SE443141B - Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrar - Google Patents
Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrarInfo
- Publication number
- SE443141B SE443141B SE8105338A SE8105338A SE443141B SE 443141 B SE443141 B SE 443141B SE 8105338 A SE8105338 A SE 8105338A SE 8105338 A SE8105338 A SE 8105338A SE 443141 B SE443141 B SE 443141B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- toluene
- general formula
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8105338-1 kologiska egenskaper och att speçiellt (+)-apovinkaminsyra- etylester är en utmärkt vasodilator. _Enligt den tyska patentskriften 22 53 750 framställes dessa föreningar genom att farmaceutiskt aktiv vinkamin under- ä kastas hydrolys och den så erhållna vinkaminsyran omvandlas till den motsvarande estern. Ur den så erhållna vinkaminsyra- estern framställes den motsvarande apovinkaminsyraestern genom avspäälkning av vatten. Enligt en annan metod omvandlas först vinkamin till apovinkamin genom avspjälkning av vatten, varpå LQ apovinkaminen hydrolyseras och den så erhållna apovinkaminsyran omvandlas till den önskade estern. l " En nackdel med detta förfarande är att man först måste framställa vinkaminen genom ett flerstegsförfarande och att man ur denna förening kan framställa de motsvarande apovinkaminsyra- ¥5 estrarna endast med ett utbyte av högst 60%.
I Ett annat förfarande, som beskrivas i den publicerade Ja- panska patentansökningen 55-06175? framställes föreningar med den ovan definierade allmänna formeln I genom omsättning av den ' motsvarande 14-oxo-l5-hydroxi~imino-öm,l6fl&E-homo-eburnanen med ?O den motsvarande alkoholen i närvaro av en syra, Den viktigaste naokdelen_med detta förfarande är att det vid den för ändamålet tillämpade reaktionstemperaturen, som översti- ger lO0-lO4°C, också bildas en stor mängd av etern, som svarar mot den använda alkoholen. Om exempelvis etylalkohol användes ?5 7 som alkohol i reaktionen, bi1das_också stora mängder dietyleter r på grund av närvaron av den-dehydratiserande syran. Eterbild- ningen är speciellt ofördelaktig, när förfarandet tillämpas i industriell skala, ty närvaron av etrar leder till större brand- och explosionsrisk och följaktligen erfordras extrema säkerhets- åtgärder. ' En annan nackdel med detta förfarande är att i allmänhet den höggradigt aggresiva koncentrerade svavelsyran användes för dehydratiseringen och följaktligen sker bireaktioner, som minskar utbytet och å den andra sidan försämrar slutproduktens kvalitet, Det har nu visat sig, att om man som utgångsmaterial använ- der en förening som redan innehåller estergruppen svarande mot den önskade apovinkaminsyraestern I, kan närvaron av alkohol elimineras och följaktligen bildas ingen eter. För detta ändamål *kan man med utmärkt resultat använda föreningar med den ovan de- Uå finierade allmänna formeln II.
'JC u: V! ß 081053584 Föreningarna II framställes enligt ett förfarande, som be- skrives i den belgiska patentskriften 883 5Ü6 ur de motsvaran- de hexahydroindolo-kinoliziniumföreningarna med metylenmalon- syradiestrar. Vid förfarandet enligt förevarande uppfinning kan föreningarna II användas som sådana eller i form av syraadditions- salter med oorganiska eller organiska syror, företrädesvis hydro- kioria. i Det har vidare visat sig att koncentrerad svavelsyra kan ut- bytas mot de mindre.korrosiva organiska sulfonsyrorna, närmare be- sümmalifatiska eller aromatiska sulfonsyror, varigenom korrosions- risken i den använda utrustningen väsentligt minskas.
Genom användning av organiska sulfonsyror i stället för kon- centrerad svavelsyra minskas också bireaktionerna orsakade av korrosion. Följaktligen förbättras icke enbart utbytet utan ock- så slutproduktens kvalitet. Kvalitetsförbättringen är av speciell betydelse, enär föreningarna I, som framställes enligt detta för- farande, är avsedda för farmaceutisk användning.
