HU218923B - Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218923B
HU218923B HU9600874A HU9600874A HU218923B HU 218923 B HU218923 B HU 218923B HU 9600874 A HU9600874 A HU 9600874A HU 9600874 A HU9600874 A HU 9600874A HU 218923 B HU218923 B HU 218923B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
methoxy
Prior art date
Application number
HU9600874A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74446A (en
HU9600874D0 (en
Inventor
Piero Del Soldato
Original Assignee
Nicox S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9320599A external-priority patent/GB2283238B/en
Priority claimed from ITMI940916A external-priority patent/IT1269735B/it
Application filed by Nicox S.A. filed Critical Nicox S.A.
Publication of HU9600874D0 publication Critical patent/HU9600874D0/hu
Publication of HUT74446A publication Critical patent/HUT74446A/hu
Publication of HU218923B publication Critical patent/HU218923B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek és eljárás a vegyületek előállítására. A találmány propionsav-, l-(p-klór-benzoil)5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoil-l,2dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a)pirrol-1 -karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok nitrát-észtereire, a vegyületek gyógyászati alkalmazására és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy vagy több ilyen nitrát-észtert tartalmaznak.
Néhány propionsavszármazékot, például a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat vagy a a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]fenil-ecetsavat már régóta használják a gyógyszerészetben gyulladásgátló hatásuk miatt, ezek évek óta kaphatók a Föld számos országában. Például a 2-(6-metoxi2- naftil)-propionsav előállítására szolgáló eljárás a 6707,597 számú dél-afrikai szabadalmi leírásból, továbbá a 3,637,767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 1,934,460 számú német szabadalmi leírásból, valamint a C. A. 71,91162j (1969); Harrison és munkatársai, J. Med. Chem. 13,203 (1970) irodalmi helyekről is ismert. A 2-(4-izobutilfenil)-propionsav előállítása ismert a 971,700 számú nagy-britanniai, 3,228,831 és 3,385,886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a T. Shiori, N. Kawai, J. Org. Chem. 43, 2936 (1978); J. T. Pinthey, B. A. Rowe, Tetrahedron Letters 21, 965 (1980) irodalmi helyekről. A 2,814,556 számú német és a 4,161,538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig az a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav előállítását ismertették.
A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav esetében a farmakológiai tulajdonságokat a Roszkowski és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 179, 114 (1971) irodalmi helyen ismertették, míg 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav farmakológiai tulajdonságait Adams és munkatársai írták le [lásd Arch. Pharmacodyn. Ther. 178, 115 (1969)].
Az említett propionsavszármazékok gyulladásgátló szerként történő alkalmazásáról ismert, hogy az rendkívül súlyos káros hatást vált ki például a gyomor-bél rendszert, valamint a májat és a vesét károsítja.
Egyéb rendkívül mérgező termékek is ismertek, ilyenek például az 5-benzoil-2-dihidro-3H-pirrolo[l,2a]-pirrol-l-karbonsav, más néven Ketorolac [lásd W. H. Rooks és munkatársai, Actions 12,684 (1982)], valamint az l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3- ecetsav, más néven indometacin [lásd C. D. Klaassen, Toxicol. Appl. Pharmacol. 28, 127 (1976)]. A Ketorolacot néhány országban bevonták a piacról a gyomor-bél rendszeri károkozása miatt, az Indometacin pedig az egyik olyan hatóanyag, amely a piacra történő bevezetésének évétől a legmagasabb halálozási arányt eredményezte. Az egyéb ismert gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatóanyagokkal összehasonlítva a Ketorolac és az Indometacin rendkívül nagy károkat okoz éppen a már ismertetett káros reakciók miatt, főként a gyomor-bél rendszene ható toxicitása miatt, számos halálesetet is feljegyeztek gyermekeknél is.
Nyilvánvaló tehát, hogy nagy szükség van olyan hatóanyagokra, amelyek bár jó gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatásúak, általában mégsem toxikusak.
A találmány célja olyan termék kidolgozása, amely még legalább akkora farmakológiai hatással rendelkezik, mint az ismert gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatóanyagok, ugyanakkor képes az ezen hatóanyagokkal történő kezelés során fellépő káros reakciók elkerülésére és jól tolerálható.
A találmány további célja eljárás kidolgozása propionsav-, 1 -(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolilecetsav-, 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrolΙ-karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok előállítására, amely származékok gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatásúak, jól tolerálhatok, és mentesek az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekre jellemző káros reakcióktól.
A találmány további célja olyan gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek jól tolerálhatok.
