HU227109B1 - Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters - Google Patents
Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters Download PDFInfo
- Publication number
- HU227109B1 HU227109B1 HU0202435A HUP0202435A HU227109B1 HU 227109 B1 HU227109 B1 HU 227109B1 HU 0202435 A HU0202435 A HU 0202435A HU P0202435 A HUP0202435 A HU P0202435A HU 227109 B1 HU227109 B1 HU 227109B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- defined above
- naphthyl
- methoxy
- acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav (naproxén) nitroxi-alkil-észtereinek új előállítási eljárására vonatkozik, ahol az (S)-forma enantiomer 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb mennyiségben van jelen és a hozam meghaladja a 75-80%-ot, előnyösen nagyobb, mint 85%.
A technika állásából jól ismert, hogy az (S)-enantiomer forma a fent nevezett termék aktív formája gyógyászati szempontból.
A technika állásából ismertek a 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav nitroxi-alkil-észtereinek előállítási eljárásai. A WO 98/25918 számú nemzetközi közzétételi iratban az alkilláncban telített 3-8 szénatomos cikloalkilmaradékot tartalmazó naproxén-nitroxi-alkilészterek előállítási eljárását ismertetik. Az említett eljárásban a savat vagy annak funkcionális származékát, például kloridot vagy anhidridet inért szerves oldószerben reagáltatják olyan nitroalkanollal, amelyben a fent definiált cikloalkilmaradék megtalálható. A reakció szerves nitrogénbázis, például 4-dimetil-amino-piridin, morfolin, N-metil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétében zajlik le. Vizsgálataink azt mutatták, hogy a technika állása szerinti eljárás nem teszi lehetővé, hogy a naproxén nitroxi-alkil-észtereket olyan formában állítsuk elő, amelyben az enantiomertöbblet 55 és 80% közötti; csak ha egy specifikus szerves bázist, 4-N,Ndimetil-amino-piridint alkalmazunk, akkor kapunk 94%-ot.
Tehát szükségesnek látszik olyan naproxén-nitroalkil-észterek előállítása, amelyekben az enantiomertöbblet legalább 97%, előnyösen legalább 98%.
A találmány célja egy olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav nitroxi-alkil-észtereinek előállítását oly módon, hogy bennük az enantiomertöbblet 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb, ahol az eljárásra jellemző, hogy a 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav A-Hal képletű halogenidjét - ahol A jelentése az említett sav savmaradéka - közömbös szerves oldószerben HO-Y-ONO2 alifás nitroxi-alkanollal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az alábbiak valamelyike:
- egyenes vagy adott esetben elágazó láncú 1-20 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
- cikloalkiléncsoport, amely a gyűrűben 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz, és ahol a cikloalkiléngyűrű adott esetben egy vagy két a fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált,
- 5 vagy 6 szénatomos gyűrűvel rendelkező aromás csoport, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy -COOH csoporttal szubsztituált;
- (T)p—(CH—CH2O)nf—(T),
I
CH2ONO2
- (T)p-(CH2-CH(ONO2)-CH2O)nf-(T), ahol T jelentése a fenti definíció szerinti alkiléncsoport és p értéke nullával vagy eggyel egyenlő egész szám, vagy a fenti jelentés szerinti alkiléncsoport, nf’ jelentése 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 1 és 4 közötti egész szám; szervetlen bázis jelenlétében, így a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav megfelelő A-O-Y-ONO2 általános képletű nitroxi-alkil-észterét kapjuk, ahol A és Y jelentése a fentiekben megadott.
Y lehet kettő vagy több említett csoport kombinációja is.
Az alifás nitroxi-alkohol a savhalogenidhez képest és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban van jelen.
A szervetlen bázisok alatt értjük az alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait, valamint szilikátjait és aluminoszilikátjait, valamint a IIB csoport fémjeinek, előnyösen a cinknek, valamint a Illa vagy IVa csoport fémjeinek, előnyösen az ónnak a hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait.
A szervetlen bázis a savhalogenidhez képest 1 és közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban van jelen.
A találmány szerint közömbös szerves oldószer alatt értjük az aromás szénhidrogéneket, például a toluolt és a xilolt, a klórozott vagy fluorozott szerves oldószereket, például a metilén-kloridot, a klór-benzolt, az alifás észtereket, például az 1-4 szénatomos savak 1-5 szénatomos alkoholokkal képzett észtereit, például az etil-acetátot és a butil-acetátot stb.
Az oldószer mennyisége nem döntő fontosságú, és általában a savhalogenid tömegére vonatkoztatva 1-10-szeres, előnyösen 2-5-szörös térfogatú oldószert használunk.
A reakciót -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C között hajtjuk végre.
A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav nitroxi-alkilésztereit a reakció végén nyerjük ki, miután a szerves fázishoz vizet adtunk, a fázisokat elválasztottuk és az oldószert bepároltuk. Szükség esetén további tisztítást végezhetünk kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon a termék tisztaságának növelése céljából.
A vegyületet alternatív módon kristályosítással is tisztíthatjuk egy megfelelő oldószerből.
Az alifás nitroxi-alkoholokat előállíthatjuk a technika állásából ismert eljárásokkal. Lásd például Gazzetta Chim. It. 117, 173 (1987) és WO 98/25918.
Azt találtuk, hogy meglepő módon szervetlen bázisok alkalmazásával növelhető a naproxén nitroxi-alkilészterek enantiomertöbbletel a technika állása szerinti szerves bázisokat alkalmazó eljárásokhoz képest, a fentiekben említett nagy hozamokkal.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, nem pedig annak korlátozására.
HU 227 109 Β1
1. példa (összehasonlító példa)
A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav 4-nitroxi-butilészterének előállítása a WO 98/25918 számú irat szerinti eljárással
0,32 g (1,4 mmol) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav, 16 mg (0,13 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, 0,34 g (2,5 mmol) 4-nitroxi-bután-1-ol 6 ml diklór-metánnal készült elegyét 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,29 g (1,4 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 6 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuum alatt oldószer-elpárologtatással szárítjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (eluens diklór-metán), így 0,41 g (1,19 mmol) mennyiségben a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav 4-nitroxi-butil-észterét kapjuk olaj formájában (a hozam 85%). Tisztaság HPLC-vel: 98%. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromás, 8H). Enantiomertöbblet: 94%.
2. példa
2,0 g (14,8 mmol) 4-nitroxi-bután-1 -ol 20 ml diklórmetánnal készült, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 3,21 g (23,2 mmol) kálium-karbonátot.
Az elegyhez hozzáadjuk 3,86 g (15,5 mmol; enantiomertöbblet 98%) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav-klorid 22 ml diklór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 15 °C között tartjuk. Miután a hozzáadást befejeztük, a hőmérsékletet növeljük és 10 órán át 15 °C és 20 °C között tartjuk, majd az oldatot szűrjük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (eluens diklór-metán), így 4,4 g (12,6 mmol) mennyiségben a 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propánsav 4-nitroxi-butil-észterét kapjuk olaj formájában (a hozam 85%). A tisztaság HPLC-vel 99%. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, 0=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromás, 8H). Enantiomertöbblet: 98%.
3. példa
A 2. példát ismételjük meg oldószerként toluolt használva. A nitroxi-észter hozama 76% és a tisztaság (HPLC-vel mérve) 99%-nál nagyobb. Az enantiomertöbblet 98%.
4. példa
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként kalciumkarbonátot használunk. 4,6 g (13,3 mmol-nak megfelelő) nitroxi-észtert kapunk (hozam 90%), a tisztaság HPLC-vel mérve 99%-nál nagyobb, az enantiomertöbblet 98%.
5. példa
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként kalciumalumino-szilikátot használunk. 4,6 g (13,3 mmol-nak megfelelő) nitroxi-észtert kapunk (hozam 90%), a tisztaság HPLC-vel mérve 99%-nál nagyobb, az enantiomertöbblet 98%.
6. példa
2,0 g (14,8 mmol) 4-nitroxi-bután-1 -ol 20 ml diklórmetánnal készült, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 3,21 g (23,2 mmol) kálium-karbonátot.
Az elegyhez hozzáadjuk 3,86 g (15,5 mmol, enantiomertöbblet 98%) 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsavklorid 22 ml diklór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 15 °C között tartjuk,. Miután a hozzáadást befejezzük, a hőmérsékletet 15 °C és 20 °C közé emeljük és 10 órán át tartjuk, majd az oldatot szűrjük. Az oldathoz 1 ml vizet és 2 ml N,N-dimetilformamidot adunk és keverés közben szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Végül a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és kálium-karbonát-panelen keresztül szűrjük. Az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk, így 4,1 g (11,8 mmol-nak megfelelő) észtert kapunk olaj formájában (a hozam 80%), tisztaság HPLC-vel mérve nagyobb, mint 99%, az enantiomertöbblet 98%.
7. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként trietilamint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 80%-nak adódik.
8. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként diizopropil-etil-amint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 76%-nak adódik.
9. példa (összehasonlító példa)
A 2. példát ismételjük meg, de bázisként N-metilmorfolint használunk. A kapott elegyet a reakció után megelemezzük az enantiomertöbblet megállapítása céljából, amely 56%-nak adódik.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 97% vagy annál nagyobb, előnyösen 98% vagy annál nagyobb enantiomertöbblettel rendelkező 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propánsav-nitroxi-alkil-észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propánsav A-Hal képletű halogenidjét - ahol A jelentése az említett sav savmaradéka - közömbös szerves oldószerben HO-Y-ONO2 alifás nitroxi-alkanollal reagáltatjuk, ahol Y jelentése az alábbiak valamelyike:- egyenes vagy adott esetben elágazó láncú 1-20 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport;- cikloalkiléncsoport, amely a gyűrűben 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz, és ahol a cikloalkiléngyűrű adott esetben egy vagy két a fenti definíció szerinti alkiléncsoporttalHU 227 109 Β1 és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált,- 5 vagy 6 szénatomos gyűrűvel rendelkező aromás csoport, ahol az aromás csoport adott esetben egy vagy több fenti definíció szerinti alkiléncsoporttal és/vagy egy vagy több, a fentiekben az alkiléncsoportnál megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy -COOH csoporttal szubsztituált;- (T)p-(CH-CH2O)nf-(T)-,ICH2ONO2- (T)p-(CH2-CH(ONO2)-CH2O)nf-(T)-, ahol T jelentése a fenti definíció szerinti alkiléncsoport és p értéke nullával vagy eggyel egyenlő egész szám, vagy a fenti jelentés szerinti alkiléncsoport, nf’ jelentése 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 1 és 4 közötti egész szám; szervetlen bázis jelenlétében, így a 2-(S)(6-metoxi-2-naftil)-propánsav megfelelő A-O-Y-ONO2 általános képletű nitroxi-alkil-észterét kapjuk, ahol A és Y jelentése a fentiekben megadott.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alifás nitroxi-alkoholt a savhalogenidhez ké20 pest 1 és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -oxidokat, -karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, szilikátokat vagy alumino-szilikátokat vagy a IIB csoportba tartozó fémek, előnyösen a cink vagy a Illa vagy IVa csoportokba tartozó fémek, előnyösen az ón hidroxidjait, oxidjait, karbonátjait vagy hidrogén-karbonátjait használjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen bázist a savhalogenidhez képest 1 és 2 közötti, előnyösen 1,2 és 1,5 közötti mólarányban használjuk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 6. A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 4-nitroxibutil-észtere, melyben az (S)-forma enantiomertöbblete 97% vagy annál nagyobb.
- 7. A 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 4-nitroxibutil-észtere, melyben az (S)-forma enantiomertöbblete 98% vagy annál nagyobb.Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, BudapestFelelős vezető: Szabó Richárd osztályvezetőWindor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001753A IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
| PCT/EP2000/007222 WO2001010814A1 (en) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202435A2 HUP0202435A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0202435A3 HUP0202435A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU227109B1 true HU227109B1 (en) | 2010-07-28 |
Family
ID=11383500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202435A HU227109B1 (en) | 1999-08-04 | 2000-07-27 | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6700011B1 (hu) |
| EP (2) | EP1384707B1 (hu) |
| JP (2) | JP4667691B2 (hu) |
| KR (1) | KR100687820B1 (hu) |
| CN (1) | CN1198786C (hu) |
| AT (2) | ATE297372T1 (hu) |
| AU (1) | AU778694B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0012915B1 (hu) |
| CA (1) | CA2380116C (hu) |
| DE (2) | DE60020753T2 (hu) |
| DK (2) | DK1200386T3 (hu) |
| ES (2) | ES2243859T3 (hu) |
| HU (1) | HU227109B1 (hu) |
| IL (1) | IL147639A0 (hu) |
| IT (1) | IT1313596B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02001256A (hu) |
| NO (1) | NO327669B1 (hu) |
| PL (1) | PL200165B1 (hu) |
| PT (2) | PT1200386E (hu) |
| RU (1) | RU2248348C2 (hu) |
| TR (1) | TR200200290T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001010814A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA200200478B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| WO2002060378A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2465697C (en) * | 2001-11-27 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of (s)-naproxen 4-nitrooxybutyl ester |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI20022409A1 (it) * | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Dinamite Dipharma S P A | Procedimento per la purificazione di 1, 4-butandiolo mononitrato. |
| KR20080097989A (ko) * | 2006-02-03 | 2008-11-06 | 니콕스 에스. 에이. | 근위축증 치료를 위한 의약의 니트록시 유도체의 용도 |