Som alifatiska sulfonsyror kan man använda sulfonsyror inne- hållande en alifatisk kolkedja med 1-12 kolatomer, exempelvis me- tansulfonsyra, etansulfonsyra, dodecylsulfonsyra etc. Aromatiska sulfonsyror innefattar sulfonsyror innehållande en eller flera aromatiska ringar, som kan vara_substituerade med en eller flera inbördes lika eller olika sulbstituenter, exempelvis bensensul- fonsyra, p-toluensulfonsyra,R-naftylsulfonsyra,p-naftylsulfon- syra etc. För l mol av en förening II användes företrädesvis 2-5 mol av.en sulfonsyra.
Som àpro-Eiska organiska lösningsmedel använder man eventuelltlhalogenerade aromatiska_kolväten,exempelvis ben- sen, toluen} xylen, klorbensen etcj eller cykliska etrar, exempelvis dioxan etc.
Reaktionen genomföres lämpligen vid en temperatur mellan 80 och 150, företrädesvis mellan 100 och l20°C. Reaktionstiden är en funktion_av temperaturen. I .f'_ _ I I U f Reaktionen genomföras lämpligen under vattenfria betingelser.
Med det nya förfarandet enligt uppfinningen kan man genom att utgå från racemiska eller optiskt aktiva föreningar II fram- ställa racemiska respektive optiskt aktiva föreningar I.
En huvudfördel med sättet enligt uppfinningen i jämförelse med tidigare kända förfaranden består i det faktum, att man en- ligt föreliggande uppfinning kan framställa apovinkaminsyraestrar '31os3zs-1 ”- I med användning av lättillgängliga utgångsmaterial, knappast korrosiva reaktionskomponenter, som är lätta att handhava, och att man erhåller produkten i förhöjt utbyte och med hög renhet.
Förfaranaet är läee.are genomföra 1 industriell skala aan medför inga säkerhetsproblem., il Enligt den mest föredragna utföringsformen av sättet enligt uppfinningen kokas en förening II eller ett syraadditíonssalt, företrädesvis hydrokloriden, därav, tillsammans med torr p- toluensulfonsyra i toluen i 1-2 timmar; e Ytterligare detaljer beträffande uppfinningen framgår av följande icke begränsande exempel.' ' .-- Exempel l ' 70 g (0,1 mol).(-)-nu-(karbometoxietyl)-lx~etyl-l,2,5,4- -a,7,12,l2b-okeahyaro-ina0lo¿ë,5-aíkinQlizin-D-aibensoyl-tartrat suspenderades i 500 ml toulen. Till suspensionen sattes 70 ml koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid och reaktionsbland- ningen omrördes_i rumstemperaturen i 10 minuter. Toluenfasen av- skildes från den vattenhaltiga fasen,'torkades genom azeotropisk destillation, varpå blandningen utspäddes till 500 ml med toluen.
Till toluenlösningen sattes 56 ml (5lg) t-butyl-nitrit och 25 g ' natrium-t-butylat och blandningen omrördes i kväveatmosfär vid 5000 i 25 minuter. Till reaktionsblandningen sattes därefter 500 ml etanol och blandningen ømröraes via eo°c 1 l timme. pH injus- terades på 2 med en 56% vattenlösning av H01 vid rumstempera- ?5 turen, blandningen kyldes till 0°C och den utfällda substansen avfiltrerades vid denna temperatur_och tvättades med vatten (2 X 100 ml). Den så erhållna produkten lufttorkades och behandlades därefter med 150 ml av en l0% vattenlösning av ammoniumhydroxid.
Produkten avfiltrerades, tvättades med vatten (5 x 50 ml), tor- ““ kades och man erhöll 20 g (-)-14-etoxi-karbonyl-l4-hydroxiamino- -5fl5l6«-eburnan med_smältpunkt 172-17500. Utbyte 52 %. ¿ïg7D2° = -l44.l° (0 = l, klorøform).
Exemgel 2 l9 g (0,05 mol) (-)-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino-šd, 55- l6u~eburnan, framställd på sätt som angives i exempel 1, och I 19,8 g (0,l25 mol) torr p-toluensulfonsyra kokades i 550 ml torr toluen i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 2000, var- på 200 ml vatten tillsattes och blandningens pH injusterades på 9 med ungefär 20 ml koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Den 40 sorganiska fasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extrahera- f-A Éuw , u \.,"1 to -, 8105338-1 des med 50 ml toluen. Toluenfaserna kombinerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet avfärgades med 1 g aktiv kol och filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum, indunstningsåterstoden löstes i 20 ml etanol, lösningen kokades i 1 minut och kristalliserades sedan den kylts till 0°0. Man erhöll 16,6 g (+)-apovinkaminsyraetylester med smältpunkt 144-14e°o. Utbyte 95 %. _ ¿7mJZD2o= +(l44.1-l45.l)° (c = l, kloroform).
Renhet: 99,8-l00,l % (i isättika, i närvaro av indikator, med användning av perklorsyra för titreringen).
Exemgel 5 Ur en lösning av 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrahydrat i 400 ml toluen eliminerades vatten genom azeotropisk destilla- tion. Därefter tillsattes 42 g (0,1 mol) (-)-l4~etoxikarbonyl-l4- -hydroxiamino-3N,lGßßeburnan-hydroklorid till den torra bland- ningen, vilken därefter kokades under àterflöde i 2 timmar och under omrörning. Reaktionsblandningen kyldes till +l0°C, 100 ml vatten, 50 ml av en 25 % vattenlösning av ammoniumhydroxid och 2 g oelite tillsattes och reaktionsblandningen omrördes vid +l0°C i 5 minuter,varpà den filtrerades. Filtratets vattenhaltiga fas skildes från toluenfasen och den vattenhaltiga fasen extraherades med 50 ml toluen och toluenfaserna kombinerades. De kombinerade toluenfaserna tvättades med 50 ml vatten, torkades över 20 g vattenfritt natriumsulfat ooh filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum, indunstningsåterstoden försattes med 40 ml etanol och den så erhållna lösningen kokades i l minut, varpå den kyldes till 000. Blandningen fick stå vid OOC i 1 timme, den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades genom att övergjutas med etanol (2 portioner om vardera 20 ml) med en temperatur av 000 och torkades. Man erhöll 50 g (86 %) (+)-apovinkaminsyra- etylester med en smältpunkt av l44-14690. 0 [e¿7šO = +(l4l-l46)° (c = l, kloroform) Analys % C I % H % N Beräknat för C22H25N202 75,55 7,45_ 7,99 (molekylvikt 550,44) Funnet: 75,31 7,42 7,90 Exemgel 4 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 38 g (0,1 mol) (-)-14-etoxikarbonyl-l4-hydroxi- amino-5u,l6a-eburnan som utgångsmaterial. Man erhöll 51,5 g (90 %) (+)-apovinkaminsyraetylester, smältpunkt 144-l46°C. f» _".
UJ \_J'l 40 i's1053ss-1 ¿Gg;72”š"¥(14iå146)° (G = 1, klšroføifi). _.,,n [2¿7šO= +(l4l-l46)° (c = 1, kloroform)' Exemgel 5 8 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml bensen i stället för 400 ml toluen som lösningsmedel och en reaktionstid av 12 timmar. Man erhöll 25,4 g (e7,o %) (+)-apovinkaminsyra-etylester. smältpunkt 141-145°c. [h¿7šO=_+(l4l-l44)° (c = l, kloroform).
Exemgel 6 - Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml xylen i stället för 400 ml toluen som lös- ningsmedel och en reaktionstid av 50 minuter vid en temperatur av l40°C. Man erhöll 50,5 g (87,5 %) (+)-apovinkaminsyra-etyl- ester. smäiepunkt 144-146°c. 4 8 [äg7šO= +(l4l-l46)° (c = l, kloroform) Exempel fZ ï i ' Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml klorbensen i stället för 400 ml toluen som lösningsmedel och med tillämpning av en reaktionstemperatur av 15000 i 40 minuter. Man erhöll 50,8 g (88 %) (+)'%povinkaminsyra- etylester. ' Exemgel 8 _ _ Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 45,g (0,25 mol) torr p-toluensulfonsyra i stället för 47, 5 g (O,25 mol) 9-toluensulfonsyra~hydrat och 400 ml di- oxan i stället för 400 ml toluen. Man erhöll 18,0 g (5l,5 %) (+)-apovinkaminsyra-etylester. Smältpunkt 141-14500. [ög7%o= +(l40-l45)° (c = 1, kloroform) "° Exem el Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 27, 5 g (0,25 mol) etansulfonsyra i-stället för 47, 5 g (O,25 mol) p-toluensulfonsyra-hydrat. Man erhöll 50,0 g (85 %) (+)~apfivinkaminsgrafetylester. Smöltpunkt l44¥l46°C. f”Ü Exemgel l0 , _ __ -ïDet i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 59,_5 g (0,25 mol) bensensulfonsyra i stället för 48.g (0,25 mol) p-tqluensulfonsyra~hydrat, Man erhöll 50,5 gl (8?,5 %) (+)-apovinkaminsyraretylester, Smältpunkt 144-14600. ¿2¿7š°= +(141-I46yâ-(¿f=<1,flk10roform). en
Claims (7)
1. Sätt att framställa racemiska eller optiskt aktiva apo- vinkaminsyraestrar med den allmänna formeln ,/ dH \N “ ~. Rlooc/l \ där var och en av R1 och R2, den ena oberoende av den andra, 2 representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, k ä n n e - t e c k n a t av att en hydroxiamino-E-eburnan med den I a,H I II Ho-rm nlqoc ç H2 1 där R och R2 har ovan angivna betydelser, eller ett syra- additionssalt därav omsättes med en alifatisk sulfonsyra allmänna formeln med 1-12 kolatomer eller en aromatisk sulfonsyra som-even- tuellt är substituerad med en eller flera inbördes lika el- ler olika substituenter, i ett eventuellt halogenerat aro- matiskt kolväte eller en cyklisk eter som lösningsmedel.
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man använder p-toluensulfonsyra, etansulfonsyra eller ben- sensulfonsyra som sulfonsyra.
3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man som lösningsmedel använder toluen, bensen, xylen, klor- bensen eller dioxan. 10 15 8105338-1 3
4. Sätt enligt något av föregående krav, k ä n n e f t e c k n a t av att reaktionen genomföres under vat- tenfria betingelser.
5. Sätt enligt något av föregående krav, k ä n n e - t e c k n a t av att reaktionen genomföres vid en tem- peratur mellan 80 och 15000.
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföras vid en temperatur mellan 100 och 12o°c.
7. Racemisk eller optiskt aktiv apovinkaminsyraester med den i krav 1 definierade allmänna formeln I och framställd på sätt som angives i något av föregående krav;
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU802208A HU183207B (en) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Process for preparing apovincaminic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8105338L SE8105338L (sv) | 1982-03-11 |
SE443141B true SE443141B (sv) | 1986-02-17 |
Family
ID=10958296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8105338A SE443141B (sv) | 1980-09-10 | 1981-09-08 | Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrar |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5780384A (sv) |
AT (1) | AT382616B (sv) |
AU (1) | AU544436B2 (sv) |
BE (1) | BE890274A (sv) |
CA (1) | CA1162543A (sv) |
CH (1) | CH646167A5 (sv) |
DD (1) | DD201680A5 (sv) |
DE (1) | DE3135728C2 (sv) |
DK (1) | DK151020C (sv) |
ES (1) | ES8206522A1 (sv) |
FI (1) | FI69628C (sv) |
FR (1) | FR2489824B1 (sv) |
GB (1) | GB2086886B (sv) |
GR (1) | GR75030B (sv) |
HU (1) | HU183207B (sv) |
IL (1) | IL63720A0 (sv) |
IT (1) | IT1146707B (sv) |
NL (1) | NL8104044A (sv) |
NO (1) | NO813067L (sv) |
NZ (1) | NZ198318A (sv) |
PT (1) | PT73644B (sv) |
SE (1) | SE443141B (sv) |
SU (1) | SU1114336A3 (sv) |
YU (1) | YU41987B (sv) |
ZA (1) | ZA816100B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2052449B1 (es) * | 1992-12-22 | 1995-02-16 | Covex Sa | Nuevo procedimiento para la preparacion del apovincaminato de etilo. |
EP1369344B1 (en) | 2001-03-15 | 2009-09-16 | Honda Access Corporation | Structure for mounting a saddle bag on a motorcycle |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2389625B1 (sv) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
HU179292B (en) * | 1978-12-01 | 1982-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid |
HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
-
1980
- 1980-09-10 HU HU802208A patent/HU183207B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-31 AT AT0376081A patent/AT382616B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NL8104044A patent/NL8104044A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-02 ZA ZA816100A patent/ZA816100B/xx unknown
- 1981-09-02 IL IL63720A patent/IL63720A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 IT IT68172/81A patent/IT1146707B/it active
- 1981-09-07 DD DD81233097A patent/DD201680A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 FI FI812785A patent/FI69628C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 GR GR65987A patent/GR75030B/el unknown
- 1981-09-08 SE SE8105338A patent/SE443141B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579581A patent/CH646167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 DK DK396881A patent/DK151020C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 BE BE0/205907A patent/BE890274A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 JP JP56141112A patent/JPS5780384A/ja active Granted
- 1981-09-09 SU SU813333370A patent/SU1114336A3/ru active
- 1981-09-09 NO NO813067A patent/NO813067L/no unknown
- 1981-09-09 AU AU75092/81A patent/AU544436B2/en not_active Ceased
- 1981-09-09 GB GB8127201A patent/GB2086886B/en not_active Expired
- 1981-09-09 PT PT73644A patent/PT73644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 CA CA000385471A patent/CA1162543A/en not_active Expired
- 1981-09-09 DE DE3135728A patent/DE3135728C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-09 NZ NZ198318A patent/NZ198318A/xx unknown
- 1981-09-09 FR FR8117112A patent/FR2489824B1/fr not_active Expired
- 1981-09-09 ES ES505325A patent/ES8206522A1/es not_active Expired
- 1981-09-10 YU YU2181/81A patent/YU41987B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
SE443141B (sv) | Forfarande for framstellning av apovinkaminsyraestrar | |
EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
CA1085420A (en) | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid | |
HU220971B1 (hu) | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására | |
PT87835B (pt) | Processo para a preparacao de urreias, carbamatos e derivados de carbamatos com actividade herbicida e insecticida | |
US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
US3542849A (en) | Process for the preparation of n-aryl-alpha-amino carboxylic acid esters | |
CA2319138C (en) | Method for producing s-alkyl(aryl)-substituted imidazol derivatives | |
CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
US6011177A (en) | Process for 4-sulfonamidolphenyl hydrazines | |
EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
US3960948A (en) | Substituted chloroacylanilides | |
EP0088252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
SE446534B (sv) | Sett att framstella vinkaminsyraestrar | |
JPS6124379B2 (sv) | ||
SU482453A1 (ru) | Способ получени 2-фенацилхиноксалонов-3 | |
US3993689A (en) | β-Acyloxy-crotonic acid amide-N-sulfohalides and a process for their preparation | |
US2517588A (en) | Process for manufacture of penaldic acids and their derivatives | |
US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
US4250110A (en) | Method of preparing metoclopramide | |
US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8105338-1 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8105338-1 Format of ref document f/p: F |