Az említett és további célokat a találmány szerint megvalósítjuk és a következőkben ismertetjük. A találmány tárgya tehát olyan propionsav-, l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoill,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok, amelyek az (IA) általános képlettel jellemezhetők, ahol
A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbiban
R jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti szám, azzal a megkötéssel, hogy a [(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos.
Közelebbről az (a) általános képletű molekularészlet 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoportot jelöl.
Felismertük, hogy ha az (IA) általános képletű származékokba egy bizonyos csoportot, így terminális nitrát-észter-csoportot viszünk be, akkor megtartva a nem szteroid gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító szerekre jellemző farmakológiai hatást, jól tolerálható termékeket kapunk, amelyeknél nem tapasztalhatók az ilyen hatóanyagokkal történő kezelésnél általában fellépő káros reakciók. Ezenkívül a propionsavszármazékokba egy terminális nitril-észter-csoport bevitelével a gyulladásgátló hatást is erősítjük a jól ismert nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokhoz képest; ez a növekedés a terminális nitrát-észter-csoport következménye, amelyet nitrogén-oxid-forrásnak tekinthetünk, az pedig további gyulladásgátló hatást képes kifejteni.
Azt is megfigyeltük, hogy az (IA) általános képletű származékok használhatók különféle betegállapotok kezelésére, például olyan betegállapotokéra, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyaggal végzett kezelést is igényelnek, vagy például általános reumás betegségek kezelésére, immunológiai természetű rendellenességek kezelésére. A vegyületek bármilyen2
HU 218 923 Β fajta enyhe-közepes fájdalommal járó állapotokat képesek enyhíteni.
Ezenkívül a találmány szerinti (IA) általános képletű származékok használhatók a szív- és érrendszer, valamint a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére, főként szívizom- és agyi ischémia kezelésére, valamint az értrombózis és az öregkori elbutulás bizonyos eseteinek kezelésére és vérlemezke-aggregációt gátló szerként.
A találmány szerint az olyan (IA) általános képletű nitrát-észterek előnyösek, ahol
A és B jelentése hidrogénatom,
M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol
R jelentése (II) képletű csoport,
Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
Ez a vegyület a (IV) képlettel ábrázolható.
Az olyan (IA) általános képletű nitrát-észter különösen előnyös a találmány szerint, ahol
A és B jelentése hidrogénatom,
M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol
R jelentése (II) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
Ezt a vegyületet az (V) képlettel ábrázolhatjuk.
A találmány szerint ugyancsak különösen előnyösek a (XIII) és (XIV) képletű 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavszármazék nitrát-észterei.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint azok az (IA) általános képlet alá tartozó nitrát-észterek, amelyek az (XI) és (XII) képlettel ábrázolhatok.
A találmány szerint nagyon jól tolerálhatónak bizonyult az az (IA) általános képlet alá tartozó nitrát-észter, ahol
M jelentése (XXX) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom,
A és B jelentése hidrogénatom, és n értéke 4.
Ez a vegyület a (XXXIV) képlettel ábrázolható.
A találmány szerinti (IA) általános képletű nitrátészterek előállítására a találmány szerint többféle eljárást is választhatunk. Ezek közül előnyösek a következők:
Y helyén -NH-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése az (IA) általános képletnél megadott, aktivált sav-halogenidet állítunk elő, majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, n értéke 1—7-ig terjedő egész szám és R4 jelentése NH2-csoport, vagy a vegyület ammóniumsójával reagáltatjuk, vagy
Y helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése a fenti, nátriumsót állítunk elő, vagy a vegyület karboxilcsoportját előnyösen anhidrid formában aktiváljuk, majd a kapott (VIA) általános képletű vegyület nátriumsót vagy aktivált anhidridet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és n jelentése a fenti, R4 jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatjuk, majd a fentiek szerint kapott amidot, illetve észtert nitrálószerrel, előnyösen ezüst-nitráttal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IA) általános képletű nitrát-észtert kinyerjük.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek közül előnyösek a következők: kloroform, metilén-klorid, acetonitril, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és hasonló oldószerek.
A találmány szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek előállítására csak néhány lépésből áll, a vegyületeket rövid idő alatt lehet előállítani, kielégítő kitermeléssel és nagy mennyiségben, ipari méretekben is.
A találmány szerinti eljárással előnyösen állítjuk elő az (V) képletű propionsav-nitrát-észtert. A vegyület előállítását az 1. példában mutatjuk be. A példa csak illusztrálásra szolgál, és semmiképpen sem alkalmas az oltalmi kör korlátozására.
