KR860000850B1 - 인돌초산 유도체의 제조방법 - Google Patents

인돌초산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR860000850B1 KR1019840001858A KR840001858A KR860000850B1 KR 860000850 B1 KR860000850 B1 KR 860000850B1 KR 1019840001858 A KR1019840001858 A KR 1019840001858A KR 840001858 A KR840001858 A KR 840001858A KR 860000850 B1 KR860000850 B1 KR 860000850B1
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동아제약 주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

인돌초산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 인돌초산 유도체의 프탈리딜 에스테르의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 A는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드등의 할로겐원자, 또는 탄소수 1-4의 알킬기, 알콕시기이며, B는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자이다.
본 발명에서 바람직하기는 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메칠인돌-3-아세트-3-옥소-1-이소벤조푸라닐 에스테르를 나타내며, 본 화합물은 공지화합물로서 미국 특허 4,277,489, 일본 공개특허공보 소 55-113778, 아르헨티나 특허 282717에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 에스테르 화합물은 모산에 비하여 동일하거나 보다 고도의 소염진통 및 해열작용을 나타내며 모산의 복용시 나타나는 위장관장애를 거의 나타내지 않는 것으로 알려져 있다.
상기 문헌에 기술된 본 에스테르 화합물의 제조방법은 반응물질로서 3-할로프탈라이드, 또는 3-하이드록시프탈라이드를 사용한다.
그러나 상기와 같은 종래의 방법으로 목적화합물을 제조할때 반응물질이 매우 고가일뿐만 아니라 이들 반응물질을 제조하기 위하여 복잡한 공정을 거쳐야 하고, 브로모 석신이미드등의 고가의 시약을 사용하게 되어 비경제적이며, 또한 부반응을 일으켜 수율이 낮고 목적화합물의 순도가 낮게 되는 여러가지 결점이 있다.
따라서 본 발명자들은 위와 같은 문제점을 개선하고 제조과정에서 부반응을 극소화시켜 수율을 높이고 목적화합물의 순도를 높이는 방법을 연구한 결과 반응물질로서 저렴하게 구하거나 쉽게 제조할 수 있는 다치환 톨루인산을 사용하면 종래 제조방법의 여러 결점을 거의 해결할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 출발물질로서 다음 구조식(Ⅱ)의 인돌초산 유도체에 다음 구조식(Ⅳ)의 디치환톨루인산 또는 그 염을 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 목적화합물인 인돌초산 유도체의 프탈리딜에스테르를 제조하는 방법이다.
본 발명에 있어서 카복실기의 에스테르화에 대한 반응단계를 다음에 자세히 나타낸다.
반응단계 a)
Figure kpo00002
반응단계 b)
Figure kpo00003
상기 식에서 A와 B는 전술한 바와 같으며; R1은 수소, 칼륨, 나트륨등의 알카리금속이며; R2, R3, R4는 각각 수소 또는 탄소수 1-4의 알킬기이며; X는 불소, 브롬, 염소, 요오드, 아릴설포릴옥시또는 알킬설포닐옥시기이며; MOH는 무기염기를 나타낸다.
출발물질인 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 공지된 화합물로서, 바람직하기는 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메칠인돌-3-아세틱액시드를 나타내며, 미국특허3,161,654의 공지방법으로 제조하며, 반응 물질인 구조식(Ⅳ) 화합물은 공지 화합물이며, 공지방법 이를테면 유기화학잡지(J. Org. Chem., 17,1252(1952),에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 각 반응단계는 불활성 유기용매에 0∼60℃의 온도, 바람직하기는 30∼40℃에서 유기아민의 존재하에 2∼15시간 동안 반응시킨후 통상의 방법으로 분리·정제하여 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조한다.
본 발명에서 반응촉진제로서 유기아민을 사용할 수 있으며, 유기아민으로서 퀴놀린, 피리딘, 몰포린, N-메칠몰포린, 아닐린, 디메칠아닐린 혹은 R2NR3R4의 일반식의 유기아민으로서 R2, R3, R4는 수소원자탄소수 1∼4의 알킬, 하이드록시알킬그룹을 나타내며, 적당한 아민의 예로서 부틸아민, 디에칠아민,에타놀아민, 디메칠아민, 바람직하기는 트리에칠아민이다.
본 발명에서 사용되는 불활성 유기용매로는 메탄올, 에탄올등의 알콜류, 아세톤, 디에칠케톤과 같은 케톤류, 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 디메칠포름아미드 등을 사용할 수 있다.
이하 실시예에서 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
α,α'-디브로모톨루인산(9.035그람)을 용해한 클로로포름(25ml) 용액을 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-초산(11g)과 트리에틸아민(12.86ml)을 용해한 클로로포름(80ml)용액에 교반하면서 서서히 가한후 30-35℃에서 6시간 반응시켰다.
