JPH07149753A - キラル四量体酸誘導体の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の立体特異的調製法 - Google Patents
キラル四量体酸誘導体の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の立体特異的調製法Info
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- JPH07149753A JPH07149753A JP6218678A JP21867894A JPH07149753A JP H07149753 A JPH07149753 A JP H07149753A JP 6218678 A JP6218678 A JP 6218678A JP 21867894 A JP21867894 A JP 21867894A JP H07149753 A JPH07149753 A JP H07149753A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリ
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン誘導体に関する。 【構成】 Ｎ−ウンタン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−
カルボキシ−無水物が、少なくとも１つの基が脂肪族又
は脂環式である第三アミンから選択された少なくとも１
つの第三アミンのＮ−カルボキシ−無水物に対して２当
量以上の量の存在下で、不活性有機溶媒媒体下でメルド
ラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ）酸と反応せしめられること
を特徴とする、５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエ
チリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン誘導体の調製方法に関する。
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン誘導体に関する。 【構成】 Ｎ−ウンタン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−
カルボキシ−無水物が、少なくとも１つの基が脂肪族又
は脂環式である第三アミンから選択された少なくとも１
つの第三アミンのＮ−カルボキシ−無水物に対して２当
量以上の量の存在下で、不活性有機溶媒媒体下でメルド
ラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ）酸と反応せしめられること
を特徴とする、５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエ
チリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン誘導体の調製方法に関する。
Description
【０００１】本発明は、キラル四量体酸（ｔｅｔｒａｍ
ｉｃ ａｃｉｄ）誘導体の獲得を可能にする、５−（１
−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の
立体特異的調製方法に関する。それらの四量体酸誘導体
は、化学療法においてひじょうに重要なアミノ酸であ
る、３−ヒドロキシ−４−アミノ酸、たとえばスタチン
及びその類似体を合成するためにひじょうに有用であ
る。この種の化合物は、酸プロテアーゼインヒビター及
びまたデプシペプチドの特に特徴的構成成分である。
ｉｃ ａｃｉｄ）誘導体の獲得を可能にする、５−（１
−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の
立体特異的調製方法に関する。それらの四量体酸誘導体
は、化学療法においてひじょうに重要なアミノ酸であ
る、３−ヒドロキシ−４−アミノ酸、たとえばスタチン
及びその類似体を合成するためにひじょうに有用であ
る。この種の化合物は、酸プロテアーゼインヒビター及
びまたデプシペプチドの特に特徴的構成成分である。
【０００２】スタチン及びその類似体のいくつかの合成
がこれまで記載されている。通常使用されるほとんどの
合成は、エノレートエステル及びα−アシルアミノ−ア
ルデヒドのアルドール縮合に基づかれている(P.G.M. Wu
ts, Synthesis, 1989, 951)。それらの方法は多くの欠
点、たとえばラセミ化又は続いて分離する必要があるジ
アステレオ異性体の生成を有し、又はひじょうに通常で
はない反応体が使用される。
がこれまで記載されている。通常使用されるほとんどの
合成は、エノレートエステル及びα−アシルアミノ−ア
ルデヒドのアルドール縮合に基づかれている(P.G.M. Wu
ts, Synthesis, 1989, 951)。それらの方法は多くの欠
点、たとえばラセミ化又は続いて分離する必要があるジ
アステレオ異性体の生成を有し、又はひじょうに通常で
はない反応体が使用される。
【０００３】キラル四量体酸である中間体を用いてのス
タチン及びその類似体の調製を可能にするもう１つのル
ートが提案された（特に、P. Jouinなど．，J. Chem. S
oc.Perkin Trans, 1, 1987, 1177-1182）。それらは、
イソプロペニルクロロホルメート及び４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンの存在下でのＮ−保護されたアミノ
酸とメルドラム酸との縮合、続く、その得られるジオキ
サン誘導体の環化により得られる。このアプローチは立
体特異性の保護を可能にするが、しかしながら、それは
ひじょうに経済的でも、又はひじょうに容易でもない。
イソプロペニルクロロホルメートは高価で且つ不安定な
試薬である。その反応条件はひじょうに厳密である。イ
