HU227109B1 - Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters - Google Patents

Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters Download PDF

Info

Publication number
HU227109B1
HU227109B1 HU0202435A HUP0202435A HU227109B1 HU 227109 B1 HU227109 B1 HU 227109B1 HU 0202435 A HU0202435 A HU 0202435A HU P0202435 A HUP0202435 A HU P0202435A HU 227109 B1 HU227109 B1 HU 227109B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
defined above
naphthyl
methoxy
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU0202435A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesca Benedini
Erminio Oldani
Graziano Castaldi
Antonio Tarquini
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of HUP0202435A2 publication Critical patent/HUP0202435A2/hu
Publication of HUP0202435A3 publication Critical patent/HUP0202435A3/hu
Publication of HU227109B1 publication Critical patent/HU227109B1/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/02Preparation of esters of nitric acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02Esters of nitric acid
    • C07C203/04Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav (naproxén) nitroxi-alkil-észtereinek új előállítási eljárására vonatkozik, ahol az (S)-forma enantiomer 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb mennyiségben van jelen és a hozam meghaladja a 75-80%-ot, előnyösen nagyobb, mint 85%.
A technika állásából jól ismert, hogy az (S)-enantiomer forma a fent nevezett termék aktív formája gyógyászati szempontból.
A technika állásából ismertek a 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav nitroxi-alkil-észtereinek előállítási eljárásai. A WO 98/25918 számú nemzetközi közzétételi iratban az alkilláncban telített 3-8 szénatomos cikloalkilmaradékot tartalmazó naproxén-nitroxi-alkilészterek előállítási eljárását ismertetik. Az említett eljárásban a savat vagy annak funkcionális származékát, például kloridot vagy anhidridet inért szerves oldószerben reagáltatják olyan nitroalkanollal, amelyben a fent definiált cikloalkilmaradék megtalálható. A reakció szerves nitrogénbázis, például 4-dimetil-amino-piridin, morfolin, N-metil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétében zajlik le. Vizsgálataink azt mutatták, hogy a technika állása szerinti eljárás nem teszi lehetővé, hogy a naproxén nitroxi-alkil-észtereket olyan formában állítsuk elő, amelyben az enantiomertöbblet 55 és 80% közötti; csak ha egy specifikus szerves bázist, 4-N,Ndimetil-amino-piridint alkalmazunk, akkor kapunk 94%-ot.
Tehát szükségesnek látszik olyan naproxén-nitroalkil-észterek előállítása, amelyekben az enantiomertöbblet legalább 97%, előnyösen legalább 98%.
A találmány célja egy olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav nitroxi-alkil-észtereinek előállítását oly módon, hogy bennük az enantiomertöbblet 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb, ahol az eljárásra jellemző, hogy a 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav A-Hal képletű halogenidjét - ahol A jelentése az említett sav savmaradéka - közömbös szerves oldószerben HO-Y-ONO2 alifás nitroxi-alkanollal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az alábbiak valamelyike:
- egyenes vagy adott esetben elágazó láncú 1-20 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
- cikloalkiléncsoport, amely a gyűrűben 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz, és ahol a cikloalkiléngyűrű adott esetben egy vagy két a fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált,
- 5 vagy 6 szénatomos gyűrűvel rendelkező aromás csoport, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy -COOH csoporttal szubsztituált;
- (T)p—(CH—CH2O)nf—(T),
I
CH2ONO2
- (T)p-(CH2-CH(ONO2)-CH2O)nf-(T), ahol T jelentése a fenti definíció szerinti alkiléncsoport és p értéke nullával vagy eggyel egyenlő egész szám, vagy a fenti jelentés szerinti alkiléncsoport, nf’ jelentése 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 1 és 4 közötti egész szám; szervetlen bázis jelenlétében, így a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav megfelelő A-O-Y-ONO2 általános képletű nitroxi-alkil-észterét kapjuk, ahol A és Y jelentése a fentiekben megadott.
Y lehet kettő vagy több említett csoport kombinációja is.
Az alifás nitroxi-alkohol a savhalogenidhez képest és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban van jelen.