반응후 7% 중조수용액으로 유기용매층을 세척한후 다시 증류수로 세척하였다. 분리한 유기용매층을 무수황산 마그네슘으로서 탈수 건조시킨후, 감안건조시켜 잔사를 얻었다.
2-메톡시에탄올 용매로써 이 잔사를 결정화시켜 목적물인 프탈리딜 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌초산 에스테르(12.52g)을 얻었다.
수 율 : 81.2%
융 점 : 151.5-153℃
원소분석 : (C27H20O6NCl)
이론치 C : 66.19% H : 4.11% N : 2.86%
실측치 C : 66.01% H : 4.16% N : 2.81%
IR(KBr 법)
3050-3000cm-1: 방향족 피크 1800cm-1: 락톤의 카르보닐 피크
1770cm-1: 에스테르의 카르보닐 피크
1600cm1, 1479cm-1등에서 강한 특성 피크 나타남.
NMR(CDCl3) : δ2.34(S,
Figure kpo00004
, 3H) 3δ.75(2개의 s, -OCH3, CH2, 5H)
δ6.6-8.2(m, 방향족 및 프탈리딜, 12H)
[실시예 2]
1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-초산나트리움염(23.4g)과 α,α'-디브로모툴루인산(18.1g)의 디메틸포름아미드(200ml) 용액에 트리에틸아민(26ml)을 가한후 20-30℃에서 10시간 반응시켰다.
반응후 과량의 에틸아세테이트를 가한후 증류수로 여러번 세척하였다. 유기용매층을 분리한후 7% 중조수용액으로 3번 세척한후 다시 증류수로 세척하고 포화식염수로써 세척하였다.
유기용매층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로써 탈수 건조시킨후 감압증류시켜 잔사르 얻었다.
이 잔사를 2-메톡시에탄올 용매로써 결정화시켜 목적물인 프탈리딜 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌초산 에스테르(22.1g)을 얻었다.
수 율 : 73.1%
융 점 : 151.5-152.5℃
원소분석 : (C27H20H6NCl)
이론치 C : 66.19% H : 4.11% N : 2.86%
실측치 C : 66.04% H :4.12% N : 2.82%
IR(KBr법)
3050-3000cm-1: 방향족 피크 1800cm-1: 락톤의 카르보닐 피크
1774cm-1: 에스테르의 카르보닐 피크
1600cm1, 1479cm-1등에서 강한 특성 피크 나타남.
NMR(CDCl3) : δ2.34(S,
Figure kpo00005
, 3H) δ3.74(2개의 s, -OCH3, -CH2, 5H)
δ6.65-8.1(m, 방향족 및 프탈리딜, 12H)
[실시예 3]
1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌-3-초산칼륨염(24.4g)과 α,α'-디브로모톨루인산(18.1g)의 디메칠포름아미드(200ml) 용액에 트리에틸아민(26ml)을 가한후 20-30℃에서 10시간 반응시켰다.
이 반응액에 과량의 에틸아세테이트를 가한후 증류수, 7%중조수용액, 증류수 포화식염수순으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로써 탈수 건조시켰다.
용매를 감압 증류시킨후 2-메톡시에탄올 용매로써 결정화시켜 목적물은 프탈리딜 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸 인돌초산 에스테르(22.2g)을 얻었다.
수 율 : 73.4%
융 점 : 151.5-152.5℃
원소분석 : (C27H20O6NCL)
이론치 C : 66.19% H : 4.11% N : 2.86%
실측치 C : 66.09% H : 4.14% N : 2.81%
IR(KBr 법)
3050-3000cm-1: 에스테르의 가브보닐 피크 1800cm-1: 락톤의 카르보닐 피크
1770cm-1: 에스테르의 카르보닐 피크 1605cm-1, 1470cm-1등에서 강한 특성 피크 나타남.
NMR(CDCl3) : δ2.35(S,
Figure kpo00006
, 3H) δ3.77(2개의 s, -OCH3, CH2, 5H)
δ6.6-8.1(m, 방향족 및 프탈리딜, 12H)

Claims (4)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 인돌아세트산 유도체에 다음 구조식(Ⅲ)의 염기의 존재하에 구조식(Ⅳ)의 디치환 톨루인산이나 그 염을 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 프탈리딜 인돌 아세트산 에스테를 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서 A는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 할로겐원자 또는 탄소수 1-4의 알킬기 또는 알콕시기이며; B는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 할로겐원자이며; R1은 수소, 칼륨, 나트륨의 알카리금속이며; R2, R3, R4는 각각 소소 또는 탄소수 1-4의 알킬기이며; X는 불소, 브롬, 염소, 요오드이며; MOH에서 M은 Na 또는 K를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 메톡시기인 경우의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 염소인 경우의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 브롬인 경우의 제조방법.
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