ソプロペニルクロロホルメートはひじょうに低い温度、
すなわち−５℃の領域で維持される他の反応体の溶液に
ゆっくりと添加されるべきである。実験工程、たとえば
反応の導入の順序、反応体の温度又はそれぞれの量にお
ける変化が収率の低下を導びく。
タチン及びその類似体の調製を可能にするもう１つのル
ートが提案された（特に、P. Jouinなど．，J. Chem. S
oc.Perkin Trans, 1, 1987, 1177-1182）。それらは、
イソプロペニルクロロホルメート及び４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンの存在下でのＮ−保護されたアミノ
酸とメルドラム酸との縮合、続く、その得られるジオキ
サン誘導体の環化により得られる。このアプローチは立
体特異性の保護を可能にするが、しかしながら、それは
ひじょうに経済的でも、又はひじょうに容易でもない。
イソプロペニルクロロホルメートは高価で且つ不安定な
試薬である。その反応条件はひじょうに厳密である。イ
ソプロペニルクロロホルメートはひじょうに低い温度、
すなわち−５℃の領域で維持される他の反応体の溶液に
ゆっくりと添加されるべきである。実験工程、たとえば
反応の導入の順序、反応体の温度又はそれぞれの量にお
ける変化が収率の低下を導びく。
【０００４】本発明の目的は、それらの欠点を克服する
ことであり、そしてその目的は、経済的で単純で且つ敏
速であり、そして出発アミノ酸誘導体の不斉炭素原子の
キラリティーの保持を可能にするジオキサン誘導体の調
製方法である。本発明によれば、Ｎ−保護されたキラル
四量体酸の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウ
レタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオン誘導体が、少なくとも１つの基
が脂肪族又は脂環式である第三アミンから選択された少
なくとも１つの第三アミンのＮ−カルボキシ−無水物に
対して２当量よりも多い量の存在下で、不活性有機溶媒
媒体下で、Ｎ−ウレタン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−
カルボキシ−無水物（ＵＮＣＡ）とメルドラム酸とを反
応せしめることによって調製される。前記アミンの他の
基は、ひじょうに種々であり、同一か又は異なったもの
であり、たとえば脂肪族基、脂環式基、脂芳香族基、芳
香族炭化水素基、又は芳香族又は非芳香族複素環式基又
は窒素原子により結合され、又はそれと共にたぶん他の
ヘテロ原子を含んで成る複素環式化合物を形成する基で
ある。
ことであり、そしてその目的は、経済的で単純で且つ敏
速であり、そして出発アミノ酸誘導体の不斉炭素原子の
キラリティーの保持を可能にするジオキサン誘導体の調
製方法である。本発明によれば、Ｎ−保護されたキラル
四量体酸の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウ
レタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオン誘導体が、少なくとも１つの基
が脂肪族又は脂環式である第三アミンから選択された少
なくとも１つの第三アミンのＮ−カルボキシ−無水物に
対して２当量よりも多い量の存在下で、不活性有機溶媒
媒体下で、Ｎ−ウレタン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−
カルボキシ−無水物（ＵＮＣＡ）とメルドラム酸とを反
応せしめることによって調製される。前記アミンの他の
基は、ひじょうに種々であり、同一か又は異なったもの
であり、たとえば脂肪族基、脂環式基、脂芳香族基、芳
香族炭化水素基、又は芳香族又は非芳香族複素環式基又
は窒素原子により結合され、又はそれと共にたぶん他の
ヘテロ原子を含んで成る複素環式化合物を形成する基で
ある。
【０００５】反応スケムは次の通りである：
【０００６】
【化１】
【０００７】ここで、Ｒはα−アミノ酸残基を表わし、
そしてＸはウレタン官能基を形成する保護基を表わす。
それらのジオキサン−ジオン誘導体（３）は、既知方法
で、たとえばP. Jouinなど、上記又はJ. Poncet, J. Ch
em. Soc. Perkin Trans., 1, 1990, 611による文献に記
載されるような方法で続いて、Ｎ−保護された四量体酸
誘導体（４）にまずすべて転換され、これは還元され、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）が付与
される。後者の化合物のレジオセレクティブ（ｒｅｇｉ
ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ） 加水分解に基づいて、３−ヒ
ドロキシ−４−アミノ酸の純粋なＮ−保護されたジアス
テレオ異性体（６）、たとえばスタチン又はその類似体
が得られる。
そしてＸはウレタン官能基を形成する保護基を表わす。
それらのジオキサン−ジオン誘導体（３）は、既知方法
で、たとえばP. Jouinなど、上記又はJ. Poncet, J. Ch
em. Soc. Perkin Trans., 1, 1990, 611による文献に記
載されるような方法で続いて、Ｎ−保護された四量体酸
誘導体（４）にまずすべて転換され、これは還元され、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）が付与
される。後者の化合物のレジオセレクティブ（ｒｅｇｉ
ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ） 加水分解に基づいて、３−ヒ
ドロキシ−４−アミノ酸の純粋なＮ−保護されたジアス
テレオ異性体（６）、たとえばスタチン又はその類似体
が得られる。
【０００８】この転換のための反応スケムは次の通りで
ある：
ある：
【０００９】
【化２】
【００１０】出発原料として使用されるＮ−ウレタン−