1. példa
a) 0,59 g EtONa-ot feloldunk 10 ml etil-alkoholban, majd az oldatot lassan hozzácsepegtetjük 2 g 2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav 20 ml etil-alkohollal készített oldatához. A reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 2,1 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnátriumsót kapunk. A kapott 2,1 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót 40 ml dimetil-formamidban diszpergáljuk, majd a diszperzióhoz hozzácsepegtetjük 1,5 g l-Br-4-Cl-bután 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az így extrahált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2 g száraz maradékot kapunk.
A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 1 g 4-klór-butil-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionátot [(IX) vegyület] kapunk.
IR(cm i): c=0,1669.
H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,6 ppm (d, 3H); 1,75 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 3,88 ppm (q, 1H); 3,91 ppm (1,3H); 4,1 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, aromások).
Tömegspektrum: M+ 320.
b) 0,79 g AgNO3-ot feloldunk 1,3 ml acetonitrilben, majd az oldatot hozzáadjuk Iga) lépés szerint előállított (IX) számú vegyület 4,5 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 85 °C-on melegítjük, majd leszűrjük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot. A kapott elegyet ismét leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így
HU 218 923 Β
1,8 g száraz maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 1,5 g (V) képletű 4-hidroxi-butil-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionát-nitrát-észtert kapunk.
IR(cm-i): C=0,1733; ONO2,1637.
H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,6 ppm (d, 3H), 1,65 ppm (m, 4H); 3,8 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H);
4,1 ppm (m, 2H); 4,3 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, aromások).
Tömegspektrum: M+ 347.
A találmány szerint ugyancsak előnyösen állítjuk elő a (IV) képletű propionsavszármazék nitrát-észtert. Ezt a vegyületet a következő példákban leírtak szerint állítjuk elő. A példa kizárólag illusztrációként szolgál, semmiképpen sem használható a találmány oltalmi körének korlátozására.
2. példa
a) 23,9 g kálium-ftálimidet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban diszpergál'unk, majd a kapott diszperziót 55,7 g 1,4-dibróm-bután 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk.
A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot a kapott szerves fázisból csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a dimetil-formamidot 1,33 kPa nyomáson desztilláljuk.
A maradékot ismét felvesszük vízzel, és metilénkloriddal extraháljuk.
A kapott szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 14,8 g l-ftálimid-4bróm-butánt kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, majd megszárítunk. Olvadáspont: 77 °C.
b) 32 ml hidrogén-jodidot óvatosan hozzáadunk 8,25 g l-ftálimido-4-bróm-butánhoz. Az elegyet ezután melegítjük és 24 órán keresztül forrásban tartjuk.
Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot egyszer dietil-éterből kristályosítjuk. 6 g 4 jód-butil-ammónium-jodidot kapunk. Olvadáspont: 103 °C.
c) 7 ml tionil-kloridot óvatosan hozzáadunk 2,3 g 2(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 15 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 2,23 g 2(6-metoxi-2-naftil)-propionil-kloridot kapunk.
2,3 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionil-kloridot piridinben feloldunk, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük.
Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,27 g 4 jód-butilammónium-jodidot, majd a kapott elegyet 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük, végül vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk.
A kapott szerves fázist először 10%-os sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 3,2 g maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metilén-kloridot használunk.
A közbenső frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 1,6 g 2-(6-metoxi-2naftil)-4 jód-butil-propion-amidot kapunk.
IR (cm-1): NH, 3294; C=0,1651.
'H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,1-1,75 ppm (m, 4H); 1,6 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (t, 2H); 3,2 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 5,35 ppm (m, NH); 7,1-7,75 ppm (m, aromások).
d) 1,6 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-4-jód-butil-propionamid 20 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját körülbelül 40 °C-ra melegítjük, majd oldódásig keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,0 g ezüst-nitrátot.
Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,8 g száraz maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,75 g 2-(6-metoxi-2-naftil)4-hidroxi-butil-propion-amid-nitrát-észtert kapunk. A vegyület a (IV) képlettel ábrázolható.
IR(cm-'): C=0,1672; NH, 3294; ONO2,1637.
Tömegspektrum: (i. e.) M+ 346.
'H-NMR (80 MHz) (CDC13): 1,3 ppm-1,6 ppm (m, 4H); 1,7 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 4,3 ppm (m, 2H); 5,6 ppm (m, NH); 7,05-7,8 ppm (m, aromások).
Ugyancsak előnyös a találmány szerinti vegyületek közül a (XXXIV) képletű nitrát-észter, amelynek előállítását a 3. példában mutatjuk be.