| CN100427475C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-10-22 | 华南理工大学 | 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| US20100137599A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-06-03 | Nicox S.A. | Process for preparing 1,4-butandiol monitrate |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| TW201139337A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Lonza Ag | Process for the production of esters of nitric acid |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| WO2021160543A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Nicox S.A. | Method for treating vaso occlusive crises associated with sickle cell disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57145841A (en) * | 1981-03-05 | 1982-09-09 | Nissan Chem Ind Ltd | L-menthyl naphthylpropionate and its preparation |
| IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| DE69412109T2 (de) * | 1993-10-06 | 1999-01-21 | Nicox S.A., Paris | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| DK0759899T3 (da) | 1994-05-10 | 1999-12-20 | Nicox Sa | Nitroforbindelser og sammensætninger deraf med antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske aktiviteter |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CN1144092A (zh) * | 1995-08-25 | 1997-03-05 | 蔡雄 | 可释放一氧化氮的新型非类固醇类抗炎药、它们的制备方法和用途 |
| AU6835696A (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-30 | Russinsky Limited | Esters of cyclooxygenase inhibitors and terpene derivatives as pharmaceutical products |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| FR2757159B1 (fr) | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
-
1999
- 1999-08-04 IT IT1999MI001753A patent/IT1313596B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 HU HU0202435A patent/HU227109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AU AU64385/00A patent/AU778694B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 JP JP2001515282A patent/JP4667691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 BR BRPI0012915-1A patent/BRPI0012915B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 ES ES03102132T patent/ES2243859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 KR KR1020027000946A patent/KR100687820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 PT PT00951456T patent/PT1200386E/pt unknown
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007222 patent/WO2001010814A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 EP EP03102132A patent/EP1384707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 PT PT03102132T patent/PT1384707E/pt unknown
- 2000-07-27 DE DE60020753T patent/DE60020753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 EP EP00951456A patent/EP1200386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 MX MXPA02001256A patent/MXPA02001256A/es active IP Right Grant
- 2000-07-27 TR TR2002/00290T patent/TR200200290T2/xx unknown
- 2000-07-27 US US10/031,412 patent/US6700011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CN CNB008111588A patent/CN1198786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 RU RU2002102860/04A patent/RU2248348C2/ru active
- 2000-07-27 IL IL14763900A patent/IL147639A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AT AT03102132T patent/ATE297372T1/de active
- 2000-07-27 DK DK00951456T patent/DK1200386T3/da active
- 2000-07-27 DK DK03102132T patent/DK1384707T3/da active
- 2000-07-27 DE DE60005682T patent/DE60005682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 CA CA2380116A patent/CA2380116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00951456T patent/ATE251109T1/de active
- 2000-07-27 ES ES00951456T patent/ES2208390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 PL PL353092A patent/PL200165B1/pl unknown
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200478A patent/ZA200200478B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020515A patent/NO327669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304525A patent/ZA200304525B/xx unknown
- 2003-07-24 US US10/625,558 patent/US7238829B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010266860A patent/JP2011042690A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227109B1 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| AU748360B2 (en) | Novel intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
| EP1194397B1 (en) | A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives | |
| EP0380982A2 (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| JP4311889B2 (ja) | （メタ）アクリル酸無水物の製造方法 | |
| JP3212330B2 (ja) | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 | |
| JP4121044B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| KR850000569B1 (ko) | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR100445781B1 (ko) | (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 | |
| JPWO2003004515A1 (ja) | エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法 | |
| JP2005060257A (ja) | 光学活性ノルボルネンカルボン酸類の製造方法 | |
| JPS632251B2 (hu) | ||
| JPH05255243A (ja) | アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6379873A (ja) | ６−ヒドロキシインド−ル類の製造方法 | |
| JPH07149753A (ja) | キラル四量体酸誘導体の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の立体特異的調製法 | |
| WO1994006767A1 (en) | Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative, intermediate for producing the same, and process for producing both | |
| JPH0713051B2 (ja) | アミノブテンジカルボン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: NICOX S.A., FR Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NICOX SCIENCE IRELAND, IR Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR; NICOX S.A., FR |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |