JPS6259106B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアポビンカミン酸エステルの新規製造
方法に関する。詳述すれば、本発明は一般式
（）： 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ独立して炭素数１〜
６のアルキル基を表わす〕 のラセミまたは光学活性アポビンカミン酸エステ
ルの製造方法に関する。

本発明によれば、一般式（）のアポビンカミ
ン酸エステルは、一般式（）： 〔式中、R¹及びR²は前記のものを表わす〕 のヒドロキシアミノ−Ｅ−ホモ−エブルナンまた
はその酸付加塩を非プロトン性有機溶媒中で有機
スルホン酸と反応させることによつて製造する。

R¹及びR²の定義において、「炭素数１〜６のア
ルキル基」なる用語は、炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、sec−ブチル基等を表わすため使用する。

R¹及びR²が前記のものを表わす一般式（）
のアポビンカミン酸エステルが有用な薬理作用を
有し、特に（＋）−アポビンカミン酸エチルエス
テルが優れた血管拡張剤であることは良く知られ
ている。

ハンガリー特許第163143号明細書によれば、こ
れらの化合物は、医薬活性のあるビンカミンを加
水分解し、そして得られたビンカミン酸を対応す
るエステルに変換することによつて製造された。
製造したビンカミン酸エステルから、脱水によつ
て相応するアポビンカミン酸エステルを製造し
た。別の方法によれば、ビンカミンをまず脱水に
よつてアポビンカミンに変換し、次いで、アポビ
ンカミンを加水分解し、そして得られたアポビン
カミン酸を所望のエステルに変換された。

この方法の欠点は、まず多工程合成法によりビ
ンカミンを製造しなければならず、この化合物か
ら対応するアポビンカミン酸エステルがせいぜい
60％の収率でしか得られないことである。

特公昭53−061757号公報に記載されている別の
方法によれば、R¹及びR²が前記のものを表わす
一般式（）の化合物は、対応する14−オキソ−
15−ヒドロキシ−イミノ−３α・16α−Ｅ−ホモ
−エブルナンを対応するアルコールと酸の存在で
反応させることによつて製造された。

この方法の最も重要な欠点は、100〜104℃を越
える反応温度で、使用するアルコールに対応する
多量のエーテルが得られるという事実にある。例
えば、反応にアルコールとしてエチルアルコール
を使用する場合には、脱水酸の存在により多量の
ジエチルエーテルも形成される。エーテルの存在
が燃焼及び爆発の危険を増大させ、このため、極
端な安全条件を要するので、エーテルの形成は工
業的に使用する技術には特に不利である。

この方法のもう一つの欠点は、一般に極めて腐
蝕性の濃硫酸を脱水に使用し、このために、副反
応が起り、この副反応が収率を減少させ、他方、
最終生成物の品質を悪化することである。

ところで本発明者らは、出発化合物として、一
般式（）の所望のアポビンカミン酸エステルに
相当する、既にエステル基を有する化合物を使用
すれば、アルコールの存在を除去することがで
き、従つて、エーテルの形成は起らないことを見
い出した。この目的で、R¹及びR²が前記と同じ
ものを表わす一般式（）の化合物を使用するこ
とができ、優れた結果が得られる。

一般式（）の出発化合物は、対応するヘキサ
ヒドロインドロ−キノリジニウム化合物からメチ
レンマロン酸ジエステルを用いてハンガリー特許
出願RI−713号明細書に開示されている方法によ
り製造される。本発明方法では、一般式（）の
化合物をそのまま、または無機酸若しくは有機酸
との酸付加塩、好ましくは塩酸塩の形で使用する
ことができる。

更に、濃硫酸の代わりに腐蝕性の少ない有機ス
ルホン酸、例えば、脂肪族または芳香族スルホン
酸を用いる場合には、使用する装置の腐蝕の危険
を著しく減少することが判つた。

濃スルホン酸の代わりに有機スルホン酸を使用
すると、腐蝕による副反応も減少し、このため、
最終生成物の収率ばかりでなく、品質も改良され
る。この方法によつて製造された一般式（）の
化合物は医薬用のものであるから、品質の改良は
特に重要な意味を持つ。

脂肪族スルホン酸としては、炭素数１〜12の脂
肪族炭素鎖を含むスルホン酸、例えば、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ドデシルスルホン
酸等を使用することができる。芳香族スルホン酸
は、１個またはそれ以上の同一若しくは異なる置
換基で置換されたまたは未置換の芳香環を１個ま
たはそれ以上含むスルホン酸、例えば、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、α−ナフ
チルスルホン酸、β−ナフチルスルホン酸等を含
む。一般式（）の化合物の１モルに対して２〜
３モルのスルホン酸を使用するのが好ましい。

溶媒としては、非プロトン性有機溶媒、例え
ば、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン等、または環状エーテル、例えば、
ジオキサン等を使用することができる。

反応は、80〜150℃、好ましくは100〜120℃の
温度で実施する。反応時間は温度の関数である。

反応は無水条件下で実施するのが好ましい。

本発明に係る新規方法によれば、一般式（）
のラセミ及び光学活性化合物を出発原料として用
いて、それぞれ一般式（）のラセミ及び光学活
性化合物を同等に製造することができる。

公知の方法に比べて本発明方法の主な利点は、
本発明方法によれば、容易に入手しうる化合物を
出発原料として用いて、取扱いやすい、ほとんど
腐蝕性でない反応体によつて一般式（）のアポ
ビンカミン酸エステルを高収率且つ高純度で製造
しうるという事実にある。また、本発明方法は工
業的規模で容易に実施され、安全性の問題を含ま
ない。

本発明方法の最も好ましい実施態様によれば、
一般式（）の化合物または酸付加塩、好ましく
はその塩酸塩をトルエン中で乾燥ｐ−トルエンス
ルホン酸と共に１〜２時間煮沸する。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

例 １ （−）−１α−（カルボメトキシエチル）−１α
−エチル−１・２・３・４・６・７・12・12b−
オクタヒドロ−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジ
ン−Ｄ−ジベンゾイルタータレート70ｇ（0.1モ
ル）をトルエン300ml中に懸濁する。得られた懸
濁液に濃水酸化アンモニウム水溶液70mlを加え、
そして反応混合物を室温で10分間撹拌する。トル
エン相を水相から分離し、共沸蒸留により乾燥
し、次いで混合物をトルエンで300mlにする。こ
のトルエン溶液に、亜硝酸tert−ブチル36ml（31
ｇ）及びナトリウムtert−ブチレラート25ｇを加
え、混合物を窒素雰囲気中で30℃で25分間撹拌す
る。次いで、得られた反応混合物にエタノール
300mlを加え、そして60℃で１時間撹拌する。室
温において36％塩酸水溶液でPHを２に調節し、混
合物を０℃まで冷却し、そして析出した物質をこ
の温度で別し、水100mlで２回洗浄する。得ら
れた生成物を風乾し、次に10％水酸化アンモニウ
ム水溶液150mlで処理する。生成物を別し、水
50mlで３回洗浄し、そして乾燥する。融点172〜
173℃の（−）−14−エトキシカルボニル−14−ヒ
ドロキシアミノ−３α・16α−エブルナン20ｇが
得られる。収率：52％。

〔α〕^２０ _Ｄ＝−144.1゜（ｃ＝１、クロロホルム中）
。

例 ２ 例１により製造した（−）−14−エトキシカル
ボニル−14−ヒドロキシアミノ−３α・16α−エ
ブルナン19.0ｇ（0.05モル）及び乾燥ｐ−トルエ
ンスルホン酸19.8ｇ（0.125モル）を乾燥トルエ
ン350ml中で1.5時間煮沸する。反応混合物を20℃
に冷却し、水200mlを加え、そして混合物のPHを
濃水酸化アンモニウム溶液約20mlで９に調節す
る。有機相を分離し、水相をトルエン50mlで抽出
する。トルエン相を合し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、液を活性炭１ｇで脱色し、
過する。液を真空中で蒸発乾固し、蒸発残渣
をエタノール20ml中に溶かし、１分間煮沸し、そ
して０℃に冷却後、結晶化する。融点144〜146℃
の（＋）−アポビンカミン酸エチルエステル16.6
ｇが得られる。収率：95％。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（144.1−145.1）゜（ｃ＝１、クロロ
ホ
ルム中）。

純度：99.8〜100.1％（氷酢酸中、指示薬の存在
で、滴定のため過塩素酸を使用して）。

例 ３ トルエン400ml中のｐ−トルエンスルホン酸水
和物47.5ｇ（0.25モル）の溶液から共沸蒸留によ
り水を除去する。その後、乾燥混合物に（−）−
14−エトキシカルボニル−14−ヒドロキシアミノ
−３α・６α−エブルナン塩酸塩42ｇ（0.1モ
ル）を加え、次いで、撹拌しながら２時間還流す
る。反応混合物を＋10℃に冷却し、水100ml、25
％水酸化アンモニウム水溶液30ml及びセライト２
ｇを加え、そして反応混合物を＋10℃で５分間撹
拌し、その後、過する。液の水相及びトルエ
ン相を分離し、水相をトルエン50mlで抽出し、ト
ルエン相を合する。合したトルエン相を水50mlで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム20ｇ上で乾燥し、そ
して過する。液を真空中で蒸発乾固し、蒸発
残渣にエタノール40mlを加え、得られた溶液を１
分間煮沸し、次に０℃に冷却する。混合物を０℃
に１時間放置し、析出した生成物を別し、温度
０℃のエタノール各20mlで２回覆うことによつて
洗浄し、そして乾燥する。融点144〜146℃の
（＋）−アポビンカミン酸エチルエステル30ｇ（86
％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜146）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

C₂₂H₂₅N₂O₂（分子量：350.44）についての分析 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値：57.33 7.45 7.99 実測値：75.31 7.42 7.90。

例 ４ （−）−14−エトキシカルボニル−14−ヒドロ
キシアミノ−３α・16α−エブルナン38ｇ（0.1
モル）を出発原料とする以外は例３に記載した操
作により、融点144〜146℃の（＋）−アポビンカ
ミン酸エチルエステル31.5ｇ（90％）が得られ
る。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜146）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

例 ５ 溶媒としてトルエン400mlの代わりにベンゼン
400mlを使用し且つ反応を12時間実施する以外
は、例３に記載した操作により、融点141〜145℃
の（＋）−アポビンカミン酸エチルエステル23.4
ｇ（67.0％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜144）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

例 ６ 溶媒としてトルエン400mlの代わりにキシレン
400mlを使用し且つ反応を140℃の温度で30分間実
施する以外は、例４に記載した操作により、融点
144〜146℃の（＋）−アポビンカミン酸エチルエ
ステル30.5ｇ（87.3％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜146）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

例 ７ 溶媒としてトルエン400mlの代わりにクロロベ
ンゼン400mlを使用し、反応を130℃で40分間実施
する以外は例３に記載した操作により、（＋）−ア
ポビンカミン酸エチルエステル30.8ｇ（88％）が
得られる。

例 ８ ｐ−トルエンスルホン酸水和物47.5ｇ（0.25モ
ル）の代わりに乾燥ｐ−トルエン−スルホン酸43
ｇ（0.25モル）を使用し且つトルエンスルホン
400mlの代わりにジオキサン400mlを使用する以外
は例３に記載した操作により、融点141〜143℃の
（＋）−アポビンカミン酸エチルエステル18.0ｇ
（51.5％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（140〜143）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

例 ９ ｐ−トルエンスルホン酸水和物47.5ｇ（0.25モ
ル）の代わりにエタンスルホン酸27.5ｇ（0.25モ
ル）を用いる以外は、例３に記載した操作によ
り、融点144〜146℃の（＋）−アポビンカミン酸
エチルエステル30.0ｇ（86％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜146）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

例 10 ｐ−トルエンスルホン酸水和物48ｇ（0.25モ
ル）の代わりにベンゼンスルホン酸39.5ｇ（0.25
モル）を用いる以外は例３に記載した操作によ
り、融点144〜146℃の（＋）−アポビンカミン酸
エチルエステル30.5ｇ（87.5％）が得られる。

〔α〕^２０ _Ｄ＝＋（141〜146）゜（ｃ＝１、クロロホル
ム中）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ独立して炭素数１〜
   ６のアルキル基を表わす〕 のラセミまたは光学活性アポビンカミン酸エステ
   ルを製造するに当り、一般式（）： 〔式中、R¹及びR²は前記のものを表わす〕 のヒドロキシアミノ−Ｅ−ホモ−エブルナンまた
   はその酸付加塩を非プロトン性有機溶媒中で有機
   スルホン酸と反応させることを特徴とするアポビ
   ンカミン酸エステルの製造方法。 ２ 前記有機スルホン酸としてｐ−トルエン−ス
   ルホン酸を使用する特許請求の範囲第１項記載の
   製造方法。 ３ 前記有機スルホン酸としてエタンスルホン酸
   またはベンゼンスルホン酸を使用する特許請求の
   範囲第１項記載の製造方法。 ４ 前記非プロトン性有機溶媒としてハロゲンで
   置換されたもしくは未置換の芳香族炭化水素また
   は環状エーテルを使用する特許請求の範囲第１項
   乃至第３項のいずれかに記載の製造方法。 ５ 前記非プロトン性有機溶媒としてトルエンを
   使用する特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ６ 前記非プロトン性有機溶媒としてベンゼン、
   キシレン、クロロベンゼンまたはジオキサンを使
   用する特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ７ 無水条件下で前記反応を実施する特許請求の
   範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の製造方
   法。 ８ 前記反応を80〜150℃の温度で実施する特許
   請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の
   製造方法。 ９ 前記反応を100〜120℃の温度で実施する特許
   請求の範囲第８項記載の製造方法。