A szervetlen bázisok alatt értjük az alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait, valamint szilikátjait és aluminoszilikátjait, valamint a IIB csoport fémjeinek, előnyösen a cinknek, valamint a Illa vagy IVa csoport fémjeinek, előnyösen az ónnak a hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait.
A szervetlen bázis a savhalogenidhez képest 1 és közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban van jelen.
A találmány szerint közömbös szerves oldószer alatt értjük az aromás szénhidrogéneket, például a toluolt és a xilolt, a klórozott vagy fluorozott szerves oldószereket, például a metilén-kloridot, a klór-benzolt, az alifás észtereket, például az 1-4 szénatomos savak 1-5 szénatomos alkoholokkal képzett észtereit, például az etil-acetátot és a butil-acetátot stb.
Az oldószer mennyisége nem döntő fontosságú, és általában a savhalogenid tömegére vonatkoztatva 1-10-szeres, előnyösen 2-5-szörös térfogatú oldószert használunk.
A reakciót -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C között hajtjuk végre.
A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav nitroxi-alkilésztereit a reakció végén nyerjük ki, miután a szerves fázishoz vizet adtunk, a fázisokat elválasztottuk és az oldószert bepároltuk. Szükség esetén további tisztítást végezhetünk kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon a termék tisztaságának növelése céljából.
A vegyületet alternatív módon kristályosítással is tisztíthatjuk egy megfelelő oldószerből.
Az alifás nitroxi-alkoholokat előállíthatjuk a technika állásából ismert eljárásokkal. Lásd például Gazzetta Chim. It. 117, 173 (1987) és WO 98/25918.
Azt találtuk, hogy meglepő módon szervetlen bázisok alkalmazásával növelhető a naproxén nitroxi-alkilészterek enantiomertöbbletel a technika állása szerinti szerves bázisokat alkalmazó eljárásokhoz képest, a fentiekben említett nagy hozamokkal.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, nem pedig annak korlátozására.
HU 227 109 Β1
1. példa (összehasonlító példa)
A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav 4-nitroxi-butilészterének előállítása a WO 98/25918 számú irat szerinti eljárással
0,32 g (1,4 mmol) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav, 16 mg (0,13 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, 0,34 g (2,5 mmol) 4-nitroxi-bután-1-ol 6 ml diklór-metánnal készült elegyét 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,29 g (1,4 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 6 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuum alatt oldószer-elpárologtatással szárítjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (eluens diklór-metán), így 0,41 g (1,19 mmol) mennyiségben a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav 4-nitroxi-butil-észterét kapjuk olaj formájában (a hozam 85%). Tisztaság HPLC-vel: 98%. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromás, 8H). Enantiomertöbblet: 94%.
2. példa
2,0 g (14,8 mmol) 4-nitroxi-bután-1 -ol 20 ml diklórmetánnal készült, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 3,21 g (23,2 mmol) kálium-karbonátot.
Az elegyhez hozzáadjuk 3,86 g (15,5 mmol; enantiomertöbblet 98%) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav-klorid 22 ml diklór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 15 °C között tartjuk. Miután a hozzáadást befejeztük, a hőmérsékletet növeljük és 10 órán át 15 °C és 20 °C között tartjuk, majd az oldatot szűrjük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (eluens diklór-metán), így 4,4 g (12,6 mmol) mennyiségben a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propánsav 4-nitroxi-butil-észterét kapjuk olaj formájában (a hozam 85%). A tisztaság HPLC-vel 99%. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, 0=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromás, 8H). Enantiomertöbblet: 98%.
3. példa
A 2. példát ismételjük meg oldószerként toluolt használva. A nitroxi-észter hozama 76% és a tisztaság (HPLC-vel mérve) 99%-nál nagyobb. Az enantiomertöbblet 98%.
4. példa
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként kalciumkarbonátot használunk. 4,6 g (13,3 mmol-nak megfelelő) nitroxi-észtert kapunk (hozam 90%), a tisztaság HPLC-vel mérve 99%-nál nagyobb, az enantiomertöbblet 98%.
5. példa
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként kalciumalumino-szilikátot használunk. 4,6 g (13,3 mmol-nak megfelelő) nitroxi-észtert kapunk (hozam 90%), a tisztaság HPLC-vel mérve 99%-nál nagyobb, az enantiomertöbblet 98%.
6. példa
2,0 g (14,8 mmol) 4-nitroxi-bután-1 -ol 20 ml diklórmetánnal készült, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 3,21 g (23,2 mmol) kálium-karbonátot.
