JP4771659B2 - 新規な方法 - Google Patents
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Description
本発明は２−（Ｓ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン酸（本明細書では今後（Ｓ）−ナプロキセンと命名する）の４−ニトロキシブチルエステルの製造のための新規方法及びそこで製造される（Ｓ）−ナプロキセンの大規模製造に適当な新規中間体に関する。本発明は更に（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルのような薬学的に活性な化合物の製造のため新規中間体の使用に関する。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルは抗炎症剤及び／又は鎮痛剤としてその薬学的活性に関して既知である。（Ｓ）−ナプロキセンと比較して（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの利点は取り分け良好な耐容性及び胃腸副作用が少ない点である。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの製造のための種々の方法が先行技術に記述されている。
WO 01/10814 は９７％の光学純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの製造方法を開示している。前記方法においては（Ｓ）−ナプロキセンの酸ハロゲン化物をジクロロメタン、クロロベンゼン、キシレン又はトルエンのような不活性有機溶媒中でニトロキシアルカノールと反応させて（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシアルキルエステルを生成させる。本発明の方法においては WO 01/10814 に記述されたニトロキシアルカノールのような爆発の可能性のある中間体の使用を避けている。
US 5,703,073 においては（Ｓ）−ナプロキセンの（Ｏ）−ニトロシル化エステルの製造を（Ｓ）−ナプロキセンの酸塩化物を１，４−ブタンジオールと反応させて（Ｓ）−ナプロキセンの４−ヒドロキシブチルエステルを形成させ、次にこれを無水溶媒（ジクロロメタン）中で四フッ化ホウ酸ニトロソニウムと反応させて（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルを形成させることにより遂行している。
WO 95/09831 は（Ｓ）−ナプロキセンのナトリウム塩を４−ブロモブタン−１−オール又は４−クロロブタン−１−オールのようなハロ−ブタノールと反応させる方法を記述している。次いでエステルをＰＢｒ3などの存在下でハロゲン化する。別法として、ナトリウム塩誘導体を１，４−ジハロブタンと反応させることによりモノマーエステルを形成させる。末端にハロゲンを持つこのモノマーエステルを次に硝酸銀のような硝酸源と反応させる。この方法はクロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのような溶媒中で実行し得る。生成物の良好な収率を実現するために硝酸銀の使用は（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの大規模製造にとって経済的な欠点となる。
本発明の方法はスルホン化中間体を使用する。この中間体は容易に製造することができそして硝酸イオンと反応して（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルを形成させる点で高度の反応性を有する。スルホン化中間体の硝酸置換は文献に記述されている。
Cainelli, et al（Tetrahedron Lett., 1985, 28, 3369-3372）及び Cainelli, et al（Tetrahedron Lett., 1985, 41, 1385-1392）には、スルホン酸エステルのペンタン、トルエン又はベンゼンのような溶媒中で硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸イオンを担持するイオン交換体による置換が記述されている。この方法の間高温が使用され、このこ
とは本方法を大規模製造に使用するには安全でないものにする。
とは本方法を大規模製造に使用するには安全でないものにする。
Cainelli, et al（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 2637-2642）はアルキルメタンスルホナートをトルエン中で硝酸テトラブチルアンモニウムと反応させることによるスルホン酸エステルの硝酸置換を記述している。
Kawamura, et al.（Chem. Parm. Bull., 1990, 38, 2092-2096）ではアルキルフェニルスルホナートをトルエン中で硝酸テトラブチルアンモニウムと反応させている。
これらの先行技術文書に記述された化学量論的量で使用する硝酸テトラブチルアンモニウム源の費用は（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの大規模製造にとって経済的に望ましくない。より安価でありそして低分子量のアルカリ金属硝酸塩を使用することができる方法が経済的理由から好ましい。しかしながら、硝酸テトラブチルアンモニウムは相間移動触媒として不足当量的量で使用し得る。
Hwu, et al.（Synthesis, 1994, 471-474）にはスルホン酸から硝酸エステルの製造が記述されている。得られる最終製造物の低い安定性と共に比較的高い温度及び長い反応時間を使用することがこの方法を大規模製造により適さないものにしている。これに加えて、硝酸ナトリウムのモル過剰が本発明の場合の少なくとも２倍と多量であり、これが費用を増しそしてより一層廃棄物の問題を起こし得る。その上、Hwu, et al. の方法により得られる粗生成物は薬学的に許容できる純度を得るためにクロマトグラフィー又は蒸留のいずれかの方法により精製することが必要である。これらの二つの精製法の選択はいずれも（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの大規模製造にとって高く評価されない。
ES 2,073,995 はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドのような溶媒を使用するアルキルスルホナート又は４−トルエンスルホナート及び金属硝酸塩からの硝酸アルキルエステルの合成を開示している。例えば（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルから出発する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ニトロキシ）ブチルエステルの合成において溶媒としてジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドを使用すると、薬学的に許容できる品質を達成するためにクロマトグラフィー又は蒸留のいずれかにより精製することが必要な粗生成物が得られる。
要約すると、（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルのような医薬的品質の液体状バルク製造物及び（Ｓ）−ナプロキセン ４−（スルホニルオキシ）ブチルエステルのような中間体の製造のための、特に費用、製造時間、より環境に優しい溶媒の使用のような要因が工業的適用にとって重要である大規模製造に関してより便利なそしてより経済的に有効な方法が求められている。本発明はそのような方法を提供するものである。
本発明は（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルを製造するための新規方法を提供する。更に、それは（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルのような薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用である化合物を製造するための新規方法、特に前記エステルの大規模製造に関するそれを提供するものである。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの製造のための新規合成経路は
以下に２つの別々の経路、段階１ａ及び２並びに段階１ｂ、１ｃ及び２として記述する。
以下に２つの別々の経路、段階１ａ及び２並びに段階１ｂ、１ｃ及び２として記述する。
製造方法の段階１において式Ｉの化合物
は反応段階１ａにより又は別法として段階１ｂ及び１ｃの二段階方法により製造される。
段階１ａにおいて（Ｓ）−ナプロキセン
（Ｓ）−ナプロキセンの酸ハロゲン化物又は塩誘導体を式IIの化合物
（式中、Ｒ１はＨ又はＲＳＯ2であり、Ｒ２はＲＳＯ2であり、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9であり、そしてハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモである）と反応させて式Ｉの化合物とする。
ｉ）Ｒ１＝Ｒ２＝ＲＳＯ2の場合、反応は先行技術に記述された既知の方法により、例えば（Ｓ）−ナプロキセンから最初に製造される（Ｓ）−ナプロキセン ナトリウム塩を出発物質として使用して実施することができる。この塩は次にＲ１＝Ｒ２＝ＲＳＯ2である式IIの化合物と、先行技術（WO95/09831）に記述されたのと同様の条件を使用して反応させ得る。
iiａ）Ｒ１＝Ｈ及びＲ２＝ＲＳＯ2の場合、式Ｉの化合物はＲ１＝Ｈ及びＲ２＝ＲＳＯ2である式IIの化合物を（Ｓ）−ナプロキセンと式IIIの化合物につき下記に記述したのと同じ方法による酸触媒作用下で反応させることにより製造することができる。
iiiｂ）別法として、WO 01/10814 に記述されたように（Ｓ）−ナプロキセンを最初にその対応する酸ハロゲン化物に転化し得る。この（Ｓ）−ナプロキセンの酸塩化物を次にＲ１＝Ｈ及びＲ２＝ＲＳＯ2である式IIの化合物とピリジン又は炭酸カリウムのような塩基を使用して反応させて式Ｉの化合物とすることができる。
もう一つの別の方法として、式Ｉのような化合物を二段階方法で製造することができ、この場合
段階１ｂにおいて、（Ｓ）−ナプロキセンをＲ１及びＲ２が共にＨである式IIの化合物と反応させて式IIIの化合物
とし、次いで
段階１ｃにおいて、式IIIの化合物をＲがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9でありそしてハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモであるＲＳＯ2Ｃｌと反応させて式Ｉの化合物を収得し得る。
段階１ｂにおいて、（Ｓ）−ナプロキセンをＲ１及びＲ２が共にＨである式IIの化合物と反応させて式IIIの化合物
段階１ｃにおいて、式IIIの化合物をＲがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、フェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9でありそしてハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモであるＲＳＯ2Ｃｌと反応させて式Ｉの化合物を収得し得る。
エステル化段階１ｂはこの技術分野の当業者に知られた方法により、例えば（Ｓ）−ナプロキセン及び１，４−ブタンジオール（化合物II）を過塩素酸又は塩化水素ガスのような親水性の強酸及びモンモリロナイトと組み合わせた硫酸又はその塩、過塩素酸（例えば７０％）又はポリスチレンスルホン酸のような適当な酸、ゼオライト、酸性白土、砂からなる群より選ばれる酸性又は脱水剤で処理することにより実施することができる。
酸は気体、液体又は固体形体で使用し得る。固体の不均一な酸は比較的容易に反応溶液から濾別しそして大規模製造工程において再使用することができる。
エステル化段階１ｂに有用な他の結合試薬の例はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミド、塩化オキサリルのような酸塩化物、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル又は塩化シアヌル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロホスホン酸ジエチル、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム ヨージド及び２，２’−ジピリジル ジスルフィドのようなその他の試薬である。