保護されたα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ−無水物（１）
（ＵＮＣＡ）は、市販されており、又はＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１２巻、Ｎｏ．２０，１９９０，
７４１４−７４１６の文献に記載されるようにして調製
され得る既知の安定した化合物である。無水物を形成す
るα−アミノ酸の側鎖が官能基を担持する場合、その官
能基は一般的に、ペプチド合成において通常の保護基に
より保護される。
保護されたα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ−無水物（１）
（ＵＮＣＡ）は、市販されており、又はＪ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１２巻、Ｎｏ．２０，１９９０，
７４１４−７４１６の文献に記載されるようにして調製
され得る既知の安定した化合物である。無水物を形成す
るα−アミノ酸の側鎖が官能基を担持する場合、その官
能基は一般的に、ペプチド合成において通常の保護基に
より保護される。
【００１１】無水物のアミン官能基は、ペプチド合成に
おいてこの官能基のために通常使用され、そしてウレタ
ン官能基を形成する保護基の１つにより保護される。言
及され得る好ましい基は、（９−フルオレニルメチル）
オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ−カルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）及びアクリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基
である。
おいてこの官能基のために通常使用され、そしてウレタ
ン官能基を形成する保護基の１つにより保護される。言
及され得る好ましい基は、（９−フルオレニルメチル）
オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ−カルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）及びアクリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基
である。
【００１２】メルドラム酸（イソプロピリデンマロネー
ト）は、市販されている既知の化合物である。Ｎ−ウレ
タン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ−無水物
は、出発化合物のキラリティーを同時に保持しながら、
四量体酸誘導体の前駆体であるジオキサン−ジオン誘導
体を得るために、メルドラム酸とひじょうに容易に反応
せしめられ得ることが見出された。
ト）は、市販されている既知の化合物である。Ｎ−ウレ
タン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ−無水物
は、出発化合物のキラリティーを同時に保持しながら、
四量体酸誘導体の前駆体であるジオキサン−ジオン誘導
体を得るために、メルドラム酸とひじょうに容易に反応
せしめられ得ることが見出された。
【００１３】少なくとも１つの第三アミンの存在がその
反応を起こすためには必要である。特に有用である第三
アミンの中で、脂肪族部分が１〜８個の炭素原子をそれ
ぞれ有し、そして／又は脂環式部分が６〜８個の炭素原
子をそれぞれ有するアミンが有用であり、前記部分はた
ぶん芳香族基により置換され、そして特に、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニル
エチル）メチルアミン、１つの基が環状芳香族系、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン
から成る第三アミン、Ｍｉｓｃｈｌｅｒ’ｓケトンとし
ても知られている４，４′−ビス（ジメチルアミノ）ベ
ンゾフェノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び窒
素原子が複素環式化合物の一部を形成するもの、たとえ
ばＮ−メチルモルホリン及びＮ−メチルイミダゾールが
好ましい。
反応を起こすためには必要である。特に有用である第三
アミンの中で、脂肪族部分が１〜８個の炭素原子をそれ
ぞれ有し、そして／又は脂環式部分が６〜８個の炭素原
子をそれぞれ有するアミンが有用であり、前記部分はた
ぶん芳香族基により置換され、そして特に、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニル
エチル）メチルアミン、１つの基が環状芳香族系、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン
から成る第三アミン、Ｍｉｓｃｈｌｅｒ’ｓケトンとし
ても知られている４，４′−ビス（ジメチルアミノ）ベ
ンゾフェノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び窒
素原子が複素環式化合物の一部を形成するもの、たとえ
ばＮ−メチルモルホリン及びＮ−メチルイミダゾールが
好ましい。
【００１４】安価な第三アミンが一般的に選択される。
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及びＮ
−メチルモルホリンがひじょうに適切である。無水物及
びメルドラム酸は一般的に、理論量で使用され、そして
第三アミンは無水物に対して２当量よりも高い量で、好
ましくは３当量の量で使用される。
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及びＮ
−メチルモルホリンがひじょうに適切である。無水物及
びメルドラム酸は一般的に、理論量で使用され、そして
第三アミンは無水物に対して２当量よりも高い量で、好
ましくは３当量の量で使用される。
【００１５】反応は不活性有機溶媒媒体において行なわ
れる。言及され得る適切な溶媒は、塩素化されても又は
されなくても良い脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえば
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、
クロロベンゼン、環状又は非環状エーテル及びケトンで
ある。ジクロロメタン又はテトラヒドロフランがじしば
使用される。
れる。言及され得る適切な溶媒は、塩素化されても又は
されなくても良い脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえば
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、
クロロベンゼン、環状又は非環状エーテル及びケトンで
ある。ジクロロメタン又はテトラヒドロフランがじしば
使用される。
【００１６】多量の溶媒は一般的に必要ではない。その
工程はしばしば濃縮反応媒体において行なわれる。構成
成分は無水性であることが好ましい。他の工程に反し
て、反応媒体を冷却することは絶対的に必要ではない。
２０℃の範囲での室温がその工程を実施するためにひじ
ょうに適切である。
工程はしばしば濃縮反応媒体において行なわれる。構成
成分は無水性であることが好ましい。他の工程に反し
て、反応媒体を冷却することは絶対的に必要ではない。
２０℃の範囲での室温がその工程を実施するためにひじ
ょうに適切である。
【００１７】所望するジオキサン−ジオン誘導体は一般
的に数分以内で得られる。それらは、通常の処理、たと
えば洗浄及び溶媒の蒸発を用いて粗形で、ひじょうに容
易に回収される。これらは続いて、既知手段により、四
量体酸誘導体に容易に転換され得る。所望する場合、そ
れらは標準の方法により精製され得る。本発明の方法
は、安定した化合物から実施され、取扱うのに高価であ
り又は困難である反応体の使用又は特定の反応条件を必
要とせず、そして早い、ジオキサン−ジオン誘導体の調
製の段階により、四量体酸路を通しての４−アミノ−３
−ヒドロキシ酸及びその誘導体の合成を簡単にすること
を可能にする。
的に数分以内で得られる。それらは、通常の処理、たと
えば洗浄及び溶媒の蒸発を用いて粗形で、ひじょうに容
易に回収される。これらは続いて、既知手段により、四
量体酸誘導体に容易に転換され得る。所望する場合、そ
れらは標準の方法により精製され得る。本発明の方法
は、安定した化合物から実施され、取扱うのに高価であ
り又は困難である反応体の使用又は特定の反応条件を必
要とせず、そして早い、ジオキサン−ジオン誘導体の調
製の段階により、四量体酸路を通しての４−アミノ−３
−ヒドロキシ酸及びその誘導体の合成を簡単にすること
を可能にする。
【００１８】次の例は例示的であって、本発明を限定す
るものではない。すべての例において、出発材料は
（Ｌ）形で存在する。この方法は、反対の形態を有する
化合物の調製に同等に適用できることは明白である。
るものではない。すべての例において、出発材料は
（Ｌ）形で存在する。この方法は、反対の形態を有する
化合物の調製に同等に適用できることは明白である。
【００１９】
【実施例】例１〜１６ ５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン誘導体（３）を、次の一般的な実験方法により調製す
る：１当量のＵＮＣＡ（１）及び１当量のメルドラム酸
（２）を、３当量のトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下で室温
（２０℃の領域）でジクロロメタン（ＤＣＭ）又はテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ml／ｍモル）において反
応せしめる。その反応を、次の溶離液系を用いて薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする：酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／酢酸
（ＡｃＯＨ）：９５／３／２（溶離液の比は、本明細書
を通して体積により示される）。それは一般的に、数分
で終わる。反応媒体をＤＣＭに取り、そして５％水性Ｋ
ＨＳＯ4 溶液及び次に水により洗浄する。それを続い
て、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして有機相を所
望する化合物（３）を得るため減圧下で濃縮する。
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン誘導体（３）を、次の一般的な実験方法により調製す
る：１当量のＵＮＣＡ（１）及び１当量のメルドラム酸
（２）を、３当量のトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下で室温
（２０℃の領域）でジクロロメタン（ＤＣＭ）又はテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ml／ｍモル）において反
応せしめる。その反応を、次の溶離液系を用いて薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターする：酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／酢酸
（ＡｃＯＨ）：９５／３／２（溶離液の比は、本明細書
を通して体積により示される）。それは一般的に、数分
で終わる。反応媒体をＤＣＭに取り、そして５％水性Ｋ
ＨＳＯ4 溶液及び次に水により洗浄する。それを続い
て、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして有機相を所
望する化合物（３）を得るため減圧下で濃縮する。
【００２０】得られるジオキサン−ジオン誘導体が出発
材料の形態を保存することを確証するために、それらを
四量体酸誘導体（４）に転換し、次にそれらを次の手段
で、４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）に
転換する：上記得られた粗誘導体（３）をメタノール又
は酢酸エチルに溶解し、そしてその溶液を還流温度にす
る。その反応をＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ：９３／３／２又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯ
Ｈ：７／３／１）によりモニターする。それは１〜２時
間で終わる。蒸発の後、反応混合物をＥｔＯＡｃに取
り、そして５％水性ＫＨＳＯ4 、飽和炭酸水素ナトリウ
ム及び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄する。乾燥及び蒸発
の後、化合物（４）を得る。
材料の形態を保存することを確証するために、それらを
四量体酸誘導体（４）に転換し、次にそれらを次の手段
で、４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）に
転換する：上記得られた粗誘導体（３）をメタノール又
は酢酸エチルに溶解し、そしてその溶液を還流温度にす
る。その反応をＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ：９３／３／２又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯ
Ｈ：７／３／１）によりモニターする。それは１〜２時
間で終わる。蒸発の後、反応混合物をＥｔＯＡｃに取
り、そして５％水性ＫＨＳＯ4 、飽和炭酸水素ナトリウ
ム及び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄する。乾燥及び蒸発
の後、化合物（４）を得る。
【００２１】それを化合物（５）に転換するために、そ
れをＤＣＭ／ＡｃＯＨ（１０／１）混合物に取り、そし
て氷浴において冷却する。２モル当量（８水素化物当
量）のＮａＢＨ4 を、激しく撹拌された反応媒体に約１
時間にわたって滴下し、これは同じ温度で数時間維持さ
れる。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ：９５／３／２又はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：７／３）に
よりモニターする。必要なら、一層の水素化物を添加す
る。続いて、反応媒体を氷−水混合物を添加することに
よって加水分解する。沈降により前記相を分離した後
に、有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発す
る。残留混合物を、溶媒系ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／
５又はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：７／３を用いてシリカ上で
クロマトグラフィー処理し、そして純粋な４−ヒドロキ
シ−２−ピロリジノン誘導体（５）を得る。
れをＤＣＭ／ＡｃＯＨ（１０／１）混合物に取り、そし
て氷浴において冷却する。２モル当量（８水素化物当
量）のＮａＢＨ4 を、激しく撹拌された反応媒体に約１
時間にわたって滴下し、これは同じ温度で数時間維持さ
れる。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ：９５／３／２又はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：７／３）に
よりモニターする。必要なら、一層の水素化物を添加す
る。続いて、反応媒体を氷−水混合物を添加することに
よって加水分解する。沈降により前記相を分離した後
に、有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発す
る。残留混合物を、溶媒系ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／
５又はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：７／３を用いてシリカ上で
クロマトグラフィー処理し、そして純粋な４−ヒドロキ
シ−２−ピロリジノン誘導体（５）を得る。
【００２２】種々のＮ−保護されたアミノ酸のＮ−カル
ボキシ−無水物から得られた結果を次の第１〜第３表に
集める。単離された化合物の収率を、例１〜１３で得ら
れた粗化合物に関して及び例１４〜１６で得られる精製
された化合物に関して、出発ＵＮＣＡからすべての例に
おいて計算する。例５〜１３においては、四量体酸誘導
体（４）を調製した。旋光性を粗生成物に対して測定し
た。質量スペクトルを予測される構造に従がう。 1Ｈ
ＮＭＲスペクトル（２５０HMz ）は、化合物の構造を確
証する。
ボキシ−無水物から得られた結果を次の第１〜第３表に
集める。単離された化合物の収率を、例１〜１３で得ら
れた粗化合物に関して及び例１４〜１６で得られる精製
された化合物に関して、出発ＵＮＣＡからすべての例に
おいて計算する。例５〜１３においては、四量体酸誘導
体（４）を調製した。旋光性を粗生成物に対して測定し
た。質量スペクトルを予測される構造に従がう。 1Ｈ
ＮＭＲスペクトル（２５０HMz ）は、化合物の構造を確
証する。
【００２３】例１４〜１６においては、４−ヒドロキシ
−２−ピロリジノン誘導体（５）を調製し、そして精製
した。行なわれた測定は、出発材料のキラクティーが保
存されたことを示す。同じ一般的な実験方法によれば、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）をま
た、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ，Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ＯＢｕｔ），Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａ
ｌ，Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ，Ｚ−Ｌ−Ａｌａ，Ｆｍｏｃ−
Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）（収率：７２％）、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ｍｅｔ（収率：８０％）のＵＮＣＡから調製し
た。
−２−ピロリジノン誘導体（５）を調製し、そして精製
した。行なわれた測定は、出発材料のキラクティーが保
存されたことを示す。同じ一般的な実験方法によれば、
４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン誘導体（５）をま
た、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ，Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ＯＢｕｔ），Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａ
ｌ，Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ，Ｚ−Ｌ−Ａｌａ，Ｆｍｏｃ−
Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）（収率：７２％）、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ｍｅｔ（収率：８０％）のＵＮＣＡから調製し
た。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】例１７：（３Ｓ，４Ｓ）−６−メチル−４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプ
タン酸（Ｂｏｃ−スタチン）の調製。 本発明の方法が所望する形態を有するスタチン及びその
類似体の獲得を可能にすることを確かめるために、Ｂｏ
ｃ−スタチンを、上記例に記載される一般的な実験方法
を用いて、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンのＵＮＣＡ２．４９ｇ
から調製する。（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−
イソブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリ
ジノン１．６２ｇ（収率：６５％）を得、その特徴は次
の通りである：融点（ｍｐ）＝９２−９３℃；Ｒｆ＝
０．５８（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：７５／２
５）；〔α〕D 20＝＋５５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：０．９０（６Ｈ，ｄ
ｄ，Ｍｅ）；１．４８（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ）；１．７２
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ2 ）；２．６０（２Ｈ，ｄ
ｑ，Ｈ−３）；４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）；４．５
０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）。
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプ
タン酸（Ｂｏｃ−スタチン）の調製。 本発明の方法が所望する形態を有するスタチン及びその
類似体の獲得を可能にすることを確かめるために、Ｂｏ
ｃ−スタチンを、上記例に記載される一般的な実験方法
を用いて、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンのＵＮＣＡ２．４９ｇ
から調製する。（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−
イソブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリ
ジノン１．６２ｇ（収率：６５％）を得、その特徴は次
の通りである：融点（ｍｐ）＝９２−９３℃；Ｒｆ＝
０．５８（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：７５／２
５）；〔α〕D 20＝＋５５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：０．９０（６Ｈ，ｄ
ｄ，Ｍｅ）；１．４８（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ）；１．７２
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ2 ）；２．６０（２Ｈ，ｄ
ｑ，Ｈ−３）；４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）；４．５
０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）。
【００２８】この４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン１
ｇを、アセトン５mlに溶解する。１Ｍの水酸化ナトリウ
ム２mlを滴下する。２時間後、反応混合物を希塩酸によ
り注意してpH３〜４に酸性化する。得られるＢｏｃ−ス
タチンを水の添加により沈殿せしめ、排水し、水及び次
にヘキサンにより洗浄し、そして水酸化カリウムペレッ
トの存在下で真空下で乾燥せしめる。このスタチン８１