Az elegyhez hozzáadjuk 3,86 g (15,5 mmol, enantiomertöbblet 98%) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsavklorid 22 ml diklór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 15 °C között tartjuk,. Miután a hozzáadást befejezzük, a hőmérsékletet 15 °C és 20 °C közé emeljük és 10 órán át tartjuk, majd az oldatot szűrjük. Az oldathoz 1 ml vizet és 2 ml N,N-dimetilformamidot adunk és keverés közben szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Végül a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és kálium-karbonát-panelen keresztül szűrjük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk, így 4,1 g (11,8 mmol-nak megfelelő) észtert kapunk olaj formájában (a hozam 80%), tisztaság HPLC-vel mérve nagyobb, mint 99%, az enantiomertöbblet 98%.
7. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként trietilamint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 80%-nak adódik.
8. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként diizopropil-etil-amint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 76%-nak adódik.
9. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként N-metilmorfolint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 56%-nak adódik.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb enantiomertöbblettel rendelkező 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav-nitroxi-alkil-észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav A-Hal képletű halogenidjét - ahol A jelentése az említett sav savmaradéka - közömbös szerves oldószerben HO-Y-ONO2 alifás nitroxi-alkanollal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az alábbiak valamelyike:
    - egyenes vagy adott esetben elágazó láncú 1-20 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
    - cikloalkiléncsoport, amely a gyűrűben 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz, és ahol a cikloalkiléngyűrű adott esetben egy vagy két a fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal
    HU 227 109 Β1 és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált,
    - 5 vagy 6 szénatomos gyűrűvel rendelkező aromás csoport, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy -COOH csoporttal szubsztituált;
    - (T)p-(CH-CH2O)nf-(T)-,
    I
    CH2ONO2
    - (T)p-(CH2-CH(ONO2)-CH2O)nf-(T)-, ahol T jelentése a fenti definíció szerinti alkiléncsoport és p értéke nullával vagy eggyel egyenlő egész szám, vagy a fenti jelentés szerinti alkiléncsoport, nf’ jelentése 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 1 és 4 közötti egész szám; szervetlen bázis jelenlétében, így a 2-(S)(6-metoxi-2-naftil)-propánsav megfelelő A-O-Y-ONO2 általános képletű nitroxi-alkil-észterét kapjuk, ahol A és Y jelentése a fentiekben megadott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alifás nitroxi-alkoholt a savhalogenidhez ké20 pest 1 és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban használjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -oxidokat, -karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, szilikátokat vagy alumino-szilikátokat vagy a IIB csoportba tartozó fémek, előnyösen a cink vagy a Illa vagy IVa csoportokba tartozó fémek, előnyösen az ón hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait vagy hidrogén-karbonátjait használjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen bázist a savhalogenidhez képest 1 és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban használjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  6. 6. A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 4-nitroxibutil-észtere, melyben az (S)-forma enantiomertöbblete 97% vagy annál nagyobb.
  7. 7. A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 4-nitroxibutil-észtere, melyben az (S)-forma enantiomertöbblete 98% vagy annál nagyobb.
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest
    Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető
    Windor Bt., Budapest
HU0202435A 1999-08-04 2000-07-27 Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters HU227109B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) 1999-08-04 1999-08-04 Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene
PCT/EP2000/007222 WO2001010814A1 (en) 1999-08-04 2000-07-27 Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202435A2 HUP0202435A2 (hu) 2002-11-28
HUP0202435A3 HUP0202435A3 (en) 2004-03-01
HU227109B1 true HU227109B1 (en) 2010-07-28