反応段階１ｂはベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素、ｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素、メチルイソブチルケトンのようなケトン、テトラヒドロフラン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ジクロロメタン又はクロロベンゼンのような塩素化炭化水素、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で実施し得る。
好ましい溶媒は非極性及び／又は非酸性溶媒である。
別法として過剰の１，４−ブタンジオールを場合により上述のその他の有機溶媒のいずれかと混合して溶媒として使用し得る。
エステル化方法段階１ｂにおいて使用する溶媒の総量は出発物質の重量当たり０ないし
１００量の割合の間で変動し得る。
１００量の割合の間で変動し得る。
エステル化段階１ｂの温度は−１００℃ないし＋１３０℃の間、好ましくは０℃及び＋１２０℃の間とし得る。
段階１ｂで得られる式IIIの化合物は少なくとも９５％そして好ましくは９７％より高いクロマトグラフィー純度（抽出段階ｉ）及び約０．２％（ｗ／ｗ）より低い１，４−ブタンジオール含量（抽出段階ii）を有する式IIIの化合物を含む溶液を得るため二方向抽出の手段により精製することができる。抽出精製はバッチ式又は連続的に実行し得る。
抽出段階ｉ）
この反応段階においてはクロマトグラフィー純度が改善される。この抽出段階に使用する溶液はｉ）１，４−ブタンジオール、ii）水及び／又は低分子量脂肪族アルコール及びiii）炭化水素溶媒又は有機溶媒の炭化水素溶媒との混合物の混合物を含み得る。
この反応段階においてはクロマトグラフィー純度が改善される。この抽出段階に使用する溶液はｉ）１，４−ブタンジオール、ii）水及び／又は低分子量脂肪族アルコール及びiii）炭化水素溶媒又は有機溶媒の炭化水素溶媒との混合物の混合物を含み得る。
低分子量脂肪族アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
炭化水素溶媒はトルエン、クメン、キシレン、リグロイン、石油エーテル、ハロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどからなる群より選び得る。
適当な有機溶媒はメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルのようなエーテルならびに酢酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルのような脂肪族エステル、ジクロロメタンのようなハロアルカン又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
式IIIの精製した化合物は１，４−ブタンジオール、水及び／又は低分子量脂肪族アルコールの混合物中の溶液として得られる。
抽出段階ii）
この抽出は１，４−ブタンジオール含量を下げるために実施しそしてクロマトグラフィー純度が上述のように改良される抽出段階ｉ）の後に実施する。溶液はｉ）水及び／又は低分子量脂肪族アルコールの混合物及びii）有機溶媒又は有機溶媒の混合物を含み得る。
この抽出は１，４−ブタンジオール含量を下げるために実施しそしてクロマトグラフィー純度が上述のように改良される抽出段階ｉ）の後に実施する。溶液はｉ）水及び／又は低分子量脂肪族アルコールの混合物及びii）有機溶媒又は有機溶媒の混合物を含み得る。
低分子量脂肪族アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
適当な有機溶媒はトルエン、クメン、キシレンのような芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトンのようなケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル及び酢酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルのような脂肪族エステル、ジクロロメタンのようなハロアルカン又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
少なくとも９５％そして好ましくは９７％より高いクロマトグラフィー純度及び約０．２％（ｗ／ｗ）より低い１，４−ブタンジオール含量を有する式IIIの精製化合物は有機溶媒系中の溶液として得られそして次に場合により真空蒸留による揮発性溶媒の除去により単離し得る。
段階１ｃにおける反応条件は有機溶媒又は有機溶媒の混合物中の過剰のＲＳＯ2Ｃｌを含むのが適当であろう。
段階１ｃにおける適当な溶媒はトルエン、クメン、キシレンのような芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトンのようなケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのような脂肪族ニトリル及び酢酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルのような脂肪族エステル、ジクロロメタンのようなハロアルカン又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
段階１ｃにおける好ましい溶媒はトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸ブチル及び酢酸イソプロピルである。
塩基を段階１ｃにおいて添加してもよい。この塩基はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン及びＮ−メチル−ピペリジンからなる群より選び得る。好ましい塩基はトリエチルアミン及びＮ−メチルモルホリンである。
場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような触媒を段階１ｃにおいて使用し得る。
段階１ｃにおいて得られる式Ｉの化合物は場合により反溶媒（antisolvent）として炭化水素を使用する有機溶媒からの結晶化により精製して約９５％及び好ましくは約９７％の純度及び段階１ｂの出発物質として使用する（Ｓ）−ナプロキセンと同等又はより良い光学純度を有する結晶固体を得ることができる。
結晶化に使用する適当な溶媒はトルエン、クメン、キシレンのような芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトンのようなケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのような脂肪族ニトリルならびに酢酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルのような脂肪族エステル、又はそれらの混合物からなる群より選び得る。
段階１ｃに好ましい溶媒はトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸ブチル及び酢酸イソプロピルである。
結晶化に適当な反溶媒としてトルエン、クメン、キシレン、リグロイン、石油エーテル、ハロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどを使用し得る。
製造方法の段階２において、（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル（式IV）
は式Ｉの化合物を場合により溶媒の存在下で硝酸源と反応させることにより得られる。
この反応は硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（この場合アルキルは直鎖又は分枝鎖であり得るＣ1−Ｃ18アルキルである）からなる群より選ばれる硝酸源を使用して実施することができる。
好ましい硝酸源は硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、、硝酸マグネシウム及び硝酸カルシウムからなる群より選び得る。
段階２における適当な有機溶媒は好ましくはＮ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、テトラメチル尿素又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はアセトニトリルのようなニトリル、又はそれらの混合物からなる群より選び得る極性非プロトン性溶媒である。
その他の溶媒はトルエンのような芳香族炭化水素、ｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン、テトラヒドロフラン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、クロロベンゼンのような塩素化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル又は酢酸イソプロピルのような脂肪族エステル、、ニトロメタンのような硝酸化炭化水素、ポリエチレングリコールのようなエチレングリコール及びこれらの混合物であり得るが、場合によりメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール又はｔ−ブタノールのような脂肪族アルコールが添加される。
硝酸化段階２はまた場合により上記の有機溶媒のいずれかと組み合わせた水中でも実施し得る。
硝酸化段階２は場合により相間移動触媒を使用して実施し得る。
相間移動触媒としてはテトラアルキルアンモニウム塩、アリールアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、アリールアルキルホスホニウム塩、クラウンエーテル又はペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール又はポリエチレングリコールのようなエチレングリコール、又はそれらの混合物を使用し得る。
更に、洗浄剤を硝酸化段階２において出発物質の溶解度を高めるために使用し得る。
洗浄剤として任意の市販の非イオン性又はイオン性界面活性剤を単独で又は組み合わせ
て使用し得る。非イオン性界面活性剤はソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアートのような糖エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアラートのようなポリマー性界面活性剤からなる群より選び得る。
て使用し得る。非イオン性界面活性剤はソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアートのような糖エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアラートのようなポリマー性界面活性剤からなる群より選び得る。
イオン性界面活性剤はグリコール酸エトキシラートアルキルエーテル、アルカリ金属アルキル ３−スルホプロピルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム及びハロゲン化セチルトリメチルアンモニウムからなる群より選び得る。
かくして、硝酸化段階２は、場合により上に挙げた有機溶媒及び／又は相間移動触媒及び／又は洗浄剤のいずれかと組み合わせた水中で実施し得る。
段階２で得られる最終製造物の純度は好ましくは少なくとも約９７％、特に好ましくは少なくとも約９８％でありそして光学純度は（Ｓ）−ナプロキセン出発物質の光学純度と同等又はより優れているのが好ましい。
用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は１ないし４個のアルキル基を意味しそしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含む。
用語「Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル」はメチルフェニル、エチルフェニル、ｎ−プロピルフェニル、ｉ−プロピルフェニル、ｎ−ブチルフェニル、ｉ−ブチルフェニル及びｔ−ブチルフェニルを意味する。
用語「フェニルメチル」はベンジルを意味する。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」はフルオロ、クロロ及びブロモを指す。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」はフルオロ、クロロ及びブロモを指す。
用語「ハロフェニル」及び「ニトロフェニル」は１つ又はより多くのハロゲン又はニトロ基で置換されたフェニル基を指す。
用語「大規模」は「キログラムないし複数トン」の範囲の製造規模を意味する。
