JPS58192855A - アセチルアミノ安息香酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物である６−アセチルアミノ−３−エ
トキシカルボニル−２，４−ジメチル−安息香酸エチル
エステルを提供せんとするものである。

その用途としては、例えば、血圧降下剤、血管拡張剤、
血流改善剤及び抗動脈硬化剤として有用な化合物である
３−（Ｏ−クロロフェニル）−６−ニトキシカルポニル
ー５．７−シメチルー２−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシメチル）−４（３Ｈ）−キナゾロ／（特願昭５６〜
３９０４号）或いは６−ニトキシカルポニルー５．７−
シメチルー１−（２−ピペリジノエチル）−３−（Ｑ、
α、α−トリフルオロー〇−トリル）−２，４＜ＩＨ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン（特願昭５５−６７０８５号
）などを装造するための中間体等として有用な化合物で
ある。

上記キナゾロン誘導体やキナゾリンジオン誘導体に於い
ては、そのベンゼン核の５６及び７位の置換基が薬理作
用の発現上重要な意義を有するものと言われており、そ
の製造法としては従来は、中間体として先ず対応するア
ントラニル酸誘導体を合成し、これよりキナゾロンやキ
ナゾリンジオン骨格を有する化合物の合成法として慣用
の方法を応用して作る方法が知られている。ところで、
該方法に於ける中間体としてのアントラニル酸誘導体は
、従来は例えば、囚アセト酢酸エチルの縮合によりイン
デヒドロ酢酸エチルを得、これをアセチレンジカルボン
酸とのディールス・アルダ−反応に付して３．５−ジメ
チル−４−エトキシカルボニル−０−フタル酸エステル
とし、次いでその部分的加水分解による半エステルをア
ルキルクロロホルメートと反応させた後ナトリウムアジ
ドと反応させて酸アジドとし、これよりクルチウス転移
反応によって目的物を得る方法（第１回メディシナルケ
ミストリーシンポジウム講演要旨集−第２６頁）ＣＨ。

或いは、（Ｂ）上記３，５−ジメチル−４−エトキ７カ
ルポニルー０−フタル酸エステルを加水分解しに後、無
水酢酸等にて脱水して酸無水物とし、これをアンモニア
にて酸イミドに転換してから次亜臭素酸塩を用いたホフ
マン反応によって目的物を得る方法（同上）等が提案さ
れている。

しかし、従来提案されているこれらの方法は、いずれも
工程数が多いため製造コストが高いということに加え、
特に前者の方法（５）に於いては副原料としてのナトリ
ウムアジドや生成物である酸アジドが爆発性であるため
保安対策上問題があり、また、後者の方法（Ｉ３）に於
いては、生成物として互いに置換基の位置のみが異なる
異性体が可成り多量に、むしろ通常の条件下に於いては
主生成物として生成することを免れないという欠点があ
った。

これに対し、本発明の化合物は自らの合成法に於いても
、これを中間体として用いて上記の如き化合物を合成す
るにしても、原料は安価でプロセス上も特別な危険はな
く、また、所望の目的物を選択的に得ることができる等
の利点を有する。

即ち、本発明の化合物を合成するには、例えば、アセト
酢酸エチルとアセｌアルデヒドを原料として４．６−ジ
カルボエトキシー３，５−ジメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オンを合成シ（ジャーナル・オン・オルガニ、
り・ケミストリー、第９巻５４９頁、　１９４４年）、
これをヒドロキシルアミンにてオキシム化し、て更にア
セチル化した後、所謂ゼムラー・ヴオルフ反応（８ｅｍ
ｍｌｅｒ−Ｗｏｌｆｆ反応）を利用する方法等により容
易に実施することかできる。

０Ｈ３ＣＯＣＨＣＯ２Ｄ２Ｈ。

（？、Ｈ３ ＣＨ３ 上記４，６−シエトキシカルポニルー３．５−−ジメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オンのオキ７ム化の反応
条件については必ずしも厳密々制限はないが、通常は以
下の如き範囲で行うことが適当でちる。

反応温度二〇〜１５０’Ｃ１好捷しくは室温〜８０゛Ｃ
；圧カニ常圧〜１０ｋｇ／ｃｒＩ；ヒドロキシルアミン
（通常は塩酸塩として用いられる）使用量：原料化合物
に対するモル比として１〜３、好ましくは１〜１２；反
応時間：１〜４８時間；その他、塩酸のアクセプターと
してピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基又は酢酸
ソーダ、酢酸カリ、炭酸ソーダ、炭酸カリ等の無機塩基
を、壕だ、反応の溶媒として脂肪族アルコール、水又は
これらの混合物等を適宜使用することが望ましい。かく
て得られるオキシムのアセチル化の反応条件についても
特に制限はないが、通常は反応温度；０〜１５０“Ｃ１
好ましくは０〜３０’０；圧カニ常圧〜１ｏ　ｋｙ／ｉ
　、アセチル化剤：無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセ
チル、ケチ／、１−エトキシビニルアセテートなど；ア
セチル化剤のオキシムに対するモル比：１０〜３．０．
好ましくは１０〜２．０；反応時間＝１〜４８時間；の
範囲で行うことが適当であり、その他、アセチル化剤と
してアセチルハライドを用いるときは、反応促進剤とし
てピリジン、トリエチルアミン等の有機第３級アミンを
添加することが好捷しく、また、溶媒としてはアセチル
化剤として無水酢酸を用いる場合はこれが反応溶媒とな
るが、その他のものを用いる場合には反応条件下に反応
原料及び生成物と反応したり、分解したりしない安定な
ものであってこれらを良く溶解するもの、例えば、クロ
ロホルム、ベンゼン、ジオキサ７等が適宜用いられる。

ゼムラー・ヴオルフ反応については、例えば、ペリヒテ
、第５巻、第３３５２頁（Ｆ−ＷＩＩＳｅｍｍｌｅｒ。

１８９２年）、アノナーレン、第３２２頁、第３５１頁
（Ｌ・＼〜’ｏｌｆｆ、　１９０２年＼その他ケミスト
リーアンドインダストリー、１９７５年、第９２２頁な
ど多数の文献に記載の通り公知であるが、この反応を本
発明の化合物の合成に利用する場合、以下の如き反応条
件にて行うことが適当である。反応温度：室温〜２００
°Ｃ１好ましくは６０〜１５０°Ｃ；圧カニ常圧〜５０
　ｋｇ／ｉ　　；反応時間は１〜１００時間好ましくは
２〜４８時間でちる。また、反応系（溶媒及び反応促進
剤）としては以下の様な系が利用できる。無水酢酸−酢
酸一塩化水素（いわゆるペックマンのミンクスチャー）
、アセトニ）ＩＪルーｐ−）ルエンスルホン酸、無水酢
酸−ポリリン酸、無水酢酸−塩化アセチル、ピリジン−
塩化水素系など。虜だ、溶媒としては上記以外にジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテル、スルホラ
ンなどが使用できる。また、ゼムラーヴオルフ反応の為
のオキシム誘導体としては、オキシム自体、オキシム−
０−アセテート、オキシム−Ｏ−ベンゾエート、オキシ
ム−〇−カーバメートなどが使用できる。冑、反応促進
剤：原料化合物のモル比は用いる反応促進剤によって異
るが、一般的には触媒量から大過剰までの範囲で使用で
きる。

以下に本発明の化合物の合成法及びこれを中間原料とす
るアントラニル酸誘導体の合成法について、代表的な例
を示し更に具体的に説明する。ただし、これらの例は単
なる例示であり他の方法、或いは他の条件下に於いても
適宜実施し得ることは言うまでもない。

参考例１（オキンム化） １．６−ジエトキノカルポニルー３，５−ジメチル−２
−／クロヘキセ／−１−オン５０ｇ（１８７ｍ・ｍｏｌ
）をメタノールシ）ｍｌ及びビリジ／６ｍｌと混合して
均一な溶液とし、これにヒドロキ７ルアミン塩酸塩１５
９　（２１，６ｍ−ｍｏｌ）を加え、湯浴上で６５°Ｃ
に保ち２５時間攪拌下に反応させた。

反応終了後反応混合物に水を加えて情拌後静置し、２層
に分離した液の上層の水層部分をデカ／チージョンにて
除いた後、残った油層より生１ 酸物をエチルエーテルにて抽出した。抽出Ｉを水で数回
洗浄した後、芒硝にて乾燥し、これを７戸去してからエ
チルエーテルを留去すると粘調な液体５２９が得られた
。この物質は分析の結果、４．６−ジニトキシカルポニ
ルー３．５−　ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン−オキン赤外線吸収スペクトル（主要ピークのみ）：
３］８ｏｃｍ、　　１７３０ｃｍ　、９８０’参考例２
（アセチル化） ４．６ジエトキシカルボニルー３．５−　ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オン−オキシム５．０９　（１
７，７ｍ−ｍｏｌ）　　に無水酢酸２１３ｍ１．ピリジ
ン６ｍｌ及び塩化アセチル６ｍｌを加え、室温にて１５
時間攪拌下に反応させた。反応終了後反応混合物に水を
加えて攪拌後、生成物をエチルエーテルにて抽出し、抽
出液を水で洗浄、芒硝にて乾燥及びその戸去の後、蒸留
してエチルエーテル、無水酢酸、酢酸などを留去した。

残留物を更に２００°Ｃの油浴中にて１ｍｉＨｇの減圧
下に蒸留すると粘調な淡黄色液体３．１ｇが得られた。

この物質は分析の結果、４，６−ジェトキシカルボニル
−３，５−ジメチル−２−シクロヘキセン核磁気共鳴ス
ペクトル（テトラメチルシラン内部標準、四塩化炭素溶
媒）δ値（ｐｐｍ）　：　ｏ、　ｓ〜１、５　（９）−
１，ｍ）、１．８３　（３Ｈ，ｓ　）、２０５及び２】
０（３Ｈ，ｓ、ｓ）、２．２〜３．４　（３Ｈ、ｍ　）
、３．９〜４５（４Ｈ。

ｍ）、５７及び６．０８（ＩＨ，ｄ　、　ｄ　）、６．
２〜６．７　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒｏａｄ）； 質量分析スペクトル（主要ピークのみ）〜１／ｅ：　３
２５（Ｍ＋）、２５２，２３７，１９４，１４８，１３
４，１２２実施例−１ ４，６−ジニトキシカルポニルー３，５−ジメチル−２
−ンクロヘキセンーｌ−オンー〇−７セｆｋオキ／ム４
８．８９（１５０ｍｙｏｌ）　、無水酢酸１５０　ｍｌ
及び】、４−ジオキサｙ　２０Ｑ　ｍｌを均一に混合し
た溶液に塩化水素を吹込み、１２０°Ｃの油浴中にて１
８時間攪拌下に反応させた。反応終了後反応液を減圧下
に蒸留して溶媒等を留去した残留物をクロロホルムに溶
解し、これを冷希塩酸及び水で洗浄した後、シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。エチルエ
ーテルにて溶出した目的物を含む分画を集め、溶媒を濃
縮して放置すると融点９５゛Ｃの白色結晶２５３９が析
出した。この物質は分析の結果、６−アセチルアミノ−
３−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル安息香酸エ
チルエステルであった。

（Ｉ Ｈ３ 核磁気共鳴スペクトル（テトラメチル７ラン内部標準、
重クロロホルム溶媒）δ値（ｐｐｍ）：１３７及び１．
４０（３Ｈ，Ｊ）、２．１８（３Ｈ，ｓ　）、２３４及
び２．４０（３Ｈ，ｓ　）、４３８及び４．４２（２Ｈ
，ｑ）、８．１２（ＩＨ，ｓ　）、９．３５　（Ｉ　Ｈ
、ｓ　、　ｂｒｏａｄ）実施例−２ ４，６−ジェトキシカルボニル−３，５−ジメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンー〇−アセチルオキシム４
．８８．！ｉ＋、塩化アセチル２３６ｇ及びアセトニト
リル１００ｍ１の均一溶液に塩化水素を吹き込み、８５
°Ｃの油浴中にて５時間、攪拌下に反応させた。後処理
は実施例−１と同様に行い、６−アセチルアミノ−３−
エトキンカルボニル−２，４−ジメチル安息香酸エチル
エステル２９６ｇを得た。

実施例−３ ４，６−ジェトキシカルボニル−３，５−ニジメチル−
２−７’）ロヘキセンー１−オンーＯ−ペンゾイルオキ
ンム５８９、無水酢酸２４２９及び１９．１−ジオキサ
ン８Ｑ　ｍｅの均一溶液に、塩化水素を吹き込み、１２
０°Ｃの油浴中に２３５時間、撹拌下に反応させた。

実施例−１と同様の後処理を行い、６−アセチル了ミノ
ー３−エトキ／カルボニル−２，４−ジメチル安息香酸
エチルエステル２０１ｇを得た。

参考例４ ６−アセチルアミノ−３−エトキシカルボニル−２，・
１−ジメチル安息香酸エチルエステル反応させた。反応
終了後生成物から溶媒を減圧留去した後エタノールを加
えて溶かし放置すると結晶が析出した。この結晶を吸引
濾過、乾燥１４７°Ｃ することにより融点　　　の淡黄色結晶７．５　ｇ（分
解） が得られた。このものは分析の結果、６−アミノ−３−
エトキシカルボニル−２，４−ジメチル安息香酸エチル
・塩酸塩であった。

Ｈ３ このものは、更にエタノール塩酸系で加熱下に加水分解
を続行すると好収率で６−アミノ−３−エトキシカルボ
ニル−２，４−ジメチル安息香酸を与える。

特許出願人　　昭和電工株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ６−アセチルアミノ−３−エトキシカルボニル−２，４
   −ジメチル安息香酸エテルエステル