０mgを、次の特徴を有する白色固形物の形で得る：ｍｐ
＝１２０−１２０℃；Ｒｆ＝０．５２（溶離剤ＣＨＣｌ
3 ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：１８０／１０／５）；〔α〕
D 20＝＋４１．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）； 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δppm ：０．８５（６Ｈ，ｄｄ，
ＣＨ3 ）；１．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3 ）；１．３７
（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ）；１．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；
２．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２）；３．５１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４）；３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）；６．３１
（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）；ＭＳ−ＦＡＢ＋；２７６。
ｇを、アセトン５mlに溶解する。１Ｍの水酸化ナトリウ
ム２mlを滴下する。２時間後、反応混合物を希塩酸によ
り注意してpH３〜４に酸性化する。得られるＢｏｃ−ス
タチンを水の添加により沈殿せしめ、排水し、水及び次
にヘキサンにより洗浄し、そして水酸化カリウムペレッ
トの存在下で真空下で乾燥せしめる。このスタチン８１
０mgを、次の特徴を有する白色固形物の形で得る：ｍｐ
＝１２０−１２０℃；Ｒｆ＝０．５２（溶離剤ＣＨＣｌ
3 ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ：１８０／１０／５）；〔α〕
D 20＝＋４１．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）； 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δppm ：０．８５（６Ｈ，ｄｄ，
ＣＨ3 ）；１．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3 ）；１．３７
（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ）；１．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；
２．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２）；３．５１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４）；３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）；６．３１
（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）；ＭＳ−ＦＡＢ＋；２７６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン マルティネ フランス国，34570 ソーサン，シュマン デ ロメン（番地なし) (72)発明者 フィリップ−フランソワ ウィンテルニト フランス国，34000 モンペリエール，レ ジデンス ブランシュ コロンブ，リュ ラ ソルベ，23
Claims (10)
- 【請求項１】 ５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエ
チリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン誘導体の調製方法であって、Ｎ−ウレタ
ン−保護されたα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ−無水物
が、少なくとも１つの基が脂肪族又は脂環式である第三
アミンから選択された少なくとも１つの第三アミンのＮ
−カルボキシ−無水物に対して２当量以上の量の存在下
で、不活性有機溶媒媒体下でメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕ
ｍ’ｓ）酸と反応せしめられることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 前記アミンの脂肪族部分が１〜８個の炭
素原子をそれぞれ有し、そして前記脂環式部分が６〜８
個の炭素原子をそれぞれ有することを特徴とする請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 前記第三アミンがジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン及びＮ−メチルモルホリンか
ら選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記第三アミンが前記Ｎ−カルボキシ−
無水物に対して３当量の量で添加されることを特徴とす
る請求項１〜３のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 前記無水物及びメルドラム酸が理論的量
で反応せしめられることを特徴とする請求項１〜４のい
づれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 前記無水物のアミン官能基の保護基が
（９−フルオレニルメチル）オキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル、及びベンジルオキシカル
ボニル基から選択されることを特徴とする請求項１〜５
のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 前記無水物のアミン官能基の保護基がア
リルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項
１〜６のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 前記Ｎ−カルボキシ−無水物を形成する
α−アミノ酸の側鎖により担持される官能基が保護され
ることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 前記溶媒媒体が脂肪族又は芳香族の塩素
化された又は塩素化されていない炭化水素、環状又は非
環式エーテル及びケトンから選択されることを特徴とす
る請求項１〜７のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 前記５−（１−ヒドロキシ−２−ウレ
タンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン誘導体が粗形で回収されることを
特徴とする請求項１〜８のいづれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9310965A FR2710064B1 (fr) | 1993-09-15 | 1993-09-15 | Procédé de préparation stéréospécifique de dérivés de 5-(1-hydroxy-2-uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-1,3-dioxane-4,6-diones précurseurs de dérivés d'acides tétramiques chiraux. |
| FR9310965 | 1993-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149753A true JPH07149753A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=9450876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6218678A Ceased JPH07149753A (ja) | 1993-09-15 | 1994-09-13 | キラル四量体酸誘導体の前駆体である５−（１−ヒドロキシ−２−ウレタンエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の立体特異的調製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498732A (ja) |
| EP (1) | EP0643056B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149753A (ja) |
| DE (1) | DE69423030T2 (ja) |
| DK (1) | DK0643056T3 (ja) |
| ES (1) | ES2143536T3 (ja) |
| FR (1) | FR2710064B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874589A (en) * | 1997-07-18 | 1999-02-23 | Glaxo Wellcome, Inc. | Methods for synthesizing diverse collections of tetramic acids and derivatives thereof |
-
1993
- 1993-09-15 FR FR9310965A patent/FR2710064B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-09-12 DE DE69423030T patent/DE69423030T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 ES ES94402021T patent/ES2143536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 EP EP94402021A patent/EP0643056B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 DK DK94402021T patent/DK0643056T3/da active
- 1994-09-13 JP JP6218678A patent/JPH07149753A/ja not_active Ceased
- 1994-09-15 US US08/305,305 patent/US5498732A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0643056A1 (fr) | 1995-03-15 |
| DE69423030T2 (de) | 2000-09-28 |
| DE69423030D1 (de) | 2000-03-23 |
| ES2143536T3 (es) | 2000-05-16 |
| FR2710064A1 (fr) | 1995-03-24 |
| DK0643056T3 (da) | 2000-07-24 |
| FR2710064B1 (fr) | 1995-12-01 |
| EP0643056B1 (fr) | 2000-02-16 |
| US5498732A (en) | 1996-03-12 |
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