用語「大規模」は「キログラムないし複数トン」の範囲の製造規模を意味する。
方法段階１及び２で使用する温度は−１００℃ないし＋１３０℃の間とし得る。温度は１３０℃より低く保つのが好ましく、何故なら最終製造物の安定性は高温による影響を受けるかも知れないからである。特に好ましいのは室温及び１２０℃の間の温度である。
室温は１８℃及び２５℃の間の温度を意味するものとする。
室温は１８℃及び２５℃の間の温度を意味するものとする。
反応段階２は好ましくは９０℃より低い温度で実行する。
溶媒の総量は出発物質の重量当たり０ないし１００量の割合の間で変動し得る。
熟練者は異なる反応段階は異なる反応時間を必要とすることを正しく認識するであろう。
溶媒の総量は出発物質の重量当たり０ないし１００量の割合の間で変動し得る。
熟練者は異なる反応段階は異なる反応時間を必要とすることを正しく認識するであろう。
本発明の方法においてはニトロキシアルカノールのような爆発性中間体の使用を避ける。その上、新規方法は既知の方法より工業的及び環境的により一層有利である。
本発明の方法のもう一つの利点は出発物質の鏡像異性体純度が少なくとも最終製造物において維持されることである。
本発明の更に別の目的は式Ｉの化合物
（式中、Ｒはフェニルメチル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9でありそしてハロはフルオロ、クロロ及びブロモである）である。
本発明の別の目的はＲはＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フェニルメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9でありそしてハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモである式Ｉの化合物の薬学的に活性な化合物の製造のための中間体としての使用に関する。
本発明の更に別の目的はＲはＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フェニルメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ＣＦ3又はｎ−Ｃ4Ｆ9でありそしてハロゲンはフルオロ、クロロ又はブロモである式Ｉの化合物の（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの製造のための中間体としての使用に関する。
本発明の更に別の目的は段階１及び２において上に記述した方法により製造した（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの痛みの治療のための医薬の製造のための使用である。
本発明は以下の非制限的実施例においてより一層詳細に説明される。
中間体の製造
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルの合成
〔実施例１〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン（１５．５７ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール（７６．５ｇ，８５０ｍｍｏｌ）、硫酸水素ナトリウム一水和物（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍｌ）を８０℃で１７時間加熱した。室温に冷却後混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ１５．０ｇの赤色油状物を得た。酢酸エチル及びヘプタン（グラジエント１：８，３×１：４，１：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーと引き続く真空乾燥によりＨＰＬＣにより少なくとも９８％の純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル１４．２ｇ（６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, TMS) δ7.68 (app d, J=8Hz, 2H), 7.64 (app br s, 1H), 7.38 (app br
d, J=8Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 4.07 (app t, J=6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (q, J=7Hz, 1H), 3.50 (app t, J=6Hz, 2H), 2.15 (app br s, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.54 (d, J=7Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ174.7, 157.5, 135.6, 133.5, 129.1, 128.8, 127.0, 126.1, 125.8, 118.8, 105.4, 64.5, 61.9, 55.1, 45.3, 28.8, 24.8, 18.3. MS [M+NH4]+320.
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルの合成
〔実施例１〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン（１５．５７ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール（７６．５ｇ，８５０ｍｍｏｌ）、硫酸水素ナトリウム一水和物（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍｌ）を８０℃で１７時間加熱した。室温に冷却後混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ１５．０ｇの赤色油状物を得た。酢酸エチル及びヘプタン（グラジエント１：８，３×１：４，１：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーと引き続く真空乾燥によりＨＰＬＣにより少なくとも９８％の純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル１４．２ｇ（６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, TMS) δ7.68 (app d, J=8Hz, 2H), 7.64 (app br s, 1H), 7.38 (app br
d, J=8Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 4.07 (app t, J=6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (q, J=7Hz, 1H), 3.50 (app t, J=6Hz, 2H), 2.15 (app br s, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.54 (d, J=7Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ174.7, 157.5, 135.6, 133.5, 129.1, 128.8, 127.0, 126.1, 125.8, 118.8, 105.4, 64.5, 61.9, 55.1, 45.3, 28.8, 24.8, 18.3. MS [M+NH4]+320.
〔実施例２〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル、抽出による精製を使用する大規模操作
（Ｓ）−ナプロキセン（５．０ｋｇ，２１．７ｍｏｌ）を１，４−ブタンジオール（１９．６ｋｇ，２１７ｍｏｌ）と混合しそして撹拌した混合物を８０℃に加熱した。硫酸（４２．５ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた反応混合物を８０℃で６．５時間撹拌した。５０℃に冷却後、トルエン（３．３ｋｇ）、水（３．５ｋｇ）及びヘキサン（６．７ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を２７分間撹拌した。水層を有機層から分離した。トルエン（２．５ｋｇ）及びヘキサン（２．５ｋｇ）を水層に５０℃で添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。この水層の後者の抽出を同量のトルエン（２．５ｋｇ）及びヘキサン（２．５ｋｇ）を使用して２回繰り返した。トルエン（１３．０ｋｇ）及び０．２Ｍ炭酸カルシウム（水溶液）（１４．９ｋｇ）を水層に５０℃で添加しそして得られた二相系を２５分間撹拌しその後相分離した。水（１４．９ｋｇ）を有機層に５０℃で添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。この有機層の後者の抽出を水（１４．８ｋｇ）を使用して繰り返しそして相分離後有機層の量を真空蒸留によりトルエン中の生成物の濃度が５４．７％（ｗ／ｗ）になるまで減らした。この溶液から計算した単離収量は未消費出発物質（クエンチの時点において（Ｓ）−ナプロキセンの面積で２．７％が消費されなかった）についての補正をしないで５．６ｋｇ（８３％）の純粋（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルであり、このものは０．２％（ｗ／ｗ）の１，４−ブタンジオール含量及び０．１％（ｗ／ｗ）より少ない水含量を有した。クロマトグラフィー純度は面積で９９．５％であった。この溶液を更に処理することなく（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの合成（下記の実施例６）に使用した。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル、抽出による精製を使用する大規模操作
（Ｓ）−ナプロキセン（５．０ｋｇ，２１．７ｍｏｌ）を１，４−ブタンジオール（１９．６ｋｇ，２１７ｍｏｌ）と混合しそして撹拌した混合物を８０℃に加熱した。硫酸（４２．５ｇ，４３３ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた反応混合物を８０℃で６．５時間撹拌した。５０℃に冷却後、トルエン（３．３ｋｇ）、水（３．５ｋｇ）及びヘキサン（６．７ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を２７分間撹拌した。水層を有機層から分離した。トルエン（２．５ｋｇ）及びヘキサン（２．５ｋｇ）を水層に５０℃で添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。この水層の後者の抽出を同量のトルエン（２．５ｋｇ）及びヘキサン（２．５ｋｇ）を使用して２回繰り返した。トルエン（１３．０ｋｇ）及び０．２Ｍ炭酸カルシウム（水溶液）（１４．９ｋｇ）を水層に５０℃で添加しそして得られた二相系を２５分間撹拌しその後相分離した。水（１４．９ｋｇ）を有機層に５０℃で添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。この有機層の後者の抽出を水（１４．８ｋｇ）を使用して繰り返しそして相分離後有機層の量を真空蒸留によりトルエン中の生成物の濃度が５４．７％（ｗ／ｗ）になるまで減らした。この溶液から計算した単離収量は未消費出発物質（クエンチの時点において（Ｓ）−ナプロキセンの面積で２．７％が消費されなかった）についての補正をしないで５．６ｋｇ（８３％）の純粋（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルであり、このものは０．２％（ｗ／ｗ）の１，４−ブタンジオール含量及び０．１％（ｗ／ｗ）より少ない水含量を有した。クロマトグラフィー純度は面積で９９．５％であった。この溶液を更に処理することなく（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの合成（下記の実施例６）に使用した。
〔実施例３〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル、抽出による精製を使用する操作
（Ｓ）−ナプロキセン（２００ｇ，０．８６９ｍｏｌ）を１，４−ブタンジオール（７８３ｇ，８．６９ｍｏｌ）と混合しそして撹拌した混合物を８０℃に加熱した。硫酸（４．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた反応混合物を８０℃で３時間５０分撹拌しその後ＬＣによると＞９６％の転化率に達していた。トルエン（２１８ｍｌ）に次いで水（１３０ｍｌ）及びヘキサン（３１２ｍｌ）を添加すると内部温度は５０℃に低下しそして得られた二相系を１０分間撹拌しその後相分離した。１，４−ブタンジオール（１００ｍｌ）を５０℃で有機層に添加しそして得られた二相系を５分間撹拌しその後相分離した。１，４−ブタンジオール層を水層に添加しそしてトルエン層を１，４−ブタンジオール（１００ｍｌ）で再抽出した。第二の１，４−ブタンジオール層を水層に添加しそして合わせた水層ををトルエン（１１０ｍｌ）及びヘキサン（１５６ｍｌ）の混合物で５０℃で抽出した。相分離後有機層を１，４−ブタンジオール（２×５０ｍｌ）で２回５０℃で抽出しそして１，４−ブタンジオール層を水層に添加した。合わせた水層をトルエン（７００ｍｌ）及び０．２Ｍ炭酸カリウム（水溶液）（８００ｍｌ）の間で５０℃で１０分間撹拌しながら抽出しその後相分離した。有機層を水（６００ｍｌ）で２回５０℃で抽出しそして次に有機層を真空下で蒸留して乾燥に至らせた。これにより９９．２％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルの２２５ｇ（９５％）を得た。収率をＬＣ応答因子及び未消費出発物質（（Ｓ）−ナプロキセンの面積で３．２６％がクエンチの時点で消費されなかった）について補正する。（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルは更に処理することなく（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの合成（下記の実施例４）に使用した。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル、抽出による精製を使用する操作
（Ｓ）−ナプロキセン（２００ｇ，０．８６９ｍｏｌ）を１，４−ブタンジオール（７８３ｇ，８．６９ｍｏｌ）と混合しそして撹拌した混合物を８０℃に加熱した。硫酸（４．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた反応混合物を８０℃で３時間５０分撹拌しその後ＬＣによると＞９６％の転化率に達していた。トルエン（２１８ｍｌ）に次いで水（１３０ｍｌ）及びヘキサン（３１２ｍｌ）を添加すると内部温度は５０℃に低下しそして得られた二相系を１０分間撹拌しその後相分離した。１，４−ブタンジオール（１００ｍｌ）を５０℃で有機層に添加しそして得られた二相系を５分間撹拌しその後相分離した。１，４−ブタンジオール層を水層に添加しそしてトルエン層を１，４−ブタンジオール（１００ｍｌ）で再抽出した。第二の１，４−ブタンジオール層を水層に添加しそして合わせた水層ををトルエン（１１０ｍｌ）及びヘキサン（１５６ｍｌ）の混合物で５０℃で抽出した。相分離後有機層を１，４−ブタンジオール（２×５０ｍｌ）で２回５０℃で抽出しそして１，４−ブタンジオール層を水層に添加した。合わせた水層をトルエン（７００ｍｌ）及び０．２Ｍ炭酸カリウム（水溶液）（８００ｍｌ）の間で５０℃で１０分間撹拌しながら抽出しその後相分離した。有機層を水（６００ｍｌ）で２回５０℃で抽出しそして次に有機層を真空下で蒸留して乾燥に至らせた。これにより９９．２％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルの２２５ｇ（９５％）を得た。収率をＬＣ応答因子及び未消費出発物質（（Ｓ）−ナプロキセンの面積で３．２６％がクエンチの時点で消費されなかった）について補正する。（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステルは更に処理することなく（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの合成（下記の実施例４）に使用した。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル（IV）の製造のための中間体とし
て適当なスルホン酸エステルの合成
〔実施例４〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル、クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（７．３３ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）と室温で撹拌しながら混合した。この混合物に又４−トルエンスルホニルクロリド（６．０１ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）も室温で混合した。得られた混合物を４０℃の浴温で７時間温め、その後更に４−トルエンスルホニルクロリド（０．９２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応をその後更に１８時間４０℃の浴温で継続した。混合物を室温まで放冷した後、１０％塩酸水溶液（３０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。撹拌を約１５分間継続するとその時二相が分離しそしてトルエン層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。トルエン層を次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ黄色油状物を得た。酢酸エチル／イソヘキサンで溶離（段階的グラジエント２×１：８，２×１：６，３×１：４及び３×１：２）するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ３０℃で一晩真空乾燥後９．８０ｇ（収率８９％）の純粋な表題化合物を透明な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (app d, J=8Hz, 2H), 7.69 (app d, J=8Hz, 2H), 7.63 (app br
s, 1H), 7.36 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.30 (app d, J=8Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H),
3.98-4.60 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.50-1.66 (m,
4H), 1,55 (d, J=7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.9, 158.1, 145.2, 136.0, 134.1,
133.4, 130.3, 129.6, 129.3, 128.2, 127.6, 126.6, 126.3, 119.4, 106.0, 70.2, 64.1, 55.7, 45.8, 25.8, 25.1, 22.0, 18.8. MS [M+NH4]+ 474.
て適当なスルホン酸エステルの合成
〔実施例４〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル、クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（７．３３ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）と室温で撹拌しながら混合した。この混合物に又４−トルエンスルホニルクロリド（６．０１ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．７ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）も室温で混合した。得られた混合物を４０℃の浴温で７時間温め、その後更に４−トルエンスルホニルクロリド（０．９２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応をその後更に１８時間４０℃の浴温で継続した。混合物を室温まで放冷した後、１０％塩酸水溶液（３０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。撹拌を約１５分間継続するとその時二相が分離しそしてトルエン層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。トルエン層を次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ黄色油状物を得た。酢酸エチル／イソヘキサンで溶離（段階的グラジエント２×１：８，２×１：６，３×１：４及び３×１：２）するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ３０℃で一晩真空乾燥後９．８０ｇ（収率８９％）の純粋な表題化合物を透明な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (app d, J=8Hz, 2H), 7.69 (app d, J=8Hz, 2H), 7.63 (app br
s, 1H), 7.36 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.30 (app d, J=8Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H),
3.98-4.60 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.50-1.66 (m,
4H), 1,55 (d, J=7Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.9, 158.1, 145.2, 136.0, 134.1,
133.4, 130.3, 129.6, 129.3, 128.2, 127.6, 126.6, 126.3, 119.4, 106.0, 70.2, 64.1, 55.7, 45.8, 25.8, 25.1, 22.0, 18.8. MS [M+NH4]+ 474.
〔実施例５〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン （４−ヒドロキシブチル）エステル（８．３７ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３．６８ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）を三つ頚丸底フラスコに加えた。混合物を撹拌しそして得られた透明溶液にトリエチルアミン（３．０７ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下し、添加の間温度が６０℃に上昇した。白色固体の沈殿が生成しそのため撹拌が困難になり、撹拌し易くするためトルエン（４０ｍｌ）を添加した。添加を完了し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加しそして存在する固体を溶解するため反応混合物を６０℃に加熱した。固体の溶解後、混合物を分離漏斗に傾瀉しそして二相を熱いうちに分離した。ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を有機相にゆっくり添加し温度を５０℃に維持すると、いくらかの沈殿形成が起こった。これらの混合物を室温まで放冷しそして室温で３時間放置した。沈殿した製造物を濾過して集めそして固体をｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄しそして次に真空下で３０℃で乾燥させた。収量は８．５２ｇ（８１％）の白色固体、ＨＰＬＣ純度は＞９５％であった。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (app d, J=8Hz, 2H), 7.65 (app br s, 1H), 7.39 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (q, J=7Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J=7Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ 174.5, 157.6, 135.6, 133.6, 129.2, 128.8, 127.1, 126.1, 125.8, 119.0, 105.5, 69.2, 63.7, 55.2, 45.4, 37.2, 25.7, 24.7, 18.3. MS [M+NH4]+ 398.
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン （４−ヒドロキシブチル）エステル（８．３７ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３．６８ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）を三つ頚丸底フラスコに加えた。混合物を撹拌しそして得られた透明溶液にトリエチルアミン（３．０７ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下し、添加の間温度が６０℃に上昇した。白色固体の沈殿が生成しそのため撹拌が困難になり、撹拌し易くするためトルエン（４０ｍｌ）を添加した。添加を完了し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加しそして存在する固体を溶解するため反応混合物を６０℃に加熱した。固体の溶解後、混合物を分離漏斗に傾瀉しそして二相を熱いうちに分離した。ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を有機相にゆっくり添加し温度を５０℃に維持すると、いくらかの沈殿形成が起こった。これらの混合物を室温まで放冷しそして室温で３時間放置した。沈殿した製造物を濾過して集めそして固体をｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄しそして次に真空下で３０℃で乾燥させた。収量は８．５２ｇ（８１％）の白色固体、ＨＰＬＣ純度は＞９５％であった。
1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (app d, J=8Hz, 2H), 7.65 (app br s, 1H), 7.39 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (q, J=7Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J=7Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ 174.5, 157.6, 135.6, 133.6, 129.2, 128.8, 127.1, 126.1, 125.8, 119.0, 105.5, 69.2, 63.7, 55.2, 45.4, 37.2, 25.7, 24.7, 18.3. MS [M+NH4]+ 398.
〔実施例６〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用する大規模操作
実施例２で得られた（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（４．６ｋ
ｇのトルエンを混合した５．６ｋｇ，１８．５ｍｏｌ）溶液にトルエン（２４．６ｋｇ）を添加しそして得られた溶液を撹拌しそして３５℃に加熱した。塩化メタンスルホニル（２．６ｋｇ，２２．７ｍｏｌ）を１分間かけて添加しそして添加容器をトルエン（２部分に分割した６．１ｋｇ）で洗浄し洗浄相を反応混合物中に送るようにした。Ｎ−メチルモルホリン（２．１ｋｇ，２０．８ｍｏｌ）を効率的な撹拌をしながら５４分間に亙って添加し、その間に内部温度は３８．５℃から４５．８℃に上昇した。添加容器をトルエン（２部分に分割した３．１ｋｇ）で洗浄し洗浄相を反応混合物中に送るようにした。反応混合物は次に４３℃で４時間撹拌そその後温度を５８℃に上げた。この温度に達した時０．１Ｍ硫酸（２２．４ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を５８℃で２２分間撹拌しその後相分離した。有機層を水（２２．４ｋｇ）と混合しそして得られた二相系を５８℃で１６分間撹拌した後相分離しそして次に有機層の温度を６１℃に上げた。有機層を５時間１５分かけて３℃に冷却するとスラリーが生成しこれを濾過した。得られた固体をトルエン（９．８ｋｇ）で２０℃で洗浄しそして濾過ケーキに窒素ガスを約６０分間吹き付けて乾燥させた。得られた結晶をトルエン（３１ｋｇ）を使用して同じ操作により再結晶させそして濾過した結晶をトルエン（９．７ｋｇ）で２０℃で洗浄しそして真空下で３６℃で２０時間乾燥させた後９９．５％のクロマトグラフィー純度、９７．６％（ｗ／ｗ）の分析値及び９９．８％エナンチオマー余剰の光学純度を有する純粋な（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル５．０ｋｇ（７１％）を得た。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用する大規模操作
実施例２で得られた（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（４．６ｋ
ｇのトルエンを混合した５．６ｋｇ，１８．５ｍｏｌ）溶液にトルエン（２４．６ｋｇ）を添加しそして得られた溶液を撹拌しそして３５℃に加熱した。塩化メタンスルホニル（２．６ｋｇ，２２．７ｍｏｌ）を１分間かけて添加しそして添加容器をトルエン（２部分に分割した６．１ｋｇ）で洗浄し洗浄相を反応混合物中に送るようにした。Ｎ−メチルモルホリン（２．１ｋｇ，２０．８ｍｏｌ）を効率的な撹拌をしながら５４分間に亙って添加し、その間に内部温度は３８．５℃から４５．８℃に上昇した。添加容器をトルエン（２部分に分割した３．１ｋｇ）で洗浄し洗浄相を反応混合物中に送るようにした。反応混合物は次に４３℃で４時間撹拌そその後温度を５８℃に上げた。この温度に達した時０．１Ｍ硫酸（２２．４ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を５８℃で２２分間撹拌しその後相分離した。有機層を水（２２．４ｋｇ）と混合しそして得られた二相系を５８℃で１６分間撹拌した後相分離しそして次に有機層の温度を６１℃に上げた。有機層を５時間１５分かけて３℃に冷却するとスラリーが生成しこれを濾過した。得られた固体をトルエン（９．８ｋｇ）で２０℃で洗浄しそして濾過ケーキに窒素ガスを約６０分間吹き付けて乾燥させた。得られた結晶をトルエン（３１ｋｇ）を使用して同じ操作により再結晶させそして濾過した結晶をトルエン（９．７ｋｇ）で２０℃で洗浄しそして真空下で３６℃で２０時間乾燥させた後９９．５％のクロマトグラフィー純度、９７．６％（ｗ／ｗ）の分析値及び９９．８％エナンチオマー余剰の光学純度を有する純粋な（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル５．０ｋｇ（７１％）を得た。
〔実施例７〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（２００ｇ，０．６６１ｍｏｌ）及びトルエン（１．４０Ｌ）を混合しそして得られた溶液を撹拌しそして４０℃に加熱した。塩化メタンスルホニル（８５．０ｇ，２２．７ｍｏｌ）を添加しそして混合物を４０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（７１．７ｇ，０．７０９ｍｏｌ）を１０分間かけて効率的に撹拌しながら添加した。反応混合物を次に４０℃で３時間１５分撹拌しその後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（６．８ｇ，０．０６７ｍｏｌ）を添加した。更に６０分間４０℃で撹拌後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（３．３ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を添加しそして反応を更に８０分間継続させた（合計反応時間は４時間３５分）。その後反応はＬＣによると完了しそして０．１Ｍ硫酸（７００ｍｌ）を添加した。得られた二相系を４０℃で１５分間撹拌しその後相分離した。有機層を水（７００ｍｌ）と混合しそして得られた二相系を６０℃に加熱しながら４０分間撹拌した後トルエンの別のもう一つの部分（１００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を添加した。撹拌を６０℃で更に１５分間継続しその後相分離した。次いで有機層の量をトルエンの約半量（約６００ｍｌ）が残存するように６０℃のジャケット温度で真空蒸留により減らした。ｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）を添加しそして内部温度を５３℃から４℃に２時間かけて冷却後スラリーが得られこれを濾過した。反応器中に残った固体を含む単離固体をｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）で洗浄しそして真空下４０℃で７時間乾燥させて９８．６％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル２３２ｇ（９２％）を得た。
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル、結晶化による精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（２００ｇ，０．６６１ｍｏｌ）及びトルエン（１．４０Ｌ）を混合しそして得られた溶液を撹拌しそして４０℃に加熱した。塩化メタンスルホニル（８５．０ｇ，２２．７ｍｏｌ）を添加しそして混合物を４０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（７１．７ｇ，０．７０９ｍｏｌ）を１０分間かけて効率的に撹拌しながら添加した。反応混合物を次に４０℃で３時間１５分撹拌しその後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（６．８ｇ，０．０６７ｍｏｌ）を添加した。更に６０分間４０℃で撹拌後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（３．３ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を添加しそして反応を更に８０分間継続させた（合計反応時間は４時間３５分）。その後反応はＬＣによると完了しそして０．１Ｍ硫酸（７００ｍｌ）を添加した。得られた二相系を４０℃で１５分間撹拌しその後相分離した。有機層を水（７００ｍｌ）と混合しそして得られた二相系を６０℃に加熱しながら４０分間撹拌した後トルエンの別のもう一つの部分（１００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を添加した。撹拌を６０℃で更に１５分間継続しその後相分離した。次いで有機層の量をトルエンの約半量（約６００ｍｌ）が残存するように６０℃のジャケット温度で真空蒸留により減らした。ｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）を添加しそして内部温度を５３℃から４℃に２時間かけて冷却後スラリーが得られこれを濾過した。反応器中に残った固体を含む単離固体をｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）で洗浄しそして真空下４０℃で７時間乾燥させて９８．６％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル２３２ｇ（９２％）を得た。
〔実施例８〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホニルクロリド（７．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）と混合しそして得られた溶液を室温で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（３．７ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら１０分間かけて添加した。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌しその後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（０．３３ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に２５分間撹拌後０．１０Ｍの硫酸５０ｍｌを添加した。抽出及び相分離後有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層の量を真空蒸留により約１５ｍｌに減らしそして次に温度を６０℃に上げた。ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を添加しそして温度を１時間かけて０℃に下げその後固体を濾過した。結晶をｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄しそして真空下で４０℃で乾燥させて９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル１４．１ｇ（９７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (app d, J=8.6Hz, 2H), 7.68 (app d, J=1.3Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.16 (app dd, J1=8.6Hz, J2=2.5Hz, 1H), 7.13 (app, d, J=2.5Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (q, J=7.1Hz, 1H), 1.56-1.62 (m, 7H).
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホニルクロリド（７．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）と混合しそして得られた溶液を室温で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（３．７ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら１０分間かけて添加した。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌しその後Ｎ−メチルモルホリンの別のもう一つの部分（０．３３ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に２５分間撹拌後０．１０Ｍの硫酸５０ｍｌを添加した。抽出及び相分離後有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層の量を真空蒸留により約１５ｍｌに減らしそして次に温度を６０℃に上げた。ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を添加しそして温度を１時間かけて０℃に下げその後固体を濾過した。結晶をｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄しそして真空下で４０℃で乾燥させて９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル１４．１ｇ（９７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (app d, J=8.6Hz, 2H), 7.68 (app d, J=1.3Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.16 (app dd, J1=8.6Hz, J2=2.5Hz, 1H), 7.13 (app, d, J=2.5Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (q, J=7.1Hz, 1H), 1.56-1.62 (m, 7H).
〔実施例９〕
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）と混合しそして得られた溶液を撹拌しながら５℃に冷却した。４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１０．４ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた溶液に５℃でＮ−メチルモルホリン（４．３ｍｌ，３９．１ｍｍｏｌ）を効率的に撹拌しながら添加した。白色沈殿が徐々に形成されそして反応混合物を５℃で一晩撹拌しその後ＬＣは９１％の転化を示した。希硫酸（０．１Ｍ，２０ｍｌ）を添加しそして得られたスラリーを１５分間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加しそして混合物を４０℃に加熱して二相性混合物を形成させた。有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄しそして次に真空蒸留を使用して当初液量の半量に濃縮した。０℃に冷却しそしてこの温度で２時間撹拌してスラリーを形成させ、これから固体を濾過により分離した。この固体をヘキサン（５３ｍｌ）を反溶媒として使用して酢酸エチル（２３ｍｌ）から再結晶させた。結晶を濾過しそしてヘキサンで洗浄しそして真空下で４０℃で乾燥させて＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル１０．１ｇ（６４％）を得た。融点７４−７５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 7.75-7.82 (m, 2H), 7.71 (app d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 (app d, J=1Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.38 (app dd, J1=8.5Hz, J2=1.8Hz, 1H), 7.16 (app dd, J1=8.5Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.12 (app d, J=2.5Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.51-1.66 (m, 7H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.9, 158.0, 140.8, 135.9, 134.8, 134.0, 129.9, 129.5, 129.2, 127.5, 126.4, 126.2, 119.4, 105.9, 70.6, 63.9, 55.6, 45.7, 25.7, 25.0, 18.7. MS [M+NH4]+494.
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ヒドロキシブチルエステル（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）と混合しそして得られた溶液を撹拌しながら５℃に冷却した。４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１０．４ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）を添加しそして得られた溶液に５℃でＮ−メチルモルホリン（４．３ｍｌ，３９．１ｍｍｏｌ）を効率的に撹拌しながら添加した。白色沈殿が徐々に形成されそして反応混合物を５℃で一晩撹拌しその後ＬＣは９１％の転化を示した。希硫酸（０．１Ｍ，２０ｍｌ）を添加しそして得られたスラリーを１５分間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加しそして混合物を４０℃に加熱して二相性混合物を形成させた。有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄しそして次に真空蒸留を使用して当初液量の半量に濃縮した。０℃に冷却しそしてこの温度で２時間撹拌してスラリーを形成させ、これから固体を濾過により分離した。この固体をヘキサン（５３ｍｌ）を反溶媒として使用して酢酸エチル（２３ｍｌ）から再結晶させた。結晶を濾過しそしてヘキサンで洗浄しそして真空下で４０℃で乾燥させて＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル１０．１ｇ（６４％）を得た。融点７４−７５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 7.75-7.82 (m, 2H), 7.71 (app d, J=8.6Hz, 2H), 7.65 (app d, J=1Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.38 (app dd, J1=8.5Hz, J2=1.8Hz, 1H), 7.16 (app dd, J1=8.5Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.12 (app d, J=2.5Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.51-1.66 (m, 7H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.9, 158.0, 140.8, 135.9, 134.8, 134.0, 129.9, 129.5, 129.2, 127.5, 126.4, 126.2, 119.4, 105.9, 70.6, 63.9, 55.6, 45.7, 25.7, 25.0, 18.7. MS [M+NH4]+494.
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルの製造
〔実施例１０〕
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル（４．０５ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（１．５１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ，８ｍｌ）と混合しそして混合物を撹拌しながら７０℃の油浴で２１時間加熱した。水（３０ｍｌ）を撹拌しながら添加しそして油性生成物を完全に分離しそして第一の水層から分離後更に２×２０ｍｌの水で洗浄した。得られた油状物を次にトルエン（２０＋１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分配しそして相分離後有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ２．６４ｇのオレンジ色油状物を得た。第一の水層をトルエン（３０＋１０ｍｌ）で再抽出しそしてこの第二のトルエン層も又硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせより粘性でないオレンジ色油状物０．４７ｇを得た。２つの油状残留物を合わせそして酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離（段階的グラジエント１：８，３×１：４及び１：２）するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして真空下３０℃で一晩乾燥後純粋な（Ｓ
）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル（透明粘稠の油状物）２．６１ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR δ 7.70 (app d, J=8Hz, 2H), 7.65 (app br s, 1H), 7.38 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (q, J=8Hz, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.58 (d, J=7Hz, 3H) ; 13C NMR δ 175.0, 158.1, 136.0, 134.1, 129.6, 129.3, 127.6, 126.5, 126.3, 119.5, 106.0, 72.9, 64.1, 55.7, 45.9, 25.3, 23.9, 18.7. MS [M+NH4]+ 365.
〔実施例１０〕
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル（４．０５ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（１．５１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ，８ｍｌ）と混合しそして混合物を撹拌しながら７０℃の油浴で２１時間加熱した。水（３０ｍｌ）を撹拌しながら添加しそして油性生成物を完全に分離しそして第一の水層から分離後更に２×２０ｍｌの水で洗浄した。得られた油状物を次にトルエン（２０＋１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分配しそして相分離後有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせ２．６４ｇのオレンジ色油状物を得た。第一の水層をトルエン（３０＋１０ｍｌ）で再抽出しそしてこの第二のトルエン層も又硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥に至らせより粘性でないオレンジ色油状物０．４７ｇを得た。２つの油状残留物を合わせそして酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離（段階的グラジエント１：８，３×１：４及び１：２）するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして真空下３０℃で一晩乾燥後純粋な（Ｓ
）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル（透明粘稠の油状物）２．６１ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR δ 7.70 (app d, J=8Hz, 2H), 7.65 (app br s, 1H), 7.38 (app br d, J=8Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (q, J=8Hz, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.58 (d, J=7Hz, 3H) ; 13C NMR δ 175.0, 158.1, 136.0, 134.1, 129.6, 129.3, 127.6, 126.5, 126.3, 119.5, 106.0, 72.9, 64.1, 55.7, 45.9, 25.3, 23.9, 18.7. MS [M+NH4]+ 365.
キラルＨＰＬＣで測定した結果存在する（Ｒ）−鏡像異性体の量は３．４６％であった。このバッチの製造及び下記の実施例１１及び１２のそれも含めて使用した（Ｓ）−ナプロキセンのバッチはキラルＨＰＬＣで測定した場合３．３５％の（Ｒ）−鏡像異性体を含む。
〔実施例１１〕
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル（３．４０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（７．０Ｍ水溶液の１０．６ｍｌ，７４．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１７ｍｌ）と混合しそして得られた二相系を１００℃で６日間撹拌した。室温に冷却後トルエン層を分離しそして水層をさらにトルエン（１０ｍｌ）で抽出した。２つのトルエン部分を合わせそして蒸発させて乾燥に至らせた。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離（段階的グラジエント２×１：８，１：６及び３×１：４）するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しそして真空下３０℃で一晩乾燥後純粋な（Ｓ）−ナプロキセン
４−ニトロキシブチルエステル２．２０ｇ（収率８５％）を得た。スペクトルのデータは上の実施例１０のそれと同じであった。キラルＨＰＬＣで測定した結果存在した（Ｒ）−鏡像異性体の量は３．４７％であった。このバッチの製造及び又上記実施例１０及び下記の１２のそれにも使用した（Ｓ）−ナプロキセンのバッチはキラルＨＰＬＣで測定した場合３．３５％の（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（トルエンスルホニルオキシ）ブチルエステル（３．４０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（７．０Ｍ水溶液の１０．６ｍｌ，７４．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１７ｍｌ）と混合しそして得られた二相系を１００℃で６日間撹拌した。室温に冷却後トルエン層を分離しそして水層をさらにトルエン（１０ｍｌ）で抽出した。２つのトルエン部分を合わせそして蒸発させて乾燥に至らせた。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離（段階的グラジエント２×１：８，１：６及び３×１：４）するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しそして真空下３０℃で一晩乾燥後純粋な（Ｓ）−ナプロキセン
４−ニトロキシブチルエステル２．２０ｇ（収率８５％）を得た。スペクトルのデータは上の実施例１０のそれと同じであった。キラルＨＰＬＣで測定した結果存在した（Ｒ）−鏡像異性体の量は３．４７％であった。このバッチの製造及び又上記実施例１０及び下記の１２のそれにも使用した（Ｓ）−ナプロキセンのバッチはキラルＨＰＬＣで測定した場合３．３５％の（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。
〔実施例１２〕
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルを基本的に上記実施例４により但し（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（８．３３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（３．７２ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＲ，２３ｍｌ）から出発して製造した。使用した反応温度は８０℃及び反応時間は２１時間であった。トルエン及び水の間の抽出を使用する処理後の粗製造物７．３０ｇを得た。これをヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて上記実施例４のそれと同じ分光データを有する純粋な製造物５．６２ｇ（７４％）を得た。存在する（Ｒ）−鏡像異性体の量はキラルＨＰＬＣにより測定して１．９８％であった。この実施例並びに上記実施例１０及び１１において中間体を製造するために使用した（Ｓ）−ナプロキセンのバッチは３．３５％を超える（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいることから、実施例５に記述した（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの結晶化の間に光学純度に関しても改良が成された。
クロマトグラフィーによる精製を使用
（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステルを基本的に上記実施例４により但し（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（８．３３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（３．７２ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＲ，２３ｍｌ）から出発して製造した。使用した反応温度は８０℃及び反応時間は２１時間であった。トルエン及び水の間の抽出を使用する処理後の粗製造物７．３０ｇを得た。これをヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させて上記実施例４のそれと同じ分光データを有する純粋な製造物５．６２ｇ（７４％）を得た。存在する（Ｒ）−鏡像異性体の量はキラルＨＰＬＣにより測定して１．９８％であった。この実施例並びに上記実施例１０及び１１において中間体を製造するために使用した（Ｓ）−ナプロキセンのバッチは３．３５％を超える（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいることから、実施例５に記述した（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステルの結晶化の間に光学純度に関しても改良が成された。
〔実施例１３〕
大規模実施例
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．６ｋｇ，４．２ｍｏｌ）を硝酸リチウム（０．９０ｋｇ，１３ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（６．８ｋｇ）と混合しそして混合物を窒素ガス下で７５〜７８℃で１２時間４０分撹拌しこの時ＬＣは９９．９％の転化を示した。温度が２０〜２２℃に下がった後混合物を窒素ガス下でそのまま２０時間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル（４．９ｋｇ）及び０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（６．９ｋｇ）を添加しそして生ずる二相系を１６時間撹拌その後相分離した。有機相を水（６．６ｋｇ）で１７分間洗浄後相分離しそしてこの抽出を水（６．６ｋｇ）を使用して繰り返して相分離後０．１％（ｗ／ｗ）より少ないＮＭＰを含む有機層を得た。有機層を濾過してすべての固体を除きそして４０℃から４６℃の間のジャケット温度で真空蒸留後乾燥に至らせ、（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．０４ｋｇ（７３％）を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー純度は９８．６％、分析値９８．６％（ｗ／ｗ）、水含量＜０．１％（ｗ／ｗ）、tert−ブチルメチルエーテル含量０．３％（ｗ／ｗ）、ＮＭＰ含量０．１％（ｗ／ｗ）及びブタンジオール含量０．１％（ｗ／ｗ）であった。ＬＣを使用して測定した光学純度は９９．８％エナンチオマー余剰であった。
大規模実施例
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．６ｋｇ，４．２ｍｏｌ）を硝酸リチウム（０．９０ｋｇ，１３ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（６．８ｋｇ）と混合しそして混合物を窒素ガス下で７５〜７８℃で１２時間４０分撹拌しこの時ＬＣは９９．９％の転化を示した。温度が２０〜２２℃に下がった後混合物を窒素ガス下でそのまま２０時間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル（４．９ｋｇ）及び０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（６．９ｋｇ）を添加しそして生ずる二相系を１６時間撹拌その後相分離した。有機相を水（６．６ｋｇ）で１７分間洗浄後相分離しそしてこの抽出を水（６．６ｋｇ）を使用して繰り返して相分離後０．１％（ｗ／ｗ）より少ないＮＭＰを含む有機層を得た。有機層を濾過してすべての固体を除きそして４０℃から４６℃の間のジャケット温度で真空蒸留後乾燥に至らせ、（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．０４ｋｇ（７３％）を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー純度は９８．６％、分析値９８．６％（ｗ／ｗ）、水含量＜０．１％（ｗ／ｗ）、tert−ブチルメチルエーテル含量０．３％（ｗ／ｗ）、ＮＭＰ含量０．１％（ｗ／ｗ）及びブタンジオール含量０．１％（ｗ／ｗ）であった。ＬＣを使用して測定した光学純度は９９．８％エナンチオマー余剰であった。
〔実施例１４〕
大規模実施例
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｋｇ，５．３ｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（２．２ｋｇ，２６ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ，１２．２ｋｇ）と混合しそして混合物を窒素ガス下で７６℃で２１．５時間撹拌しその後ジャケット温度を６５℃に下げた。この温度で更に１０時間撹拌後ＬＣは９９．９％の転化を示した。温度が２１−２２℃に下がった後混合物を窒素ガス下でそのまま１１．５時間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル（５．９ｋｇ）及び０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（８．０ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。有機相を水（８．０ｋｇ）で１５分間洗浄後相分離しそしてこの抽出を水（８．０ｋｇ）を使用して繰り返して相分離後０．１％（ｗ／ｗ）より少ないＮＭＰを含む有機層を得た。有機層を濾過してすべての固体を除きそして４３℃の間のジャケット温度で真空蒸留後乾燥に至らせそして（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．４３ｋｇ（７７％）を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー純度は９８．４％、分析値９７．８％（ｗ／ｗ）、水含量０．１％（ｗ／ｗ）、tert−ブチルメチルエーテル含量０．３％（ｗ／ｗ）、ＮＭＰ含量０．２％（ｗ／ｗ）及びブタンジオール含量０．１％（ｗ／ｗ）であった。ＬＣを使用して測定した光学純度は９９．８％エナンチオマー余剰であった。
大規模実施例
（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｋｇ，５．３ｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（２．２ｋｇ，２６ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ，１２．２ｋｇ）と混合しそして混合物を窒素ガス下で７６℃で２１．５時間撹拌しその後ジャケット温度を６５℃に下げた。この温度で更に１０時間撹拌後ＬＣは９９．９％の転化を示した。温度が２１−２２℃に下がった後混合物を窒素ガス下でそのまま１１．５時間撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル（５．９ｋｇ）及び０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（８．０ｋｇ）を添加しそして得られた二相系を１５分間撹拌しその後相分離した。有機相を水（８．０ｋｇ）で１５分間洗浄後相分離しそしてこの抽出を水（８．０ｋｇ）を使用して繰り返して相分離後０．１％（ｗ／ｗ）より少ないＮＭＰを含む有機層を得た。有機層を濾過してすべての固体を除きそして４３℃の間のジャケット温度で真空蒸留後乾燥に至らせそして（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．４３ｋｇ（７７％）を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー純度は９８．４％、分析値９７．８％（ｗ／ｗ）、水含量０．１％（ｗ／ｗ）、tert−ブチルメチルエーテル含量０．３％（ｗ／ｗ）、ＮＭＰ含量０．２％（ｗ／ｗ）及びブタンジオール含量０．１％（ｗ／ｗ）であった。ＬＣを使用して測定した光学純度は９９．８％エナンチオマー余剰であった。
〔実施例１５〕
スルホラン（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（３．０３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（１．７０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８３℃で３１時間加熱しこの時ＬＣは＞９９．５％の転化を示した。反応混合物を室温まで冷却しその後水（２４ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（２４ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（２４ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これにより約１４％のスルホランを含む油状物が得られそして油状生成物は次いでtert−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）に再溶解した。この溶液を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させそして真空下で揮発性物質を除いて黄色油状物を得、これを更に真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル２．０６ｇ（７４％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
スルホラン（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（３．０３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（１．７０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８３℃で３１時間加熱しこの時ＬＣは＞９９．５％の転化を示した。反応混合物を室温まで冷却しその後水（２４ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（２４ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（２４ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これにより約１４％のスルホランを含む油状物が得られそして油状生成物は次いでtert−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）に再溶解した。この溶液を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させそして真空下で揮発性物質を除いて黄色油状物を得、これを更に真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル２．０６ｇ（７４％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例１６〕
テトラメチル尿素（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．９８ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（１．６４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８３℃で７時間３０分加熱しこの時ＬＣは９
９．８％の転化を示した。反応混合物を水（２５ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（２５ｍｌ）で３回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これにより油状物を得、これを更に真空下で５０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル２．４３ｇ（８９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
テトラメチル尿素（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．９８ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（１．６４ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８３℃で７時間３０分加熱しこの時ＬＣは９
９．８％の転化を示した。反応混合物を水（２５ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（２５ｍｌ）で３回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これにより油状物を得、これを更に真空下で５０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル２．４３ｇ（８９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例１７〕
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン
４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で８時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９７％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン
４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で８時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９７％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例１８〕
酢酸エチル（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（０．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２３時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
酢酸エチル（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（０．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２３時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例１９〕
テトラメチル尿素（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２１時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
テトラメチル尿素（４．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２１時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物を水（１２ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１２ｍｌ）で洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（９９％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２０〕
テトラメチル尿素（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（１．０７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で２時間及び８０℃で５時間４０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして次に水（１０ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．４０ｇ（９６％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
テトラメチル尿素（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（１．０７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で２時間及び８０℃で５時間４０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして次に水（１０ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．４０ｇ（９６％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２１〕
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン
４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．５８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（５ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（５ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．３５ｇ（９３％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン
４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及び硝酸リチウム（０．５８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（５ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（５ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．３５ｇ（９３％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２２〕
スルホラン（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（０．８７ｇ，１３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で２時間５０分そして８０℃で６時間２０分そして次に６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして次に水（１０ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．３８ｇ（９５％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
スルホラン（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ブチルエステル（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、硝酸リチウム（０．８７ｇ，１３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃で２時間５０分そして８０℃で６時間２０分そして次に６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして次に水（１０ｍｌ）及びtert−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）で２回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。油状物を真空下で４０℃で乾燥させてＬＣにより＞９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル１．３８ｇ（９５％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２３〕
メチルイソブチルケトン（２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．３７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で１８時間３０分加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をメチルイソブチルケトン（２ｍｌ）で希釈しそして有機層を水（４ｍｌ）で３回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７３ｇ（９６％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
メチルイソブチルケトン（２ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（ベンジルスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．３７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で１８時間３０分加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をメチルイソブチルケトン（２ｍｌ）で希釈しそして有機層を水（４ｍｌ）で３回洗浄しそして真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９８％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７３ｇ（９６％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２４〕
酢酸エチル（４ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．６５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２６時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の間で分配しそして有機層を水（５ｍｌ）で３回洗浄しその後真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７７ｇ（８４％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
酢酸エチル（４ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．６５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で２６時間加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の間で分配しそして有機層を水（５ｍｌ）で３回洗浄しその後真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７７ｇ（８４％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
〔実施例２５〕
メチルイソブチルケトン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．６８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で１７時間４０分加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の間で分配しそして有機層を水（５ｍｌ）で３回洗浄しその後真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（８２％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
メチルイソブチルケトン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−ナプロキセン ４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルエステル（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、硝酸ナトリウム（０．６８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら８０℃で１７時間４０分加熱しこの時ＬＣは完全な転化を示した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の間で分配しそして有機層を水（５ｍｌ）で３回洗浄しその後真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。これによりＬＣにより９９％のクロマトグラフィー純度を有する（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル０．７５ｇ（８２％）を得た。1H−NMRデータは上記実施例１０で得られたデータと一致した。
Claims (8)
- 段階１ｂ：（Ｓ）−ナプロキセンを式IIの化合物
段階１ｃ：式IIIの化合物をＲＳＯ2Ｃｌと反応させて式Ｉの化合物
とし（当該段階１ｃにおいて、触媒として４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下又は不存在下で塩基が使用され；当該塩基はＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン及びＮ−メチル−ピペリジンからなる群より選ばれ；溶媒は芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、脂肪族ニトリル及び脂肪族エステル、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる）、そして
段階２：式Ｉの化合物を溶媒の存在下又は不存在下で硝酸源と反応させて（Ｓ）−ナプロキセン４−ニトロキシブチルエステルを得る（当該段階２において、硝酸源は硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム及び硝酸テトラアルキルアンモニウムからなる群より選ばれる；溶媒は以下の（ａ）（ｂ）又は（ｃ）から選ばれる：（ａ）脂肪族アルコールが添加された又は添加されない、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、塩素化炭化水素、アセトニトリル、脂肪族エステル、極性非プロトン性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びアセトニトリル、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる）、硝酸化炭化水素及びエチレングリコール、又はこれらの混合物からなる群より選ばれる有機溶媒；（ｂ）水；（ｃ）脂肪族アルコールが添加されていない、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、アセトニトリル、脂肪族エステル、極性非プロトン性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びアセトニトリル、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる）、硝酸化炭化水素及びエチレングリコール、又はこれらの混合物からなる群より選ばれる有機溶媒と組み合わせた水）
ことによる（Ｓ）−ナプロキセン ４−ニトロキシブチルエステル（IV）
- Ｒは、ＣＨ3−、４−ＣＨ3−フェニル又は４−ハロフェニル（ハロはクロロである）である請求項１記載の方法。
- 段階１ｂで得た式IIIの化合物を段階ｉ及び段階iiの２つの抽出段階により、バッチ式又は連続的に抽出して、抽出段階ｉで少なくとも９５％のＨＰＬＣクロマトグラフィー純度、及び抽出段階iiで０．２％（ｗ／ｗ）より低い１，４−ブタンジオール濃度を有する式IIIの化合物を含む溶液を得る（当該抽出段階ｉの抽出溶液はｉ）１，４−ブタンジオール、ii）水、メタノール、エタノール、プロパノール又はそれらの混合物及びiii）トルエン、クメン、キシレン、リグロイン、石油エーテル、ハロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンからなる群より選ばれる炭化水素溶媒、又は当該炭化水素溶媒と、芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、脂肪族エステル及びハロアルカン又はそれらの混合物からなる群より選ばれる有機溶媒との混合物、からなる混合物を含む；
また、抽出段階iiの抽出溶液はｉ）水、メタノール、エタノール、プロパノール又はそれらの混合物及びii）芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、脂肪族エステル及びハロアルカン又はそれらの混合物からなる群より選ばれる有機溶媒、を含む）請求項１又は２に記載の方法。 - 式Ｉの化合物を、芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、脂肪族ニトリル、脂肪族エステル若しくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒からの、又は、脂肪族炭化水素を反溶媒として使用する、芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、脂肪族ニトリル、脂肪族エステル若しくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒からの結晶化により精製して結晶固体を得る請求項１又は２に記載の方法。
- 段階２の反応を、テトラアルキルアンモニウム塩、アリールアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、アリールアルキルホスホニウム塩、クラウンエーテル、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物から選ばれる相間移動触媒の存在下で実施する請求項１〜４のいずれかの一項に記載の方法。
- 段階２の反応を、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアラートからなる群より選ばれる非イオン性界面活性剤、又はグリコール酸エトキシラートアルキルエーテル、アルカリ金属アルキル ３−スルホプロピルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム及びハロゲン化セチルトリメチルアンモニウムから選ばれるイオン性界面活性剤、又はそれらの混合物から選ばれる洗浄剤の存在下で実施する請求項１〜４のいずれかの一項に記載の方法。
- 段階１ｂの反応の温度は０℃と１２０℃の間であり、段階１ｃの反応の温度は、１８℃及び２５℃の間の温度である室温と１２０℃の間であり、そして段階２の反応の温度は９０℃より低い温度である請求項１〜６のいずれかの一項に記載の方法。
- 段階２の硝酸化炭化水素が、ニトロメタンである請求項１記載の方法。
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