3. példa (XXXIV) képletű vegyület előállítása
a) 0,16 g 80%-os nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához cseppenként keverés közben hozzáadjuk 1,15 g Ketorolac 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát.
A reakcióelegyet 40 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1 ml 1,4-dibróm-butánt, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Az oldószert azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként petroléter/dietiléter 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,75 g (XXXV) képletű terméket kapunk.
'H-NMR (80 MHz) (CDC13) (ppm): 1,83 (6H, m); 2,81 (2H, m); 3,38 (2H, t); 4,12 (2H, t); 4,48 (1H, m);
6,78 (1H, d); 7,41 (3H, m); 7,73 (2H, m).
b) 0,5 g AgNO3 5 ml acetonitrillel készített oldatát hozzáadjuk 0,75 g (XXXV) képletű vegyület 20 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet
HU 218 923 Β órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen szűréssel tisztítjuk. Eluensként petroléter/dietil-éter 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,35 g (XXXIV) képletű vegyületet kapunk.
•H-NMR (80 MHz) (CDC13) (ppm): 1,78 (6H, m); 2,82 (2H, m); 4,14 (2H, m); 4,47 (3H, m); 6,03 (1H, d);
6,79 (1H, d); 7,46 (3H, m); 7,77 (2H, m).
4. példa (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-l-nitro-oxi-2-metil-2-propil-észter [HCT 3017] [(XV) képletű vegyület] előállítása (a) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-lklór-2-metil-2-propil-észter g (17 mmol) (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav 45 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,89 g (17 mmol) l-klór-2metil-2-propanolt, 3,59 g (17 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,9 mmol) 4-dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, a szilárd anyagot leszűrjük és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,34 g fehér, szilárd intermediert izolálunk, amelyet felhasználunk a következő lépéshez. Olvadáspont: 58-51 °C.
(b) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-1 -nitro-oxi-2-metil-2-propil-észter
3,2 g (10 mmol) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naffalinecetsav-l-klór-2-metil-2-propil-észter és 2,39 g (14 mmol) ezüst-nitrát 30 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 2 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,5 g halványsárga színű olaj formájában izoláljuk a tiszta végterméket.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,84-7,73 (3H, m); 7,50 (1H, dd); 7,21-7,18 (2H, m); 4,15 (2H, s); 3,90 (4H, m); 1,48 (3H, d); 1,29 (6H, s).
5. példa (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-(nitrooxi)-hexil-észter [HCT 3018] [(XVI) képletű vegyület] előállítása
a) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-klórhexil-észter g (24 mmol) (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav-klorid 50 ml kloroformmal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 4,88 g (48 mmol) trietil-amint. A kapott elegyet lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 4,94 g (36 mmol) 6-klór-1hexanol 15 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,54 g intermedier terméket izolálunk halványsárga színű olaj formájában. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-(nitro-oxi)-hexil-észter
5,36 g (15 mmol) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav-6-klór-hexil-észter és 5,48 g (32 mmol) ezüstnitrát 50 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 7 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,2 g végterméket izolálunk tiszta formában halványsárga olajként.
•H-NMR (CDClj, ppm): 7,74-7,70 (3H, m); 7,44 (1H, dd); 7,20-7,13 (2H, m); 4,26 (2H, t); 4,10 (2H, m); 3,90 (3H, s); 3,88 (1H, q); 1,48-1,47 (4H, m); 1,28-1,15 (4H, m).
6. példa a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-(nitrooxi)-propil-észter [NCX 322] [(XVII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-klórpropil-észter
4,1 g (20 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav 45 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,89 g (20 mmol) l-klór-3propanolt, 4,1 g (20 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,9 mmol) 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, a szilárd anyagot leszűijük és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,8 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában, és további kezelés nélkül használjuk el a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-(nitro-oxi)-propil-észter
4,47 g (15,8 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-klór-propil-észter és 5,3 g (31,7 mmol) ezüst-nitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 18:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,7 g végterméket izolálunk halványsárga olaj formájában.
•H-NMR (CDC13, ppm) 7,19 (4H, dd); 4,39 (2H, t); 4,21 (2H, t); 3,73 (1H, q); 2,50 (2H, d); 2,04 (2H, t); 1,90 (1H, m); 1,54 (3H, d); 0,94 (6H, d).
HU 218 923 Β
7. példa a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-(nitrooxi)-hexil-észter [NCX 321] [(XVIII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-klorid
6,97 g (33,8 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav 20 ml toluollal és 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 8,6 g (67,8 mmol) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-klórhexil-észter
33,8 mmol nyers a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav-klorid 35 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,87 g (67,9 mmol) trietil-amint. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,95 g (50,9 mmol) 6-klór-l-hexanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 9,9 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában, és felhasználjuk a következő lépéshez.
c) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-(nitro-oxi)-hexil-észter
5,58 g (17,2 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav-6-klór-hexil-észter és 4,09 g (24,1 mmol) ezüstnitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben visszafolyató hűtő alatt 40 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 27:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A végterméket tiszta formában izoláljuk, 2,4 g halványsárga olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,18 (2H, d); 7,07 (2H,
d); 4,36 (2H, t); 4,05 (2H, m); 3,67 (1H, q); 2,43 (2H, d); 1,83 (1H, m); 1,60 (4H, m); 1,46 (3H, d); 1,36-1,23 (4H, m); 0,88 (6H, d).
8. példa a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter [NCX 628] [(XII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-bróm-butil-észter
7,3 g (33,79 mmol) 1,4-dibróm-bután 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,03 g (11,3 mmol) a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízre és dietil-éterre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,9 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter
3,9 g (10,2 mmol) a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)metil]-fenil-ecetsav-4-bróm-butil-észter és 4,69 g (27,6 mmol) ezüst-nitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét 18 órán keresztül sötétben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A végterméket tiszta formában izoláljuk, 2,84 g halványsárga olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,19-7,06 (4H, m); 4,34 (2H, t); 4,06 (2H, t); 3,65 (1H, q); 3,07 (1H, dd); 2,47 (1H, dd); 2,42-1,43 (11H, m); 1,23 (3H, d).
9. példa l-(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter (NCX 534) [(XXXVI) képletű vegyület] előállítása
a) 1 -(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-4-klór-butil-észter
5,04 g (14 mmol) l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav 50 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,4 ml (14 mmol) l-klór-4-butanolt, 2,87 g (14 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,09 mmol) 4dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük, a szilárd anyagot leszűijük, és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,2 g intermediert izolálunk sárga olaj formájában, ezt a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 1 -(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter g l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-4-klór-butil-észter és 3,8 g (22 mmol) ezüstnitrát 25 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,2 g olaj formájában kapjuk meg a végterméket.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,65 (2H, m); 7,45 (2H, m); 6,95 (1H, d); 6,84 (1H, d); 6,66 (1H, dd); 4,10 (2H, t); 3,82 (3H, s); 3,65 (2H, s); 3,35 (2H, t); 2,39 (3H, s);
1,80 (4H, m).
Megvizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek biológiai hatását.
Például megvizsgáljuk az (IA) általános képlet alá tartozó (V) és (IV) képletű vegyület gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását.
HU 218 923 Β
Az említett propionsavszármazék nitrát-észterek gyulladásgátló hatását Wistar-patkányokon vizsgáljuk a karragén által kiváltott ödéma vizsgálatával [a vizsgálatot lásd a C. A. Winter, E. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111,544-547 (1962)]. Az említett származékok fájdalomcsillapító hatását Swiss-egereken vizsgáljuk, a vizsgálat leírását lásd L. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Tér. 125, 237-249 (1959).
Az említett származékok gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása összemérhető a referenciaként vizsgált 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav ilyen tulajdonságaival.
A származékok vérlemezke-aggregációt gátló hatását humán vérlemezkéken vizsgáljuk. A vérlemezkéket a vegyületekkel 10 percig 37 °C-on inkubáljuk, majd trombinnal stimuláljuk. A származékok vérlemezkeaggregációt gátló hatása szintén összemérhető a referenciaként vizsgált 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav ilyen hatásával. Ezután megvizsgáltuk a (IV) és (V) képletű származékok akut toxicitását. A (IV) és (V) képletű vegyületet egyetlen dózisban orálisan adagoltuk, minden származék esetében 10 Swiss-egérből álló csoportoknak.
A halandósági eseményt és a toxikus tüneteket 14 napos megfigyelési időszakon keresztül vizsgáltuk.
Még 750 mg/kg dózisban adagolva sem figyeltünk meg a (IV) vagy (V) vegyülettel kezelt állatokon toxicitási tüneteket.
A vizsgált vegyületek főként az (V) képletű vegyület farmakotoxikológiai profiljának meghatározására további biológiai vizsgálatokat is végeztünk. A vizsgálatoknál összehasonlító anyagként a 2-(6-metoxi-2naflilj-propionsavat alkalmaztuk.
A) Farmakodinamikus hatás
Akut vizsgálatok
Patkány karragénon lábödéma-vizsgálata
Az előzetes kísérletek alapján az (V) képletű vegyület és a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav összemérhető hatású. A hatékony dózis 1-10 mg/kg orálisan adagolva.
Szubakut modellek
Patkány adjuváns arthritis
Az állatokat 19 napon keresztül (az indukálóinjekció utáni 3. naptól a 20. napig) kezeltük (V) képletű vegyülettel, illetve 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval. Mindkét vegyületet 3 mg/kg dózisban adagoltuk orálisan. Szignifikáns és összemérhető csökkenést tapasztaltunk az arthritis tüneteiben.
B) Gyomor-bél rendszer intolerálhatóság
A patkány gyomorizomzatán okozott károsodást vizsgáltuk. Az (V) képletű vegyületet 2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavval hasonlítottuk össze, mindkét vegyületet 3 és 30 mg/kg közötti dózisban adagoltuk orálisan. Az (V) képletű vegyület tolerálhatósága lényegesen jobb, mint a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavé. A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav már 3 mg/kg dózisban is gyomorkárosodást okozott, és ez a hatás dózisfüggőnek bizonyult, míg az (V) képletű vegyület még 30 mg/kg dózis esetén is jól tolerálhatónak mutatkozott.
C) Általános farmakológiai vizsgálat
Az (V) képletű vegyületet a 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavval összehasonlítva másodlagos farmakológiai értékelésnek vetettük alá. Megállapítottuk, hogy az elsődleges farmakológiai hatáshoz képest nem tapasztaltunk lényeges további hatást sem a központi idegrendszerre, sem az autonóm rendszerre, sem a szív- és érrendszerre, a légző- vagy a gyomor-bél rendszerre.
D) Toxikológiai vizsgálatok
Akut toxicitást vizsgáltunk rágcsálóknál. Az előzetes vizsgálatokat is rágcsálókon végeztük két adagolási módot alkalmazva. Az állatoknál sem orálisan, sem intraperitoneálisan adagolva 300 mg/kg dózis esetén nem tapasztaltunk látható toxicitást.
Megvizsgáltuk a maximális tolerálható dózist nem rágcsálóknál. Az előzetes vizsgálatok azt mutatták, hogy az (V) képletű vegyületet nagyon jól tolerálják a kutyák, amelyekről ismeretes, hogy különösen érzékeny állatok általában a gyulladásgátló szerek fekélykiváltó hatására. Az állatok növekvő dózisban orálisan kapták az (V) képletű vegyületet, a legnagyobb dózis 30 kg/kg volt, semmilyen tünetet nem figyeltünk meg. Összehasonlításul a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat adagoltuk 10 mg/kg dózisban, és ez már az állatok halálát okozta.
További biológiai vizsgálatokat végeztünk az (IA) általános képlet alá tartozó (XXXIV) és (XXXVI) képletű vegyülettel.
Meghatároztuk az említett vegyületek gyulladásgátló hatását, a gyomor-bél rendszer intolerálhatóságát, valamint a vérlemezke-aggregációt gátló hatását.
A gyulladásgátló hatást a patkány karragén által kiváltott ödémájának vizsgálatával határoztuk meg C. A. Winter és munkatársai (1962) Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111,544 irodalmi helyen ismertetett eljárásával. A gyomor-bél rendszeri tolerálhatóságot patkányoknál orális adagolással vizsgáltuk. A vérlemezkeaggregáció-gátló hatást arachidonsavval stimulált humán vérlemezkék segítségével vizsgáltuk V. Bertele és munkatársai (1983) Science, 220, 517 irodalmi helyen ismertetett eljárása szerint.
A vizsgált vegyületek gyulladásgátló, vérlemezkeaggregációt gátló hatásával és gyomor-bél rendszer intolerálhatóságával kapcsolatos eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel, azt az ismert vegyületekéhez viszonyítva, ezen vegyületek hatását 1-nek véve.
1. táblázat
Vegyület Gyulladásgátló hatás Aggregációgátló hatás Gyomor-bél rendszeri fekélyt okozó hatás
(XXXIV) 1,25 1,10 0,15
Ketorolac 1,0 1,0 1,0
(XXXVI) 1,0 1,30 0,1
Indometacin 1,0 1,0 1,0
A vizsgált vegyületek akut toxicitását megközelítően határoztuk meg, a vegyületet egyetlen dózisban
HU 218 923 Β orálisan adagoltuk 10 egérből álló csoportoknak. A halálozási arányt és a toxikus tünetek megjelenését 14 napig figyeltük meg. A vegyületek 100 mg/kg dózisban történő adagolása után sem figyeltünk meg az állatoknál semmilyen látható toxicitási tünetet.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (IA) általános képletű propionsav-, l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoil1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-, 6metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok, ahol
    A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbiban
    R jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy a [C(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti nitrát-észterek, ahol az (a) általános képletű csoport 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (II) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (II) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (III) képletű csoport, Y jelentése oxigénatom, A és B jelentése hidrogénatom és n értéke 4.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (III) képletű csoport, Y jelentése NHcsoport, A és B jelentése hidrogénatom és n értéke 4.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (X) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (X) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti 5-benzoil-l,2-dihidro3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1 -karbonsav-származékok, ahol M jelentése (XXX) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti l-(p-klór-benzoil)-5metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-származékok, ahol M jelentése (XXXII) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti nitrát-észterek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító szerként, vérlemezke-aggregációt gátló szerként, reumatikus megbetegedések, immunológiai természetű rendellenességek, enyheközepes fájdalommal járó állapotok, szív-ér rendszeri megbetegedések, aggkori elbutulás, szívizom- és agyi ischaemia és értrombózis eseteinek kezelésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
  12. 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (LA) általános képletű nitrát-észterek előállítására, a képletben
    A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbiban
    R jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy a [C(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos, azzal jellemezve, hogy
    Y helyén -NH-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése az (IA) általános képletnél megadott, aktivált savhalogenidet állítunk elő, majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, n értéke 1—7-ig terjedő egész szám és R4 jelentése NH2-csoport, vagy a vegyület ammóniumsójával reagáltatjuk, vagy
    Y helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése a fenti, nátriumsót állítunk elő, vagy a vegyület karboxilcsoportját előnyösen anhidrid formában aktiváljuk, majd a kapott (VIA) általános képletű vegyület nátriumsót vagy aktivált anhidridet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és n jelentése a fenti, R4 jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatjuk, majd a fentiek szerint kapott amidot, illetve észtert nitrálószerrel, előnyösen ezüst-nitráttal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IA) általános képletű nitrát-észtert kinyerjük.
  13. 13. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több 1. igénypont szerinti nitrát-észtert tartalmaznak.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények.
HU9600874A 1993-10-06 1994-09-23 Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására HU218923B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9320599A GB2283238B (en) 1993-10-06 1993-10-06 Nitric esters of derivatives of propionic acid and process for their preparation
ITMI940916A IT1269735B (it) 1994-05-10 1994-05-10 Prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600874D0 HU9600874D0 (en) 1996-06-28
HUT74446A HUT74446A (en) 1996-12-30
HU218923B true HU218923B (hu) 2000-12-28

Family

ID=26303642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600874A HU218923B (hu) 1993-10-06 1994-09-23 Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5700947A (hu)
EP (1) EP0722434B1 (hu)
JP (1) JP3775796B2 (hu)
KR (1) KR100343243B1 (hu)
AT (1) ATE168986T1 (hu)
AU (1) AU678063B2 (hu)
BR (1) BR9407749A (hu)
CA (1) CA2173582C (hu)
DE (1) DE69412109T2 (hu)
DK (1) DK0722434T3 (hu)
ES (1) ES2120070T3 (hu)
HU (1) HU218923B (hu)
RU (1) RU2136653C1 (hu)
SI (1) SI0722434T1 (hu)
WO (1) WO1995009831A1 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186753B1 (en) 1999-08-12 2007-03-06 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
IT1298338B1 (it) * 1998-03-05 1999-12-20 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per l'ulcera
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
WO2000025776A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1308633B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
ITMI991517A1 (it) * 1999-07-09 2001-01-09 Nicox Sa Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
IT1313596B1 (it) * 1999-08-04 2002-09-09 Nicox Sa Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene
US6552078B2 (en) 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
EP1246621A4 (en) * 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
JP4092203B2 (ja) * 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
EP1219306A1 (en) 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
WO2003045896A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Astrazeneca Ab New process
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
JP2005519928A (ja) * 2002-02-04 2005-07-07 ハース，ベルナー Ｃｏ放出能力を有する化合物の投与によって哺乳動物を治療する方法と、ｃｏ放出能力を有する化合物ならびにその医薬組成物
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491127A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2493156A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
RU2322434C2 (ru) * 2002-09-20 2008-04-20 Никокс С.А. Способ получения no-донорных соединений, таких как no-донорный диклофенак
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2004037843A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
DE602004018276D1 (de) * 2003-02-19 2009-01-22 Nycomed Gmbh Nitratester von phenylaminothiophen-essigsäurederivaten
SE0301880D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Uk Ltd New drug delivery composition
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
DE102005057555B3 (de) 2005-11-21 2007-05-16 Meissner Gmbh & Co Kg Josef Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern einwertiger Alkohole
WO2007073226A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
US8802726B2 (en) * 2006-02-03 2014-08-12 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
CN101730676A (zh) 2007-06-28 2010-06-09 尼科克斯公司 1,4-丁二醇单硝酸酯的制备方法
WO2009149053A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Naproxcinod process and solid dispersion
ITRM20080325A1 (it) * 2008-06-20 2009-12-21 Nicox Sa Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato
US20100286257A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20100286272A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
US20100286271A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Nitro-alkyl Compound Compositions
WO2011012400A2 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Nicox S.A. Nitric oxide releasing naproxen
WO2011041870A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs coadministered with nitric oxide amino acid ester compounds as prophylaxis in hypertensive patients
EP2560634A1 (en) 2010-04-23 2013-02-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
IT1402177B1 (it) 2010-09-07 2013-08-28 Rottapharm Spa Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
TWI417276B (zh) 2011-03-01 2013-12-01 Everlight Chem Ind Corp ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途
JP5978291B2 (ja) 2011-04-19 2016-08-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化炭素放出分子およびその使用
WO2012152438A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Nicox S.A. Process for the preparation of nitrate acid ester of organic compounds
ES2628634T3 (es) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas
CN103058861B (zh) * 2013-01-08 2015-03-18 安徽赛诺医药化工有限公司 一种萘普西诺中间体的合成新方法
CA2897571C (en) 2013-01-21 2018-12-18 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
DE1793825C3 (de) * 1967-01-13 1980-11-27 Syntex Corp., Panama 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)propionsäurederivate und deren Herstellung
US3758544A (en) * 1968-07-30 1973-09-11 Syntex Corp 2-hydroxy-2(6{40 -methoxynaphth-2{40 - yl) propionitrile and 5{40 -halo derivatives thereof
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186753B1 (en) 1999-08-12 2007-03-06 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
US7399878B2 (en) 1999-08-12 2008-07-15 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
US7759392B2 (en) 1999-08-12 2010-07-20 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0722434B1 (en) 1998-07-29
HUT74446A (en) 1996-12-30
RU2136653C1 (ru) 1999-09-10
SI0722434T1 (en) 1998-12-31
EP0722434A1 (en) 1996-07-24
HU9600874D0 (en) 1996-06-28
ATE168986T1 (de) 1998-08-15
CA2173582C (en) 2006-11-28
KR100343243B1 (ko) 2003-02-14
BR9407749A (pt) 1997-02-12
AU7809294A (en) 1995-05-01
JPH09503214A (ja) 1997-03-31
WO1995009831A1 (en) 1995-04-13
CA2173582A1 (en) 1995-04-13
US5700947A (en) 1997-12-23
AU678063B2 (en) 1997-05-15
DK0722434T3 (da) 1998-11-16
US5780495A (en) 1998-07-14
DE69412109T2 (de) 1999-01-21
KR960704834A (ko) 1996-10-09
JP3775796B2 (ja) 2006-05-17
DE69412109D1 (de) 1998-09-03
ES2120070T3 (es) 1998-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218923B (hu) Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
US3822275A (en) Process for producing 3-indolyl aliphatic acid compounds
HU215437B (hu) Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra
FR2838438A1 (fr) Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JPH0561269B2 (hu)
WO1993021155A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
ES2249015T3 (es) Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2162708C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
WO2005000817A2 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887550A1 (fr) Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0322869B2 (hu)
JPH0222059B2 (hu)
WO1998055447A1 (en) 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2514355A1 (fr) Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
JPH07121933B2 (ja) ジヒドロベンゾフラノン誘導体
JPH06104658B2 (ja) ピロールカルボン酸誘導体
EP0080271A1 (en) Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them
CS196445B2 (en) Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same
FR2503140A1 (fr) Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2575470A1 (fr) Derives amines de n-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910007975B1 (ko) 인돌-3-아세트산 유도체
Vicini et al. Synthesis and preliminary pharmacological study of new amidinobenzisothiazoles
FR2509298A1 (fr) Nouveaux derives de cystine et leurs sels utiles comme medicaments et procede de leur preparation
JPH06247919A (ja) 安息香酸誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: NICOX S.A., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR; NICOX LIMITED, IE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees