37, 5％ Pd/C 유형 87L, 5％ Pd/C 유형 487, 5％ Pd/C 유형 39, 5％ Pd/C 유형 394, 5％ Pd/C 유형 487 (분말), 5％ Pd/C 유형 472 (분말), 5％ Pd/C 유형 87L (분말), 5％ Pd/C 유형 5R394, 5％ Pd/C 유형 5R338 또는 5％ Pd(S)/C [예를 들어, 5％ Pd(S)/C A103038]) 또는 10％ Pd/C (예를 들어, 10％ Pd/C 유형 374, 10％ Pd/C 유형 394, 10％ Pd/C 유형 87L 또는 10％ Pd/C 유형 37); 산화알루미늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/Al2O3 (예를 들어, 5％ Pd/Al2O3 A302084-5 또는 5％ Pd/Al2O3 A302011); 탄산칼슘 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/CaCO3 (예를 들어, 5％ Pd/CaCO3 A303060 또는 5％ Pd/CaCO3 유형 405) 또는 5％ Pd(Pb)/CaCO3 (예를 들어, 5％ Pd(Pb)/CaCO3 A305060); 산화티탄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/TiO2 (예를 들어, 5％ Pd/TiO2 C6944); 황산바륨 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/BaSO4 (예를 들어, 5％ Pd/BaSO4 A308053); 산화지르코늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/ZrO2 (예를 들어, 5％ Pd/ZrO2 C7140); 및 이산화규소/산화알루미늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/SiO2/Al2O3 (예를 들어, 5％ Pd/SiO2/Al2O3 C7078 또는 5％ Pd/SiO2/Al2O3 C7079)으로 이루어진 군으로부터 선택된 Pd 촉매이며, 이들은 예를 들어 존슨 매티(Johnson Matthey)로부터 상업적으로 입수가능하다.
또다른 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 Pt 촉매, 예컨대 탄소 상의 백금, 예를 들어 5％ Pt/C (예를 들어, 5％ Pt/C B103032, 5％ Pt/C B103018, 5％ Pt/C B103014, 5％ Pt/C B104032, 5％ Pt/C B501032, 5％ Pt/C B109032 또는 5％ Pt/C B501018) 또는 5％ Pt(S)/C (예를 들어, 5％ Pt(S)/C B106032)이며, 이들은 예를 들어 존슨 매티로부터 상업적으로 입수가능하다.
또다른 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 Ir 촉매, 예컨대 탄소 상의 이리듐, 예를 들어 5％ Ir/C (예를 들어, 5％ Ir/C C-7750) 또는 탄산칼슘 상의 이리듐, 예를 들어 5％ Ir/CaCO3 (예를 들어, 5％ Ir/CaCO3 유형 30)이며, 이들은 예를 들어 존슨 매티로부터 상업적으로 입수가능하다.
상기 공정에서 통상적으로 사용되는, 기질에 대한 전이 금속 촉매의 양은 1 내지 75 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％, 보다 바람직하게는 20 내지 50 중량％의 범위일 수 있다.
당업계에 일반적으로 공지된 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 예를 들어, 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란/물), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔) 또는 에스테르 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트)이다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올 또는 테트라히드로푸란이다. 사용되는 용매의 양은 기질의 농도가 0.01 내지 1 M, 예컨대 0.05 M, 특히 0.1 내지 0.5 M 또는 0.1 내지 0.3 M이 되게 하는 양일 수 있다.
수소화는 일반적으로, 20℃ 내지 100℃, 특히 25℃ 내지 75℃, 예컨대 30℃ 내지 75℃, 45℃ 내지 75℃, 25℃ 내지 65℃ 또는 25℃ 내지 55℃의 온도에서 수행된다. 적용되는 수소 압력은 일반적으로, 1 bar 내지 40 bar, 예컨대 3 bar 내지 30 bar, 특히 5 bar 내지 30 bar, 3 bar 내지 20 bar 또는 3 bar 내지 10 bar의 범위이다.
상기 수소화 반응에서, 입체화학은 중요할 수 있다. 따라서, 추가 목적은 화학식 9-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 9-c에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 50 : 50, 특히 적어도 60 : 40, 예컨대 적어도 71 : 29, 특히 적어도 82 : 18인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 9-b 및 9-c에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 목적은 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pt 촉매; 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/C (예를 들어, 5％ Pd/C A401102-5, 5％ Pd/C A401102, 5％ Pd/C A109047, 5％ Pd/C A503038, 5％ Pd/C A405028, 5％ Pd/C A405038, 5％ Pd/C A503023, 5％ Pd/C A102023, 5％ Pd/C 유형 37, 5％ Pd/C 유형 39, 5％ Pd/C 유형 394, 5％ Pd/C 유형 87L), 5％ Pd(S)/C [예를 들어, 5％ Pd(S)/C A103038], 5％ Pd/C 유형 5R394 또는 5％ Pd/C 유형 5R338), 10％ Pd/C (예를 들어, 10％ Pd/C 유형 394 또는 10％ Pd/C 유형 37), 1％ Pd/C (예를 들어, 1％ Pd/C 유형 39) 또는 3％ Pd/C (예를 들어, 3％ Pd/C 유형 39); 황산바륨 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/BaSO4 (예를 들어, 5％ Pd/BaSO4 A308053); 산화알루미늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/Al2O3 (예를 들어, 5％ Pd/Al2O3 A302084-5); 탄산칼슘 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/CaCO3 (예를 들어, 5％ Pd/CaCO3 A303060); 산화지르코늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/ZrO2 (예를 들어, 5％ Pd/ZrO2 C7140); 또는 탄소 상의 백금, 예를 들어 5％ Pt/C (예를 들어, 5％ Pt/C B103032, 5％ Pt/C B103018, 5％ Pt/C B103014, 5％ Pt/C B104032, 5％ Pt/C B501032, 5％ Pt/C B109032 또는 5％ Pt/C B501018) 또는 5％ Pt(S)/C (예를 들어, 5％ Pt(S)/C B106032) (예를 들어, 존슨 매티로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용함으로써 달성될 수 있다.
따라서, 추가 목적은 화학식 9-c에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 9-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 50 : 50, 특히 적어도 67 : 33인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 9-b 및 9-c에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 목적은 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pt 촉매; 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/C (예를 들어, 5％ Pd/C A401102-5, 5％ Pd/C A401102, 5％ Pd/C A109047, 5％ Pd/C A405028, 5％ Pd/C A405032, 5％ Pd/C A405038, 5％ Pd/C A503023, 5％ Pd/C A503032, 5％ Pd/C A102023, 5％ Pd/C A102038, 5％ Pd/C 유형 374, 5％ Pd/C 유형 398, 5％ Pd/C 유형 87L 또는 5％ Pd/C 유형 487), 10％ Pd/C (예를 들어, 10％ Pd/C 유형 87L) 또는 5％ Pd(S)/C [예를 들어, 5％ Pd(S)/C A103038]; 산화알루미늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/Al2O3 (예를 들어, 5％ Pd/Al2O3 A302084-5 또는 5％ Pd/Al2O3 A302011); 탄산칼슘 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/CaCO3 (예를 들어, 5％ Pd/CaCO3 유형 405) 또는 5％ Pd(Pb)/CaCO3 (예를 들어, 5％ Pd(Pb)/CaCO3 A305060); 산화티탄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/TiO2 (예를 들어, 5％ Pd/TiO2 C6944); 이산화규소/산화알루미늄 상의 팔라듐, 예컨대 5％ Pd/SiO2/Al2O3 (예를 들어, 5％ Pd/SiO2/Al2O3 C7078 또는 5％ Pd/SiO2/Al2O3 C7079); 또는 탄소 상의 백금, 예를 들어 5％ Pt/C (예를 들어, 5％ Pt/C B501018) (예를 들어, 존슨 매티로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용함으로써 달성될 수 있다.
섹션 B.3.4:
한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제, 바람직하게는 예를 들어 섹션 B.3.1 또는 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996, (11), 1131]에 기재된 바와 같은 히드라이드 환원제로 처리하여 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 유도할 수 있거나, 또는 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 혼합물을 유도할 수 있다:
<화학식 5>
Figure pct00060
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 5-a의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 5-b의 화합물 또는 그의 염을 유도할 수 있거나, 또는 화학식 4-a의 화합물 및 화학식 5-a의 화합물의 혼합물, 바람직하게는 화학식 4-a의 화합물 및 화학식 5-b의 화합물의 혼합물을 유도할 수 있다.
섹션 B.3.5:
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 예를 들어 섹션 B.3.1 내지 B.3.4에 정의된 바와 같은 환원제로 처리하여 화학식 5의 화합물 및 화학식 6의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 화학식 5의 화합물 및 화학식 9의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 화학식 6의 화합물 및 화학식 9의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 또는 화학식 5의 화합물, 화학식 6의 화합물 및 화학식 9의 화합물의 혼합물 또는 그의 염을 유도할 수 있고, 여기서, 각 혼합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 5-a의 화합물 및 화학식 6-a의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 화학식 5-a의 화합물 및 화학식 9-a의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 화학식 6-a의 화합물 및 화학식 9-a의 화합물의 혼합물 또는 그의 염, 또는 화학식 5-a의 화합물, 화학식 6-a의 화합물 및 화학식 9-a의 화합물의 혼합물 또는 그의 염을 유도할 수 있고, 여기서, 각 혼합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염을 추가로 포함할 수 있다.
섹션 B.4:
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 4차화제(quaternisation agent) 및 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 9>
Figure pct00061
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 4>
Figure pct00062
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 9-a의 화합물 또는 그의 염을 4차화제 및 염기와 반응시켜 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 9-a>
Figure pct00063
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 4-a>
Figure pct00064
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
또다른 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 4차화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 9>
Figure pct00065
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 10>
Figure pct00066
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, Z-는 할라이드 (예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드), 알킬 술페이트 (예를 들어, 메틸 술페이트) 또는 술포닐 에스테르 (예를 들어, 트리플레이트)이고, R10은 수소, 알킬 또는 아릴임); 및
b) 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4>
Figure pct00067
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 화학식 9-a의 화합물 또는 그의 염을 4차화제와 반응시켜 화학식 10-a의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
<화학식 9-a>
Figure pct00068
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 10-a>
Figure pct00069
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, Z-는 할라이드 (예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드), 알킬 술페이트 (예를 들어, 메틸 술페이트) 또는 술포닐 에스테르 (예를 들어, 트리플레이트)이고, R10은 수소, 알킬 또는 아릴임); 및
b) 화학식 10-a의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4-a의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 4-a>
Figure pct00070
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a) 및 b)는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
용어 4차화제는 3급 아민을 4급 아민으로 전환시킬 수 있는 임의의 작용제, 예를 들어 알킬 할라이드 (예컨대, 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 또는 에틸 요오다이드), 디알킬술페이트 (예컨대, 디메틸술페이트), 술포네이트 (예컨대, 4-메틸술포닐톨루엔 및 메틸 트리플레이트) 또는 화학식 (R10)3O+Z- {여기서, R10은 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이고, Z-는 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트임}의 화합물이다. 보다 바람직하게는, 알킬화 시약은 메틸 요오다이드 또는 디메틸술페이트이다.
단계 b)에서 바람직한 염기는 예를 들어 아민, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)이다. 또한 바람직하게는, 이온성 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, NaH), 알칼리 금속 수소 탄산염 (예를 들어, NaHCO3)이다. 보다 바람직하게는, 염기는 NaHCO3이다.
화학식 9의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 반응은 바람직하게는, (9)를 4차화시킨 다음 염기로 처리하는 의미에서 '단계식(step-wise)'이다.
섹션 B.5:
섹션 B.5.1
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure pct00071
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 16>
Figure pct00072
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함).
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7-a>
Figure pct00073
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 16-a>
Figure pct00074
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7-a 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 7-c, 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 7-b에 따른다.
바람직한 "아세탈 형성"제는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 디올 (예를 들어, 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올) 또는 트리알킬 오르토포르메이트 (예를 들어, 디메틸 오르토포르메이트)이다. 일반적으로, 반응은 산, 예를 들어 브론스테드(Brønsted) 산 (예컨대, 염산, 황산) 또는 술폰산 (예컨대, 4-톨루엔술폰산)의 존재하에 수행된다. 수지-결합된 산, 예컨대 암버리스트(Amberlyst)-15®이 또한 적합한 산이다. 산이 동일계에서 생성되는 조건 (예를 들어, 아세틸 클로라이드)이 또한 적절하다. 바람직하게는, 산은 촉매량으로 사용된다. 바람직하게는 무기산, 예컨대 염산이 바람직하게는 알콜의 존재하에 사용되며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이 사용된다. 바람직한 "아세탈 형성"제의 다른 예는, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]의 관련된 장에 기재되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 티오아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure pct00075
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 16>
Figure pct00076
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 티오아세탈 고리를 형성함).
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염을 티오아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7-a>
Figure pct00077
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 16-a>
Figure pct00078
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 티오아세탈 고리를 형성함). 바람직한 실시양태에서, 화학식 7-a 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 7-c, 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 7-b에 따른다.
바람직한 "티오아세탈 형성"제는 티올 (예를 들어, 메탄티올, 에탄티올, 티오페놀) 또는 디티올 (예를 들어, 1,2-에탄디티올, 1,3-프로판디티올)이다. 일반적으로, 반응은 산, 예를 들어 브론스테드 산 (예컨대, 염산), 루이스 산 (예컨대, 보론트리플루오라이드 또는 사염화티탄) 또는 고체-지지된 산 (예컨대, 암버리스트-15®)의 존재하에 수행된다. 산이 동일계에서 생성되는 조건 (예를 들어, 디메틸술파이드-브롬 착체)이 또한 적합하다. 바람직하게는, 산은 촉매량으로 사용된다. 바람직한 "티오아세탈 형성"제의 다른 예는, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]의 관련된 장에 기재되어 있다.
섹션 B.5.2:
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 16의 화합물 또는 그의 염에서 아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 16>
Figure pct00079
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함)
<화학식 6>
Figure pct00080
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 16-a의 화합물 또는 그의 염에서 아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 16-a>
Figure pct00081
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함)
<화학식 6-a>
Figure pct00082
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
아세탈 관능기의 제거에 대해 적합한 조건은 가수분해, 예를 들어 물의 존재 하에서의 산의 사용을 포함한다. 적합한 산은 브론스테드 산 (예컨대 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산), 루이스 산 (예컨대, 삼염화철), 술폰산 (예컨대, 4-톨루엔술폰산), 또는 상기 정의된 바와 같이 동일계에서 산을 생성하는 조건 (예를 들어, 요오드)을 포함한다. 다른 조건은 수소화 (예를 들어, Pd/C) [예를 들어 아릴알킬에 대해, 예컨대 R9가 아릴알킬인 경우] 또는 염기 (예컨대, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 [예를 들어 디아세틸아세탈에 대해, 예컨대 R9가 아세틸기, 예를 들어 알킬아세틸기 [R9 = -C(=O)알킬], 예컨대 메틸아세틸 [R9 = -C(=O)CH3]인 경우])를 포함한다. 아세탈 관능기를 제거하기 위한 바람직한 작용제의 다른 예는, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]의 관련된 장에 기재되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 16의 화합물 또는 그의 염에서 티오아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 16>
Figure pct00083
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 티오아세탈 고리를 형성함)
<화학식 6>
Figure pct00084
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 16-a의 화합물 또는 그의 염에서 티오아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 16-a>
Figure pct00085
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 티오아세탈 고리를 형성함)
<화학식 6-a>
Figure pct00086
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
티오아세탈 관능기의 이러한 제거는 바람직하게는, 루이스 산으로의 처리 또는 산화에 의해 일어난다. 루이스 산 (예컨대, 은 퍼클로레이트, 삼염화철) 또는 산화제 {예컨대, 요오드, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ), 퍼옥시드, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 또는 알킬화제 (예컨대, 물의 존재하에 메틸 요오다이드) 또는 수은(II) 염 (예컨대, 수은 디클로라이드, 수은 퍼클로레이트, 산화수은)}. 티오아세탈 관능기를 제거하기 위한 바람직한 작용제의 다른 예는, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]의 관련된 장에 기재되어 있다.
섹션 C: 화학식 7의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 거쳐 화학식 1의 화합물로의 전환
본원에 정의된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물로의 전환에 대한, 본 발명에 따른 방법은 반응식 4에 개략된다.
<반응식 4>
Figure pct00087
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은
a) (7)을 (4)로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나,
b) (4)를 (2)로 전환시키는 섹션 C.1에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (2)를 (1)로 전환시키는 섹션 C.2에서의 방법 중 어느 하나
를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
하기 논의되는 섹션 C.1 및 C.2는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 C.1: 화학식 4의 화합물의 개환
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 락탐 개환제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 4>
Figure pct00088
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 2>
Figure pct00089
(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
바람직한 실시양태에서, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염을 락탐 개환제로 처리하여 화학식 2-a에 따른 화합물 또는 그의 염을 수득한다:
<화학식 4-a>
Figure pct00090
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 2-a>
Figure pct00091
(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
락탐 개환제의 예는 친핵성 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화리튬), 중성 화합물, 예컨대 히드로겐퍼옥시드 (예컨대, 리튬 히드로겐퍼옥시드) 및 산이다. 산은 예를 들어, 루이스 산 또는 브론스테드 산, 무기산, 예컨대 황산, 과염소산 및 염산, 술폰산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산 또는 중합체-결합된 산, 예컨대 암버리스트®이다. 바람직하게는, 염산이 락탐 개환제로서 사용된다. 바람직하게는, 산은 물 또는 알콜 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올)의 존재하에 사용된다. 락탐 개환제는 촉매적으로 또는 화학량론적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 락탐 개환제는 1 내지 10 당량의 양으로 사용된다.
섹션 C.2: 화학식 2의 화합물의 환원
본 발명의 대상 물질은 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 2>
Figure pct00092
(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임)
<화학식 1>
Figure pct00093
(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임). 특히, R3은 카르복실기, 에틸 에스테르 또는 메틸 에스테르이다.
바람직하게는, 화학식 2-a에 따른 화합물 또는 그의 염이 출발 화합물로서 사용된다:
<화학식 2-a>
Figure pct00094
(식 중, R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의됨). 화합물 (2-a) 또는 그의 염이 출발 화합물로서 사용되는 경우, 화학식 1-a 및 화학식 1-b에 따른 화합물, 또는 그의 염이 수득될 수 있다:
<화학식 1-a>
Figure pct00095
<화학식 1-b>
Figure pct00096
(식 중, R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의됨). 바람직한 실시양태에서, R1 = Boc 및/또는 R2 = H이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R3 = CO2H 또는 CO2Et, 또는 CO2 - (카르복실레이트)이다. 가장 바람직하게는, R3 = CO2H이다.
특히, 화학식 1 또는 2, 바람직하게는 화학식 1-a 또는 2-a의 화합물의 기 R3은 CO2H, CO2Et 또는 CO2Me이다.
한 실시양태에서, 화학식 1-a 또는 1-b에 따른 화합물의 염은 본 발명에 따라 사용되는 조건 하에서 생성된다 (예를 들어, R3 = CO2 -). 이어서, 염을 임의로 가수분해시켜 유리 산을 제공할 수 있다. 바람직한 염은 알칼리 금속 (Li, Na, K)의 염 또는 아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민)의 염이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 2-a의 화합물의 환원은 전이 금속 촉매의 존재하에, 바람직하게는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행한다. 환원은 불균질 또는 균질 수소화 조건 하에서, 바람직하게는 균질 수소화 조건 하에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 불균질 또는 균질 수소화는 염기, 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, iPr2EtN 또는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄) 또는 알칼리 금속 염기 (예를 들어, LiOH, NaOH 또는 KOH)의 존재하에 일어난다. 한 실시양태에서, 불균질 수소화는 특히 알콜 용매 (예를 들어, iPrOH, EtOH, MeOH) 중 알칼리 금속의 존재하에, 예를 들어 에탄올 중의 KOH에서 일어난다. 추가 실시양태에서, 수소화, 특히 균질 수소화는 산, 예컨대 메탄술폰산 또는 테트라플루오로붕산의 존재하에 일어난다.
일반적으로, 불균질 수소화는 전이 금속이 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된 전이 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 코발트 (Co), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd) 및/또는 백금 (Pt)을 포함한다. 특히, 전이 금속 촉매는 고상 지지체, 예컨대 탄소 상의 Pt, Pd 또는 Rh이다. 한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 상의 Pd이다.
불균질 수소화는 일반적으로 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, THF), 에스테르 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트) 또는 알콜 용매 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올); 특히 이소프로필 아세테이트 및 에탄올 중에서 수행된다.
일반적으로, 균질 수소화는 전이 금속이 주기율표의 7족, 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 전이 금속 망간 (Mn), 레늄 (Re), 철 (Fe), 루테늄 (Ru), 오스뮴 (Os), 코발트 (Co), 로듐 (Rh) 및/또는 이리듐 (Ir)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함한다.
유기금속 착체는 주기율표의 7족, 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속, 예를 들어 전이 금속 로듐, 이리듐 또는 루테늄, 특히 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 로듐을 포함하는 유기금속 착체가 특히 적합하다.
유기금속 착체는 단일 전이 금속 원자를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 착체는 2개 이상의 전이 금속 원자를 포함할 수 있고, 임의로 금속-금속 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 금속 원자는 2개의 할라이드를 통해 가교된다. 일반적으로, 유기금속 착체는 하나 이상의 전이 금속 원자 및 적합한 아키랄 리간드를 포함한다.
유기금속 착체에 대해 적합한 아키랄 리간드는 일반적으로, σ-공여자 리간드, σ-공여자/π-수용자 리간드 또는 σ,π-공여자/π-수용자 리간드이다. 적합한 아키랄 리간드에 대한 예는 특히 일산화탄소, 할라이드 (예를 들어, Cl, I 또는 Br), 포스핀 [예를 들어, 트리시클로헥실포스핀 (PCy3)], 알케닐 (예를 들어, cod, nbd, 2-메탈릴), 알키닐, 아릴 (예를 들어, 피리딘, 벤젠, p-시멘), 카르보닐 (예를 들어, acac, 트리플루오로아세테이트 또는 디메틸포름아미드) 및 이들의 혼합물이다.
유기금속 착체에 대해 바람직한 아키랄 리간드의 예는 노르보르나디엔 (nbd), 시클로옥타디엔 (cod), 피리딘 (pyr), 시멘, 특히 p-시멘, 및 요오다이드이다.
유기금속 착체에 대한 예는 루테늄 유기금속 착체, 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예컨대 [Rh(nbd)2BF4] 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예컨대 [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArF 또는 [Ir(cod)2Cl]2; 특히 [Ru(cod)(2-메탈릴)2], [Ru(cod)(OOCCF3)2] 또는 [RuI2(p-시멘)]2; 특히 [Rh(NBD)2]BF4, [Ru(COD)(OOCCF3)2] 또는 [RuCl2(p-시멘)2]이다.
한 실시양태에서, 유기금속 착체는 [Rh(nbd)2]BF4 {= 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}이다.
또다른 실시양태에서, 유기금속 착체는 [RuI2(p-시멘)]2 (= 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체)이다:
Figure pct00097
.
일반적으로, 용어 "키랄 리간드"는 키랄 유기금속 착체를 구성하는데 적합하고, 키랄 중심을 포함하는 임의의 리간드를 포함한다. 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함한다. 키랄 리간드는 예를 들어, 키랄 포스핀 및/또는 키랄 페로센을 포함한다. 특히, 키랄 페로센은 키랄 기, 예컨대 본원에 예시된 바와 같은 키랄 아민, 키랄 포스핀 또는 키랄 알킬로 치환된 Cp (시클로펜타디에닐) 잔기를 포함한다.
제1 실시양태에서, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 96 : 4, 가장 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드, 예컨대 펜포스(Fenphos) 리간드, 조시포스(Josiphos) 리간드, 만디포스(Mandyphos) 리간드, 왈포스(Walphos) 리간드, 타니아포스(Taniaphos) 리간드, 포스폴란(Phospholane) 리간드, 회전장애이성질체 리간드, 보포즈(BoPhoz) 리간드, 퀴나포스(QUINAPHOS) 리간드 또는 이들의 혼합물을 포함하며; 특히, 키랄 리간드는 펜포스 리간드, 조시포스 리간드, 만디포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드, 포스폴란 리간드, 회전장애이성질체 리간드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조시포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드, 만디포스 리간드, 펜포스 리간드, 포스폴란 리간드, 회전장애이성질체 리간드 및 보포즈 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00098
Figure pct00099
(식 중, R, R' 및 R"은 예를 들어, WO2006/003196, EP-B1-612758, WO2006/017045, WO2006/117369, WO2007/116081, WO2006/075166, WO2008/101868, WO2006/117369, WO2004/099226, EP0967015, WO2004099226, EP0967015, 문헌 [Chem. Eur. J., 2002, 8, 843], WO2005/108409, WO2005/056568, EP1582527, US5171892, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518], WO9315091, EP398132, EP646590, WO9521151, EP612758, EP564406, WO2002/002578, 문헌 [Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029] 및 거기에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같고, 특히 본원 실시예에 제시된 바와 같음)
Figure pct00100
(식 중, R8 및 R9는 예를 들어, 문헌 [Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Mackenzie, E. B.; Large, S. E. Org. Lett. 2002, 4, 2421]; [Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Large, S. E.; Moore, M. K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3575]; [Jia, X.; Li, X.; Lam, W. S.; Kok, S. H. L.; Xu, L.; Lu, G.; Yeung, C.-H.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2273] 및 [Boaz, N. W.; Large, S. E.; Ponasik, J. A., Jr.; Moore, M. K.; Barnette, T.; Nottingham, W. D. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 472]; [Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029]에 기재된 바와 같음). 특히, R8 및 R9는 하기와 같다:
R8 = Me, R9 = Ph (= Me보포즈);
R8 = Me, R9 = p-플루오로페닐 (= p-플루오로페닐-Me보포즈);
R8 = Me, R9 = 3,5-디플루오로페닐 (= 3,5-F2C6H3-Me보포즈);
R8 = Bn, R9 = 3,5-디플루오로페닐 (= 3,5-F2C6H3-Bn보포즈);
R8 = Me, R9 = (R)-binol {= (R)-BINOL-Me보포즈};
R8 = Me, R9 = (S)-binol {= (S)-BINOL-Me보포즈};
R8 = Me, R9 = p-CF3페닐 (= p-CF3페닐-Me보포즈);
R8 = Bn, R9 = Ph (= Bn-보포즈);
R8 = Me, R9 = 시클로헥실 (= Cy-Me보포즈);
R8 = Me , R9 = p-플루오로페닐 (= p-F-Me보포즈);
R8 = (S)-페네틸, R9 = Ph {(S)-페네틸-보포즈};
R8 = (R)-페네틸, R9 = Ph {(S)-페네틸-보포즈};
R8 = (S)-페네틸, R9 = Me {(S)-페네틸-Me보포즈}; 및
R8 = (R)-페네틸, R9 = Me {(R)-페네틸-Me보포즈}
(여기서, BINOL은 2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸을 의미함).
(R)-N-메틸-N-디페닐포스피노-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (= (R)Me보포즈)
(S)-N-메틸-N-디페닐포스피노-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (= (S)Me보포즈)
1-(R)-N-디(3,5-디플루오로페닐)포스핀-N-벤질-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-3,5-F2C6H3-Bn보포즈
1-(R)-N-디시클로헥실포스핀-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-Cy-Me보포즈
1-(R)-N-디페닐포스피노-N-[(R)-1-페닐에틸]-1-[(S)-2-디페닐포스피노]페로세닐에틸아민 = (R)-페네틸-(R)-보포즈
1-(R)-N-디페닐포스피노-N-[(R)-1-페닐에틸]-1-[(R)-2-디페닐포스피노]페로세닐에틸아민 = (R)-페네틸-(S)-보포즈
1-(R)-N-디(4-플루오로페닐)포스핀-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-4-F-C6H4-Me보포즈
1-(R)-N-디[(R)-1-페닐에틸]-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-페네틸-(R)-Me보포즈
1-(R)-N-[(R)-2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸]-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-BINOL-(R)-Me보포즈
1-(R)-N-[(S)-2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸]-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (S)-BINOL-(R)-Me보포즈
1-(R)-N-디(4-플루오로페닐)포스핀-N-메틸-1-[(S)-디페닐포스피노]페로세닐]에틸아민 = (R)-p-F-Me보포즈
퀴나포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [G. Francio, F. Faraone, W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 1428 (2000), 39, 1428]; [Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph이고 R'은 나프틸임). 특히, 적합한 퀴나포스 리간드는 예를 들어 (Ra,Sc)-1Np-퀴나포스 또는 (Sa,Rc)-1Np-퀴나포스이다.
적합한 키랄 리간드의 예는 하기와 같다:
만디포스 리간드의 예:
Figure pct00103
Figure pct00104
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M002-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스-[디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M003-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1)
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M009-1)
(1R,1'R)-1,1'-비스[비스(3,5-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-2,2'-비스[(R)-(디메틸아미노)페닐메틸]페로센 (= 만디포스 SL-M010-1)
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디-(2-메틸페닐)포스피노]-페로센 (= 만디포스 SL-M012-1)
조시포스 리간드의 예:
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert.-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J002-1)
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J003-1)
(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 조시포스 SL-J005-1)
(S)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 조시포스 SL-J005-2)
(R)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J006-1)
(S)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J006-2)
(R)-1-[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-포스피노)-페로세닐]에틸디(3,5-디메틸페닐)포스핀 (= 조시포스 SL-J008-1)
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J009-1)
(R)-1-[(S)-2-디(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸디-tert.-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J011-1)
(R)-1-[(SP)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐}에틸디-tert-부틸포스핀 (= 조시포스 SL-J013-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J211-1)
(R)-1-[(S)-2-디에틸포스피노)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J301-1)
(R)-1-[(S)-2-디-에틸포스피노)페로세닐]에틸디-(2-메틸페닐)포스핀 (= 조시포스 SL-J302-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(4-트리플루오로메틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J403-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(3,5-디메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J408-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(3,5-디메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스[비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐]-포스핀 (= 조시포스 SL-J412-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메톡시페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J430-1)
(R)-1-[(S)-2-비스(2-이소프로폭시페닐)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J431-1)
(R)-1-[(S)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(3,5-디메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J501-1)
(R)-1-[(S)-2-디에틸포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J503-1)
(R)-1-[(S)-2-시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J504-1)
(S)-1-[(R)-2-시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J504-2)
(R)-1-[(S)-2-디-tert.-부틸포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J505-1)
(S)-1-[(R)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(2-메틸페닐)-포스핀 (= 조시포스 SL-J505-2)
(R)-1-[(S)-2-디(tert-부틸)포스피노)페로세닐]에틸 비스(4-트리플루오로메틸)-포스핀 (= 조시포스 SL-J506-1)
왈포스 리간드의 예:
Figure pct00109
Figure pct00110
(R)-1-[(R)-2-(2.-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 왈포스 SL-W001-1)
(S)-1-[(S)-2-(2.-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 왈포스 SL-W001-2)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 왈포스 SL-W003-1)
(R)-1-[(R)-2-{2'-디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-포스피노페닐}페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= 왈포스 SL-W005-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 왈포스 SL-W006-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W008-1)
(S)-1-[(S)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W008-2)
(R)-1-[(R)-2-(2.-디-(3,5-크실릴)포스피노페닐)-페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 (= 왈포스 SL-W009-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-(디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸 디(tert-부틸)-포스핀 (= 왈포스 SL-W012-1)
(R)-1-{(R)-2-[4',5'-디메톡시-2'-(디페닐포스피노)페닐]페로세닐}에틸 디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W021-1)
(R)-1-{(R)-2-[2'-비스(2-메톡시페닐)포스피노페닐]페로세닐}에틸 디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W024-1)
펜포스 리간드의 예:
Figure pct00111
Figure pct00112
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-디푸릴포스피노-3-디페닐포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F055-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-디에틸포스피노-3-비스(2-메톡시페닐)-포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F056-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-비스(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노-3-디시클로헥실포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F061-1)
(R)-(S)-1-(디메틸아미노-에트-1-일)-2-비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노-3-디시클로헥실포스피노-페로센 (= 펜포스 SL-F062-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노페로센 (= 펜포스 SL-F131-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-2-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]이소프로필포스피노}페로센 (= 펜포스 SL-F132-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐 포스피노}-2-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실포스피노}페로센 (= 펜포스 SL-F133-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실 포스피노페로센 (= 펜포스 SL-F134-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-비스[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]이소프로필 포스피노페로센 (= 펜포스 SL-F135-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-1'{디[비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐]-포스피노}페로센 (= 펜포스 SL-F355-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]페닐포스피노}-1'(디시클로헥실포스피노)페로센 (= 펜포스 SL-F356-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-디메틸아미노에틸)-1-페로세닐]시클로헥실포스피노}-1'(디시클로헥실포스피노)페로센 (= 펜포스 SL-F365-1)
회전장애이성질체 리간드의 예:
Figure pct00113
(R)-(+)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀) (= 회전장애이성질체 SL-A101-1)
(S)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스핀) (= 회전장애이성질체 SL-A109-2)
(S)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)비스(디이소프로필포스핀) (= 회전장애이성질체 SL-A116-2)
(R)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)비스(디시클로부틸포스핀) (= 회전장애이성질체 SL-A118-1)
타니아포스 리간드의 예:
Figure pct00114
(1S)-디페닐포스피노-2-[(R)-α-(N,N-디메틸아미노)-o-디페닐포스피노페닐)-메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T001-1)
(1R)-디페닐포스피노-2-[(S)-α-(N,N-디메틸아미노)-o-디페닐포스피노페닐)-메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T001-2)
(R)-1-비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노-2-{(R)-(디메틸아미노)-[2-(비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노)페닐]메틸}페로센 (= 타니아포스 SL-T003-1)
(S)-1-디페닐포스피노-2-[(S)-히드록시-[2-(디페닐포스피노)페닐]메틸]페로센 (= 타니아포스 SL-T021-2)
포스폴란 리간드의 예:
Figure pct00115
2-[(2'R,5'R)-2',5'-디메틸포스폴라노]-1-[(R)-디페닐포스피노]페로센 (= 포스폴란 SL-P051-1)
1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]에탄 (= 포스폴란 SL-P104-2)
1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노]벤젠 (= 포스폴란 SL-P102-1)
(R,R,R,R)-2,3-비스(2,5-디메틸-포스폴라닐)벤조[b]티오펜 (= 포스폴란 SL-P005-1)
추가의 적합한 키랄 리간드에 대한 예는 하기와 같다:
Figure pct00116
Figure pct00117
(S)-(6,6'-디메틸바이페닐-2,2'-디일)비스(디시클로헥실포스핀) (= 회전장애이성질체 SL-A132-2).
추가의 적합한 리간드는 본원 하기에 정의된 바와 같은 BDPP 리간드, 특히 (S,S)-BDPP이다.
리간드 (S)-C4-투나포스의 제조는 문헌 [J. Org. Chem., 2000, 65, 6223] (실시예 4)에 기재되어 있다. 리간드 (R)-(+)-BINAP은 알드리치(Aldrich)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 보포즈 및 퀴나포스 리간드는 존슨 매티 피엘씨 (영국 런던에 소재함)로부터 상업적으로 입수가능하다. 상기-언급된 모든 다른 리간드 (만디포스, 조시포스, 왈포스 등)는 솔비아스 아게(Solvias AG) (스위스 바젤에 소재함)로부터 상업적으로 입수가능하다.
특히, 적합한 키랄 리간드는 예를 들어 하기와 같다:
SL-M004-1, SL-M004-2, SL-M002-1, SL-M003-1, SL-M009-1, SL-M0010-1, SL-M012-1, SL-J005-1, SL-J505-1, SL-J005-2, SL-J008-1, SL-J009-1, SL-J013-1, SL-J211-1, SL-J301-1, SL-J403-1, SL-J408-1, SL-J412-1, SL-J430-1, SL-J431-1, SL-J501-1, SL-J503-1, SL-J504-1, SL-J505-2, SL-J506-1, SL-F131-1, SL-F132-1, SL-F133-1, SL-F134-1, SL-F135-1, SL-F355-1, SL-F356-1, SL-F365-1, SL-T001-1, SL-T001-2, SL-T003-1, SL-T021-2, (S,S)-BDPP, (R)-Me보포즈, (S)-Me보포즈, (R)-3,5-F2C6H3-Bn보포즈, (R)-Cy-Me보포즈, (R)-페네틸-(R)-보포즈, (R)-페네틸-(S)-보포즈, SL-W001-1, SL-W005-1, SL-W009-1, SL-W012-1, SL-W024-1, SL-W008-1, SL-A101-1, SL-A109-1, SL-A109-2, SL-A118-1, SL-A116-2, SL-A132-2, SL-P102-1, SL-P005-1, SL-P104-2, (Ra,Sc)1Np-퀴나포스 및/또는 (Sa,Rc)1Np-퀴나포스.
특히 적합한 키랄 리간드는 예를 들어 하기와 같다:
(R)-Cy-Me보포즈; (R)-페네틸-(S)-보포즈; SL-A101-1; SL-A109-2; SL-A116-2; SL-A118-1; SL-A132-2; SL-F131-1; SL-F132-1; SL-F133-1; SL-F134-1; SL-F135-1; SL-F355-1; SL-F356-1; SL-F365-1; SL-J005-2; SL-J505-1; SL-J008-1; SL-J013-1; SL-J301-1; SL-J403-1; SL-J408-1; SL-J430-1; SL-J431-1; SL-J501-1; SL-J504-1; SL-J504-2; SL-J505-2; SL-J506-1; SL-M002-1; SL-M003-1; SL-M004-1; SL-M009-1; SL-M010-1; SL-P051-1; SL-T001-1; SL-T001-2; SL-T003-1; SL-T021-2; (S,S)-BDPP; SL-W001-1; SL-W005-1; SL-W008-1; SL-W008-2; SL-W009-1; SL-W012-1; SL-W021-1; 및/또는 SL-W024-1.
추가의 특히 적합한 리간드는 예를 들어 하기와 같다:
SL-A101-1; SL-F131-1; SL-F132-1; SL-F356-1; SL-J505-1; SL-J008-1; SL-J504-2; SL-J505-2; SL-M010-1; SL-P051-1; (S,S)-BDPP; SL-W001-1; SL-W005-1; SL-W008-1; SL-W009-1; SL-W012-1; SL-W021-1.
유기금속 착체 및 키랄 리간드의 적합한 조합은 예를 들어 하기와 같다:
- 로듐 유기금속 착체, 및 펜포스, 왈포스, 조시포스 또는 포스폴란 리간드; 특히 [Rh(nbd)2]BF4, 및 펜포스, 왈포스, 조시포스 또는 판포스(PhanePhos) 리간드; 예컨대 [Rh(nbd)2]BF4, 및 SL-W005-1, SL-W008-1, SL-F356-1, SL-J008-1, SL-P051-1, SL-W009-1, SL-W001-1, SL-W012-1, SL-W021-1, SL-J505-2 또는 SL-J504-2; 특히, [Rh(nbd)2]BF4, 및 SL-W008-1, SL-J008-1, SL-P051-1, SL-J505-2 또는 SL-J504-2;
- 루테늄 유기금속 착체, 및 회전장애이성질체, 만디포스 또는 펜포스 리간드; 특히 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 회전장애이성질체, 만디포스, BDPP, 조시포스 또는 펜포스 리간드; 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 SL-A101-1, SL-M010-1, (S,S)-BDPP, SL-J505-1, SL-F131-1, SL-F132-1 또는 SL-F134-1; 또는
- 이리듐 유기금속 착체, 및 펜포스, 왈포스 또는 조시포스 리간드; 특히 [Ir(cod)Cl]2, 및 펜포스, 왈포스 또는 조시포스 리간드; 예컨대 [Ir(cod)Cl]2, 및 SL-F356-1, SL-W024-1 또는 SL-J504-1.
이러한 조합을 사용하는 경우, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 96 : 4, 가장 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
제2 실시양태에서, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 91 : 9인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드, 예컨대 펜포스 리간드, 조시포스 리간드, 만디포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드, 포스폴란, 회전장애이성질체 리간드, 보포즈 리간드, 퀴나포스 리간드 또는 이들의 혼합물을 포함하며; 특히, 키랄 리간드는 조시포스 리간드, 만디포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드, 회전장애이성질체 리간드, 퀴나포스 리간드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 키랄 리간드는 예를 들어 하기와 같다:
SL-A132-2, SL-W008-2, SL-A109-2, SL-A109-2, SL-T021-2, SL-T003-1, SL-M003-1, SL-A101-1, SL-J002-1, SL-J504-1, SL-T001-1, SL-J501-1, SL-W008-1, SL-J301-1, SL-F356-1, SL-M004-2, SL-M012-1, SL-J013-1, SL-J211-1, SL-W009-1, SL-J412-1, SL-W012-1, SL-J009-1, SL-J503-1, SL-J506-1, SL-J431-1, SL-J430-1 또는 (Ra,Sc)1Np-퀴나포스; 특히 SL-W008-2, SL-J504-1, SL-W009-1, SL-J412-1, SL-J503-1.
유기금속 착체 및 키랄 리간드의 조합은 예를 들어 하기와 같다:
- 로듐 유기금속 착체, 및 회전장애이성질체, 왈포스, 타니아포스, 조시포스, 만디포스 또는 퀴나포스 리간드; 예컨대 [Rh(nbd)2]BF4 또는 [Rh(cod)2]BF4, 및 회전장애이성질체, 왈포스, 타니아포스, 조시포스, 만디포스 또는 퀴나포스 리간드; 특히 [Rh(nbd)2]BF4, 및 SL-W008-2, SL-J504-1, SL-W009-1, SL-J41201 또는 SL-J503-1;
- 루테늄 유기금속 착체, 및 회전장애이성질체, 타니아포스, 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 펜포스 리간드; 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2], [RuI2(p-시멘)]2 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 회전장애이성질체, 타니아포스, 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 펜포스 리간드. 훨씬 더 바람직하게는, [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2], [RuI2(p-시멘)]2 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 SL-A109-2, SL-T021-2, SL-M003-1, SL-W008-1, SL-J301-1, SL-F356-1, SL-M004-2, SL-M012-1, SL-J002-1, SL-J013-1, SL-J211 또는 SL-J503-1; 또는
- 이리듐 유기금속 착체, 및 왈포스 또는 조시포스 리간드; 특히 [Ir(cod)Cl]2, 및 왈포스 또는 조시포스 리간드; 예컨대 [Ir(cod)Cl]2, 및 SL-W009-1, SL-W012-1 또는 SL-J009-1.
이러한 조합을 사용하는 경우, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 91 : 9인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 실시양태에서, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 97 : 3, 가장 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속, 예컨대 로듐, 루테늄 또는 이리듐, 및 보포즈 리간드, BINAP 리간드, BINOL 리간드, 포스폴란 리간드, 판포스 리간드, P-포스(P-Phos) 리간드, 퀴나포스 리간드, 프로포스(ProPhos) 리간드, BDPP 리간드, DIOP 리간드, DIPAMP 리간드, 두안포스(DuanPhos) 리간드, 노르포스(NorPhos) 리간드, BINAM 리간드, 카타시움(CatAsium) 리간드, 심플(Simple)PHOX 리간드, PHOX 리간드, 키라포스(ChiraPhos) 리간드, 페로탄(Ferrotane) 리간드, BPE 리간드, 탕포스(TangPhos) 리간드, 자파포스(JafaPhos) 리간드, 두포스(DuPhos) 리간드, 바이나판(Binaphane) 리간드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 리간드를 포함한다.
보포즈 리간드는 상기 기재된 화학식, 특히 (R)-4-F-C6H4-Me보포즈, (R)-BINOL-(R)-Me보포즈, (R)-Me보포즈, (R)-p-F-Me보포즈, (R)-페네틸-(R)-Me보포즈, (S)-BINOL-(R)-Me보포즈 또는 (S)-Me보포즈이다.
퀴나포스 리간드는 상기 기재된 화학식, 특히 (Ra,Sc)-1Np-퀴나포스 또는 (Sa,Rc)-1Np-퀴나포스이다.
(S)-2-(1-나프틸)-8-디페닐포스피노-1-(R)-3,5-디옥사-4-포스파시클로헵타[2,1-a;3,4-a']디나프탈렌-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린 = (Ra,Sc)-1Np-퀴나포스
(R)-2-(1-나프틸)-8-디페닐포스피노-1-(S)-3,5-디옥사-4-포스파시클로헵타[2,1-a;3,4-a']디나프탈렌-4-일)-1,2-디히드로퀴놀린 = (Sa,Rc)-1Np-퀴나포스
BINAP 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00118
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res., 23 345 (1990)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 페닐 (= BINAP) 또는 톨릴 (= Tol-BINAP)임). 특히, 적합한 BINAP 리간드는 (R)-BINAP, (R)-Tol-BINAP, (S)-BINAP 또는 (S)-Tol-BINAP이다.
(R)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 = (R)-Tol-BINAP
(S)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 = (S)-Tol-BINAP
(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 = (R)-BINAP
(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 = (S)-BINAP
BINOL 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00119
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc, 106, 6709 (1984)]; [Noyori, R.; Tomino, I.; Yamada,. M.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc., 106, 6717 (1984)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 페닐 (= BINOL)임). 특히, 적합한 BINOL 리간드는 예를 들어 (R)-BINOL 또는 (S)-BINOL이다.
판포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00120
(식 중, Ar은 예를 들어, 문헌 [K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P. J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 Ar은 Ph (= 판포스), 4-Me-C6H4 (= Tol-판포스), 4-MeO-C6H4 (An-판포스), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-판포스) 또는 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-판포스)임). 특히, 적합한 판포스 리간드는 예를 들어 (R)-판포스, (R)-Xyl-판포스, (S)-Xyl-판포스, (S)-판포스, (R)-An-판포스, (R)-MeO-Xyl-판포스 또는 (R)-Tol-판포스이다.
(R)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-판포스
(S)-4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (S)-판포스
(R)-4,12-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-Xyl-판포스
(S)-4,12-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (S)-Xyl-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-톨릴)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-Tol-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-메톡시페닐)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-An-판포스
(R)-4,12-비스(디(p-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노)-[2.2]-파라시클로펜탄 = (R)-MeO-Xyl-판포스
P-포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00121
(식 중, Ar은 예를 들어, 문헌 [C. -C. Pai, C. -W. Lin, C. -C. Lin, C. -C. Chen, A. S. C. Chan, W. T. Wong, J. Am. Chem. Soc. 122, 11513 (2000)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 Ar은 Ph (= P-포스), 4-Me-C6H4 (= Tol-P-포스), 4-MeO-C6H4 (An-P-포스), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-P-포스) 또는 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-P-포스)임). 특히, 적합한 P-포스 리간드는 예를 들어 (R)-P-포스, (R)-Xyl-P-포스, (S)-P-포스 또는 (S)-Xyl-P-포스이다.
(R)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-바이피리딘 = (R)-P-포스
(S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-바이피리딘 = (S)-P-포스
(R)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-3,3'-바이피리딘 = (R)-Xyl-P-포스
(S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-3,3'-바이피리딘 = (S)-Xyl-P-포스
프로포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00122
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [Fryzuk, M. D.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc., 100, 5491 (1978)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R'은 Me이고, R은 Ph임). 특히, 적합한 프로포스 리간드는 예를 들어 (R)-프로포스이다.
(R)-1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 = (R)-프로포스
BDPP 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00123
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Bakos, J.; Toth, I.; Marko, L. J. Org. Chem., 46, 5427 (1981)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph임). 특히, 적합한 BDPP 리간드는 예를 들어 (R,R)-BDPP 또는 (S,S)-BDPP이다.
(2R,4R)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 = (R,R)-BDPP
(2S,4S)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 = (S,S)-BDPP
DIOP 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00124
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481]; [Kagan, H. B.; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph임). 특히, 적합한 DIOP 리간드는 예를 들어 (S,S)-DIOP 또는 (R,R)-DIOP이다.
(4R,5R)-4,5-비스(디페닐포스피노-메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 = (R,R)-DIOP
(4S,5S)-4,5-비스(디페닐포스피노-메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 = (S,S)-DIOP
DIPAMP 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00125
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 16, 106 (1983)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph이고, R'은 아니실임). 특히, 적합한 DIPAMP 리간드는 예를 들어 (R,R)-DIPAMP이다.
(R,R)-1,2-에탄디일비스[(2-메톡시페닐)페닐포스핀] = (R,R)-DIPAMP
두안포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00126
(식 중, R은 예를 들어, PCT/US02/35788에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 tert-부틸임). 특히, 적합한 두안포스 리간드는 예를 들어 (R,R)-두안포스이다.
(1R,1'R,2S,2'S)-2,2'-디-tert-부틸-2,3,2',3'-테트라히드로-1H,1'H-(1,1')바이이소포스핀돌릴 = (R,R)-두안포스
노르포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00127
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Brunner, H.; Pieronczyk, W.; Schoenhammer, B.; Streng, K.; Bernal, I.; Korp, J. Chem. Ber. 114, 1137 (1981)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph임). 특히, 적합한 노르포스 리간드는 예를 들어 (R,R)-노르포스 또는 (S,S)-노르포스이다.
(2R,3R)-2,3-비스(디페닐포스피노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔 = (R,R)-노르포스
(2S,3S)-2,3-비스(디페닐포스피노)바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔 = (S,S)-노르포스
BINAM 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00128
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [F.-Y. Zhang, C. -C. Pai, A. S. C. Chan J. Am. Chem. Soc. 120, 5808 (1998)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 PR'2이고, R'은 예를 들어 Ph임). 특히, 적합한 BINAM 리간드는 예를 들어 (R)-BINAM-P 또는 (S)-BINAM-P이다.
(R)-N,N'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민 = (R)-BINAM-P
(S)-N,N'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민 = (S)-BINAM-P
카타시움 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00129
(식 중, R, R' 및 R"은 예를 들어, 문헌 [Holz, J.; Monsees, A.; Jiao, H.; You, J.; Komarov, I. V.; Fischer, C.; Drauz, K.; Boerner, A. J. Org. Chem., 68, 1701-1707 (2003)]; [Holz, J.; Zayas, O.; Jiao, H.; Baumann, W.; Spannenberg, A.; Monsees, A.; Riermeier, T. H.; Almena, J.; Kadyrov, R.; Boerner, A. Chem. Eur. J, 12, 5001-5013 (2006)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어, R은 Me이고, R'은 Ph이고, R"은 벤질이고, G는 O, NMe, N(Me)N(Me)임). 특히, 적합한 카타시움 리간드는 예를 들어 (R)-카타시움 M, (S)-카타시움 M, (R)-카타시움 MN, (S)-카타시움 MN, (R)-카타시움 D 또는 (R)-카타시움 MNN이다.
N-벤질-(3R,4R)-비스(디페닐포스피노)피롤리딘 = (R)-카타시움 D
2,3-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노]말레산 무수물 = (R)-카타시움 M
2,3-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노]-N-메틸말레이미드 = (R)-카타시움 MN
4,5-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노]-1,2-디히드로-1,2-디메틸-3,6-피리다진디온 = (R)-카타시움 MNN
2,3-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]말레산 무수물 = (S)-카타시움 M
2,3-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]-N-메틸말레이미드 = (S)-카타시움 MN
심플PHOX 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00130
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [S. Smidt, F. Menges, A. Pfaltz, Org. Lett. 6, 2023 (2004)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 시클로헥실이고, R'은 tert-부틸임). 특히, 적합한 심플PHOX 리간드는 예를 들어 (S)-Cy-tBu-심플PHOX이다.
(S)-4-tert-부틸-2-(2-(디시클로헥실포스피노옥시)프로판-2-일)-4,5-디히드로옥사졸 = (S)-Cy-tBu-심플PHOX
PHOX 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00131
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [A. Lightfoot, P. Schnider, A. Pfaltz, Angew. Chem. In. Ed., 37, 2897 (1998)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph이고, R'은 iPr임). 특히, 적합한 PHOX 리간드는 예를 들어 (S)-iPr-PHOX이다.
(S)-4-tert-부틸-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]-2-옥사졸린 = (S)-iPr-PHOX
키라포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00132
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 99, 6262 (1977)]; [Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 101, 3043 (1979)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph임). 특히, 적합한 키라포스 리간드는 예를 들어 (S,S)-키라포스이다.
(2S,3S)-(-)-비스(디페닐포스피노)부탄 = (S,S)-키라포스
페로탄 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00133
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Berens, U.; Burk, M. J.; Gerlach, A.; Hems, W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 1981 (2000)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 에틸임). 특히, 적합한 페로탄 리간드는 예를 들어 (S,S)-Et-페로탄이다.
1,1'-비스[(2S,4S)-2,4-디에틸포스포타노)페로센 = (S,S)-Et-페로탄
BPE 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00134
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Burk, M. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Me 또는 Ph임). 특히, 적합한 BPE 리간드는 예를 들어 (S,S)-Me-BPE 또는 (S,S)-Ph-BPE이다.
,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노]에탄 = (S,S)-Me-BPE
,2-비스[(2S,5S)-2,5-디페닐포스폴라노]에탄 = (S,S)-Ph-BPE
탕포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00135
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 41, 1612 (2002)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 tert-부틸임). 특히, 적합한 탕포스 리간드는 예를 들어 (S,S,R,R)-탕포스이다.
(1S,1S',2R,2R')-1,1'-디-tert-부틸-(2,2')-디포스폴란 = (S,S,R,R)-탕포스
자파포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00136
(식 중, R 및 R'은 예를 들어, 문헌 [Jendralla, H.; Paulus, E. Synlett (E. J. Corey Special Issue) 1997, 471]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Ph이고, R'은 이소프로필임). 특히, 적합한 자파포스 리간드는 예를 들어 (R)-자파포스이다.
[(R)-1,1'-비스(디페닐포스피노)-2,2'-비스(N,N-디이소프로필아미도)페로센] = (R)-자파포스
두포스 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00137
(식 중, R은 예를 들어, 문헌 [Burk, M. J. Acc. Chem. Res, 33, 363 (2000)]에 기재된 바와 같고, 예를 들어 R은 Me임). 특히, 적합한 두포스 리간드는 예를 들어 (R)-Me두포스이다.
1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스폴라노]벤젠 = (R)-Me두포스
바이나판 리간드는 하기 화학식이다:
Figure pct00138
(예를 들어, 문헌 [Xiao D, Zhang Z, Zhang X., Org Lett. 1999 Nov 18;1(10):1679]에 기재된 바와 같음). 특히, 적합한 바이나판 리간드는 예를 들어 (R)-바이나판이다.
(R,R)-1,2-비스[(R)-4,5-디히드로-3H-바이나프토(1,2-c:2',1'-e)포스페피노]벤젠 = (R)-바이나판
추가의 적합한 키랄 리간드 및 키랄 기는 예를 들어, 문헌 [Tang, W and Zhang, X, Chem. Rev., 2003, 103 (8), 3029] 및 거기에 인용된 참고문헌에 제시되어 있다.
상기 언급된 리간드는 존슨 매티 피엘씨 (영국 런던에 소재함) 및/또는 솔비아스 아게 (스위스 바젤에 소재함)로부터 상업적으로 입수가능하다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 하기를 포함한다:
- 전이 금속 로듐 및 키랄 리간드, 예컨대 P-포스, 판포스, 포스폴란, 보포즈, DIOP, BINAP, 카타시움, 탕포스, 자파포스, 두포스, BPE, 페로탄, BINAM, 두안포스, 노르포스, BDPP, 프로포스, DIPAMP, 키라포스 리간드 또는 바이나판 리간드. 예를 들어, 전이 금속 촉매는 전이 금속 로듐 및 키랄 리간드, 예컨대 SL-P104-2, SL-P102-1, SL-P005-1, (R)-P-포스, (S)-P-포스, (S)-판포스, (R)-판포스, (R)-An-판포스, (R)-MeO-Xyl-판포스, (R)-Xyl-판포스, (R)-Tol-판포스, (S)-Me보포즈, (S,S)-DIOP, (R,R)-DIOP, (S)-BINAP, (S)-Tol-BINAP, (R)-카타시움 M, (S)-카타시움 M, (R)-카타시움 MN, (S)-카타시움 MN, (R)-카타시움 D, (R)-카타시움 MNN, (S,S,R,R)-탕포스, (R)-자파포스, (R)-Me두포스, (S,S)-Me-BPE, (S,S)-Ph-BPE, (S,S)-Et-페로탄, (S)-BINAM-P, (R)-BINAM-P, (R,R)-두안포스, (R,R)-노르포스, (S,S)-노르포스, (R,R)-BDPP, (S,S)-BDPP, (R)-프로포스, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-키라포스 또는 (R)-바이나판을 포함한다. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3, [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-P-포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-P-포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-Me보포즈 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 D Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-탕포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-자파포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-Me두포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Et-페로탄 Rh(COD)]BF4, [(R)-An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MNN Rh(COD)]BF4, [(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-두안포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-바이나판 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(R)-프로포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-키라포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)-Tol-판포스 Rh(COD)]BF4; 특히 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-탕포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)-An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MNN Rh(COD)]BF4, [(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-두안포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-바이나판 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(R)-프로포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-키라포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)-Tol-판포스 Rh(COD)]BF4; 예컨대 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [(R)판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)탕포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)두안포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)노르포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4임;
- 전이 금속 루테늄 및 키랄 리간드, 예컨대 보포즈, BINAP, BINOL, 판포스, P-포스 또는 퀴나포스 리간드. 예를 들어, 전이 금속 촉매는 전이 금속 루테늄 및 키랄 리간드, 예컨대 (R)-4-F-C6H4-Me보포즈, (R)-BINAP, (R)-BINOL-(R)-Me보포즈, (R)-Me보포즈, (R)-p-F-Me보포즈, (R)-판포스, (R)-페네틸-(R)-Me보포즈, (R)-P-포스, (R)-Tol-BINAP, (R)-Xyl-판포스, (R)-Xyl-P-포스, (Ra,Sc)1Np-퀴나포스, (S)-BINAP, (S)-BINOL-(R)-Me보포즈, (S)-P-포스, (S)-Xyl-판포스, (S)-Xyl-P-포스 또는 (Sa,Rc)1Np-퀴나포스를 포함한다. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [(R)-4-F-C6H4-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-p-F-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-페네틸-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(Ra,Sc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-P-포스 Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-포스 Ru(acac)2] 또는 [(R)-Xyl-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl; 특히, [(R)-4-F-C6H4-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-p-F-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-페네틸-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-P-포스 Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-포스 Ru(acac)2] 또는 [(R)-Xyl-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl임; 또는
- 전이 금속 이리듐 및 키랄 리간드, 예컨대 P-포스, 보포즈, 심플PHOX 또는 PHOX 리간드. 예를 들어, 전이 금속 촉매는 전이 금속 이리듐 및 키랄 리간드, 예컨대 (S)-P-포스, (S)-Xyl-P-포스, (S)-Me보포즈, (R)-Me보포즈, (S)-Cy-tBu-심플PHOX 또는 (S)-iPr-PHOX를 포함한다. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [(S)-P-포스 Ir(COD)]Cl, [(S)-Xyl-P-포스 Ir(COD)]Cl, [(S)-Me보포즈 Ir(COD)]Cl, [(R)-Me보포즈 Ir(COD)]Cl, [(S)-Cy-tBu-심플PHOX Ir(COD)]BArF 또는 [(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF임.
이러한 조합을 사용하는 경우, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 80 : 20, 보다 바람직하게는 적어도 97 : 3, 가장 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
제4 실시양태에서, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 70 : 30, 보다 바람직하게는 적어도 76 : 24인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 하기를 포함한다:
- 전이 금속 로듐 및 키랄 리간드, 예컨대 판포스, 보포즈, 자파포스, 카타시움, BINAM 또는 노르포스 리간드. 예를 들어, 전이 금속 촉매는 전이 금속 로듐 및 키랄 리간드, 예컨대 (S)-판포스, (S)-Me보포즈, (R)-자파포스, (S)-카타시움 M, (R)-BINAM-P 또는 (R,R)-노르포스를 포함한다. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [(S)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-Me보포즈 Rh(COD)]BF4, [(R)-자파포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 또는 [(R,R)-노르포스 Rh(COD)]BF4임;
- 전이 금속 루테늄 및 키랄 리간드, 예컨대 판포스, P-포스, BINOL, 퀴나포스, 보포즈 또는 BINAP 리간드. 예를 들어, 전이 금속 촉매는 전이 금속 루테늄 및 키랄 리간드, 예컨대 (S)-Xyl-판포스, (S)-Xyl-P-포스, (R)-BINOL-(R)-Me보포즈, (Ra,Sc)1Np-퀴나포스 또는 (R)-Tol-BINAP를 포함한다. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [(S)Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(S)Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(R)BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(Ra,Sc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2] 또는 [(R)Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl임; 또는
- 전이 금속 이리듐 및 키랄 리간드, 예컨대 P-포스 또는 보포즈 리간드, 예를 들어 (S)-Xyl-P-포스 또는 (S)-Me보포즈. 특히 적합한 전이 금속 촉매는 예를 들어, [(S)-Xyl-P-포스 Ir(COD)]Cl 또는 [(S)-Me보포즈 Ir(COD)]Cl임.
이러한 조합을 사용하는 경우, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 55 : 45, 바람직하게는 적어도 70 : 30, 보다 바람직하게는 적어도 76 : 24인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 화학식 2-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 1-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 88 : 12, 바람직하게는 적어도 90 : 10, 보다 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 1-a 및 1-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
섹션 D: 화학식 7의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 거쳐 화학식 1의 화합물로의 전환
본원에 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물로의 전환에 대한, 본 발명에 따른 방법은 반응식 5에 요약된다.
<반응식 5>
Figure pct00139
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 방법 1 내지 5 중 어느 하나, 특히 방법 1, 2, 4 또는 5, 특히 방법 5에 따른, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물로의 전환에 관한 것이며, 여기서,
방법 1은
a) (7)을 (5)로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나 및
b) (5)를 (3)으로 전환시키는 섹션 D.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 2는 (7)을 (3)으로 전환시키는 섹션 D.2에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 3은
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나,
b) (6)을 (5)로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (5)를 (3)으로 전환시키는 섹션 D.1에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 4는
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나 및
b) (6)을 (3)으로 전환시키는 섹션 D.3에서의 방법 중 어느 하나를 포함하고;
방법 5는
a) (7)을 (6)으로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나,
b) (6)을 (4)로 전환시키는 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나 및
c) (4)를 (3)으로 전환시키는 섹션 D.4에서의 방법 중 어느 하나를 포함한다.
하기 논의되는 섹션 D.1, D.2, D.3 및 D.4는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 D.1: 화학식 5의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 전환
추가 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 5>
Figure pct00140
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 12>
Figure pct00141
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
b) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 3>
Figure pct00142
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a) 및 b)는 그 자체가 또한 본 발명의 한 실시양태이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
a) 화학식 5-b의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12-b의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
<화학식 5-b>
Figure pct00143
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 12-b>
Figure pct00144
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
b) 화학식 12-b의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식 3-a의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 3-a>
Figure pct00145
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
를 포함하는, 화학식 3-a의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
통상적인 환원제는 당업계에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007]의 관련된 장으로부터 취할 수 있으며,
- 히드라이드 (예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드), 금속 (예를 들어, 아연, 주석 디클로라이드, 트리부틸주석 히드라이드, 리튬), 수소화 (예를 들어, 수소 및 수소화 촉매, 예컨대 섹션 B.3.3에 기재된 바와 같은 Pd/C) [특히 R5 = 할라이드인 경우],
- 히드라이드 (예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드) 또는 트리부틸주석 히드라이드-나트륨 요오다이드 [특히 R5 = 술포네이트인 경우]를 포함한다.
일반적으로, 상기 방법은 할라이드 및 술포네이트 둘 다에 대해 실시된다.
단계 a) 및 b)는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
OH-기의 이탈기로의 전환 및 환원제로의 후속적 처리는, 예를 들어 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 바와 같이, 특히 이와 관련된 장에 기재된 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 반응이다. 바람직한 이탈기는 할로, 예컨대 브로모 또는 요오도, 또는 술포네이트기, 예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다. 바람직한 환원제는 예를 들어, 히드라이드 (LiAlH4, NaBH4) 및 수소화 촉매 (예를 들어, Pd/C)의 존재하에서의 수소이다 [상기 섹션 B.3.3 참조].
섹션 D.2: 화학식 7의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 전환
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 3의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 3-a 또는 3-b의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 3-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 7>
Figure pct00146
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
<화학식 3>
Figure pct00147
<화학식 3-a>
Figure pct00148
<화학식 3-b>
Figure pct00149
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
바람직한 실시양태에서, 화학식 7 또는 그의 염의 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-a 또는 그의 염에 따르고; 보다 바람직하게는, 출발 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 7-b 또는 7-c, 또는 그의 염에 따른다.
바람직한 환원제는 예를 들어, 불균질 수소화 촉매, 예를 들어, 고상 지지체, 예를 들어 탄소, 알루미나, 탄산바륨 또는 탄산칼슘, 특히 탄소, 알루미나 또는 탄산바륨 상의 팔라듐 또는 백금의 존재하에서의 수소이다. 바람직하게는, 납으로 오염된 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C) 또는 탄산칼슘 상의 팔라듐 (Pd/CaCO3) (당업계에서 린들러(Lindlar) 촉매로서 공지됨), 특히 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C)이 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 7-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 88 : 12, 바람직하게는 적어도 90 : 10, 보다 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
섹션 D.3: 화학식 6의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 전환
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 예를 들어 섹션 B.3.3에 기재된 바와 같은 환원제로 처리하여 화학식 3의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 3-a 또는 3-b, 보다 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 3-a의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 6>
Figure pct00150
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 3>
Figure pct00151
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
바람직한 실시양태에서, 화학식 6 또는 그의 염의 출발 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 6-a 또는 그의 염에 따른다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 6-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 88 : 12, 바람직하게는 적어도 90 : 10, 보다 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
섹션 D.4: 화학식 4의 화합물의 환원
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 4에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 4>
Figure pct00152
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
<화학식 3>
Figure pct00153
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
바람직하게는, 화학식 4-a에 따른 화합물 또는 그의 염이 출발 화합물로서 사용된다:
<화학식 4-a>
Figure pct00154
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임). 화합물 (4-a) 또는 그의 염이 출발 화합물로서 사용되는 경우, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 3-a 및 화학식 3-b에 따른 화합물이 수득될 수 있다.
바람직하게는, R1은 BOC이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 환원은 전이 금속 촉매의 존재하에, 바람직하게는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 존재하에 수소를 사용하여 수행한다. 환원은 불균질 또는 균질 수소화 조건, 바람직하게는 균질 수소화 조건 하에서 일어날 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 환원은 불균질 수소화 조건 하에서 일어난다.
일반적으로, 불균질 수소화는 전이 금속이 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된 전이 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 코발트 (Co), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd) 및/또는 백금 (Pt)을 포함한다. 특히, 전이 금속 촉매는 바람직하게는 고상 지지체, 예컨대 탄소 상의 Pt, Pd 또는 Rh이다. 한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 상의 Pt (Pt/C) 또는 탄소 상의 Pd (Pd/C)이다.
화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 불균질 수소화는 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 67 : 33, 바람직하게는 적어도 85 : 15인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
불균질 수소화는 일반적으로 용매, 예컨대 에테르 용매 (예를 들어, THF), 에스테르 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트) 또는 알콜 용매 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올); 특히 알콜 또는 에스테르 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, Pd/C는 용매로서 에탄올 또는 이소프로필 아세테이트와 함께 사용된다. 다른 실시양태에서, Pt/C는 용매로서 이소프로필 아세테이트와 함께 사용된다.
일반적으로, 균질 수소화는 전이 금속이 주기율표의 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어, 전이 금속 철 (Fe), 루테늄 (Ru), 오스뮴 (Os), 코발트 (Co), 로듐 (Rh) 및/또는 이리듐 (Ir)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 임의로 키랄 리간드를 포함한다.
유기금속 착체는 주기율표의 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속, 예를 들어 전이 금속 로듐, 이리듐 또는 루테늄, 특히 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 유기금속 착체는 단일 전이 금속 원자를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 착체는 2개 이상의 전이 금속 원자를 포함할 수 있고, 임의로 금속-금속 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 금속 원자는 2개의 할라이드를 통해 가교된다. 일반적으로, 유기금속 착체는 하나 이상의 전이 금속 원자 및 적합한 아키랄 리간드를 포함한다.
유기금속 착체에 대해 적합한 아키랄 리간드는 일반적으로, σ-공여자 리간드, σ-공여자/π-수용자 리간드 또는 σ,π-공여자/π-수용자 리간드이다. 적합한 아키랄 리간드에 대한 예는 특히 일산화탄소, 할라이드 (예를 들어, Cl, I 또는 Br), 포스핀 [예를 들어, 트리시클로헥실포스핀 (PCy3)], 알케닐 (예를 들어, cod, nbd, 2-메탈릴), 알키닐, 아릴 (예를 들어, 피리딘, 벤젠, p-시멘), 카르보닐 (예를 들어, acac, 트리플루오로아세테이트 또는 디메틸포름아미드) 및 이들의 혼합물이다.
유기금속 착체에 대해 바람직한 아키랄 리간드의 예는 노르보르나디엔 (nbd), 시클로옥타디엔 (cod), 피리딘 (pyr), 시멘, 특히 p-시멘, 및 요오다이드이다.
유기금속 착체에 대한 예는 루테늄 유기금속 착체, 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예컨대 [Rh(nbd)2BF4] 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예컨대 [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl 또는 [Ir(cod)2Cl]2; 특히 [Ru(cod)(2-메탈릴)2], [Ru(cod)(OOCCF3)2] 또는 [RuI2(p-시멘)]2; 특히 [Rh(NBD)2]BF4, [Ru(COD)(OOCCF3)2] 또는 [RuCl2(p-시멘)2]이다.
전이 금속 촉매는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함한다. 키랄 리간드는 예를 들어, 키랄 포스핀 및/또는 키랄 페로센을 포함한다. 특히, 키랄 페로센은 키랄 기, 예컨대 본원에 예시된 바와 같은 키랄 아민, 키랄 포스핀 또는 키랄 알킬로 치환된 Cp-리간드를 포함한다.
적합한 키랄 리간드는 예를 들어, 회전장애이성질체 리간드 (예를 들어, SL-A101-2), 펜포스 리간드 (예를 들어, SL-F115-1), 만디포스 리간드 (예를 들어, SL-M004-2), 왈포스 리간드 (예를 들어, SL-W008-1), 조시포스 리간드 (예를 들어, SL-J504-1 또는 SL-J002-2), 또는 이들의 혼합물이다. 회전장애이성질체 리간드, 펜포스 리간드, 만디포스 리간드, 왈포스 리간드 및 조시포스 리간드는 섹션 C.2에 기재된 화학식이다.
유기금속 착체 및 키랄 리간드의 적합한 조합은 예를 들어, 하기와 같다:
- 로듐 유기금속 착체, 및 펜포스 또는 왈포스 리간드; 특히 [Rh(nbd)2]BF4, 및 SL-F115-1 또는 SL-W008-1; 또는
- 루테늄 유기금속 착체, 및 회전장애이성질체, 만디포스 또는 조시포스 리간드; 특히 [RuI2(p-시멘)]2 또는 [Ru(COD)(OOCCF3)2], 및 SL-A101-2, SL-M004-2, SL-J504-1 또는 SL-J002-2.
한 실시양태에서, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 88 : 12, 바람직하게는 적어도 90 : 10, 보다 바람직하게는 적어도 99 : 1인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 53 : 47, 바람직하게는 적어도 71 : 29, 보다 바람직하게는 적어도 82 : 18인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
유기금속 착체 및 키랄 리간드의 다른 조합은 예를 들어, 하기와 같다:
- 로듐 유기금속 착체, 및 펜포스 또는 왈포스 리간드; 특히 [Rh(nbd)2]BF4 및 SL-W008-1.
또다른 실시양태에서, 화학식 4-a의 화합물 또는 그의 염의 환원은 화학식 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 3-a에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰 비가 적어도 73 : 27인, 화학식 3-a 및 3-b에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
섹션 E:
상기 제시된 방법에는, 다수의 신규한 본 발명의 화합물이 포함된다. 따라서, 본 발명의 추가 대상은 하기 제시되는 화합물이다.
화학식 2에 따른 화합물, 바람직하게는 화학식 2-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 2>
Figure pct00155
<화학식 2-a>
Figure pct00156
(식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
화학식 2 또는 2-a의 바람직한 실시양태에서, R1은 BOC이고/거나 R2는 H이다.
화학식 2 또는 2-a의 바람직한 실시양태에서, R3은 CO2H이다.
화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 4>
Figure pct00157
<화학식 4-a>
Figure pct00158
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
화학식 4 또는 4-a의 바람직한 실시양태에서, R1은 BOC 또는 Piv이다.
화학식 5의 화합물, 바람직하게는 화학식 5-a, 5-b 또는 5-c, 보다 바람직하게는 5-b의 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 5>
Figure pct00159
<화학식 5-a>
Figure pct00160
<화학식 5-b>
Figure pct00161
<화학식 5-c>
Figure pct00162
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
화학식 5, 5-a, 5-b 또는 5-c의 바람직한 실시양태에서, R1은 BOC이다.
화학식 6의 화합물, 바람직하게는 화학식 6-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염:
<화학식 6>
Figure pct00163
<화학식 6-a>
Figure pct00164
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
화학식 6 또는 6-a의 바람직한 실시양태에서, R1은 BOC 또는 Piv이다.
화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a, 7-b 또는 7-c, 보다 바람직하게는 7-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 7>
Figure pct00165
<화학식 7-a>
Figure pct00166
<화학식 7-b>
Figure pct00167
<화학식 7-c>
Figure pct00168
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
화학식 7, 7-a 또는 7-b의 바람직한 실시양태에서, R1은 BOC 또는 Piv이다.
화학식 7, 7-a 또는 7-b의 바람직한 실시양태에서, R6은 메틸 또는 에틸이고/거나 R7은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 9의 화합물, 바람직하게는 화학식 9-a, 9-b 또는 9-c, 보다 바람직하게는 9-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 9>
Figure pct00169
<화학식 9-a>
Figure pct00170
<화학식 9-b>
Figure pct00171
<화학식 9-c>
Figure pct00172
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기이거나, 또는 함께 알킬렌기임).
화학식 9, 9-a, 9-b 또는 9-c의 바람직한 실시양태에서, R1은 Boc이다.
화학식 9, 9-a, 9-b 또는 9-c의 바람직한 실시양태에서, R6은 메틸이고, R7은 메틸이다.
화학식 10의 화합물, 바람직하게는 화학식 10-a, 10-b 또는 10-c, 보다 바람직하게는 10-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 10>
Figure pct00173
<화학식 10-a>
Figure pct00174
<화학식 10-b>
Figure pct00175
<화학식 10-c>
Figure pct00176
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, Z-는 할라이드 (예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드), 알킬 술페이트 (예를 들어, 메틸 술페이트) 또는 술포닐 에스테르 (예를 들어, 트리플레이트)이고, R10은 수소, 알킬 또는 아릴임).
화학식 10, 10-a, 10-b 또는 10-c의 바람직한 실시양태에서, R1은 Boc이다.
화학식 10, 10-a, 10-b 또는 10-c의 바람직한 실시양태에서, R6은 메틸이고, R7은 메틸이고/거나 R10은 메틸이다.
화학식 11의 화합물, 바람직하게는 화학식 11-a, 11-b 또는 11-c, 보다 바람직하게는 11-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 11>
Figure pct00177
<화학식 11-a>
Figure pct00178
<화학식 11-b>
Figure pct00179
<화학식 11-c>
Figure pct00180
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임).
화학식 11, 11-a, 11-b 또는 11-c의 바람직한 실시양태에서, R1은 Boc이다.
화학식 11, 11-a, 11-b 또는 11-c의 바람직한 실시양태에서, R4는 메실레이트이다.
화학식 12의 화합물, 바람직하게는 화학식 12-a, 12-b 또는 12-c, 보다 바람직하게는 12-b의 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 12>
Figure pct00181
<화학식 12-a>
Figure pct00182
<화학식 12-b>
Figure pct00183
<화학식 12-c>
Figure pct00184
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임).
화학식 12, 12-a, 12-b 또는 12-c의 바람직한 실시양태에서, R1은 Boc이다.
화학식 12, 12-a, 12-b 또는 12-c의 바람직한 실시양태에서, R5는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이다.
화학식 16의 화합물, 바람직하게는 화학식 16-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
<화학식 16>
Figure pct00185
<화학식 16-a>
Figure pct00186
(식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 O 또는 S이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아세틸임).
화학식 16 또는 16-a의 바람직한 실시양태에서, R1은 Boc이다.
화학식 16 또는 16-a의 바람직한 실시양태에서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 16 또는 16-a의 바람직한 실시양태에서, Y는 산소이다.
일반적 용어:
상기 및 하기에서 사용되는 일반적 정의는 다르게 규정되지 않는다면, 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "에스테르기"는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 카르복실기의 임의의 에스테르, 예를 들어 기 -COOR을 포함하고, 여기서, R은 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 예컨대 테트라히드로푸라닐, C6 -10아릴옥시C1- 6알킬, 예컨대 벤질옥시메틸 (BOM), 실릴, 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 신나밀, 알릴, 할로겐, 실릴, 시아노 또는 C1 - 6아릴 (여기서, 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 C1 - 7알킬, C1 - 7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1 - 6알킬, 또는 9-플루오레닐에 의해 치환된 C1 - 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, "에스테르기"는 R이 C1 - 6알킬 잔기인 -COOR이다. 특히, R은 메틸 또는 에틸이다.
용어 "질소 보호기"는 질소 관능기, 바람직하게는 아민 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 바람직하게는, 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적합한 질소 보호기는 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되며, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981] 및 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련된 장에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 하기를 포함한다:
트리알킬실릴C1-C7-알콕시 (예를 들어, 트리메틸실릴에톡시), 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 피롤리디닐 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환됨)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 C1-알킬; 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐); C1 - 10알케닐옥시카르보닐; C1 - 6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 또는 피발로일); C6 - 10아릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); C6 - 10아릴C1 - 6알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜기, 실릴, 예를 들어 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리에틸실릴).
바람직한 질소 보호기의 예는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert.-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이다. 가장 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질 및 실릴기, 특히 화학식 SiR11R12R13 (여기서, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로, 알킬 또는 아릴임)에 따른 실릴기이다. R11, R12 및 R13에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이다.
질소 보호기로서 특히 바람직한 것은 피발로일 및 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
알킬은 직쇄 또는 분지형 (1회, 또는 바람직한 및 가능한 경우, 더 많은 횟수) 탄소 쇄인 라디칼 또는 라디칼의 부분으로서 정의되며, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기로 정의되며, 상기 잔기는 분지 (1회 이상)되거나 또는 직쇄이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은 예를 들어 C3-C7-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
알콕시는 예를 들어 C1-C7-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이고, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
알카노일은 예를 들어 C2-C8-알카노일, 예를 들어 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
할로-알킬은 예를 들어 할로-C1-C7알킬, 특히 할로-C1-C4알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2개 내지 12개의 C 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있고, 2개 내지 10개의 C 원자가 특히 바람직하다. 특히 바람직하게는, 선형 C2 - 4알케닐이다. 알킬기의 몇몇 예는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체이며, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 특히 바람직하게는, 알릴이다.
알킬렌은 C1 - 7알킬로부터 유래된 2가 라디칼, 특히 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알킬렌이고, 임의로, 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)가 개재될 수 있으며, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2 - 7알케닐로부터 유래된 2가 라디칼이고, 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)가 개재될 수 있으며, 비치환되거나 또는 바람직하게는 상기 알킬렌에서 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 부분인 아릴은 예를 들어 C6 - 10아릴이고, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐이며, 이는 비치환될 수 있거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)을 지칭하며, 예를 들어 벤질이다.
용어 카르복실은 -CO2H를 지칭한다.
아릴옥시는 아릴-O- (여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3개 내지 14개 (보다 바람직하게는 5개 내지 14개)의 고리 원자, 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 가장 바람직하게는 모노시클릭의 불포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 포화되거나 또는 방향족 고리계이며, 비치환되거나 또는 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 바람직한 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우, 이는 또한 헤테로아릴로서 지칭된다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
실릴은 -SiRR'R" (여기서, R, R' 및 R"은 서로 독립적으로, C1 - 7알킬, 아릴 또는 페닐-C1 - 4알킬임)이다.
술포닐은 (비치환 또는 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이고, 하나 초과의 치환기, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7알킬, 할로-C1-C7-알킬옥시- 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직하게는, C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 및 (페닐 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐이다.
술페닐은 (비치환 또는 치환된) C6 - 10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환 또는 치환된) C6 - 10아릴술페닐이고, 하나 초과의 치환기, 예를 들어 1개 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7알킬 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 "불균질" 촉매는 기질이 반드시 무기 물질, 예를 들어 다공성 물질, 예컨대 탄소, 규소 및/또는 산화알루미늄으로 구성되지는 않지만, 통상적으로는 담체 상에 지지된 촉매를 지칭한다. 한 실시양태에서, 불균질 촉매는 수소화 촉매, 특히 섹션 D.4에 기재된 것이다.
본원에서 사용되는 "균질" 촉매는 담체 상에 지지되지 않은 촉매를 지칭한다. 한 실시양태에서, 균질 촉매는 수소화 촉매, 특히 섹션 D.4에 기재된 것이다.
용어 "전이 금속 촉매"는 유기금속 촉매, 유기금속 착체, 또는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 지칭한다. 전이 금속 촉매는 특히 섹션 C.1, B.3.3 및 D.4에 기재된 것이다.
용어 "유기금속 착체"는 전이 금속 및 하나 이상 (예를 들어, 4개 이하)의 아키랄 (키랄이 아닌) 리간드로부터 유래된 착체, 예를 들어 루테늄 유기금속 착체, 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2]; 로듐 유기금속 착체, 예컨대 [Rh(nbd)2BF4] 또는 [Rh(cod)2]BF4; 또는 이리듐 유기금속 착체, 예컨대 [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl 또는 [Ir(cod)2Cl]2를 지칭한다.
용어 "유기금속 촉매"는 전이 금속 및 하나 이상 (예를 들어, 4개 이하)의 키랄 리간드로부터 유래된 촉매를 지칭한다.
용어 "리간드"는 전이 금속과 함께 착체를 형성할 수 있는 임의의 아키랄 또는 키랄 화합물을 의미한다. 키랄 및 아키랄 리간드는 특히 섹션 C.1에 기재된 것이다.
용어 "촉매"는 화학 반응에 대한 활성화 에너지를 낮춤으로써 화학 반응 속도에 영향을 미치는 임의의 물질을 의미한다.
용어 "분말"은 0 내지 30 질량％의 물 함량을 갖는 촉매를 의미한다.
용어 "기질 대 촉매 비" (S/C)는 "전이 금속 촉매"에 대한 출발 화합물 또는 그의 염의 몰 비를 지칭한다.
용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 겹쳐지지 않는(non-superimposability) 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "아키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 본 발명의 화합물의 피롤리딘-2-온 잔기의 엔올 호변이성질체를 특히 지칭한다. 추가로, 용어 "호변이성질체"는 또한 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 6의 화합물의 알데히드 호변이성질체를 특히 지칭하며, 이러한 화합물은 엔올 또는 알데히드 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 명세서의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure pct00187
"는 결합의 입체화학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp3 상의 용어 "
Figure pct00188
"가 각 키랄 중심의 (S) 배열 및 (R) 배열을 포함함을 의미한다. 추가로, 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서의 화학식에서, C-sp2 상의 용어 "
Figure pct00189
"는 결합의 입체화학 또는 기하학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp2 상의 용어 "
Figure pct00190
"가 각 이중 결합의 시스 (Z) 배열 및 트랜스 (E) 배열을 포함함을 의미한다. 추가로, 혼합물, 예를 들어 이중 결합 이성질체의 혼합물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 바람직한 절대 배열은 본원에 구체적으로 제시된 바와 같다.
본 명세서의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure pct00191
"는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 명세서의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure pct00192
"는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 명세서의 화학식에서, 용어 "
Figure pct00193
"는 Csp3-Csp3 결합 또는 Csp2-Csp2 결합을 나타낸다.
염은 본원에서 언급된 임의의 중간체의 특히 제약상 허용되는 염 또는 일반적으로 허용되는 염이며, 여기서, 염은 당업자가 쉽게 이해할 화학적 근거에 대해 고려된다. 이는 염 형성기, 예컨대 적어도 부분적으로 해리된 형태로, 예를 들어 수용액 중에 4 내지 10의 pH 범위로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체, 특히 결정성 형태로 단리될 수 있는 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에서 언급된 화합물 또는 임의의 중간체로부터, 예를 들어 바람직하게는 유기 산 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염일 수 있다.
염기성 기 및 산 기가 동일 분자에 존재하는 경우, 본원에서 언급된 임의의 중간체는 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
본원에서 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제 목적상, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다.
유리 형태의 화합물 및 중간체와, 중간체로서, 예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 사용될 수 있는 염을 비롯한, 염 형태의 화합물 및 중간체 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 본원 상기 및 하기의 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 임의의 지칭은 그의 하나 이상의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질의 혼합물 및 그의 하나 이상의 염을 또한 가리키는 것으로 이해되며, 이들 각각은 적절하고 합당한 경우 및 달리 명확하게 언급되지 않는다면, 상기 중 임의의 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 또한 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정형을 수득할 수 있으며, 이들도 또한 포함된다.
복수형이 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우, 이는 하나 (바람직함) 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 하며, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에, 이는 복수형을 배제하는 것으로 의도되지는 않으나, 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
R1이 수소인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 방법에 따라, R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 상응하는 보호된 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007] 및 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000], 특히 이와 관련된 장에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조한다.
유사하게, R1이 질소 보호기인 본 발명에 따른 임의의 락탐 또는 그의 염은, 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 방법에 따라, R1이 수소인 상응하는 락탐 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 상기 언급된 문헌, 특히 관련된 섹션에 기재된 통상의 질소 보호기 방법을 참조한다.
섹션 F: 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 다른 한편으로는 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
δ 화학적 이동
μl 마이크로리터
Ac 아세틸
acac 아세틸아세톤
An 아니실 (4-메톡시페닐)
BArF 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론
BINOL 2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BOC2O 디-tert-부틸 카르보네이트
COD = cod 시클로옥타디엔
Cp 시클로펜타디에닐
Cy 시클로헥실
DABCO 1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄
de 부분입체이성질체 과량
dr 부분입체이성질체 비
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF = dmf N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과량
ES 전기분무
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HNMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
iPrOH 이소프로판올
IR 적외선
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰 농도
m/e 질량-대-전하 비
Me 메틸
2-MeTHF = Me-THF 2-메틸테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분(들)
ml 밀리리터
mmol(s) 밀리몰(들)
mol(s) 몰(들)
MS 질량 분석법
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
NDB = nbd 노르보르나디엔
Np 나프틸
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
Ph 페닐
Piv 피발로일
Piv-Cl 피발로일 클로라이드
ppm 100 만분의 일
Pt/C 탄소 상의 백금
pyr 피리딘
Rh/C 탄소 상의 로듐
RT = rt 실온
tBu 3급-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMG 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
Tol 톨루엔
tR 체류 시간
Xyl 크실렌
NMR 데이타의 인용부호에서, 하기 약어가 사용될 수 있다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 5중선; m, 다중선.
실시예 1: N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸술페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00194
N,N-디메틸포름아미드 (7.31 g) 및 디메틸술페이트 (12.60 g)의 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, THF 중의 디메틸아민 (100 ml, 2 M 용액) 및 톨루엔 (15 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 상을 분리하였다. 아래쪽 층을 무수 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 세척하여 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸술페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다. 1H NMR (C6D6), 7.95 (1H), 3.70 (3H), 3.32 (6H), 3.29 (6H).
실시예 2: N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 파라-톨루엔술포네이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00195
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (20.0 g) 및 디메틸포름아미드 (38.3 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 그대로 두었다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 모액을 아세톤으로 희석하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여과하여 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 파라-톨루엔술포네이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)를 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (D2O), 7.65-7.60 (2H), 7.39 (1H), 7.30-7.25 (2H), 3.14 (6H), 3.05 (6H), 2.31 (3H).
수득한 결정의 X-선 구조는 도 1에 나타냈다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록됨]
실험식 C12H20N2O3S
화학식량 272.36
결정계 단사정계
공간 그룹 Cc
셀 파라미터 a = 7.998(2) Å
b = 14.331(2) Å
c = 11.953(2) Å
α = 90 °
β = 103.615(4) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1331.5(4) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.359 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
실시예 3: N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00196
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸술페이트 (3 g)를 물 (25 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (4.6 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 이어서, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 냉각수 (2 x 10 ml)로 세척한 다음 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.90 (1H), 3.26 (6H), 3.14 (6H).
실시예 4: N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)
Figure pct00197
N,N-디에틸포름아미드 (30 g) 및 디메틸술페이트 (37.5 g)의 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 디에틸아민 (32.6 g) 및 톨루엔 (20 ml)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 아래쪽 층을 디에틸 에테르로 10회 세척하여 N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.26 (1H), 3.51 (8H), 3.42 (3H), 1.24 (12H) ppm.
실시예 5: N,N,N'N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)
Figure pct00198
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (4 g)를 물 (25 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 테트라플루오로보레이트 (3.15 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 제거하여 N,N,N'N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.80 (1H), 3.70-3.40 (8H), 1.40-1.33 (12H).
수득한 결정의 X-선 구조는 도 2에 나타냈다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록됨]
실험식 C9H21BF4N2
화학식량 244.09
결정계 단사정계
공간 그룹 P21/c
셀 파라미터 a = 9.738(2) Å
b = 8.580(2) Å
c = 15.519(2) Å
α = 90 °
β = 100.840(6) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1273.5(4) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.273 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
실시예 6: N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)
Figure pct00199
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (4 g)를 물 (25 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (4.9 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 침전물을 냉각수 (2 x 10 ml)로 세척한 다음 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Et, R7 = Et)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.92 (1H), 3.85-3.54 (8H), 1.45-1.38 (12H).
실시예 7: 1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 메틸술페이트 (18, R6/R7 = 피롤리디닐)
Figure pct00200
N-포르밀피롤리딘 (100 g) 및 디메틸술페이트 (126 g)의 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 피롤리딘 (71 g) 및 톨루엔 (100 ml)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 아래쪽 층을 진공하에 농축시키고 디에틸 에스테르로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시켜 1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 메틸술페이트 (18, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 8.28 (1H), 3.90-3.85 (4H), 3.68-3.62 (4H), 3.38 (3H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H).
실시예 8: 1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6/R7 = 피롤리디닐)
Figure pct00201
1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 메틸술페이트 (5 g)를 물 (25 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (6.2 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 냉각수 (2 x 10 ml)로 세척한 다음 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6/R7 = 피롤리디닐)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 229-231℃. 1H NMR (DMSO-d6), 8.25 (1H), 3.91-3.83 (4H), 3.67-3.60 (4H), 1.99-1.90 (4H), 1.86-1.77 (4H).
실시예 9: N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 클로라이드 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)
Figure pct00202
옥시염화인 (10.58 g) 및 디에틸 에테르 (50 ml)의 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (20 ml) 중 디이소프로필포름아미드 (8.91 g)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 가라앉히고, 상등액을 제거하였다. 이어서, 디클로로메탄 (60 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 (20 ml) 중 디이소프로필아민 (6.98 g)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 모액을 진공하에 농축시켰다. 아세톤 (30 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 (30 ml)로 결정화시켜 N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 클로라이드 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.49 (1H), 4.15-3.95 (4H), 1.33 (12H), 1.31 (12H).
실시예 10: N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)
Figure pct00203
무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필포름아미드 (10 g)의 혼합물을 -78℃의 디클로로메탄 (100 ml) 중 옥시염화인 (11.8 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 디클로로메탄 (50 ml) 중 디이소프로필아민 (10.9 ml) 및 트리에틸아민 (10.7 ml)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (14.9 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 냉각수 (2 x 10 ml)로 세척한 다음 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하였다. 물질을 진공하에 건조시킨 다음, 아세톤으로부터 재결정화시켜 N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.48 (1H), 4.15-4.00 (4H), 1.36-1.29 (24H).
실시예 11: N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)
Figure pct00204
무수 디클로로메탄 (40 ml) 중 N,N-디이소프로필포름아미드 (10 g)의 혼합물을 -78℃의 디클로로메탄 (100 ml) 중 옥시염화인 (11.9 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 디클로로메탄 (50 ml) 중 디이소프로필아민 (7.8 g) 및 트리에틸아민 (10.8 ml)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (20 ml, 2 M) 및 포화된 나트륨 테트라플루오로보레이트 (13.2 g)로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤에 녹였다. 디에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물 (4:1, 20.5 ml)을 첨가한 다음 여과하여 N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (18, R6 = iPr, R7 = iPr)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6), 7.48 (1H), 4.15-3.95 (4H), 1.35-1.30 (24H).
실시예 12: 디이소프로필(피페리딘-1-일메틸리덴)암모늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = iPr, R7 = 피페리디닐)
Figure pct00205
무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 N,N-디이소프로필포름아미드 (5 g)의 혼합물을 -78℃의 디클로로메탄 (100 ml) 중 옥시염화인 (5.9 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 디클로로메탄 (50 ml) 중 피페리딘 (3.3 g) 및 트리에틸아민 (3.92 g)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 물 (25 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (25 ml) 중 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (6.3 g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 냉각수 (2 x 10 ml)로 세척한 다음 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하였다. 물질을 진공하에 건조시킨 다음, 아세톤으로부터 재결정화시켜 디이소프로필(피페리딘-1-일메틸리덴)암모늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = iPr, R7 = 피페리디닐)를 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 239-240℃. 1H NMR (DMSO-d6), 7.83 (1 H), 4.30-3.80 (2 H), 3.64-3.59 (4 H), 1.63-1.71 (6 H), 1.30-1.24 (12 H).
수득한 결정의 X-선 구조는 도 3에 나타냈다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록됨]
실험식 C12H25F6N2P
화학식량 342.31
결정계 사방정계
공간 그룹 P212121
셀 파라미터 a = 9.315(2) Å
b = 12.051(2) Å
c = 14.134(2) Å
α = 90 °
β = 90 °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1586.6(5) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.433 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
실시예 13: 트리스(모르폴리노)메탄 (13, R6/R7 = 모르폴리노)
Figure pct00206
트리에틸오르토포르메이트 (62.2 g), 모르폴린 (54.5 g) 및 빙초산 (1.26 g)의 혼합물을 5시간 동안 180℃에서 교반하였다. 상기 시간 동안, 형성되는 에탄올은 증류에 의해 지속적으로 제거하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 고체를 톨루엔을 사용하여 재결정화시켜 트리스(모르폴리노)메탄인 13 (R6/R7 = 모르폴린)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), 3.66-3.60 (12 H), 3.26 (1 H), 2.80-2.70 (12 H).
실시예 14: 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)
Figure pct00207
방법 1
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸 술페이트 (5 g) (실시예 1에 따라 제조됨, X = MeSO4)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (23.6 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물 (1.60 g)을 수득하였다. 1H NMR (C6D6): 1.08, 1.16, 1.24, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.00. 13 (R6 = Me, R7 = Me), 14 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me)의 상대적 양은 각각 3.02, 4.06 및 5.00 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정되었다.
방법 2
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 파라-톨루엔술포네이트 (500 mg) (실시예 2에 따라 제조됨, X = 4-MePhSO3)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (1.8 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물을 수득하였다.
방법 3
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (500 mg) (실시예 3에 따라 제조됨, X = PF6)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (2 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물을 수득하였다.
실시예 15: 트리스(디에틸아미노)메탄 (13, R6 = Et, R7 = Et), tert-부톡시-비스(디에틸아미노)메탄 (14, R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu) 및 N,N-디에틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu)
Figure pct00208
방법 1
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸 술페이트 (5 g) (실시예 4에 따라 제조됨, X = MeSO4)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (18.7 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과한 다음, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물 (1.31 g)을 수득하였다. 1H NMR (C6D6): 0.55-0.59, 0.81-0.85, 0.98-1.06, 1.19, 1.24, 2.46-2.52, 2.64-2.80, 3.04-3.09, 3.80, 4.56, 5.18. 13 (R6 = Et; R7 = Et), 14 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu), 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu)의 상대적 양은 각각 3.80, 4.56 및 5.18 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정되었다.
방법 2
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (500 mg) (실시예 5에 따라 제조됨, X = BF4)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (2.05 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물을 수득하였다.
방법 3
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (500 mg) (실시예 6에 따라 제조됨, X = PF6)를 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (1.66 ml, 1 M)에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 여과하였다. 이어서, 모액을 진공하에 농축시켜 13, 14 및 15 (R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu)를 함유하는 잔류물을 수득하였다.
실시예 16-1: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00209
방법 1
톨루엔 (5 ml) 중 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g 및 트리스(디메틸아민)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.7 ml의 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 2
톨루엔 5 ml 중에 용해된 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g에 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 3 g 및 tert-부탄올 1 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 거의 순수한 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 3
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 200 mg 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.49 ml의 혼합물에 tert-부탄올 (0.21 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 4
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 200 mg 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.49 ml의 혼합물에 이소부틸 알콜 (0.21 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 5
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 200 mg 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.49 ml의 혼합물에 이소프로필 알콜 (0.17 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 6
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 200 mg 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.49 ml의 혼합물에 디메톡시에탄 (0.2 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 7
Tert-부탄올 (0.67 g)을 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 1.65 g에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1.00 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 사용하여 공비 증류시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 8
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g을 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 혼합물 (실시예 36, 방법 1에 따라 제조됨) 10 g에 첨가한 다음 80℃로 가열하였다. 2시간 후에 반응은 완료된 것으로 나타났고, 이를 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 9
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸술페이트 (302 mg) (실시예 1에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.14 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 10
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 파라-톨루엔술포네이트 (1.93 g) (실시예 2에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.69 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 11
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (1.75 g) (실시예 3에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.69 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 12
1,2-디메톡시에탄 75 ml 중 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 10 g에 tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (플루카 #20425) 17.8 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 75℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 13
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1 g), 및 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)를 함유하는 혼합물 (실시예 14, 방법 1에 따라 제조됨)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 14
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 10 g 및 tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 52 g의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 15
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 2 g 및 메톡시-비스(디메틸아민)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me) (플루카 #64875) 8.7 ml의 혼합물을 40시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트에 용해시키고 키젤겔(Kieselgel)을 통해 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 16
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g 및 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = iPr) (알드리치 #178535) 1.2 ml의 혼합물을 밤새 105℃에서 가열하였다. 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = iPr)을 첨가하고, 상기 혼합물을 105℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 17
테트라히드로푸란 0.7 ml 중에 용해된 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 0.2 g에 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.4 g 및 tert-부탄올 0.17 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축시켜 건조시킨 후, hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 18
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (알드리치 #358800) 3.4 ml의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 19
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 7 g을 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 혼합물 (실시예 36, 방법 2에 따라 제조됨) 5.6 g에 첨가하고 85℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 20
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 7 g을 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 혼합물 (실시예 36, 방법 2에 따라 제조됨) 7.5 g에 첨가하고 85℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 21
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 7 g을 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 혼합물 (실시예 36, 방법 2에 따라 제조됨) 11.3 g에 첨가하고 85℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 22
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 7 g을 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 혼합물 (실시예 36, 방법 2에 따라 제조됨) 18.8 g에 첨가하고 85℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 23
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (350 mg) (실시예 3에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 55℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 5 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 24
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 메틸술페이트 (302 mg) (실시예 1에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (302 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 25
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 파라-톨루엔술포네이트 (1.9 g) (실시예 2에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.7 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 26
N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (1.75 g) (실시예 3에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.7 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 수득하였다.
HPLC 방법 (실시예 16-1, 방법 1-26)
컬럼: 엑스-브리지(X-BRIDGE) C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
8-a (R1 = Boc): 10.4분
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
실시예 16-2: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)의 후처리/정제
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 반응물로부터 직접 사용할 수 있거나, 또는 필요에 따라 정제할 수 있다. 이러한 임의의 정제 단계를 수행하여 예를 들어 용매, 시약, 및/또는 상기 시약으로부터 생성된 생성물을 제거할 수 있다.
방법 1
실시예 16-1, 방법 14에 따라 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)의 용액 (이소프로필 아세테이트 2 ml 중 0.2 g)을 제조하였다. 활성화된 목탄 (약 50 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같다.
방법 2
실시예 16-1, 방법 14에 따라 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)의 용액 (이소프로필 아세테이트 2 ml 중 0.2 g)을 제조하였다. 활성화된 목탄 (약 50 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같다.
방법 3
실시예 16-1, 방법 14에 따라 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)의 용액 (이소프로필 아세테이트 2 ml 중 0.2 g)을 제조하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 이어서, 여과물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같다.
방법 4
실시예 16-1, 방법 14에 따라 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)의 용액 (이소프로필 아세테이트 2 ml 중 0.2 g)을 제조하였다. 상기 혼합물을 키젤겔 패드를 통해 통과시켰다. 이어서, 여과물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같이 보고되었다.
방법 5
실시예 16-1, 방법 14에 따라 제조된 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) 11 g을 이소프로필 아세테이트 15 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 키젤겔 패드를 통해 통과시키고 이소프로필 아세테이트 (5 x 20 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같다.
방법 6
실시예 16-2, 방법 5에 따라 제조된 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) 9 g에 톨루엔 (50 ml)을 첨가하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 추가 분량의 톨루엔 (3 x 50 ml)을 첨가하고, 용매를 연속적으로 진공하에 제거하여 hplc에 의해 측정된 바와 같이 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 16-2, 방법 7에서와 같다.
방법 7
실시예 16-2, 방법 6에 따라 제조된 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me) 9 g에 헵탄 (15 ml)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (5 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 50℃로 가열하였다. 헵탄 (10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켜 7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)를 수득하였다. 7-b (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me)에 대한 분광학적 데이타:
Figure pct00210
HPLC 방법 (실시예 16-2, 방법 1-7)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
8-a (R1 = Boc): 10.4분
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
실시예 17: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)
Figure pct00211
방법 1
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1.41 g) 및 tert-부톡시-비스(디에틸아미노)메탄 (14, R6 = Et, R7 = Et, R8 = tBu) (3.76 g, 실시예 15에 따라 제조됨)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 이소프로필 아세테이트 10 ml로 희석하고 실리카를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공하에 농축시키고, 크실렌 (3 x 10 ml), 톨루엔 (3 x 10 ml), 이소프로필 아세테이트 (3 x 10 ml) 및 디에틸 에테르 (3 x 10 ml)로 연속적으로 공비혼합시켰다. 물질을 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 1.54 g 수득하였다.
Figure pct00212
방법 2
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (1.91 g, 실시예 4에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.69 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 3
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (347 mg, 실시예 5에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.14 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 4
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (430 mg, 실시예 6에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.14 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 5
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (430 mg) (실시예 6에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 55℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 5 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 6
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 메틸술페이트 (1.9 g) (실시예 4에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.7 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디에틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 7
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (430 mg) (실시예 6에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 8
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (347 mg) (실시예 5에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
방법 9
N,N,N',N'-테트라에틸포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (347 mg) (실시예 5에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg) 및 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (약 1 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 17, 방법 1에서와 같다.
실시예 18: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-피롤리딘-1-일-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)
Figure pct00213
방법 1
톨루엔 (40 ml) 중 1-피롤리딘-1-일메틸렌피롤리디늄 메틸술페이트 (18.5 g, 실시예 7에 따라 제조됨) 및 칼륨 tert-부톡시드 (6.3 g)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (5 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트로 희석한 다음 실리카를 통해 여과하여 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 크로마토그래피 (이소프로필 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-피롤리딘-1-일-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다.
Figure pct00214
방법 2
1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트 (424 mg, 실시예 8에 따라 제조됨) 및 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중의 1 M, 1.1 ml)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (0.1 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트로 희석한 다음 실리카를 통해 여과하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-피롤리딘-1-일-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 18, 방법 1에서와 같다.
방법 3
톨루엔 중 1-피롤리딘-1-일메틸렌피롤리디늄 메틸술페이트 (380 mg, 실시예 7에 따라 제조됨) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.1 ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 18, 방법 1에서와 같다.
방법 4
1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트 (424 mg) (실시예 8에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 55℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 5 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-피롤리딘-1-일-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 18, 방법 1에서와 같다.
방법 5
1-피롤리딘-1-일메틸렌-피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트 (424 mg) (실시예 8에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (1.1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (100 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-피롤리딘-1-일-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6/R7 = 피롤리디닐)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 18, 방법 1에서와 같다.
실시예 19: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디이소프로필아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr)
Figure pct00215
방법 1
THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액 (11.7 ml)을 디이소프로필(피페리딘-1-일메틸리덴)암모늄 헥사플루오로포스페이트 (5 g, 실시예 12에 따라 제조됨)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1 g)를 반응물에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고 실리카를 통해 여과하였다. 잔류물을 진공하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디이소프로필아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr)를 수득하였다.
Figure pct00216
방법 2
N,N,N',N'-테트라이소프로필포름아미디늄 테트라플루오로보레이트 (2.13 g, 실시예 11에 따라 제조됨)를 THF 중 칼륨-tert-부톡시드의 1 M 용액 (5.69 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (500 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 10 ml를 첨가하여 희석하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과한 다음 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디이소프로필아미노-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = iPr, R7 = iPr)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 19, 방법 1에서와 같다.
실시예 20: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노-메트-(E/Z)-일리덴]-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (7-a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00217
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-온 (8-a, R1 = Piv) (1.0 g, 3 mmol) 및 tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (플루카 #20425) (5.5 g)의 혼합물을 17시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 이소프로필 아세테이트에 용해시키고 키젤겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노-메트-(E/Z)-일리덴]-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (7-a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 21: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc).
Figure pct00219
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (1 g, 2.5 mmol)를 THF (5 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수성 염산 (37％; 0.2 ml)을 첨가한 다음 물 (2.1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
Figure pct00220
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et) (1 g)를 THF (6.9 ml)에 용해시키고 10-15℃로 냉각시켰다. 물 (3 ml) 중 농축된 황산 (0.09 ml)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 수득하였다. Rf 0.49 (에틸 아세테이트). 분광학적 데이타는 실시예 21, 방법 1에서와 같다.
방법 3
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Et, R7 = Et) (32.5 g)를 60℃의 THF (190 ml)에 용해시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 10-15℃로 냉각시켰다. 1 M 황산 수용액 (96 ml)을 30분에 걸쳐 첨가하여 용액이 pH 2가 되게 하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 1 M 탄산칼륨 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 수득하였다. Rf 0.49 (에틸 아세테이트). 분광학적 데이타는 실시예 21, 방법 1에서와 같다.
실시예 22: 엔올 형태: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-[1-히드록시메트-(E,Z)-일리덴]피롤리딘-2-온 (6-a, R1 = Piv).
Figure pct00221
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Piv, R6 = Me, R7 = Me) (927 mg)를 THF (5 ml)에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 염산 (1 M; 2.6 ml)을 첨가한 다음 물 (2.1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석하고 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-[1-히드록시메트-(E,Z)-일리덴]피롤리딘-2-온 (6-a, R1 = Piv)을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 23: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00223
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (7 g)를 THF (210 ml)에 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (109 ml, 103 mmol; THF 중의 0.95 M)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 로셸(Rochelle) 염 (430 ml; 물 중의 1.2 M)을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 (400 ml)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml)에 용해시키고 염수 (20 ml)로 세척하였다. 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 여과한 다음 여과물을 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 임의로 3:1의 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다.
Figure pct00224
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)는 결정성 고체였고, 단결정 X-선 분석 및 X-선 분말 패턴으로 특성화될 수 있다. X-선 회절 패턴에서의 반사는 하기 격자간 평면 간격 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 제시됨)을 나타내었다: 2θ [°]: 4.7, 9.3, 10.5, 13.3, 13.9, 15.3, 16.9, 18.0, 18.6, 19.6, 20.9, 21.8, 22.9, 23.3, 27.5, 28.1, 30.7, 34.9. X-선 회절 패턴에서 가장 강한 반사는 하기 격자간 평면 간격 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 제시됨)을 나타내었다: 2θ [°]: 4.6, 10.5, 13.3, 13.9, 16.9, 18.6, 19.6, 20.9. 데이타는 Cu-Kα 방사선을 사용한 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 회절분석기를 사용하여 획득하였다.
수득한 결정의 X-선 구조는 도 4에 나타냈다. 이 측정에 대한 단결정은 용매로서 메탄올/물로부터 수득하였다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록됨]
실험식 C23H25NO3
화학식량 363.44
결정계 단사정계
공간 그룹 P21
셀 파라미터 a = 11.512(2) Å
b = 9.197(2) Å
c = 19.002(3) Å
α = 90 °
β = 94.737(7) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 2005.0(6) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.204 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (100 mg, 0.25 mmol)를 0℃의 THF (0.5 ml)에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (111 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 ml)을 첨가한 다음 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23, 방법 1에서와 같다.
실시예 24: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00225
방법 1
조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (67.5 g)를 THF (340 ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 염산 (37％; 13.1 ml)을 첨가한 다음 물 (143.4 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상에 포름알데히드 용액 (물 중의 37％; 138 ml)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (31.8 g)을 4시간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 1％ 테트라-n-부틸수산화암모늄 용액 (14.2 ml)을 첨가한 다음, pH가 10.5가 될 때까지 수산화나트륨 용액 (물 중의 30％)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 (100 ml)로 세척하고, 중아황산나트륨 (20 g)을 첨가하였다. 톨루엔 (100 ml) 및 염화나트륨 용액 (20％; 50 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 염화나트륨 용액 (20％; 50 ml)으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (63 g)를 수득하였다. 상기 물질을 하기와 같이 재결정화시킬 수 있었다: 조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (58.4 g)를 50℃의 메탄올 (525 ml)에 용해시켰다. 물 (175 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 메탄올 (53 ml) 및 물 (18 ml)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23과 같다.
방법 2
조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (66.7 g)를 THF (340 ml) 중에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 황산 (96％; 6.9 ml)을 첨가한 다음 물 (152 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 포름알데히드 용액 (물 중의 37％; 138 ml)에 첨가하였다. 1％ 테트라-n-부틸수산화암모늄 용액 (14.2 ml)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (27.8 g)을 0.5시간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 (15.1 g)을 pH를 10.5로 유지하면서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 (100 ml)로 세척한 다음 중아황산나트륨 용액 (21.4 g)으로 세척하였다. 톨루엔 (100 ml) 및 염화나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 염화나트륨 용액 (20％; 50 ml)으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (63 g)를 수득하였다. 상기 물질을 하기와 같이 재결정화시킬 수 있었다: 조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (58.4 g)를 50℃의 메탄올 (525 ml)에 용해시켰다. 물 (175 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 메탄올 (53 ml) 및 물 (18 ml)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23에서와 같다.
HPLC 방법 (실시예 24)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
6-a (R1 = Boc): 2.62분
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 25: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 및 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)
Figure pct00226
방법 1
THF 10 ml 중의 조 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 2.0 g을 37％ 포름알데히드 수용액 5.0 g 및 탄산나트륨 0.7 g과 반응시켰다. 실온에서 1시간 교반한 후, 수성상을 제거하였다. 유기상을 톨루엔으로 희석하고, 물로 세척한 다음 농축시켜 건조시킨 후 유성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 후자를 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트의 1:1 혼합물로 용리하는 실리카-겔 크로마토그래피 (100 g 실리카겔 머크(Merck))에 따라 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 및 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)를 분리하였다.
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)에 대한 분광학적 데이타는 실시예 23에서와 같다.
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)에 대한 분광학적 데이타:
Figure pct00227
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 1 g을 실온의 THF (2.5 ml)에 첨가하였다. 이어서, 37％ 포름알데히드 용액 (1.3 ml)을 첨가하였다. 이어서, 탄산칼륨 (0.28 g)을 조금씩 나누어 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (1 ml) 및 중아황산나트륨 용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 및 20％의 (5-a, R1 = Boc) (nmr에 의함)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 3
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 7.4 g을 THF 50 ml 중에 용해시키고, 37％ 포름알데히드 수용액 4.4 g, 40％ 테트라부틸수산화암모늄 용액 0.13 g 및 1 M 탄산칼륨 용액 40 ml와 혼합하였다. 40℃에서 1시간 교반한 후, 2개의 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 50 ml로 희석하고, 약 20 ml로 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 톨루엔 85 ml로 희석하였다. 2,4-디아자바이시클로운데센을 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드 0.42 g을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에 물 10 ml를 첨가하고, 몇 방울의 황산을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시켰다. 수성상을 제거하고, 유기상을 물 10 ml로 세척한 다음 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 50℃의 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 50℃에서 물 25 ml로 포화시켰다. 이후 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 메탄올/물 (2:1) 12 ml로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 4
물 중 탄산칼륨 용액 (1 M, 2.3 ml), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.01 ml) 및 포름알데히드 용액 (물 중의 37％, 0.32 ml)의 혼합물을 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빠르게 교반하고 50℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켰다. Rf (에틸 아세테이트): 0.77 (4-a, R1 = Boc); 0.44 (5-a, R1 = Boc). 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 5
THF 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) (3.8 g) (실시예 21, 방법 3에 따라 제조됨)의 용액에 탄산칼륨 (물 20 ml 중의 2.8 g), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.03 g) 및 포름알데히드 용액 (물 중의 37％, 2.2 ml)을 첨가하여 pH 11의 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하고, 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 40％)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 6
THF 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) (3.8 g) (실시예 21, 방법 3에 따라 제조됨)의 용액에 탄산칼륨 (물 20 ml 중의 2.8 g), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.03 g) 및 목탄 (4.4 g)을 첨가하여 pH 11의 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하고, 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 40％)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 7
THF 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) (3.8 g) (실시예 21, 방법 3에 따라 제조됨)의 용액에 수성 탄산칼륨 (0.2 ml, 1 M), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.07 g) 및 포름알데히드 용액 (물 중의 37％, 2.2 ml)을 첨가하여 pH 8의 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하고, 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 40％)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 8
THF 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) (3.8 g) (실시예 21, 방법 3에 따라 제조됨)의 용액에 1 M 나트륨 포르메이트 수용액 (20 ml), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.07 g) 및 포름알데히드 용액 (물 중의 37％, 2.2 ml)을 첨가하여 pH 7의 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하고, 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 40％)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 9
THF 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) (3.8 g) (실시예 21, 방법 3에 따라 제조됨)의 용액에 1 M 나트륨 아세테이트 수용액 (20 ml), 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％, 0.07 g) 및 포름알데히드 용액 (물 중의 37％, 2.2 ml)을 첨가하여 pH 8의 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하고, 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 40％)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 25, 방법 1에서와 같다.
방법 10
테트라히드로푸란 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 3.79 g의 혼합물 (0.4 M 용액)에 탄산칼륨 (20 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (0.07 ml, 물 중 40 중량％)을 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (2.2 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 염수 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 11
테트라히드로푸란 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 3.79 g의 혼합물 (0.4 M 용액)에 탄산칼륨 (20 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (0.07 ml, 물 중 40 중량％)을 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (2.2 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 (물 중의 1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 14로 조정하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (20 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (20 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 염수 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 12
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산수소나트륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 염수 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 13
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산세슘 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 염수 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 14
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산나트륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 염수 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 15
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 16
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (1 ml)를 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 17
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 이어서, 1-메틸-2-피롤리디논 (1 ml)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 18
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 이어서, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (1 ml)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 19
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg의 혼합물에 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 첨가하였다. 탄산칼륨 용액 (물 중의 1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 20
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 아세토니트릴 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 21
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 아세톤 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (5 ml)으로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 22
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 3급-부탄올 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.12 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (5 ml) 및 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석하였다. 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 23
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.10 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
방법 24
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 200 mg을 테트라히드로푸란 (2 ml)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (1.05 ml, 물 중의 1 M 용액) 및 테트라부틸수산화암모늄 (3.5 μl, 물 중 40 중량％)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 포름알데히드 (0.16 ml, 물 중 37 중량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석하였다. 이어서, 유기상을 중아황산나트륨 용액 (5 ml, 물 중 40 중량％)으로 세척한 다음 물 (5 ml)로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
HPLC 방법 (실시예 25, 방법 1-24)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
6-a (R1 = Boc): 2.62분
5-a (R1 = Boc): 8.39분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 26: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00228
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 50 g 및 브레데렉 시약 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 261 g을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켜 67.5 g의 점성 잔류물을 수득하였다. 이를 THF 340 ml 중에 용해시키고, 물 143 ml 중의 37％ 염산 13.1 ml와 혼합하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에 아래쪽의 수성상을 제거하고, 20-25℃에서 37％ 수성 포름알데히드 150.2 g을 첨가한 다음 탄산칼륨 30 g을 조금씩 나누어 첨가하였다. 다시 3시간 교반한 후, 수성상을 제거하였다. 잔류 유기상을 톨루엔 100 ml로 희석하고, 염수 50 ml로 세척한 다음 진공하에 농축시켜 58.4 g의 점성 잔류물을 생성하였다. 이를 50℃의 메탄올 525 ml 중에 용해시키고, 50℃에서 물 175 ml로 포화시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과하여 결정을 수집하였고, 메탄올/물 (2:1) 60 ml로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 백색 결정의 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23에서와 같다.
HPLC 방법 (실시예 26)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
6-a (R1 = Boc): 2.62분
8-a (R1 = Boc): 10.4분
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 27: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (4-a, R1 = Piv)
Figure pct00229
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Piv) (680 mg)를 실온의 THF (3.5 ml) 중에 용해시켰다. 포름알데히드 용액 (1.8 ml, 물 중의 37％)을 첨가한 다음 탄산칼륨 (388 mg)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 70시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (1 ml) 및 중아황산나트륨 용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시켰다 (MgSO4). 조 물질을 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 10:1)에 의해 정제하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (4-a, R1 = Piv)을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 28: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (4-a, R1 = H)
Figure pct00231
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (509 mg)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 포화된 탄산나트륨 용액 (20 ml)으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (MgSO4) 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (4-a, R1 = H)을 수득하였다.
Figure pct00232
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌피롤리딘-2-온 (4-a, R1 = H)은 결정성 고체였고, X-선 분말 패턴으로 특성화될 수 있다. X-선 회절 패턴에서의 반사는 하기 격자간 평면 간격 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 제시됨)을 나타내었다: 2θ [°]: 7.1, 13.3, 13.7, 14.5, 16.6, 17.7, 18.2, 19.4, 21.4, 22.5, 23.6, 24.0, 26.5, 27.6, 29.1, 29.9. 데이타는 Cu-Kα 방사선을 사용한 브루커 D8 어드밴스 회절분석기를 사용하여 획득하였다.
HPLC 방법 (실시예 28)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
4-a (R1 = H): 5.70분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 29: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me, Y = O)
Figure pct00233
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.1 g을 메탄올 12 ml 중에 용해시켰다. 메탄올 중의 HCl (메탄올로의 기체성 HCl의 급수관에 의해 제조됨; HCl 함량의 측정은 중량을 기준으로 행해짐)을 2의 pH가 달성될 때까지 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 추가 4시간 동안 교반한 다음, 10％ 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭시켜 7 초과의 pH를 제공하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 건조시켰다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me)를 88 : 12의 부분입체이성질체의 혼합물 [(3S) : (3R) 부분입체이성질체 각각의 비]로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 부분입체이성질체의 혼합물에 대한 데이타: 1.62, 1.64, 1.89, 2.02, 2.26, 2.40, 2.69, 2.81, 2.92, 3.14, 3.20, 3.39, 3.44, 3.47, 3.52, 4.29, 4.40, 4.69, 7.27-7.39, 7.46, 7.56-7.62. 3.39 ppm 및 3.44 ppm (각각 주요 및 부차적 부분입체이성질체) 또는 3.47 ppm 및 3.52 ppm (각각 주요 및 부차적 부분입체이성질체)에서의 한 쌍의 신호의 적분에 의해 결정된 부분입체이성질체의 비.
88 : 12의 부분입체이성질체의 혼합물 [(3S) : (3R) 부분입체이성질체 각각의 비]로서의 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me)는 tert-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켜 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me)를 수득할 수 있었다.
수득한 결정의 X-선 구조는 도 5a에 나타냈다.
결정 데이타 [120(2) K에서 기록됨]
실험식 C25H31NO5
화학식량 425.51
결정계 사방정계
공간 그룹 P212121
셀 파라미터 a = 6.645(2) Å
b = 15.761(4) Å
c = 22.439(6) Å
α = 90 °
β = 90 °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 2350.1(11) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.203 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
88 : 12의 부분입체이성질체의 혼합물 [(3S) : (3R) 부분입체이성질체 각각의 비]로서의 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me)는 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me)를 수득할 수 있었다.
수득한 결정의 X-선 구조는 도 5b에 나타냈다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록됨]
실험식 C25H31NO5
화학식량 425.51
결정계 사방정계
공간 그룹 P212121
셀 파라미터 a = 6.638(3) Å
b = 15.746(6) Å
c = 22.420(8) Å
α = 90 °
β = 90 °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 2343.4(16) Å3
Z* 4
밀도 계산치 1.206 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
실시예 30: ((3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)트리메틸암모늄 요오다이드 (10-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me, R10 = Me)
Figure pct00234
(3R/S,5S)-바이페닐-4-일메틸-3-디메틸아미노메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (108 mg) (NMR 분석에 따라 85 : 15의 부분입체이성질체 (3S) : (3R)의 비)를 메탄올 4 ml로 희석한 다음, 메틸 요오다이드 328 μl를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켜 ((3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)트리메틸암모늄 요오다이드 (10-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me, R10 = Me)를 수득하였다.
Figure pct00235
NMR에 근거하여, 부분입체이성질체 (3S):(3R)의 비는 85 : 15였다.
실시예 31: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00236
조 (3R/S,5S)-바이페닐-4-일메틸-3-디메틸아미노메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) (13.8 g)를 메탄올 40 ml로 희석한 다음, 메틸 요오다이드 16.9 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켜 건조시켰다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액 30 ml 및 디클로로메탄 15 ml를 상기 잔류물에 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (펜탄/tert-부틸 메틸 에테르 = 8:2 → 7:3)를 사용하여 정제하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23에서와 같다.
HPLC 방법 (실시예 31)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
9-b (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 10.5분
9-c (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 32: (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)
Figure pct00237
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (27.7 g)를 실온의 THF (270 ml) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.24 g)를 첨가한 다음 물 (10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 물 (92 ml) 중 수산화리튬 (7.3 g)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. pH가 3이 될 때까지 인산 (37 g, 85％)을 첨가하였다. 이어서, 상을 분리하였다. 유기상을 톨루엔 (100 ml)으로 희석하고 염수로 세척하였다. 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 80℃의 아세토니트릴 (350 ml) 중에 용해시킨 다음 공비 증류시켰다. 아세토니트릴 (150 ml)을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) (25.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00238
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)은 결정성 고체였다. X-선 회절 패턴에서의 반사는 하기 격자간 평면 간격 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 제시됨)을 나타내었다: 2θ [°]: 4.4, 6.2, 8.6, 9.0, 9.9, 12.5, 13.4, 13.8, 14.1, 16.0, 17.8, 18.4, 19.3, 20.8, 21.7, 22.2, 23.1, 24.6, 25.0, 25.7, 27.6. X-선 회절 패턴에서 가장 강한 반사는 하기 격자간 평면 간격 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 제시됨)을 나타내었다: 2θ [°]: 4.3, 6.2, 8.6, 9.9, 12.5, 13.4, 16.0, 17.8, 18.4, 19.3. 데이타는 Cu-Kα 방사선을 사용한 브루커 D8 어드밴스 회절분석기를 사용하여 획득하였다.
HPLC 방법 (실시예 32)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
2-a (R1 = Boc; R2 = H; R3 = CO2H): 2.40분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 33: (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)
Figure pct00239
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 210 g을 실온에서 화학식 13, 14, 15 (여기서, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)의 화합물을 함유하는 혼합물 1285 g (2000 ml)에 첨가하였다. 상기 용액을 80-85℃로 가열한 다음 약 15시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 (90℃, 30 mbar) 농축시켜 잔류물을 수득하였다 (화학식 13, 14, 15 (여기서, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)의 화합물을 함유하는 수집된 증류물은 적절한 경우, 후속 반응에서 임의로 재사용될 수 있음). 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 1430 ml에 용해시켰다. 이어서, 물 638 ml 중에 희석된 황산 37.8 g을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 10-15℃에서 격렬하게 교반하였다. 이 시간 동안, 필요에 따라 추가 분량의 황산을 첨가하여 pH를 2 내지 3의 범위에서 유지하였다. 1시간 후, 아래쪽의 수성상을 제거한 다음 잔류 유기상을 약 6 g의 포화된 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 탄산칼륨 용액 (1 M 용액) 1194 g을 첨가한 다음, 테트라부틸수산화암모늄 용액 (40％) 3.94 g 및 포름알데히드 수용액 (37％) 133 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40-45℃로 가열한 다음 약 2시간 동안 느릿하게 교반하였다. 이어서, 수성상을 제거하였다. 잔류 유기상에 물 300 ml를 첨가하였다. 이어서, 아황산나트륨 용액 (40％) 97 g을 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 이후, 수성상을 제거하고 새로운 물 600 ml로 대체하였다. THF를 증류 (재킷 50℃, 100-200 mbar)에 의해 제거하여 백색 현탁액을 수득하였다. 톨루엔 1500 ml를 50℃에서 첨가하였다. 다시 아래쪽의 수성상을 제거하고, 잔류 유기상을 약 200 ml의 물로 세척하였다. 후자를 진공하에 부분적으로 농축시키고, 증류물을 새로운 톨루엔으로 대체하면서 공비 증류시켜 임의의 물을 제거하였다. 이후, 디아자바이시클로운데센 (DBU) 54 g 및 메탄술포닐클로라이드 17 g을 20-25℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 약 300 ml의 물을 첨가한 다음 농축된 황산 1.4 g을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 낮췄다. 수성상을 제거하고, 잔류 유기상을 물 300 ml로 세척하였다. 물 600 ml를 첨가하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 약 1500 ml의 THF를 첨가한 다음, 물 300 ml 중에 용해된 수산화리튬 57 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10-15℃에서 약 2시간 동안 느릿하게 교반하였다. 이어서, 인산 (58％) 100 g을 조심스럽게 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 이어서, 약 300 ml의 톨루엔을 첨가하고 수성상을 제거하였다. 잔류 유기상을 염수 200 ml로 세척한 다음, 원래 부피의 절반이 되도록 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 300 ml로 희석하고 여과하였다. 이어서, 진공하의 증류에 의해 부피를 일정하게 유지하면서, THF를 증류에 의해 아세토니트릴로 대체하였다. THF의 대부분을 제거한 후, 생성된 농후한 슬러리로부터 목적하는 생성물을 결정화시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이를 50℃에서 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 32와 같다.
HPLC 방법 (실시예 33)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60 ± 2℃.
체류 시간:
2-a (R1 = Boc; R2 = H; R3 = CO2H): 2.40분
6-a (R1 = Boc): 2.62분
5-a (R1 = Boc): 8.39분
8-a (R1 = Boc): 10.4분
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 11.0분
4-a (R1 = Boc): 12.0분
실시예 34: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)
Figure pct00240
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.3 g을 에틸 아세테이트 40 ml 중에 용해시켰다. 10％ Pd/C (엥겔하드(Engelhard) 4505) 0.3 g을 첨가한 후, 시스템을 수소로 여러 번 플러싱한 다음 20℃ 및 4 bar의 수소에서 5일 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀플록(cellflock)을 통해 여과하고, 농축시켜 건조시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 33 : 67 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 테트라히드로푸란에 첨가하여 0.05 M의 기질 농도를 달성하였다. 트리에틸아민 (1 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 5％ Pd/C A102023 (25 ％w/w)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 20 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 39 : 61 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
일반적 절차 (방법 3-8)
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 주변 온도에서 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 이소프로필 아세테이트에 첨가하여 0.05 M, 0.167 M 또는 0.25 M의 기질 농도를 달성하였다. 이어서, 불균질 촉매 (7-a에 대해 25 질량％)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 20 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 또는 3시간 동안 40℃, 45℃, 55℃ 또는 65℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다.
방법 3
촉매: 5％ Pd(S)/C A103038; 테트라히드로푸란; 0.05 M; 55℃; 3시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 29 : 71 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 4
촉매: 5％ Pd/C 유형 39; 메탄올; 0.05 M; 55℃; 3시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 42 : 58 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 5
촉매: 5％ Pd(S)/C A103038; 테트라히드로푸란; 0.167 M; 40℃; 1.5시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 14 : 86 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 6
촉매: 5％ Pd(S)/C A103038; 테트라히드로푸란; 0.167 M; 40℃; 3시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 21 : 79 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
방법 7
촉매: 5％ Pd/C 유형 37; 이소프로필 아세테이트; 0.167 M; 65℃; 3시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 34 : 66 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 8
촉매: 5％ Pd/C 유형 39; 테트라히드로푸란; 0.25 M; 65℃; 3시간. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 39 : 61 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 9
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.3 g을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (40 ml)에 첨가하였다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (엥겔하드 4505) 0.3 g 및 물 (0.3 ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 4 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 4 bar의 수소 압력에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 70:30)에 의해 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 67 : 33 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 10
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.3 g을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (40 ml)에 첨가하였다. 린들러 촉매 (예를 들어, 알드리치) 0.3 g을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 2 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 2 bar의 수소 압력에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 70:30)에 의해 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 99.2 : 0.8 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 11
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.3 g을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (40 ml)에 첨가하였다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (엥겔하드 4505) 0.3 g을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 2 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 2 bar의 수소 압력에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 70:30)에 의해 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 88.8 : 11.2 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
방법 12
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 1.3 g을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (40 ml)에 첨가하였다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (엥겔하드 4505) 0.3 g 및 1 방울의 수산화나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수소 대기하에 4 bar로 가압하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 4 bar의 수소 압력에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 70:30)에 의해 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 76 : 24 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
HPLC 방법 1 (실시예 34, 방법 1, 9, 10, 11 및 12)
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 10분 (70％ B), 11분 (70％ B), 13분 (80％ B), 16분 (80％ B), 16.1분 (20％ B), 19분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 55 ± 2℃.
체류 시간:
7-a (R1 = Boc; R6 = Me; R7 = Me): 9.6분
3-a 및 3-b (R1 = Boc): 10.3분
HPLC 방법 2 (실시예 34, 방법 1, 9, 10, 11 및 12)
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-RH, 150 x 2.6 mm, 5.0 μm. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매 용리: 0분 (80％ B); 15분 (80％ B). 유속: 0.5 ml/분. 파장: 210 nm.
체류 시간:
3-a, R1 = Boc: 6.3분
3-b, R1 = Boc: 6.9분
HPLC 방법 3 (실시예 34, 방법 2-8)
컬럼: AD-RH 키랄팩; 150 x 4.6 mm. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매 용리: 0분 (20％ B); 15분 (20％ B). 유속: 0.5 ml/분. 파장: 210 nm. 컬럼 온도: 40℃.
체류 시간:
(3-a, R1 = Boc): 6.2분
(3-b, R1 = Boc): 6.8분
실시예 35: 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)
Figure pct00241
방법 1
N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (알드리치, #358800) 1.01 g 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.73 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜, nmr에 의해 측정된 바와 같이 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me)를 함유하는 용액을 수득하였다 (분광학적 데이타는 실시예 14, 방법 1에서와 같음).
방법 2
N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (알드리치, #358800) 1.01 g 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.73 g의 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜, nmr에 의해 측정된 바와 같이 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me)를 함유하는 용액을 수득하였다 (분광학적 데이타는 실시예 14, 방법 1에서와 같음).
방법 3
N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (알드리치, #358800) 1.01 g 및 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (알드리치, #221058) 0.73 g의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜, nmr에 의해 측정된 바와 같이 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me)를 함유하는 용액을 수득하였다 (분광학적 데이타는 실시예 14, 방법 1에서와 같음).
실시예 36: 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-펜톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-펜톡시아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)
Figure pct00242
방법 1
N,N,N,N-테트라메틸포름아미디늄 클로라이드 57.5 g을 톨루엔 중 나트륨 아밀레이트의 40％ 용액 93 g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 톨루엔 (22 g)으로 세척하여 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 용액을 수득하였다. 여과물의 샘플을 진공하에 농축시켰다. 1H NMR (C6D6): 0.81-0.84, 0.92-0.98, 1.02, 1.10, 1.20, 1.30-1.34, 1.47-1.62, 2.29, 2.33, 3.02, 4.06, 5.02. 13 (R6 = Me; R7 = Me), 14 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = Me)의 상대적 양은 각각 3.02, 4.06 및 5.02 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정되었다.
방법 2
N,N,N,N-테트라메틸포름아미디늄 클로라이드 41 g을 톨루엔 중 나트륨 아밀레이트의 40％ 용액 67 g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 톨루엔 (2 x 10 ml)으로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 총 100 ml의 부피로 희석하여 13, 14 및 15 (R6 = Me, R7 = Me, R8 = CMe2Et)를 함유하는 용액을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 36, 방법 1에서와 같다.
실시예 37: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 디이소프로필에틸암모늄 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -[NHiPr2Et]+)
Figure pct00243
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 1 g을 에탄올 (10 ml)에 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (0.454 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 디이소프로필에틸암모늄 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -[NHiPr2Et]+)을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 38: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 트리에틸암모늄 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -[NHEt3]+)
Figure pct00245
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 1 g을 에탄올 (10 ml)에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.264 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 트리에틸암모늄 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -[NHEt3]+)을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 39: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 나트륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -Na+)
Figure pct00247
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 1 g을 에탄올 (10 ml)에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 메톡시드 (141 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 나트륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -Na+)을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 40: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)
Figure pct00249
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 20 mg을 에탄올 (400 μl)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (2 mg, 50％ 물 습윤, 데구사(Degussa) 유형 E101 NE/W)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다.
Figure pct00250
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 20 mg을 이소프로필 아세테이트 (400 μl)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (2 mg, 50％ 물 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 40, 방법 1에서와 같다.
방법 3
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 20 mg을 이소프로필 아세테이트 (400 μl)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 백금 (2 mg)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 40, 방법 1에서와 같다.
방법 4
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 20 mg을 이소프로필 아세테이트 (400 μl)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 5％ 로듐 (2 mg)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 40, 방법 1에서와 같다.
실시예 41: (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)
Figure pct00251
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 500 mg을 실온에서 에탄올 (5 ml)에 첨가하였다. 에탄올 중의 0.5 M 수산화칼륨 용액 2.6 ml를 상기 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 톨루엔 (10 ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 42: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)
Figure pct00253
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (실시예 42에서의 절차에 따라 제조됨) 100 mg을 에탄올 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10 mg, 50％ 물 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올 (2 x 1 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)을 수득하였다.
Figure pct00254
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (실시예 42에서의 절차에 따라 제조됨) 100 mg을 이소프로필 아세테이트 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10 mg, 50％ 물 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 1 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 42, 방법 1에서와 같다.
방법 3
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (실시예 42에서의 절차에 따라 제조됨) 100 mg을 이소프로필 아세테이트 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 10％ 백금 (10 mg)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 1 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 42, 방법 1에서와 같다.
방법 4
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 칼륨 염 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) (실시예 42에서의 절차에 따라 제조됨) 100 mg을 이소프로필 아세테이트 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 5％ 로듐 (10 mg)을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 1 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 칼륨 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2K)을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 42, 방법 1에서와 같다.
실시예 43: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 염 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -) 또는 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 염 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)
Figure pct00255
일반적 절차 1
유기금속 촉매 (C) 및 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 혼합물을 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)에 첨가하여 실시예 43의 표에 제시된 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 농도 및 실시예 43의 표에 제시된 바와 같은 S/C 비를 달성하였다.
임의로 및 실시예 43의 표에 따라, 첨가제 (D)를 이 단계에서 첨가할 수 있다. 첨가제의 본질 및 양은 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 사용되는 첨가제의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 몰수에 비례한다.
이어서, 상기 혼합물을 함유하는 용기에 수소 기체를 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 2
용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매 (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨) 중 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 첨가하였다. 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
이어서, 상기 혼합물을 함유하는 용기에 수소 기체를 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 3
유기금속 촉매 (C)를 함유하는 용기에 용매 (S) (0.244 ml, 용매의 본질은 실시예 43의 표에 제시됨) 중 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 첨가하였다. 용매 (본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 더 첨가하여 실시예 43의 표에 제시된 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도를 얻었다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
임의로 및 실시예 43의 표에 따라, 첨가제 (D)를 이 단계에서 첨가할 수 있다. 첨가제의 본질 및 양은 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 사용되는 첨가제의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 몰수에 비례한다.
이어서, 상기 혼합물을 실시예 43의 표에 제시된 시간 동안 실시예 43의 표에 제시된 온도 및 압력에서 교반하였다.
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 4
유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 에탄올 (0.041 ml) 및 디클로로에탄 (0.135 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 용매 (S) (0.244 ml, 용매의 본질은 실시예 43의 표에 제시됨) 중 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 함유하는 용기에 첨가하였다. 용매 (본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 더 첨가하여 실시예 43의 표에 제시된 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도를 얻었다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
임의로 및 실시예 43의 표에 따라, 첨가제 (D)를 이 단계에서 첨가할 수 있다. 첨가제의 본질 및 양은 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 사용되는 첨가제의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 몰수에 비례한다.
이어서, 상기 혼합물을 함유하는 용기에 수소 기체를 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 5
용기 A 안의 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.
용기 B 안의 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)에 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다.
용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C (비어있음)로 이동시켰다. 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
이어서, 수소 기체를 용기 C에 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 6
용기 A 안의 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다.
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 임의로 (실시예 43의 표에 제시된 바와 같이) 4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 43의 표에 제시된 양)을 함유하는 용기 B로 상기 혼합물을 이동시켰다. 사용되는 1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 몰수에 비례한다. 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
임의로 및 실시예 43의 표에 따라, 메탄술폰산을 이 단계에서 용기 B에 첨가할 수 있다. 사용되는 메탄술폰산의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 몰수에 비례하며, 이는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
이어서, 수소 기체를 실시예 43의 표에 제시된 온도, 시간 및 압력에서 용기 B 및 그의 내용물에 적용하였다.
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 7
용기 A 안의 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시된 바와 같음)를 첨가하였다. 수소 기체 (1 bar)를 용기 A에 적용하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 5분 동안 교반하였다.
용기 B 안의 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)에 용매 (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다.
용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C (비어있음)로 이동시켰다. 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
이어서, 수소 기체를 용기 C 및 그의 내용물에 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
일반적 절차 8
용기 A 안의 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)의 혼합물에 용매 (S) (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.
용기 B 안의 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)에 용매 (용매의 부피 및 본질은 실시예 43의 표에 제시됨)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다.
용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C (비어있음)로 이동시켰다. 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. S/C 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다. 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 실시예 43의 표에 제시되어 있다.
이어서, 수소 기체를 용기 C에 적용하였다 (온도, 시간 및 압력은 실시예 43의 표에 제시됨).
조 반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)에 대한 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 또는 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2 -)의 비를 측정하였다.
HPLC 방법 1 (실시예 43, 일반적 절차 1 또는 2에 따라 수행되는 반응).
컬럼: 키랄팩 QD-AX; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A: 메탄올, 0.05％ AcOH (v/v), 0.01％ NH4OAc (m/v). 등용매 용리: 0분 (100％ A); 15분 (100％ A). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 주변 온도 (20-25℃).
체류 시간:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 8.3분
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.0분
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.7분
HPLC 방법 2 (실시예 43, 일반적 절차 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에 따라 수행되는 반응).
컬럼: 키랄팩 QD-AX; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A: 메탄올, 0.05％ AcOH (v/v), 0.01％ NH4OAc (m/v). 등용매 용리: 0분 (100％ A); 20분 (100％ A). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 220 nm. 컬럼 온도: 25℃.
체류 시간:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.0분
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 5.8분
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 8.4분
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 43의 목적상, 하기 약어가 적용된다:
유기금속 촉매 (C)
C-1 = [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 = [Rh(COD)(L-38)]BF4
C-2 = [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3 = [Rh(COD)(L-40)]O3SCF3
C-3 = [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 = [Rh(COD)(L-40)]BF4
C-4 = [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3 = [Rh(COD)(L-41)]O3SCF3
C-5 = [(S)Me보포즈 Rh(COD)]BF4 = [(L-55)Rh(COD)]BF4
C-6 = [(R)4-F-C6H4-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl = [(L-60)Ru(벤젠)Cl]Cl
C-7 = [(R)페네틸-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl = [(L-61)Ru(벤젠)Cl]Cl
C-8 = [(R)BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl = [(L-62)Ru(벤젠)Cl]Cl
C-9 = [(S)BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl = [(L-63)Ru(벤젠)Cl]Cl
C-10 = [(R)Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl = [(L-54)RuCl(벤젠)]Cl
C-11 = [(R)p-F-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl = [(L-64)RuCl(벤젠)]Cl
C-12 = [(S)Me보포즈 Ir(COD)]Cl = [(L-55)Ir(COD)]Cl
C-13 = [(R)Me보포즈 Ir(COD)]Cl = [(L-54)Ir(COD)]Cl
C-14 = [(R,R)BDPP Rh(COD)]BF4 = [(L-65)Rh(COD)]BF4
C-15 = [(S,S)BDPP Rh(COD)]BF4 = [(L-66)Rh(COD)]BF4
C-16 = [(R)Binam-P Rh(COD)]BF4 = [(L-67)Rh(COD)]BF4
C-17 = [(S)Binam-P Rh(COD)]BF4 = [(L-68)Rh(COD)]BF4
C-18 = [(R)Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl = [(L-69)RuCl(벤젠)]Cl
C-19 = [(S)Tol-Binap Rh(COD)]BF4 = [(L-70)Rh(COD)]BF4
C-20 = [(R)Binap RuCl(벤젠)]Cl = [(L-71)(벤젠)]Cl
C-21 = [(S)Binap RuCl(벤젠)]Cl = [(L-72)(벤젠)]Cl
C-22 = [(S)BINAP Rh(COD)]BF4 = [(L-72)Rh(COD)]BF4
C-23 = [(R)바이나판 Rh(COD)]BF4 = [(L-73)Rh(COD)]BF4
C-24 = [(S,S)Me-BPE Rh(COD)]BF4 = [(L-74)Rh(COD)]BF4
C-25 = [(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4 = [(L-75)Rh(COD)]BF4
C-26 = [(R)카타시움 D Rh(COD)]BF4 = [(L-76)Rh(COD)]BF4
C-27 = [(R)카타시움 M Rh(COD)]BF4 = [(L-77)Rh(COD)]BF4
C-28 = [(R)카타시움 MN Rh(COD)]BF4 = [(L-78)MN Rh(COD)]BF4
C-29 = [(R)카타시움 MNN Rh(COD)]BF4 = [(L-79)MNN Rh(COD)]BF4
C-30 = [(S)카타시움 M Rh(COD)]BF4 = [(L-80)M Rh(COD)]BF4
C-31 = [(S)카타시움 MN Rh(COD)]BF4 = [(L-81)Rh(COD)]BF4
C-32 = [(S,S)키라포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-82)Rh(COD)]BF4
C-33 = [(R,R)DIOP Rh(COD)]BF4 = [(L-83)Rh(COD)]BF4
C-34 = [(S,S)DIOP Rh(COD)]BF4 = [(L-84)Rh(COD)]BF4
C-35 = [(R,R)DIPAMP Rh(COD)]BF4 = [(L-85)Rh(COD)]BF4
C-36 = [(R,R)두안포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-86)Rh(COD)]BF4
C-37 = [(R)Me두포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-87)Rh(COD)]BF4
C-38 = [(S,S)Et-페로탄 Rh(COD)]BF4 = [(L-88)Rh(COD)]BF4
C-39 = [(R,R)노르포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-89)Rh(COD)]BF4
C-40 = [(S,S)노르포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-90)Rh(COD)]BF4
C-41 = [(R)판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-91)Rh(COD)]BF4
C-42 = [(S)판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-92)Rh(COD)]BF4
C-43 = [(R)Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-92)Rh(COD)]BF4
C-44 = [(R)Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-93)RuCl2(dmf)2]
C-45 = [(S)Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-94)RuCl2(dmf)2]
C-46 = [(R)판포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-91)RuCl2(dmf)2]
C-47 = [(R)An-판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-96)Rh(COD)]BF4
C-48 = [(R)MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-97)Rh(COD)]BF4
C-49 = [(R)Tol-판포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-95)Rh(COD)]BF4
C-50 = [(S)iPr-PHOX Ir(COD)]BArF = [(L-98)Ir(COD)]BArF
C-51 = [(S)Cy-tBu-심플PHOX Ir(COD)]BArF = [(L-99)Ir(COD)]BArF
C-52 = [(R)P-포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-100)Rh(COD)]BF4
C-53 = [(S)P-포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-101)Rh(COD)]BF4
C-54 = [(R)Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-102)RuCl2(dmf)2]
C-55 = [(S)Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-103)RuCl2(dmf)2]
C-56 = [(S)P-포스 RuCl(벤젠)]Cl = [(L-101)RuCl(벤젠)]Cl
C-57 = [(R)P-포스 RuCl(벤젠)]Cl = [(L-100)RuCl(벤젠)]Cl
C-58 = [(R)P-포스 Ru(acac)2] = [(L-100)Ru(acac)2]
C-59 = [(R)Xyl-P-포스 Ru(acac)2] = [(L-102)Ru(acac)2]
C-60 = [(R)Xyl-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl = [(L-102)RuCl(벤젠)]Cl
C-61 = [(S)P-포스 Ir(COD)]Cl = [(L-101)Ir(COD)]Cl
C-62 = [(S)Xyl-P-포스 Ir(COD)]Cl = [(L-103)Ir(COD)]Cl
C-63 = [(R)프로포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-104)Rh(COD)]BF4
C-64 = [(Ra,Sc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-105)RuCl2(dmf)2]
C-65 = [(Sa,Rc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2] = [(L-106)RuCl2(dmf)2]
C-66 = [(S,S,R,R)탕포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-107)Rh(COD)]BF4
C-67 = [(R)-자파포스 Rh(COD)]BF4 = [(L-108)Rh(COD)]BF4
유기금속 착체 (A)
A-1 = [Ir(COD)Cl]2
A-2 = [Rh(NBD)2]BF4
A-3 = [Ru(COD)(2-메탈릴)2]
A-4 = [Ru(COD)(OOCCF3)2]
A-5 = [RuI2(p-시멘)]2
A-6 = [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl
A-7 = [Rh(COD)2]BF4
키랄 리간드 (L)
L-1 = 회전장애이성질체 SL-A101-1
L-2 = 회전장애이성질체 SL-A109-2
L-3 = 회전장애이성질체 SL-A116-2
L-4 = 회전장애이성질체 SL-A118-1
L-5 = 회전장애이성질체 SL-A132-2
L-6 = 펜포스 SL-F131-1
L-7 = 펜포스 SL-F132-1
L-8 = 펜포스 SL-F133-1
L-9 = 펜포스 SL-F134-1
L-10 = 펜포스 SL-F135-1
L-11 = 펜포스 SL-F355-1
L-12 = 펜포스 SL-F356-1
L-13 = 펜포스 SL-F365-1
L-14 = 조시포스 SL-J005-2
L-15 = 조시포스 SL-J008-1
L-16 = 조시포스 SL-J009-1
L-17 = 조시포스 SL-J013-1
L-18 = 조시포스 SL-J211-1
L-19 = 조시포스 SL-J301-1
L-20 = 조시포스 SL-J403-1
L-21 = 조시포스 SL-J408-1
L-22 = 조시포스 SL-J412-1
L-23 = 조시포스 SL-J430-1
L-24 = 조시포스 SL-J431-1
L-25 = 조시포스 SL-J501-1
L-26 = 조시포스 SL-J503-1
L-27 = 조시포스 SL-J504-1
L-28 = 조시포스 SL-J504-2
L-29 = 조시포스 SL-J505-2
L-30 = 조시포스 SL-J506-1
L-31 = 만디포스 SL-M002-1
L-32 = 만디포스 SL-M003-1
L-33 = 만디포스 SL-M004-1
L-34 = 만디포스 SL-M004-2
L-35 = 만디포스 SL-M009-1
L-36 = 만디포스 SL-M010-1
L-37 = 만디포스 SL-M012-1
L-38 = 포스폴란 SL-P005-1
L-39 = 포스폴란 SL-P051-1
L-40 = 포스폴란 SL-P102-1
L-41 = 포스폴란 SL-P104-2
L-42 = 타니아포스 SL-T001-1
L-43 = 타니아포스 SL-T001-2
L-44 = 타니아포스 SL-T003-1
L-45 = 타니아포스 SL-T021-2
L-46 = 왈포스 SL-W001-1
L-47 = 왈포스 SL-W005-1
L-48 = 왈포스 SL-W008-1
L-49 = 왈포스 SL-W008-2
L-50 = 왈포스 SL-W009-1
L-51 = 왈포스 SL-W012-1
L-52 = 왈포스 SL-W021-1
L-53 = 왈포스 SL-W024-1
L-54 = (R)-Me보포즈
L-55 = (S)-Me보포즈
L-56 = (R)-3,5-F2C6H3-Bn보포즈
L-57 = (R)-Cy-Me보포즈
L-58 = (R)-페네틸-(R)-보포즈
L-59 = (R)-페네틸-(S)-보포즈
L-60 = (R)-4-F-C6H4-Me보포즈
L-61 = (R)-페네틸-(R)-Me보포즈
L-62 = (R)-BINOL-(R)-Me보포즈
L-63 = (S)-BINOL-(R)-Me보포즈
L-64 = (R)-p-F-Me보포즈
L-65 = (R,R)-BDPP
L-66 = (S,S)-BDPP
L-67 = (R)BINAM-P
L-68 = (S)-BINAM-P
L-69 = (R)-Tol-BINAP
L-70 = (S)-Tol-BINAP
L-71 = (R)-BINAP
L-72 = (S)-BINAP
L-73 = (R)-바이나판
L-74 = (S,S)-Me-BPE
L-75 = (S,S)-Ph-BPE
L-76 = (R)-카타시움 D
L-77 = (R)-카타시움 M
L-78 = (R)-카타시움 MN
L-79 = (R)-카타시움 MNN
L-80 = (S)-카타시움 M
L-81 = (S)-카타시움 MN
L-82 = (S,S)-키라포스
L-83 = (R,R)-DIOP
L-84 = (S,S)-DIOP
L-85 = (R,R)-DIPAMP
L-86 = (R,R)-두안포스
L-87 = (R)-Me두포스
L-88 = (S,S)-Et-페로탄
L-89 = (R,R)-노르포스
L-90 = (S,S)-노르포스
L-91 = (R)-판포스
L-92 = (S)-판포스
L-93 = (R)-Xyl-판포스
L-94 = (S)-Xyl-판포스
L-95 = (R)-Tol-판포스
L-96 = (R)-An-판포스
L-97 = (R)-MeO-Xyl-판포스
L-98 = (S)-iPr-PHOX
L-99 = (S)-Cy-tBu-심플PHOX
L-100 = (R)-P-포스
L-101 = (S)-P-포스
L-102 = (R)-Xyl-P-포스
L-103 = (S)-Xyl-P-포스
L-104 = (R)-프로포스
L-105 = (Ra,Sc)-1Np-퀴나포스
L-106 = (Sa,Rc)-1Np-퀴나포스
L-107 = (S,S,R,R)탕포스
L-108 = (R)-자파포스 (= (R)-(+)-1,1'-비스(디페닐포스피노)-2,2'-비스(N,N-디이소프로필아미도)페로센)
용매 (S)
S-1: 에탄올
S-2: 메탄올
S-3: 에탄올/이소프로판올 (1:1)
S-4: 에탄올/트리플루오로에탄올/2-메틸테트라히드로푸란 (48:47:5)
S-5: 에탄올/이소프로판올 (18:1)
S-6: 트리플루오로에탄올/에탄올 (1:1)
S-7: 2-메틸테트라히드로푸란/에탄올 (5:95)
S-8: 이소프로판올
S-9: 디클로로에탄
S-10: 에틸 아세테이트
S-11: 테트라히드로푸란
S-12: 2-메틸테트라히드로푸란
S-13: 에탄올/물 (7:3)
첨가제 (D)
D-1: 테트라플루오로붕산 에테레이트
D-2: 메탄술폰산
D-3: 1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄
D-4: 트리에틸아민
D-5: 칼륨 에톡시드
D-6: 디이소프로필에틸아민
D-7: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
D-8: 나트륨 메톡시드
실시예 44: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)
Figure pct00276
제시된 반응에 대해, 실시예 43에 제시된 표에 기재된 반응 시간 후, 용매를 예를 들어 감압하에 임의로 제거할 수 있었다. 이어서, 잔류물을 후속적 변환에서 사용할 수 있었다.
방법 1
실시예 43, 방법 351로부터 수득한 반응 농축물 (240 mg)에 에탄올 (1.2 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 물 (0.6 ml) 및 아세트산 (43 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올-물 혼합물 (2 ml, 2:1)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 비는 hplc로부터 99.8 : 0.2 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H : 1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)였다.
방법 2
실시예 43, 방법 351로부터 수득한 반응 농축물 (240 mg)에 이소프로필 아세테이트 (1.5 ml)를 첨가하였다. 물 (1.3 ml) 중에 용해된 시트르산 (145 mg)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 (1.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 비는 hplc로부터 97.7 : 2.3 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H : 1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)이었다.
임의로, 일반적 절차 1 및 2로부터 수득한 물질은 예를 들어 하기 일반적 절차 3에 의해 후속적으로 및 반복적으로 재결정화시킬 수 있었다.
방법 3
이소프로필 아세테이트 (350 μl) 중 실시예 44, 방법 2로부터 수득한 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 174 mg의 혼합물을 가열하여 용액을 제공하였다. 헵탄 (700 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 이소프로필 아세테이트 : 헵탄 혼합물 (1 ml, 1 : 2)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 건조시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)을 수득하였다. 부분입체이성질체의 비는 hplc로부터 99.9 : 0.1 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H : 1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)이었다.
방법 1, 2 또는 3에 따른 반응의 수행은 첨가제, 예를 들어 염기가 실시예 41에 제시된 반응 동안 사용되는지의 여부와 무관하다. 염기의 부재하에 수행되는 반응은 또한 후속적으로 방법 1, 2 또는 3에 제시된 방법에 따라 처리될 수 있다. 별법으로, 이는 WO2008/031567, 예를 들어 실시예 2 또는 3에 기재된 방법에 따라 처리될 수 있다.
HPLC 방법 (실시예 44, 방법 1, 2 또는 3에 따라 수행되는 반응)
컬럼: 다이셀(Daicel) QN-AX; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A: 메탄올-에탄올 (1:1), 0.1％ AcOH (v/v), 0.1％ NH4OAc (m/v). 등용매 용리: 0분 (100％ A); 20분 (100％ A). 유속: 0.5 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 10℃.
체류 시간:
(1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7.8분
(1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10.3분
(2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 14.3분
실시예 45: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)
Figure pct00277
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 100 mg 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10 mg, 50％ 물 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W)의 혼합물에 에탄올 (1 ml)을 첨가하였다. 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에탄올 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 20 : 80 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다. 분광학적 데이타는 WO/2008/083967, 예를 들어 실시예 14 및 18에 기재되어 있다.
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 100 mg 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10 mg, 50％ 물 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W)의 혼합물에 이소프로필 아세테이트 (1 ml)를 첨가하였다. 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 15 : 85 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다. 분광학적 데이타는 WO/2008/083967, 예를 들어 실시예 14 및 18에 기재되어 있다.
방법 3
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 100 mg 및 탄소 상의 10％ 백금 (10 mg)의 혼합물에 이소프로필 아세테이트 (1 ml)를 첨가하였다. 수소 기체 (주변 압력)를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 33 : 67 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다. 분광학적 데이타는 WO/2008/083967, 예를 들어 실시예 14 및 18에 기재되어 있다.
방법 4
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) 100 mg 및 탄소 상의 10％ 로듐 (10 mg)의 혼합물에 이소프로필 아세테이트 (1 ml)를 첨가하였다. 수소 기체 (주변 압력)를 상기 혼합물에 적용하였다. 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 ml)로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)를 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 21 : 79 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다. 분광학적 데이타는 WO/2008/083967, 예를 들어 실시예 14 및 18에 기재되어 있다.
HPLC 방법 1 (방법 1-4)
컬럼: AD-RH 키랄팩; 150 x 4.6 mm. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매 용리: 0분 (20％ B); 15분 (20％ B). 유속: 0.5 ml/분. 파장: 210 nm. 컬럼 온도: 40℃.
체류 시간:
(3-a, R1 = Boc): 6.2분
(3-b, R1 = Boc): 6.8분
HPLC 방법 2 (방법 1-4)
컬럼: 조르박스(Zorbax) SB-C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중의 0.01 M KH2PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (30％ B); 10분 (80％ B); 15분 (80％ B); 15.1분 (30％ B); 18분 (30％ B). 유속: 1.0 ml/분. 파장: 210 nm. 온도: 50℃.
체류 시간:
(4-a, R1 = Boc): 9.8분
(3-a, R1 = Boc; 3-b, R1 = Boc): 10.1분
실시예 46: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)
Figure pct00278
방법 1-7에 대한 일반적 절차
주변 온도의 메탄올 또는 에탄올 (5 ml) 중 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc) (0.5 mmol)의 혼합물에 메탄올 또는 에탄올 (5 ml) 중 유기금속 착체 (50 또는 100의 S/C 비) 및 키랄 리간드 (유기금속 착체 내 금속 원자 당 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 20 bar의 수소 압력을 주변 온도에서 20시간 동안 적용하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 상응하는 생성물을 제공하였다. 샘플을 hplc에 의해 분석하여 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)에 대한 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc)의 비를 측정하였다. 분광학적 데이타는 WO/2008/083967, 예를 들어 실시예 14 및 18에 기재되어 있다.
방법 1
키랄 리간드 {(S)-(-)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀) = (S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2}; 유기금속 착체 {디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 82 : 18 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 2
키랄 리간드 {(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 = (S)-(R)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-만디포스 = SL-M004-2}; 유기금속 착체 {디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 82 : 18 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 3
키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디-시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-(2-메틸페닐)포스핀 = (R)-(S)-Cy2PF-PoTol2 = SL-J504-1}; 유기금속 착체 {디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; 메탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 53 : 47 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 4
키랄 리간드 {(R,R)-2,2"-비스[(S)-1-(디아릴포스피노)에틸]-1,1"-바이페로센 = SL-F115-1}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 메탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 71 : 29 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
방법 5
키랄 리간드 {(S-1-[(R)-2-디페닐포스피노페로세닐]에틸디-tert.-부틸포스핀 = (S)-(R)-PPF-PtBu2 = SL-J002-2}; 유기금속 착체 {비스(트리플루오로아세톡시)(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(II)}; 메탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 56 : 44 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
방법 6
키랄 리간드 {(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)포스핀 = (R)-(R)-cy2PPhFCHCH3P(3,5-CF3Ph)2 = SL-W008-1-1}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 메탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 27 : 73 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)이었다.
방법 7
키랄 리간드 {(S-1-[(R)-2-디페닐포스피노페로세닐]에틸디-tert.-부틸포스핀 = (S)-(R)-PPF-PtBu2 = SL-J002-2}; 유기금속 착체 {디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; 메탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 61 : 39 (3-a, R1 = Boc : 3-b, R1 = Boc)였다.
HPLC 방법 (방법 1-7)
컬럼: 게미니(Gemini) C6 페닐; 150 x 3.0 mm; 3.0 μm. 이동상 A (물 중의 0.01 M KH2PO4); 이동상 B (메탄올). 구배: 0분 (40％ B); 5분 (70％ B); 12분 (70％ B); 13분 (80％ B); 21분 (80％ B); 21.1분 (40％ B); 25분 (40％ B). 유속: 0.7 ml/분. 파장: 210 nm. 온도: 50℃.
체류 시간:
(4-a, R1 = Boc): 12.3분
(3-a, R1 = Boc): 12.9분
(3-b, R1 = Boc): 13.2분
실시예 47: (3R/S,5S)-바이페닐-4-일메틸-3-디메틸아미노메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00279
방법 1-178에 대한 일반적 절차
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)를 함유하는 용기에 용매를 첨가하여 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시된 바와 같은 최종 농도를 달성하였다.
임의로 및 표에 따라, 첨가제를 이 단계에서 첨가할 수 있다. 첨가제의 본질 및 양은 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시되어 있다. 사용되는 첨가제의 양은 사용되는 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)의 몰수에 비례한다.
이어서, 촉매를 첨가하였다. 사용되는 촉매의 유형 및 양은 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시되어 있다.
상기 혼합물을 함유하는 용기에 수소 기체를 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시된 압력에서 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시된 시간 동안 실시예 47 (방법 1-178)의 표에 제시된 온도 및 압력에서 교반하였다.
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
HPLC 방법 (실시예 47, 방법 1-178)
컬럼: 엑스-브리지; 75 x 4.6 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (40％ B); 1분 (40％ B); 15분 (70％ B); 18분 (70％ B); 19분 (40％ B); 20분 (40％ B). 유속: 1 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 10℃.
체류 시간
9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 9.4분
9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.4분
7-a (R1 = Boc): 11.5분
4-a (R1 = Boc): 14.1분
3-a (R1 = Boc) 및 3-b (R1 = Boc): 14.9분
실시예 48: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)
Figure pct00298
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc), (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc) 및 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)를 함유하는, 실시예 69로부터 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄 (1:1)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)를 NMR에 의해 측정된 바와 같이 62 : 38의 (3S,5S) : (3R,5S) 부분입체이성질체 각각의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 49: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실)
Figure pct00300
방법 1
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc) (실시예 48에 따라 제조됨) 20 mg을 실온에서 클로로포름 (5 ml)에 첨가하였다. 트리에틸아민 (11 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 4-톨루엔술폰산 무수물 (20.5 mg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 조 물질을 헵탄-에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실)를 NMR에 의해 측정된 바와 같이 69 : 31의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00301
방법 2
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc) (실시예 48에 따라 제조됨) 100 mg을 실온에서 클로로포름 (3 ml)에 첨가하였다. 트리에틸아민 (110 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 4-톨루엔술폰산 무수물 (128 mg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 용액 (2 x 1 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 헵탄-에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실)를 수득하였다. LC-MS (+ES): 480 ([MH-C4H8]+, 100％), 553 ([MNH4]+, 55), 1088 ([2M+NH4]+, 20).
실시예 50: 칼륨[(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르]헥사플루오로포스페이트 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00302
칼륨 tert-부톡시드 용액 (16 ml, 테트라히드로푸란 중의 0.5 M)을 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me) (실시예 3에 따라 제조됨) 2.46 g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열한 다음 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 1 g을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (20 ml) 및 톨루엔 (20 ml)으로 희석하였다. 이어서, 상을 분리하였다. 유기상을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르를 상기 잔류물에 첨가한 후 농축시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다.
Figure pct00303
수득한 결정의 X-선 구조는 도 6에 나타냈다. 이 측정에 대한 단결정은 용매로서 tert-부틸메틸에테르로부터 수득하였다.
결정 데이타 [120(2) K에서 기록됨]
실험식 C27 .5H36F3K0 .5N2O3 .5P0 .5
화학식량 542.62
결정계 삼사정계
공간 그룹 P1
셀 파라미터 a = 15.089(9) Å
b = 17.068(10) Å
c = 18.798(12) Å
α = 88.79(4) °
β = 67.67(3) °
γ = 72.63(4) °
단위 셀의 부피 4251(4) Å3
Z* 6
밀도 계산치 1.272 mg m-3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 수)
실시예 51: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00304
방법 1-35에 대한 일반적 절차
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (실시예 51 (방법 1-35)의 표에 제시된 양 (mmol))를 이온성 염 (본질 및 양은 실시예 51 (방법 1-35)의 표에 제시됨)에 첨가하였다. 임의로, 용매 (부피 및 본질은 실시예 51 (방법 1-35)의 표에 제시됨)를 첨가하였다. 브레데렉 시약 [트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)] (부피는 실시예 51 (방법 1-35)의 표에 제시됨)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
Figure pct00305
Figure pct00306
방법 36
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (2 mmol)를 칼륨 헥사플루오로포스페이트 (1 당량) 및 18-크라운-6 (1 당량)에 첨가하였다. 브레데렉 시약 [트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)] (4 ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
실시예 52: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00307
방법 1
리튬 tert-부톡시드 (2.8 당량, 2.8 mmol, THF 중의 1 M 용액) 및 N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량, 3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 총 5 ml의 부피가 되도록 테트라히드로푸란으로 희석하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1 당량, 1 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 2
리튬 tert-부톡시드 (2.8 당량, 2.8 mmol, THF 중의 1 M 용액) 및 N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 클로라이드 (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량, 3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 총 5 ml의 부피가 되도록 테트라히드로푸란으로 희석하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1 당량, 1 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 3
칼륨 tert-부톡시드 (2.8 당량, 2.8 mmol, THF 중의 1 M 용액) 및 N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 클로라이드 (18, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량, 3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 총 5 ml의 부피가 되도록 테트라히드로푸란으로 희석하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (1 당량, 1 mmol) 및 염화리튬 (1 당량, 1 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
실시예 53: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00308
방법 1
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 351 mg (1 당량, 1 mmol) 및 리튬 헥사플루오로포스페이트 (1 당량)를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (3 당량) 및 디메틸아민 (0.5 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 2-6에 대한 일반적 절차
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 351 mg (1 당량, 1 mmol) 및 리튬 헥사플루오로포스페이트 (1 당량)를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 첨가하였다. 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (1.5 당량, 2 당량 또는 3 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu), 디이소프로필아민 또는 디페닐아민 (1 당량, 1.5 당량, 3 당량 또는 4 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml)으로 세척한 다음 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 2
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (1.5 당량); N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (1.5 당량)
방법 3
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량); 디이소프로필아민 (3 당량)
방법 4
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량); 디페닐아민 (3 당량)
방법 5
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (2 당량); 디페닐아민 (4 당량)
방법 6
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량); 디페닐아민 (1 당량)
실시예 54: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00309
방법 1-8에 대한 일반적 절차
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 351 mg 및 N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me) (0.1 또는 1 당량)를 용매 (테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 중 1％ 디옥산, 테트라히드로푸란 중 5％ 디옥산, 테트라히드로푸란 중 20％ 디옥산, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민을 50 mol％ 함유하는 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 10 ml 중에 용해시켰다. 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) 520 μl를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 3급 부탄올 (1 당량 또는 3 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml)으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 1
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 1 당량; 3급 부탄올 (3 당량); 용매: 테트라히드로푸란
방법 2
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 테트라히드로푸란
방법 3
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 테트라히드로푸란 중 1％ 디옥산
방법 4
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 테트라히드로푸란 중 5％ 디옥산
방법 5
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 테트라히드로푸란 중 10％ 디옥산
방법 6
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 테트라히드로푸란 중 20％ 디옥산
방법 7
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (1 당량); 용매: 디옥산
방법 8
N,N,N'N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (18, R6 = Me, R7 = Me): 0.1 당량; 3급 부탄올 (3 당량); 용매: N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민을 50 mol％ 함유하는 테트라히드로푸란
실시예 55: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00310
방법 1-3에 대한 일반적 절차
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) 351 mg (1 mmol) 및 염화마그네슘 (0.1, 1 또는 2 당량)을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (3 당량) 및 3급 부탄올 (3 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
방법 1
염화마그네슘 (0.1 당량)
방법 2
염화마그네슘 (1 당량)
방법 3
염화마그네슘 (2 당량)
실시예 56: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me)
Figure pct00311
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 디페닐아민 (340 mg, 2 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (492 mg, 2 mmol)의 혼합물에 LHMDS (THF 중의 1 M 용액, 2 ml, 2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 ml)을 첨가하여 상기 혼합물을 희석하였다. 이어서, (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8-a, R1 = Boc) (351 mg, 1 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2CO3) 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 또는 그의 염을 수득하였다. 상기 용액을 TLC (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 분석하였다. RF 0.21 (7-a의 염, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.27 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me); RF 0.68 (8-a, R1 = Boc).
실시예 57: (S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (8-a, R1 = 벤질)
Figure pct00312
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (8-a, R1 = H) 2.51 g 및 수소화나트륨 (312 mg, 13 mmol)을 테트라히드로푸란에 교반하면서 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (1.43 ml)를 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 포화된 탄산나트륨 용액 (2 x 40 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음 (Na2SO4) 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 60％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (8-a, R1 = 벤질)을 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 58: 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)
Figure pct00314
방법 1-39에 대한 일반적 절차
트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me) (0.1 당량 또는 0.25 당량 또는 0.5 당량 또는 0.75 당량 또는 0.9 당량)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) (0.1 당량 또는 0.25 당량 또는 0.5 당량 또는 0.75 당량 또는 0.9 당량)에 첨가하였다. 임의로, 칼륨 헥사플루오로포스페이트 (0 당량 또는 0.2 당량 또는 1 당량)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 임의로, 염화리튬 (0 당량 또는 1 당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온 또는 승온 (45℃ 또는 60℃ 또는 80℃)에서 제시된 시간 (1시간 또는 2시간 또는 4시간 또는 16시간 또는 18시간 또는 21시간) 동안 교반하여 트리스(디메틸아미노)메탄 (13, R6 = Me, R7 = Me), tert-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 (14, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu) 및 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (15, R6 = Me, R7 = Me, R8 = tBu)의 혼합물을 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 14, 방법 1에서와 같다.
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 59: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
Figure pct00317
WO/2008/031567의 실시예 2에 따라 제조된 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 2 g을 탄산세슘 2.55 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (0.55 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (15 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)를 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 60: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
Figure pct00319
WO/2008/031567의 실시예 3에 따라 제조된, 각각 80:20의 부분입체이성질체 비의 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 2 g을 탄산세슘 2.55 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (0.55 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (15 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)를 각각 80:20의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00320
부분입체이성질체의 비는 1.76-1.85 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 1.92-1.99 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)에서의 신호의 적분에 의해 80:20 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)이었다.
실시예 61: (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 메틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
Figure pct00321
실시예 33에 따라 제조된 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 30 g을 탄산세슘 38.4 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (50 ml)를 첨가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (8.26 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (1200 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (120 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 120 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (180 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 메틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)를 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 62: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Figure pct00323
WO/2008/031567의 실시예 2에 따라 제조된 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 2 g을 탄산세슘 2.55 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 요오다이드 (0.55 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (15 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)를 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 63: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Figure pct00325
WO/2008/031567의 실시예 3에 따라 제조된, 각각 80:20의 부분입체이성질체 비의 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 2 g을 탄산세슘 2.55 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 요오다이드 (0.55 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (15 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)를 각각 80 : 20의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00326
부분입체이성질체의 비는 1.76-1.84 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 1.92-1.98 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)에서의 신호의 적분에 의해 80:20 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)이었다.
실시예 64: (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 에틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Figure pct00327
실시예 33에 따라 제조된 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) 30 g을 탄산세슘 38.4 g에 첨가하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 (50 ml)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 요오다이드 (8.26 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (1200 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (120 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 이소프로필 아세테이트 (2 x 120 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 20％ 염화나트륨 수용액 (180 ml)으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 에틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)를 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 65: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Figure pct00329
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 에틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 409 mg을 용기 A 안의 에탄올 (9 ml)에 첨가하였다. [Rh(NBD)2]BF4 14.9 mg 및 (R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W008-1) 39.6 mg을 용기 B 안의 에탄올 (3 ml)에 첨가하였다. 용기 B의 내용물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C로 이동시켰다. 용기 C를 수소 (20 bar)로 퍼징한 다음 20 bar의 수소 대기하에 가압하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)에 대한 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)의 비를 측정하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 50.2 : 49.8 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt)이었다.
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 에틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 409 mg을 용기 A 안의 에탄올 (9 ml)에 첨가하였다. [Ru(COD)(CF3CO2)2] 17.4 mg 및 (αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1) 44.2 mg을 용기 B 안의 디클로로에탄 (3 ml)에 첨가하였다. 용기 B의 내용물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용기 B 안의 혼합물로부터 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이어서, 에탄올 (3 ml)을 용기 B에 첨가하였다. 이어서, 용기 A 및 용기 B의 내용물을 용기 C로 이동시켰다. 용기 C를 수소 (20 bar)로 퍼징한 다음 20 bar의 수소 대기하에 가압하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)에 대한 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)의 비를 측정하였다. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 25.5 : 74.5 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = COEt)였다.
일반적 절차 (실시예 65, 방법 3-12)
유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 에탄올 (0.041 ml) 및 디클로로에탄 (0.135 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 사용되는 유기금속 착체 내 금속 원자 당 키랄 리간드의 비는 1.20 : 1이었다. S/C 비는 25였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 에탄올 또는 디클로로에탄 (0.244 ml) 중 (R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)을 유기금속 착체 (A) 및 키랄 리간드 (L)를 함유하는 용기에 첨가하였다. 용매를 더 첨가하여 84 mM의 2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)의 최종 농도를 제공하였다.
상기 혼합물을 함유하는 용기에 20 bar의 수소 기체를 적용하였다. 상기 혼합물을 20 bar의 수소 압력 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 hplc에 의해 분석하여 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)의 비를 측정하였다.
방법 3
키랄 리간드 {(2S,4S)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 = (S,S)-BDPP}; 유기금속 착체 {비스(트리플루오로아세톡시)(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(II)}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 85 : 15 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
방법 4
키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디-tert.-부틸포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 = SL-J505-1}; 유기금속 착체 {비스(트리플루오로아세톡시)(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(II)}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 71 : 29 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
방법 5
키랄 리간드 {(1S)-디페닐포스피노-2-[(R)-α-(N,N-디메틸아미노)-o-디페닐포스피노페닐)-메틸]페로센 = SL-T001-1}; 유기금속 착체 {비스(트리플루오로아세톡시)(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(II)}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 70 : 30 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))이었다.
방법 6
키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 = SL-J005-1}; 유기금속 착체 {비스(트리플루오로아세톡시)(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(II)}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 67 : 33 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))이었다.
방법 7
키랄 리간드 {(S)-(-)-(6,6'-디메톡시바이페닐-2,2'-디일)-비스(디페닐포스핀) = (S)-Ph-MeOBIPHEP = SL-A101-2}; 유기금속 착체 {[Ir(COD)2]BArF}; 용매: 디클로로에탄. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 63 : 37 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))이었다.
방법 8
키랄 리간드 {(S)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-크실릴)포스핀 = SL-J005-2}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 58 : 42 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
방법 9
키랄 리간드 {(R)-1-[(R)-2-(2.-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 = SL-W001-1}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 31 : 69 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
방법 10
키랄 리간드 {(S)-1-[(S)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)-포스핀 = SL-W008-2}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 16 : 84 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
방법 11
키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert.-부틸포스핀 = SL-J002-1}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 2 : 98 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))이었다.
방법 12
키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디에틸포스피노)페로세닐]에틸디(tert-부틸)-포스핀 = SL-J301-1}; 유기금속 착체 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; 용매: 에탄올. 부분입체이성질체 비는 hplc에 의해 측정된 바와 같이 5 : 95 ((1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) : (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et))였다.
HPLC 방법 (실시예 65, 방법 1-12)
컬럼: 키랄셀 OJ-RH; 150 x 4.6 mm; 5 μm. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매 용리: 0분 (60％ B); 15분 (60％ B). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 10℃.
체류 시간:
1-b (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 9.8분
1-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 10.8분
2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et): 15.2분
실시예 66: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)
Figure pct00330
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-디메톡시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = Me, R9 = Me, Y = O) 0.05 g을 아르곤 하에서 아세톤 1 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 물 15 mg 및 암버리스트-15 40 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3일 동안 교반한 다음 여과하고, 진공하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
HPLC 방법
컬럼: 엑스-브리지 C18; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 210 또는 254 nm. 온도: 60℃.
체류 시간
2-a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 2.3분
6-a (R1 = Boc): 2.5분
4-a (R1 = H): 5.6분
5-a (R1 = Boc): 8.3분
8-a (R1 = Boc): 10.3분
9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.4분
9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.9분
4-a (R1 = Boc): 11.9분
실시예 67: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-(비스-부틸술파닐-메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, Y = S)
Figure pct00331
5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노-메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 0.5 g을 n-부탄-1-티올 5 ml에 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 0.2 g을 첨가한 후, 상기 혼합물을 25℃에서 6일 동안 교반한 다음 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 8％ 중탄산염 수용액 5 ml를 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭시킨 다음 임의의 잔류 n-부탄-1-티올을 40℃에서 감압하에 증류제거하였다. 수성상을 각각 5 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 40℃에서 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (75:25의 헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-(비스-부틸술파닐-메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, Y = S)를 수득하였다. C-3 부분입체이성질체의 비는 70 : 30 (각각 (3S,5S) : (3R,5S) 부분입체이성질체)으로 측정되었다.
Figure pct00332
실시예 68: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)
Figure pct00333
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-(비스-부틸술파닐-메틸)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16-a, R1 = Boc, R9 = nBu, R9 = nBu, Y = S) 0.101 g (0.19 mmol)을 아세토니트릴 (1.6 ml) 및 물 (0.4 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. HgCl2 0.115 g 및 탄산칼슘 0.048 g을 첨가한 후, 상기 현탁액을 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (10 ml) 및 18％ 염화암모늄 수용액 (5 ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과한 다음 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 상기 물질을 hplc에 의해 분석하였다 (실시예 66에 대한 hplc 방법).
실시예 69: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc)
Figure pct00334
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 0.24 g을 22℃에서 에틸 아세테이트 (10.8 ml) 및 메탄올 (1.2 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (엥겔하드 4505) 0.1 g을 상기 혼합물에 물 (0.3 ml)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소로 플러싱한 다음 22℃ 및 4 bar의 수소 압력에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀플록을 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 hplc에 의해 측정된 바와 같이 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-a, R1 = Boc), (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3-b, R1 = Boc) 및 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)를 수득하였다. HPLC 조건은 실시예 66 및 실시예 71에 제시된 바와 같다.
실시예 70: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)
Figure pct00335
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc) 99 mg을 실온에서 톨루엔 (0.25 ml) 및 물 (0.25 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (19.7 mg)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 (20.8 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (10 ml) 및 톨루엔 (10 ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 LC-MS에 의해 탐지된 바와 같이 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc)를 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 71: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)
Figure pct00337
방법 1
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 100 mg을 에탄올 (0.5 ml)에 첨가하였다. 탄산세슘 160 mg을 상기 혼합물에 첨가하였다. 탄소 상의 팔라듐 (10％ 로딩, 50％ 물 습윤, 데구사 E101 NE/W) 30 mg을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과한 다음 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 확인하였다.
방법 2
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-디메틸아미노메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7-a, R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me) 189 mg을 에탄올 (0.5 ml)에 첨가하였다. 2,6-루티딘 108 μl를 상기 혼합물에 첨가하였다. 탄소 상의 팔라듐 (10％ 로딩, 50％ 물 습윤, 존슨 매티 유형 39) 57 mg을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과한 다음 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 hplc에 의해 분석하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-[1-히드록시메트-(E/Z)-일리덴]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6-a, R1 = Boc)를 확인하였다.
HPLC 방법 1 (실시예 71)
컬럼: 조르박스 엑스텐드(Zorbax Extend) C18; 150 x 4.6 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴); 이동상 C (메탄올). 구배: 0분 (5％ B; 50％ C); 1분 (5％ B; 50％ C); 5분 (5％ B; 75％ C); 15분 (5％ B; 75％ C); 15.1분 (5％ B; 50％ C); 18분 (5％ B; 50％ C). 유속: 1.2 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 10℃.
체류 시간:
6-a (R1 = Boc): 4.1분
9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 9.9분
9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.5분
4-a (R1 = Boc): 11.2분
7-a (R1 = Boc): 11.5분
3-a (R1 = Boc): 12.1분
3-b (R1 = Boc): 12.5분
HPLC 방법 2 (실시예 71)
컬럼: 엑스-브리지; 150 x 3.0 mm; 3.5 μm. 이동상 A (물 중 0.1％ NH3 (32％)); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0분 (20％ B); 3분 (40％ B); 5분 (40％ B); 7분 (50％ B); 11분 (50％ B); 13분 (80％ B); 16분 (80％ B); 16.1분 (20％ B); 20분 (20％ B). 유속: 1.4 ml/분. 파장: 254 nm. 컬럼 온도: 60℃.
체류 시간
6-a (R1 = Boc): 2.6분
9-b (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 10.7분
9-c (R1 = Boc, R6 = Me, R7 = Me): 11.2분
4-a (R1 = Boc): 12.2분
3-a (R1 = Boc) 및 3-b (R1 = Boc): 12.8분
실시예 72: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)
Figure pct00338
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 에틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 500 mg을 주변 온도에서 에탄올 (5 ml)에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (170 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 팔라듐 (10％, 50％ 물 습윤, 데구사 E101 NE/W) 50 mg을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 63에서와 같다. 부분입체이성질체 비는 hplc (실시예 65에서와 같은 hplc 방법)에 의해 측정된 바와 같이 70 : 30 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Et)이었다.
실시예 73: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)
Figure pct00339
(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸렌펜탄산 메틸 에스테르 (2-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 500 mg을 주변 온도에서 에탄올 (5 ml)에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (176 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 팔라듐 (10％, 50％ 물 습윤, 데구사 E101 NE/W) 50 mg을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 (2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 메틸 에스테르 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 60에서와 같다. 부분입체이성질체 비는 1.76-1.85 (1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me) 및 1.92-1.99 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)에서의 신호의 적분에 의해 66 : 34 (1-a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me : 1-b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2Me)였다.
실시예 74: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실) 및 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00340
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5-a, R1 = Boc) (실시예 48에 따라 제조됨) 20 mg을 실온에서 클로로포름 (5 ml)에 첨가하였다. 트리에틸아민 (11 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 4-톨루엔술폰산 무수물 (20.5 mg)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 20시간 동안 환류하에 교반하였다. 에틸 아세테이트 (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 헵탄-에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실) 및 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실)에 대한 분광학적 데이타는 실시예 49, 방법 1에서와 같다. (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)에 대한 분광학적 데이타는 실시예 23, 방법 1에서와 같다.
실시예 75: (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-요오도메틸-피롤리딘-2-온 (12-a, R1 = H, R5 = I)
Figure pct00341
실시예 49, 방법 2에 따라 제조된 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11-a, R1 = Boc, R4 = 토실) 122 mg을 아세토니트릴 (3 ml)에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 요오다이드 (105 mg)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헵탄 (1:1)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-요오도메틸-피롤리딘-2-온 (12-a, R1 = H, R5 = I)을 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 76: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)
Figure pct00343
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-요오도메틸-피롤리딘-2-온 (12-a, R1 = H, R5 = I) 5 mg을 톨루엔 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.1 mg) 및 트리에틸아민 (1 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2 mg)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸렌-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-a, R1 = Boc)를 수득하였다. 분광학적 데이타는 실시예 23, 방법 1에서와 같다.
실시예 77: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (3-a, R1 = H) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (3-b, R1 = H)
Figure pct00344
(3R/S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-요오도메틸-피롤리딘-2-온 (12-a, R1 = H, R5 = I) 4 mg을 주변 온도에서 에탄올 (1 ml)에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (5 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상의 팔라듐 (10％, 50％ 물 습윤, 데구사 E101 NE/W) 0.4 mg을 첨가하였다. 주변 압력의 수소 기체를 상기 혼합물에 적용하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주변 온도 및 주변 압력에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과한 다음 감압하에 농축시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (3-a, R1 = H) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (3-b, R1 = H)을 수득하였다. 부분입체이성질체 비는 nmr에 의해 측정된 바와 같이 22 : 88 (3-a, R1 = H : 3-b, R1 = H)이었다. 3-a (R1 = H)에 대한 분광학적 데이타는 WO/2008/083967의 실시예 6에서와 같다. 3-b (R1 = H)에 대한 분광학적 데이타는 WO/2008/083967의 실시예 47에서와 같다.

Claims (60)

  1. 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을
    - 화학식 13, 14 또는 15의 아민, 및 임의로 염, 예컨대 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 또는 이온성 액체; 또는
    - 화학식 18의 화합물을 화학식 M-O-R8의 알콜레이트와 혼합시키고, 임의로 상기 화합물을 염 M1X'로 처리하여 제조한 화합물; 또는
    - 이들의 혼합물
    과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 7의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 8>
    Figure pct00345

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 13>
    Figure pct00346

    <화학식 14>
    Figure pct00347

    <화학식 15>
    Figure pct00348

    <화학식 18>
    Figure pct00349

    (식 중,
    각각의 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, 각각의 R8은 독립적으로 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이고;
    X 및 X'는 독립적으로 음이온, 예를 들어 할라이드, 술폰산의 음이온, 알킬술페이트의 음이온, 테트라할로메탈레이트, 예컨대 테트라클로로메탈레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라플루오로보레이트, 퍼클로레이트, 알콕시드 R8-O- (여기서, R8은 상기와 같이 정의됨), 카르복실레이트 또는 트리브로마이드이고;
    M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
    M1은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄임)
    <화학식 7>
    Figure pct00350

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
  2. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 산으로 처리하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00351

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 6>
    Figure pct00352

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  3. 화학식 6의 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체를 바람직하게는 알데히드 형태의 환원제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 6>
    Figure pct00353

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 4>
    Figure pct00354

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  4. 화학식 6의 화합물, 또는 그의 염 또는 호변이성질체를 환원제로 처리하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 6>
    Figure pct00355

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 5>
    Figure pct00356

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  5. a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 OH-활성화제로 처리하여 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
    <화학식 5>
    Figure pct00357

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 11>
    Figure pct00358

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임); 및
    b) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 4>
    Figure pct00359

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  6. 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 OH-활성화기로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 5>
    Figure pct00360

    <화학식 4>
    Figure pct00361

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  7. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00362

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 4>
    Figure pct00363

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  8. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00364

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 6>
    Figure pct00365

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  9. 환원제를 사용하여 화학식 7의 화합물 또는 그의 염의 이중 결합을 환원시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 9의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00366

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 9>
    Figure pct00367

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
  10. 제9항에 있어서, 환원 반응을 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된 전이 금속, 예컨대 Pd, Pt 또는 Ir 촉매의 존재하에; 및 임의로 염기의 존재하에 수소를 사용하여 수행하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 산화알루미늄 상의 팔라듐, 탄산칼슘 상의 팔라듐, 산화티탄 상의 팔라듐, 황산바륨 상의 팔라듐, 산화지르코늄 상의 팔라듐, 이산화규소/산화알루미늄 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄소 상의 이리듐 및 탄산칼슘 상의 이리듐으로부터 선택되는 방법.
  12. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00368

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 5>
    Figure pct00369

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  13. 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 4차화제(quaternisation agent) 및 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 9>
    Figure pct00370

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 4>
    Figure pct00371

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  14. a) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 4차화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:
    <화학식 9>
    Figure pct00372

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 10>
    Figure pct00373

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, Z-는 할라이드 (예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드), 알킬 술페이트 (예를 들어, 메틸 술페이트) 또는 술포닐 에스테르 (예를 들어, 트리플레이트)이고, R10은 수소, 알킬 또는 아릴임); 및
    b) 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 4>
    Figure pct00374

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  15. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00375

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 16>
    Figure pct00376

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함).
  16. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 티오아세탈 형성제로 처리하여 화학식 16의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00377

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 16>
    Figure pct00378

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함).
  17. 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 16>
    Figure pct00379

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 산소이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함)
    <화학식 6>
    Figure pct00380

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  18. 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 티오아세탈 관능기를 제거하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 16>
    Figure pct00381

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 황이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 아세틸이거나, 또는 2개의 R9는 함께, 4원 내지 7원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 아세탈 고리를 형성함)
    <화학식 6>
    Figure pct00382

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  19. 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 락탐 개환제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 4>
    Figure pct00383

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 2>
    Figure pct00384

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
  20. 화학식 2에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 1에 따른 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 2>
    Figure pct00385

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임)
    <화학식 1>
    Figure pct00386

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
  21. 제20항에 있어서, 환원 반응을 전이 금속 촉매의 존재하에, 임의로 염기 또는 산의 존재하에 수소를 사용하여 수행하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 전이 금속 촉매가, 주기율표의 7족, 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속을 포함하는 유기금속 착체 및 키랄 리간드를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 유기금속 착체가 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2], [Ru(cod)(OOCCF3)2], [Rh(nbd)2BF4], [Rh(cod)2]BF4, [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(COD)2]BArF 및 [Ir(cod)2Cl]2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 [Rh(NBD)2]BF4 또는 [RuCl2(p-시멘)2]인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 키랄 리간드가 펜포스(Fenphos) 리간드, 조시포스(Josiphos) 리간드, 만디포스(Mandyphos) 리간드, 왈포스(Walphos) 리간드, 타니아포스(Taniaphos) 리간드, 포스폴란(Phospholane) 리간드, 회전장애이성질체 리간드, 보포즈(BoPhoz) 리간드, 퀴나포스(QUINAPHOS) 리간드 또는 이들의 혼합물; 특히 펜포스 리간드, 조시포스 리간드, BDPP 리간드, 만디포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드, 포스폴란 리간드, 회전장애이성질체 리간드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 보포즈 (R)-Cy-Me보포즈; 보포즈 (R)-페네틸-(S)-보포즈; 회전장애이성질체 SL-A101-1; 회전장애이성질체 SL-A109-2; SL-A116-2; 회전장애이성질체 SL-A118-1; 회전장애이성질체 SL-A132-2; 펜포스 SL-F131-1; 펜포스 SL-F132-1; 펜포스 SL-F133-1; 펜포스 SL-F134-1; 펜포스 SL-F135-1; 펜포스 SL-F355-1; 펜포스 SL-F356-1; 펜포스 SL-F365-1; 조시포스 SL-J005-2; SL-J505-1; 조시포스 SL-J008-1; 조시포스 SL-J013-1; 조시포스 SL-J301-1; 조시포스 SL-J403-1; 조시포스 SL-J408-1; 조시포스 SL-J430-1; 조시포스 SL-J431-1; 조시포스 SL-J501-1; 조시포스 SL-J504-1; 조시포스 SL-J504-2; 조시포스 SL-J505-2; 조시포스 SL-J506-1; 만디포스 SL-M002-1; 만디포스 SL-M003-1; 만디포스 SL-M004-1; 만디포스 SL-M009-1; 만디포스 SL-M010-1; 포스폴란 SL-P051-1; 타니아포스 SL-T001-1; 타니아포스 SL-T001-2; 타니아포스 SL-T003-1; 타니아포스 SL-T021-2; (S,S)-BDPP; 왈포스 SL-W001-1; 왈포스 SL-W005-1; 왈포스 SL-W008-1; 왈포스 SL-W008-2; 왈포스 SL-W009-1; 왈포스 SL-W012-1; 왈포스 SL-W021-1; 또는 왈포스 SL-W024-1로부터 선택되는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 유기금속 착체가 로듐을 포함하고, 키랄 리간드가 펜포스, 왈포스, 조시포스 또는 포스폴란 리간드로부터 선택되는; 특히 [Rh(nbd)2]BF4 및 펜포스, 왈포스, 조시포스 또는 판포스(PhanePhos) 리간드; 예컨대 [Rh(nbd)2]BF4 및 왈포스 SL-W005-1, 왈포스 SL-W008-1, 펜포스 SL-F356-1, 조시포스 SL-J008-1, 포스폴란 SL-P051-1, 왈포스 SL-W009-1, 왈포스 SL-W001-1, 왈포스 SL-W012-1, 왈포스 SL-W021-1, 조시포스 SL-J505-2 또는 조시포스 SL-J504-2; 특히, [Rh(nbd)2]BF4 및 왈포스 SL-W008-1, 조시포스 SL-J008-1, 포스폴란 SL-P051-1, 조시포스 SL-J505-2 또는 조시포스 SL-J504-2인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 유기금속 착체 및 키랄 리간드가
    - 루테늄 유기금속 착체, 및 회전장애이성질체, 만디포스 또는 펜포스 리간드; 특히 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 회전장애이성질체, 만디포스, BDPP, 조시포스 또는 펜포스 리간드; 예컨대 [RuI2(p-시멘)]2, [Ru(cod)(2-메탈릴)2] 또는 [Ru(cod)(OOCCF3)2], 및 회전장애이성질체 SL-A101-1, 만디포스 SL-M010-1, (S,S)-BDPP, 조시포스 SL-J505-1, 펜포스 SL-F131-1, 펜포스 SL-F132-1 또는 펜포스 SL-F134-1; 또는
    - 이리듐 유기금속 착체, 및 펜포스, 왈포스 또는 조시포스 리간드; 특히 [Ir(cod)Cl]2, 및 펜포스, 왈포스 또는 조시포스 리간드; 예컨대 [Ir(cod)Cl]2, 및 펜포스 SL-F356-1, 왈포스 SL-W024-1 또는 조시포스 SL-J504-1
    로부터 선택되는 방법.
  28. 제21항에 있어서, 전이 금속 촉매가 주기율표의 7족, 8족 또는 9족으로부터 선택된 전이 금속, 예컨대 로듐, 루테늄 또는 이리듐, 및 키랄 리간드를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 키랄 리간드가 보포즈 리간드, BINAP 리간드, BINOL 리간드, 포스폴란 리간드, 판포스 리간드, P-포스(P-Phos) 리간드, 퀴나포스 리간드, 프로포스(ProPhos) 리간드, BDPP 리간드, DIOP 리간드, DIPAMP 리간드, 두안포스(DuanPhos) 리간드, 노르포스(NorPhos) 리간드, BINAM 리간드, 카타시움(CatAsium) 리간드, 심플(Simple)PHOX 리간드, PHOX 리간드, 키라포스(ChiraPhos) 리간드, 페로탄(Ferrotane) 리간드, BPE 리간드, 탕포스(TangPhos) 리간드, 자파포스(JafaPhos) 리간드, 두포스(DuPhos) 리간드, 바이나판(Binaphane) 리간드, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 전이 금속 촉매가 전이 금속 로듐, 및 포스폴란, P-포스, 판포스, 보포즈, DIOP, BINAP, 카타시움, 탕포스, 자파포스, 두포스, BPE, 페로탄, BINAM, 두안포스, 노르포스, BDPP, 프로포스, DIPAMP, 키라포스 및 바이나판 리간드로부터 선택된 키랄 리간드, 예컨대 SL-P104-2, SL-P102-1, SL-P005-1, (R)-P-포스, (S)-P-포스, (S)-판포스, (R)-판포스, (R)-An-판포스, (R)-MeO-Xyl-판포스, (R)-Xyl-판포스, (R)-Tol-판포스, (S)-Me보포즈, (S,S)-DIOP, (R,R)-DIOP, (S)-BINAP, (S)-Tol-BINAP, (R)-카타시움 M, (S)-카타시움 M, (R)-카타시움 MN, (S)-카타시움 MN, (R)-카타시움 D, (R)-카타시움 MNN, (S,S,R,R)-탕포스, (R)-자파포스, (R)-Me두포스, (S,S)-Me-BPE, (S,S)-Ph-BPE, (S,S)-Et-페로탄, (S)-BINAM-P, (R)-BINAM-P, (R,R)-두안포스, (R,R)-노르포스, (S,S)-노르포스, (R,R)-BDPP, (S,S)-BDPP, (R)-프로포스, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-키라포스 또는 (R)-바이나판을 포함하는 방법.
  31. 제28항 또는 제30항에 있어서, 전이 금속 촉매가 [Rh(COD)(SL-P104-2)]O3SCF3, [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-P-포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-P-포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S)-Me보포즈 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 D Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-탕포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-자파포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-Me두포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Et-페로탄 Rh(COD)]BF4, [(R)-An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MNN Rh(COD)]BF4, [(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-두안포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-바이나판 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(R)-프로포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-키라포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)-Tol-판포스 Rh(COD)]BF4; 특히 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R)-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S)-카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)-탕포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)-An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-카타시움 MNN Rh(COD)]BF4, [(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R,R)-두안포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-바이나판 Rh(COD)]BF4, [(S,S)-노르포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4, [(R)-프로포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4, [(S,S)-키라포스 Rh(COD)]BF4, [(R)-MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)-Tol-판포스 Rh(COD)]BF4; 특히 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4, [(R)판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R)카타시움 M Rh(COD)]BF4, [(R)카타시움 MN Rh(COD)]BF4, [(S,S,R,R)탕포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4, [(R)An-판포스 Rh(COD)]BF4, [(R,R)두안포스 Rh(COD)]BF4, [(S,S)노르포스 Rh(COD)]BF4 또는 [(R)MeO-Xyl-판포스 Rh(COD)]BF4로부터 선택되는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 전이 금속 촉매가
    - 전이 금속 루테늄, 및 보포즈, BINAP, BINOL, 판포스, P-포스 및 퀴나포스 리간드로부터 선택된 키랄 리간드; 예컨대 (R)-4-F-C6H4-Me보포즈, (R)-BINAP, (R)-BINOL-(R)-Me보포즈, (R)-Me보포즈, (R)-p-F-Me보포즈, (R)-판포스, (R)-페네틸-(R)-Me보포즈, (R)-P-포스, (R)-Tol-BINAP, (R)-Xyl-판포스, (R)-Xyl-P-포스, (Ra,Sc)1Np-퀴나포스, (S)-BINAP, (S)-BINOL-(R)-Me보포즈, (S)-P-포스, (S)-Xyl-판포스, (S)-Xyl-P-포스 또는 (Sa,Rc)1Np-퀴나포스; 또는
    - 전이 금속 이리듐, 및 P-포스, 보포즈, 심플PHOX 및 PHOX 리간드로부터 선택된 키랄 리간드; 예컨대 (S)-P-포스, (S)-Xyl-P-포스, (S)-Me보포즈, (R)-Me보포즈, (S)-Cy-tBu-심플PHOX 또는 (S)-iPr-PHOX
    를 포함하는 방법.
  33. 제28항 또는 제32항에 있어서, 전이 금속 촉매가 [(R)-4-F-C6H4-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-p-F-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-페네틸-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(Ra,Sc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-P-포스 Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-포스 Ru(acac)2] 또는 [(R)-Xyl-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl; 특히, [(R)-4-F-C6H4-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-p-F-Me보포즈 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-판포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-페네틸-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(R)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(R)-Xyl-P-포스 RuCl2(dmf)2], [(S)-BINAP RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-Me보포즈 Ru(벤젠)Cl]Cl, [(S)-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-Xyl-판포스 RuCl2(dmf)2], [(Sa,Rc)1Np-퀴나포스 RuCl2(dmf)2], [(R)-P-포스 Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-포스 Ru(acac)2], [(R)-Xyl-P-포스 RuCl(벤젠)]Cl, [(S)-P-포스 Ir(COD)]Cl, [(S)-Xyl-P-포스 Ir(COD)]Cl, [(S)-Me보포즈 Ir(COD)]Cl, [(R)-Me보포즈 Ir(COD)]Cl, [(S)-Cy-tBu-심플PHOX Ir(COD)]BArF 또는 [(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF로부터 선택되는 방법.
  34. a) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계:
    <화학식 5>
    Figure pct00387

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 12>
    Figure pct00388

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임); 및
    b) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 3>
    Figure pct00389

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    를 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  35. 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00390

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 3>
    Figure pct00391

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  36. 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 환원제로 처리하여 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 6>
    Figure pct00392

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 3>
    Figure pct00393

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  37. 화학식 4에 따른 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    <화학식 4>
    Figure pct00394

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 3>
    Figure pct00395

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  38. a) 제2항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제3항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 1;
    a) 제2항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제4항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제5항 또는 제6항에 정의된 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 2;
    제7항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 3;
    a) 제8항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제3항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 4;
    a) 제8항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제4항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제5항 또는 제6항에 정의된 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 5;
    a) 제9항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제13항 또는 제14항에 정의된 방법에 따라 화학식 9의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 6;
    a) 제12항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제5항 또는 제6항에 정의된 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 7;
    a) 제15항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제17항에 정의된 방법에 따라 화학식 16의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계,
    c) 제4항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계 및
    d) 제5항 또는 제6항에 정의된 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 8; 및
    a) 제15항 또는 제16항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제17항에 정의된 방법에 따라 화학식 16의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제3항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 9
    중 어느 하나, 바람직하게는 방법 1, 4 또는 6, 특히 방법 1 또는 4에 따라, 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00396

    <화학식 7-a>
    Figure pct00397

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 4>
    Figure pct00398

    <화학식 4-a>
    Figure pct00399

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  39. a) 제38항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제19항에 정의된 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 2의 화합물, 바람직하게는 화학식 2-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00400

    <화학식 7-a>
    Figure pct00401

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 2>
    Figure pct00402

    <화학식 2-a>
    Figure pct00403

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
  40. 제39항에 있어서, 화학식 7의 화합물을 제1항에 따라 제조하는 방법.
  41. a) 제19항에 정의된 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제20항에 정의된 방법에 따라 화학식 2의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 4>
    Figure pct00404

    <화학식 4-a>
    Figure pct00405

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 1>
    Figure pct00406

    <화학식 1-a>
    Figure pct00407

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기, 바람직하게는 카르복실기 또는 알킬 에스테르임).
  42. 제24항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 제38항에 정의된 방법에 따라 제조하는 방법.
  43. a) 제1항에 정의된 방법에 따라 화학식 8의 화합물을 화학식 7의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제38항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제41항에 정의된 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 8>
    Figure pct00408

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임)
    <화학식 1>
    Figure pct00409

    <화학식 1-a>
    Figure pct00410

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기, 바람직하게는 카르복실기 또는 알킬 에스테르임).
  44. 제2항 또는 제8항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 1; 또는
    a) 제15항 또는 제16항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제17항 또는 제18항에 정의된 방법에 따라 화학식 16의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 2에 따라, 특히 방법 1에 따라, 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 6의 화합물, 바람직하게는 화학식 6-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00411

    <화학식 7-a>
    Figure pct00412

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 6>
    Figure pct00413

    <화학식 6-a>
    Figure pct00414

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  45. a) 제2항 또는 제8항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제4항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 1;
    제12항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 2;
    a) 제15항 또는 제16항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 16의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제17항에 정의된 방법에 따라 화학식 16의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제4항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 3
    중 어느 하나에 따라, 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 5의 화합물, 바람직하게는 화학식 5-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00415

    <화학식 7-a>
    Figure pct00416

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 5>
    Figure pct00417

    <화학식 5-b>
    Figure pct00418

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  46. a) 제45항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제34항에 정의된 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 1;
    제35항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 2;
    a) 제44항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계 및
    b) 제36항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 3;
    a) 제44항에 정의된 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 제3항에 정의된 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 단계 및
    c) 제37항에 정의된 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법 4
    중 어느 하나, 특히 방법 2 또는 방법 4에 따라, 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염을 화학식 3의 화합물, 바람직하게는 화학식 3-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염으로 전환시키는 방법:
    <화학식 7>
    Figure pct00419

    <화학식 7-b>
    Figure pct00420

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함)
    <화학식 3>
    Figure pct00421

    <화학식 3-a>
    Figure pct00422

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  47. 제46항에 있어서, 화학식 7의 화합물을 제1항에 정의된 방법에 따라 제조하는 방법.
  48. 화학식 2에 따른 화합물, 바람직하게는 화학식 2-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 2>
    Figure pct00423

    <화학식 2-a>
    Figure pct00424

    (식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R3은 카르복실기 또는 에스테르기임).
  49. 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 화학식 4-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 4>
    Figure pct00425

    <화학식 4-a>
    Figure pct00426

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  50. 화학식 5의 화합물, 바람직하게는 화학식 5-a, 5-b 또는 5-c, 보다 바람직하게는 5-b의 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 5>
    Figure pct00427

    <화학식 5-a>
    Figure pct00428

    <화학식 5-b>
    Figure pct00429

    <화학식 5-c>
    Figure pct00430

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  51. 화학식 6의 화합물, 바람직하게는 화학식 6-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 염:
    <화학식 6>
    Figure pct00431

    <화학식 6-a>
    Figure pct00432

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기임).
  52. 화학식 7의 화합물, 바람직하게는 화학식 7-a, 7-b 또는 7-c, 보다 바람직하게는 7-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 7>
    Figure pct00433

    <화학식 7-a>
    Figure pct00434

    <화학식 7-b>
    Figure pct00435

    <화학식 7-c>
    Figure pct00436

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성함).
  53. 화학식 9의 화합물, 바람직하게는 화학식 9-a, 9-b 또는 9-c, 보다 바람직하게는 9-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 9>
    Figure pct00437

    <화학식 9-a>
    Figure pct00438

    <화학식 9-b>
    Figure pct00439

    <화학식 9-c>
    Figure pct00440

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기이거나, 또는 함께 알킬렌기임).
  54. 화학식 10의 화합물, 바람직하게는 화학식 10-a, 10-b 또는 10-c, 보다 바람직하게는 10-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 10>
    Figure pct00441

    <화학식 10-a>
    Figure pct00442

    <화학식 10-b>
    Figure pct00443

    <화학식 10-c>
    Figure pct00444

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R6 및 R7은 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 합쳐서, 포화되거나 불포화될 수 있고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있고, 이로써 3개 내지 8개, 예컨대 4개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 사이클을 형성하고, Z-는 할라이드 (예를 들어, 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드), 알킬 술페이트 (예를 들어, 메틸 술페이트) 또는 술포닐 에스테르 (예를 들어, 트리플레이트)이고, R10은 수소, 알킬 또는 아릴임).
  55. 화학식 11의 화합물, 바람직하게는 화학식 11-a, 11-b 또는 11-c, 보다 바람직하게는 11-b에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 11>
    Figure pct00445

    <화학식 11-a>
    Figure pct00446

    <화학식 11-b>
    Figure pct00447

    <화학식 11-c>
    Figure pct00448

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R4는 OH-활성화기임).
  56. 화학식 12의 화합물, 바람직하게는 화학식 12-a, 12-b 또는 12-c, 보다 바람직하게는 12-b의 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 12>
    Figure pct00449

    <화학식 12-a>
    Figure pct00450

    <화학식 12-b>
    Figure pct00451

    <화학식 12-c>
    Figure pct00452

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, R5는 이탈기임).
  57. 화학식 16의 화합물, 바람직하게는 화학식 16-a에 따른 배열을 갖는 화합물, 또는 그의 염:
    <화학식 16>
    Figure pct00453

    <화학식 16-a>
    Figure pct00454

    (식 중, R1은 수소이거나 또는 질소 보호기이고, Y는 O 또는 S이고, 각각의 R9는 독립적으로, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아세틸임).
  58. NEP-억제제 또는 그의 전구약물, 예컨대 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP-억제제 또는 그의 전구약물의 합성에서의, 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  59. 제58항에 있어서, NEP-억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 전구약물인 용도.
  60. 제58항에 있어서, NEP-억제제 전구약물이 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 용도.
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