Family

ID=11383500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202435A HU227109B1 (en) 1999-08-04 2000-07-27 Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6700011B1 (hu)
EP (2) EP1384707B1 (hu)
JP (2) JP4667691B2 (hu)
KR (1) KR100687820B1 (hu)
CN (1) CN1198786C (hu)
AT (2) ATE297372T1 (hu)
AU (1) AU778694B2 (hu)
BR (1) BRPI0012915B1 (hu)
CA (1) CA2380116C (hu)
DE (2) DE60020753T2 (hu)
DK (2) DK1200386T3 (hu)
ES (2) ES2243859T3 (hu)
HU (1) HU227109B1 (hu)
IL (1) IL147639A0 (hu)
IT (1) IT1313596B1 (hu)
MX (1) MXPA02001256A (hu)
NO (1) NO327669B1 (hu)
PL (1) PL200165B1 (hu)
PT (2) PT1200386E (hu)
RU (1) RU2248348C2 (hu)
TR (1) TR200200290T2 (hu)
WO (1) WO2001010814A1 (hu)
ZA (2) ZA200200478B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1126838A4 (en) 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2465697C (en) * 2001-11-27 2010-05-11 Astrazeneca Ab Process for the preparation of (s)-naproxen 4-nitrooxybutyl ester
AU2003248642A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005539089A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
ITMI20022409A1 (it) * 2002-11-14 2004-05-15 Dinamite Dipharma S P A Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato.
KR20080097989A (ko) * 2006-02-03 2008-11-06 니콕스 에스. 에이. 근위축증 치료를 위한 의약의 니트록시 유도체의 용도
CN100427475C (zh) * 2006-11-30 2008-10-22 华南理工大学 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用
US20100137599A1 (en) * 2007-06-28 2010-06-03 Nicox S.A. Process for preparing 1,4-butandiol monitrate
WO2009149053A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Naproxcinod process and solid dispersion
ITRM20080325A1 (it) * 2008-06-20 2009-12-21 Nicox Sa Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato
TW201139337A (en) 2010-03-31 2011-11-16 Lonza Ag Process for the production of esters of nitric acid
TWI417276B (zh) 2011-03-01 2013-12-01 Everlight Chem Ind Corp 2-(s)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途
CA2897571C (en) 2013-01-21 2018-12-18 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group
WO2021160543A1 (en) 2020-02-10 2021-08-19 Nicox S.A. Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57145841A (en) * 1981-03-05 1982-09-09 Nissan Chem Ind Ltd L-menthyl naphthylpropionate and its preparation
IT1243367B (it) 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
DE69412109T2 (de) * 1993-10-06 1999-01-21 Nicox S.A., Paris Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
DK0759899T3 (da) 1994-05-10 1999-12-20 Nicox Sa Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
CN1144092A (zh) * 1995-08-25 1997-03-05 蔡雄 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途
AU6835696A (en) * 1995-10-09 1997-04-30 Russinsky Limited Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
FR2757159B1 (fr) 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP1200386A1 (en) 2002-05-02
CN1198786C (zh) 2005-04-27
ITMI991753A0 (it) 1999-08-04
CA2380116A1 (en) 2001-02-15
ZA200304525B (en) 2004-04-28
PT1384707E (pt) 2005-08-31
CN1367773A (zh) 2002-09-04
NO327669B1 (no) 2009-09-07
DE60005682D1 (de) 2003-11-06
ES2243859T3 (es) 2005-12-01
DE60020753D1 (de) 2005-07-14
RU2248348C2 (ru) 2005-03-20
EP1384707B1 (en) 2005-06-08
US7238829B2 (en) 2007-07-03
IL147639A0 (en) 2002-08-14
IT1313596B1 (it) 2002-09-09
HUP0202435A3 (en) 2004-03-01
US20050119339A1 (en) 2005-06-02
US6700011B1 (en) 2004-03-02
TR200200290T2 (tr) 2002-05-21
JP2011042690A (ja) 2011-03-03
BR0012915A (pt) 2002-06-04
CA2380116C (en) 2011-07-05
ATE251109T1 (de) 2003-10-15
KR20020013974A (ko) 2002-02-21
EP1200386B1 (en) 2003-10-01
DE60020753T2 (de) 2006-03-16
HUP0202435A2 (hu) 2002-11-28
DE60005682T2 (de) 2004-09-16
BRPI0012915B1 (pt) 2015-09-01
KR100687820B1 (ko) 2007-02-28
EP1384707A1 (en) 2004-01-28
DK1384707T3 (da) 2005-08-15
MXPA02001256A (es) 2005-06-06
ZA200200478B (en) 2003-10-29
ATE297372T1 (de) 2005-06-15
ITMI991753A1 (it) 2001-02-04
NO20020515D0 (no) 2002-02-01
WO2001010814A1 (en) 2001-02-15
DK1200386T3 (da) 2003-12-22
AU778694B2 (en) 2004-12-16
NO20020515L (no) 2002-02-01
PL200165B1 (pl) 2008-12-31
JP2003506425A (ja) 2003-02-18
ES2208390T3 (es) 2004-06-16
PT1200386E (pt) 2004-02-27
AU6438500A (en) 2001-03-05
PL353092A1 (en) 2003-10-06
JP4667691B2 (ja) 2011-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227109B1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
HU196198B (en) Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes
AU748360B2 (en) Novel intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives
EP1194397B1 (en) A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives
EP0380982A2 (en) Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
JP4311889B2 (ja) (メタ)アクリル酸無水物の製造方法
JP3212330B2 (ja) ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法
JP4121044B2 (ja) シアル酸誘導体の製造方法
KR850000569B1 (ko) 카르니틴의 아실-유도체 제조방법
KR100359503B1 (ko) 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법
KR100445781B1 (ko) (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
JPWO2003004515A1 (ja) エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法
JP2005060257A (ja) 光学活性ノルボルネンカルボン酸類の製造方法
JPS632251B2 (hu)
JPH05255243A (ja) アジリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS6379873A (ja) 6−ヒドロキシインド−ル類の製造方法
JPH07149753A (ja) キラル四量体酸誘導体の前駆体である5−(1−ヒドロキシ−2−ウレタンエチリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン誘導体の立体特異的調製法
WO1994006767A1 (en) Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative, intermediate for producing the same, and process for producing both
JPH0713051B2 (ja) アミノブテンジカルボン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: NICOX S.A., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR

GB9A Succession in title

Owner name: NICOX SCIENCE IRELAND, IR

Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR; NICOX S.A., FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees