SE443141B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF APOVINCAMIC ACID ESTERS - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF APOVINCAMIC ACID ESTERSInfo
- Publication number
- SE443141B SE443141B SE8105338A SE8105338A SE443141B SE 443141 B SE443141 B SE 443141B SE 8105338 A SE8105338 A SE 8105338A SE 8105338 A SE8105338 A SE 8105338A SE 443141 B SE443141 B SE 443141B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- toluene
- general formula
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8105338-1 kologiska egenskaper och att speçiellt (+)-apovinkaminsyra- etylester är en utmärkt vasodilator. _Enligt den tyska patentskriften 22 53 750 framställes dessa föreningar genom att farmaceutiskt aktiv vinkamin under- ä kastas hydrolys och den så erhållna vinkaminsyran omvandlas till den motsvarande estern. Ur den så erhållna vinkaminsyra- estern framställes den motsvarande apovinkaminsyraestern genom avspäälkning av vatten. Enligt en annan metod omvandlas först vinkamin till apovinkamin genom avspjälkning av vatten, varpå LQ apovinkaminen hydrolyseras och den så erhållna apovinkaminsyran omvandlas till den önskade estern. l " En nackdel med detta förfarande är att man först måste framställa vinkaminen genom ett flerstegsförfarande och att man ur denna förening kan framställa de motsvarande apovinkaminsyra- ¥5 estrarna endast med ett utbyte av högst 60%. 8105338-1 ecological properties and that especially (+) - apovicamic acid ethyl ester is an excellent vasodilator. According to German Pat. No. 22,533,750, these compounds are prepared by subjecting pharmaceutically active vincamine to hydrolysis and converting the tartaric acid thus obtained to the corresponding ester. From the thus obtained tartaric acid ester, the corresponding apovicamic acid ester is prepared by rinsing with water. According to another method, vincamine is first converted to apovincamine by cleavage of water, after which the LQ apovincamine is hydrolyzed and the apovicamic acid thus obtained is converted to the desired ester. A disadvantage of this process is that the wine camine must first be prepared by a multi-step process and that from this compound the corresponding apovinic acid esters can be produced only in a yield of not more than 60%.
I Ett annat förfarande, som beskrivas i den publicerade Ja- panska patentansökningen 55-06175? framställes föreningar med den ovan definierade allmänna formeln I genom omsättning av den ' motsvarande 14-oxo-l5-hydroxi~imino-öm,l6fl&E-homo-eburnanen med ?O den motsvarande alkoholen i närvaro av en syra, Den viktigaste naokdelen_med detta förfarande är att det vid den för ändamålet tillämpade reaktionstemperaturen, som översti- ger lO0-lO4°C, också bildas en stor mängd av etern, som svarar mot den använda alkoholen. Om exempelvis etylalkohol användes ?5 7 som alkohol i reaktionen, bi1das_också stora mängder dietyleter r på grund av närvaron av den-dehydratiserande syran. Eterbild- ningen är speciellt ofördelaktig, när förfarandet tillämpas i industriell skala, ty närvaron av etrar leder till större brand- och explosionsrisk och följaktligen erfordras extrema säkerhets- åtgärder. ' En annan nackdel med detta förfarande är att i allmänhet den höggradigt aggresiva koncentrerade svavelsyran användes för dehydratiseringen och följaktligen sker bireaktioner, som minskar utbytet och å den andra sidan försämrar slutproduktens kvalitet, Det har nu visat sig, att om man som utgångsmaterial använ- der en förening som redan innehåller estergruppen svarande mot den önskade apovinkaminsyraestern I, kan närvaron av alkohol elimineras och följaktligen bildas ingen eter. För detta ändamål *kan man med utmärkt resultat använda föreningar med den ovan de- Uå finierade allmänna formeln II.In Another procedure, described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-06175? Compounds of the general formula I defined above are prepared by reacting the corresponding 14-oxo-15-hydroxy-imino-om, 16-fl & E-homo-eburnane with the corresponding alcohol in the presence of an acid. The most important component of this process is that at the reaction temperature used for the purpose, which exceeds 10 10 -10 4 ° C, a large amount of the ether is also formed, which corresponds to the alcohol used. For example, if ethyl alcohol is used as the alcohol in the reaction, large amounts of diethyl ether are also formed due to the presence of the dehydrating acid. Ether formation is particularly disadvantageous when the process is applied on an industrial scale, because the presence of ethers leads to a greater risk of fire and explosion and consequently extreme safety measures are required. Another disadvantage of this process is that in general the highly aggressive concentrated sulfuric acid is used for the dehydration and consequently side reactions occur, which reduces the yield and on the other hand impairs the quality of the final product. It has now been found that if one uses as starting material a compound which already contains the ester group corresponding to the desired apovinic acid ester I, the presence of alcohol can be eliminated and consequently no ether is formed. For this purpose * compounds of the above-defined general formula II can be used with excellent results.
'JC u: V! ß 081053584 Föreningarna II framställes enligt ett förfarande, som be- skrives i den belgiska patentskriften 883 5Ü6 ur de motsvaran- de hexahydroindolo-kinoliziniumföreningarna med metylenmalon- syradiestrar. Vid förfarandet enligt förevarande uppfinning kan föreningarna II användas som sådana eller i form av syraadditions- salter med oorganiska eller organiska syror, företrädesvis hydro- kioria. i Det har vidare visat sig att koncentrerad svavelsyra kan ut- bytas mot de mindre.korrosiva organiska sulfonsyrorna, närmare be- sümmalifatiska eller aromatiska sulfonsyror, varigenom korrosions- risken i den använda utrustningen väsentligt minskas.'JC u: V! Compounds II are prepared according to a process described in Belgian Patent Specification 883 5Ü6 from the corresponding hexahydroindolo-quinolizinium compounds with methylenemalonic acid diesters. In the process of the present invention, the compounds II can be used as such or in the form of acid addition salts with inorganic or organic acids, preferably hydrochloric acid. It has further been found that concentrated sulfuric acid can be exchanged for the less corrosive organic sulfonic acids, more specifically semiphaliphatic or aromatic sulfonic acids, thereby significantly reducing the risk of corrosion in the equipment used.
Genom användning av organiska sulfonsyror i stället för kon- centrerad svavelsyra minskas också bireaktionerna orsakade av korrosion. Följaktligen förbättras icke enbart utbytet utan ock- så slutproduktens kvalitet. Kvalitetsförbättringen är av speciell betydelse, enär föreningarna I, som framställes enligt detta för- farande, är avsedda för farmaceutisk användning.By using organic sulfonic acids instead of concentrated sulfuric acid, the side reactions caused by corrosion are also reduced. Consequently, not only the yield but also the quality of the end product is improved. The improvement in quality is of particular importance, since the compounds I, which are prepared according to this process, are intended for pharmaceutical use.
Som alifatiska sulfonsyror kan man använda sulfonsyror inne- hållande en alifatisk kolkedja med 1-12 kolatomer, exempelvis me- tansulfonsyra, etansulfonsyra, dodecylsulfonsyra etc. Aromatiska sulfonsyror innefattar sulfonsyror innehållande en eller flera aromatiska ringar, som kan vara_substituerade med en eller flera inbördes lika eller olika sulbstituenter, exempelvis bensensul- fonsyra, p-toluensulfonsyra,R-naftylsulfonsyra,p-naftylsulfon- syra etc. För l mol av en förening II användes företrädesvis 2-5 mol av.en sulfonsyra.As aliphatic sulfonic acids, sulfonic acids containing an aliphatic carbon chain having 1 to 12 carbon atoms can be used, for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, dodecylsulfonic acid, etc. Aromatic sulfonic acids include sulfonic acids containing one or more aromatic rings, which may be substituted with one or more various sulph substituents, for example benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, R-naphthylsulphonic acid, p-naphthylsulphonic acid, etc. For 1 mole of a compound II, 2-5 moles of a sulphonic acid are preferably used.
Som àpro-Eiska organiska lösningsmedel använder man eventuelltlhalogenerade aromatiska_kolväten,exempelvis ben- sen, toluen} xylen, klorbensen etcj eller cykliska etrar, exempelvis dioxan etc.As apro-organic solvents, optionally halogenated aromatic hydrocarbons are used, for example benzene, toluene} xylene, chlorobenzene, etc. or cyclic ethers, for example dioxane, etc.
Reaktionen genomföres lämpligen vid en temperatur mellan 80 och 150, företrädesvis mellan 100 och l20°C. Reaktionstiden är en funktion_av temperaturen. I .f'_ _ I I U f Reaktionen genomföras lämpligen under vattenfria betingelser.The reaction is conveniently carried out at a temperature between 80 and 150 ° C, preferably between 100 ° C and 120 ° C. The reaction time is a function_of the temperature. The reaction is conveniently carried out under anhydrous conditions.
Med det nya förfarandet enligt uppfinningen kan man genom att utgå från racemiska eller optiskt aktiva föreningar II fram- ställa racemiska respektive optiskt aktiva föreningar I.With the new process according to the invention, racemic or optically active compounds I can be prepared starting from racemic or optically active compounds II.
En huvudfördel med sättet enligt uppfinningen i jämförelse med tidigare kända förfaranden består i det faktum, att man en- ligt föreliggande uppfinning kan framställa apovinkaminsyraestrar '31os3zs-1 ”- I med användning av lättillgängliga utgångsmaterial, knappast korrosiva reaktionskomponenter, som är lätta att handhava, och att man erhåller produkten i förhöjt utbyte och med hög renhet.A major advantage of the process of the invention over prior art processes lies in the fact that according to the present invention it is possible to prepare apovinic acid esters "31os3zs-1" and that the product is obtained in increased yield and with high purity.
Förfaranaet är läee.are genomföra 1 industriell skala aan medför inga säkerhetsproblem., il Enligt den mest föredragna utföringsformen av sättet enligt uppfinningen kokas en förening II eller ett syraadditíonssalt, företrädesvis hydrokloriden, därav, tillsammans med torr p- toluensulfonsyra i toluen i 1-2 timmar; e Ytterligare detaljer beträffande uppfinningen framgår av följande icke begränsande exempel.' ' .-- Exempel l ' 70 g (0,1 mol).(-)-nu-(karbometoxietyl)-lx~etyl-l,2,5,4- -a,7,12,l2b-okeahyaro-ina0lo¿ë,5-aíkinQlizin-D-aibensoyl-tartrat suspenderades i 500 ml toulen. Till suspensionen sattes 70 ml koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid och reaktionsbland- ningen omrördes_i rumstemperaturen i 10 minuter. Toluenfasen av- skildes från den vattenhaltiga fasen,'torkades genom azeotropisk destillation, varpå blandningen utspäddes till 500 ml med toluen.The process is easier to carry out on an industrial scale and does not present any safety problems. In the most preferred embodiment of the process according to the invention, a compound II or an acid addition salt, preferably the hydrochloride, thereof is boiled together with dry p-toluenesulfonic acid in toluene for 1-2 hours. hours; Further details of the invention are set forth in the following non-limiting examples. Example 1. 70 g (0.1 mol). (-) - nu- (carbomethoxyethyl) -1x-ethyl-1,2,5,4--a, 7,12,12b-okeahyaro-in-ol. 5,5-Aquiniclizine-D-aibenzoyl tartrate was suspended in 500 ml of tulle. To the suspension was added 70 ml of concentrated aqueous ammonium hydroxide, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The toluene phase was separated from the aqueous phase, dried by azeotropic distillation, then the mixture was diluted to 500 ml with toluene.
Till toluenlösningen sattes 56 ml (5lg) t-butyl-nitrit och 25 g ' natrium-t-butylat och blandningen omrördes i kväveatmosfär vid 5000 i 25 minuter. Till reaktionsblandningen sattes därefter 500 ml etanol och blandningen ømröraes via eo°c 1 l timme. pH injus- terades på 2 med en 56% vattenlösning av H01 vid rumstempera- ?5 turen, blandningen kyldes till 0°C och den utfällda substansen avfiltrerades vid denna temperatur_och tvättades med vatten (2 X 100 ml). Den så erhållna produkten lufttorkades och behandlades därefter med 150 ml av en l0% vattenlösning av ammoniumhydroxid.To the toluene solution was added 56 ml (5 .mu.g) of t-butyl nitrite and 25 g of sodium t-butylate, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at 5000 for 25 minutes. To the reaction mixture was then added 500 ml of ethanol, and the mixture was stirred via 100 ° C for 1 hour. The pH was adjusted to 2 with a 56% aqueous solution of H01 at room temperature, the mixture was cooled to 0 ° C and the precipitated substance was filtered off at this temperature and washed with water (2 x 100 ml). The product thus obtained was air dried and then treated with 150 ml of a 10% aqueous solution of ammonium hydroxide.
Produkten avfiltrerades, tvättades med vatten (5 x 50 ml), tor- ““ kades och man erhöll 20 g (-)-14-etoxi-karbonyl-l4-hydroxiamino- -5fl5l6«-eburnan med_smältpunkt 172-17500. Utbyte 52 %. ¿ïg7D2° = -l44.l° (0 = l, klorøform).The product was filtered off, washed with water (5 x 50 ml), dried and 20 g of the (-) - 14-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-5,55,16 burn melting point 172-17500. Yield 52%. ¿Ïg7D2 ° = -l44.l ° (0 = 1, chloroform).
Exemgel 2 l9 g (0,05 mol) (-)-14-etoxikarbonyl-14-hydroxiamino-šd, 55- l6u~eburnan, framställd på sätt som angives i exempel 1, och I 19,8 g (0,l25 mol) torr p-toluensulfonsyra kokades i 550 ml torr toluen i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 2000, var- på 200 ml vatten tillsattes och blandningens pH injusterades på 9 med ungefär 20 ml koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Den 40 sorganiska fasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extrahera- f-A Éuw , u \.,"1 to -, 8105338-1 des med 50 ml toluen. Toluenfaserna kombinerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet avfärgades med 1 g aktiv kol och filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum, indunstningsåterstoden löstes i 20 ml etanol, lösningen kokades i 1 minut och kristalliserades sedan den kylts till 0°0. Man erhöll 16,6 g (+)-apovinkaminsyraetylester med smältpunkt 144-14e°o. Utbyte 95 %. _ ¿7mJZD2o= +(l44.1-l45.l)° (c = l, kloroform).Example Gel 2 19 g (0.05 mol) of (-) - 14-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-dd, 55-166-eburnan, prepared as described in Example 1, and I 19.8 g (0.125 mol ) dry p-toluenesulfonic acid was boiled in 550 ml of dry toluene for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to 2000, to which 200 ml of water were added and the pH of the mixture was adjusted to 9 with approximately 20 ml of concentrated ammonium hydroxide solution. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with 50 ml of toluene. The toluene phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was decolorized with 1 g of activated carbon and The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the evaporation residue was dissolved in 20 ml of ethanol, the solution was boiled for 1 minute and crystallized after cooling to 0 DEG C. 16.6 g of (+) - apovicamic acid ethyl ester, m.p. 144 DEG-144 DEG. Yield 95%.
Renhet: 99,8-l00,l % (i isättika, i närvaro av indikator, med användning av perklorsyra för titreringen).Purity: 99.8-100.1% (in glacial acetic acid, in the presence of indicator, using perchloric acid for the titration).
Exemgel 5 Ur en lösning av 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrahydrat i 400 ml toluen eliminerades vatten genom azeotropisk destilla- tion. Därefter tillsattes 42 g (0,1 mol) (-)-l4~etoxikarbonyl-l4- -hydroxiamino-3N,lGßßeburnan-hydroklorid till den torra bland- ningen, vilken därefter kokades under àterflöde i 2 timmar och under omrörning. Reaktionsblandningen kyldes till +l0°C, 100 ml vatten, 50 ml av en 25 % vattenlösning av ammoniumhydroxid och 2 g oelite tillsattes och reaktionsblandningen omrördes vid +l0°C i 5 minuter,varpà den filtrerades. Filtratets vattenhaltiga fas skildes från toluenfasen och den vattenhaltiga fasen extraherades med 50 ml toluen och toluenfaserna kombinerades. De kombinerade toluenfaserna tvättades med 50 ml vatten, torkades över 20 g vattenfritt natriumsulfat ooh filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum, indunstningsåterstoden försattes med 40 ml etanol och den så erhållna lösningen kokades i l minut, varpå den kyldes till 000. Blandningen fick stå vid OOC i 1 timme, den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades genom att övergjutas med etanol (2 portioner om vardera 20 ml) med en temperatur av 000 och torkades. Man erhöll 50 g (86 %) (+)-apovinkaminsyra- etylester med en smältpunkt av l44-14690. 0 [e¿7šO = +(l4l-l46)° (c = l, kloroform) Analys % C I % H % N Beräknat för C22H25N202 75,55 7,45_ 7,99 (molekylvikt 550,44) Funnet: 75,31 7,42 7,90 Exemgel 4 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 38 g (0,1 mol) (-)-14-etoxikarbonyl-l4-hydroxi- amino-5u,l6a-eburnan som utgångsmaterial. Man erhöll 51,5 g (90 %) (+)-apovinkaminsyraetylester, smältpunkt 144-l46°C. f» _".Example 5 From a solution of 47.5 g (0.25 mol) of p-toluenesulfonic acid hydrate in 400 ml of toluene, water was eliminated by azeotropic distillation. Then 42 g (0.1 mol) of (-) - 14-ethoxycarbonyl-14--hydroxyamino-3N, 1Gßßeburnan hydrochloride were added to the dry mixture, which was then refluxed for 2 hours and with stirring. The reaction mixture was cooled to + 10 ° C, 100 ml of water, 50 ml of a 25% aqueous solution of ammonium hydroxide and 2 g of oelite were added and the reaction mixture was stirred at + 10 ° C for 5 minutes, then filtered. The aqueous phase of the filtrate was separated from the toluene phase and the aqueous phase was extracted with 50 ml of toluene and the toluene phases were combined. The combined toluene phases were washed with 50 ml of water, dried over 20 g of anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, the residue was added with 40 ml of ethanol and the solution thus obtained was boiled for 1 minute, then cooled to 0 DEG C. The mixture was allowed to stand at 0 DEG C. for 1 hour, the precipitated product was filtered off. portions of 20 ml each) at a temperature of 000 and dried. 50 g (86%) of (+) - apovinic acid ethyl ester with a melting point of 144-14690 were obtained. [Α] 25 D = + (141-146) ° (c = 1, chloroform) Analysis% CI% H% N Calculated for C 22 H 25 N 2 O 2 75.55 7.45_ 7.99 (molecular weight 550.44) Found 7.42 7.90 Example gel 4 The procedure described in Example 5 was repeated but using 38 g (0.1 mol) of (-) - 14-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-5u, 16a-eburnane as starting material. 51.5 g (90%) of (+) - apovinic acid ethyl ester were obtained, m.p. 144 DEG-146 DEG. f »_".
UJ \_J'l 40 i's1053ss-1 ¿Gg;72”š"¥(14iå146)° (G = 1, klšroføifi). _.,,n [2¿7šO= +(l4l-l46)° (c = 1, kloroform)' Exemgel 5 8 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml bensen i stället för 400 ml toluen som lösningsmedel och en reaktionstid av 12 timmar. Man erhöll 25,4 g (e7,o %) (+)-apovinkaminsyra-etylester. smältpunkt 141-145°c. [h¿7šO=_+(l4l-l44)° (c = l, kloroform).UJ \ _J'l 40 i's1053ss-1 ¿Gg; 72 ”š" ¥ (14iå146) ° (G = 1, klšroføi fi). _. ,, n [2¿7šO = + (l4l-l46) ° (c The procedure described in Example 5 was repeated but using 400 ml of benzene instead of 400 ml of toluene as solvent and a reaction time of 12 hours to give 25.4 g (e7, 0%). (+) - apovinic acid ethyl ester, m.p. 141-145 ° C. [h = 7 ° O = _ + (141-144) ° (c = 1, chloroform).
Exemgel 6 - Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml xylen i stället för 400 ml toluen som lös- ningsmedel och en reaktionstid av 50 minuter vid en temperatur av l40°C. Man erhöll 50,5 g (87,5 %) (+)-apovinkaminsyra-etyl- ester. smäiepunkt 144-146°c. 4 8 [äg7šO= +(l4l-l46)° (c = l, kloroform) Exempel fZ ï i ' Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 400 ml klorbensen i stället för 400 ml toluen som lösningsmedel och med tillämpning av en reaktionstemperatur av 15000 i 40 minuter. Man erhöll 50,8 g (88 %) (+)'%povinkaminsyra- etylester. ' Exemgel 8 _ _ Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 45,g (0,25 mol) torr p-toluensulfonsyra i stället för 47, 5 g (O,25 mol) 9-toluensulfonsyra~hydrat och 400 ml di- oxan i stället för 400 ml toluen. Man erhöll 18,0 g (5l,5 %) (+)-apovinkaminsyra-etylester. Smältpunkt 141-14500. [ög7%o= +(l40-l45)° (c = 1, kloroform) "° Exem el Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 27, 5 g (0,25 mol) etansulfonsyra i-stället för 47, 5 g (O,25 mol) p-toluensulfonsyra-hydrat. Man erhöll 50,0 g (85 %) (+)~apfivinkaminsgrafetylester. Smöltpunkt l44¥l46°C. f”Ü Exemgel l0 , _ __ -ïDet i exempel 5 beskrivna förfarandet upprepades men med användning av 59,_5 g (0,25 mol) bensensulfonsyra i stället för 48.g (0,25 mol) p-tqluensulfonsyra~hydrat, Man erhöll 50,5 gl (8?,5 %) (+)-apovinkaminsyraretylester, Smältpunkt 144-14600. ¿2¿7š°= +(141-I46yâ-(¿f=<1,flk10roform). enExample Gel 6 - The procedure described in Example 4 was repeated but using 400 ml of xylene instead of 400 ml of toluene as solvent and a reaction time of 50 minutes at a temperature of 140 ° C. 50.5 g (87.5%) of (+) - apovinic acid ethyl ester were obtained. mp 144-146 ° C. The process described in Example 5 was repeated but using 400 ml of chlorobenzene instead of 400 ml of toluene as solvent and using 1 ml of chlorobenzene (+ = 141-146) ° (c = 1, chloroform). a reaction temperature of 15,000 for 40 minutes. 50.8 g (88%) of (+) '% povincamic acid ethyl ester were obtained. Example 8 The procedure described in Example 5 was repeated but using 45 g (0.25 mol) of dry p-toluenesulfonic acid instead of 47.5 g (0.25 mol) of 9-toluenesulfonic acid hydrate and 400 ml dioxane instead of 400 ml of toluene. 18.0 g (51.5%) of (+) - apovinic acid ethyl ester were obtained. Melting point 141-14500. [α] 7% o = + (140-45) ° (c = 1, chloroform) ° Example The procedure described in Example 5 was repeated but using 27.5 g (0.25 mol) of ethanesulfonic acid instead of 47 g. 5.5 g (0.25 mol) of p-toluenesulfonic acid hydrate 50.0 g (85%) of (+) - ap fi vamine amphetamine ester were melted. Melting point 144 DEG-146 DEG C. For example. The procedure described was repeated but using 59.5 g (0.25 mol) of benzenesulfonic acid instead of 48 g (0.25 mol) of p-trifluenosulfonic acid hydrate. 50.5 g (8.5%) were obtained. (+) - apovicamic acid ethyl ester, m.p. 144-14600. ¿2¿7š ° = + (141-I46yâ- (¿f = <1, fl k10roform). en
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802208A HU183207B (en) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Process for preparing apovincaminic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8105338L SE8105338L (en) | 1982-03-11 |
| SE443141B true SE443141B (en) | 1986-02-17 |
Family
ID=10958296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8105338A SE443141B (en) | 1980-09-10 | 1981-09-08 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF APOVINCAMIC ACID ESTERS |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5780384A (en) |
| AT (1) | AT382616B (en) |
| AU (1) | AU544436B2 (en) |
| BE (1) | BE890274A (en) |
| CA (1) | CA1162543A (en) |
| CH (1) | CH646167A5 (en) |
| DD (1) | DD201680A5 (en) |
| DE (1) | DE3135728C2 (en) |
| DK (1) | DK151020C (en) |
| ES (1) | ES505325A0 (en) |
| FI (1) | FI69628C (en) |
| FR (1) | FR2489824B1 (en) |
| GB (1) | GB2086886B (en) |
| GR (1) | GR75030B (en) |
| HU (1) | HU183207B (en) |
| IL (1) | IL63720A0 (en) |
| IT (1) | IT1146707B (en) |
| NL (1) | NL8104044A (en) |
| NO (1) | NO813067L (en) |
| NZ (1) | NZ198318A (en) |
| PT (1) | PT73644B (en) |
| SE (1) | SE443141B (en) |
| SU (1) | SU1114336A3 (en) |
| YU (1) | YU41987B (en) |
| ZA (1) | ZA816100B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2052449B1 (en) * | 1992-12-22 | 1995-02-16 | Covex Sa | NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE ETHYL APOVINCAMINATE. |
| US7207470B2 (en) | 2001-03-15 | 2007-04-24 | Honda Access Corporation | Structure of mounting saddle bag in two-wheeled motor vehicle |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389625B1 (en) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| HU179292B (en) * | 1978-12-01 | 1982-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
-
1980
- 1980-09-10 HU HU802208A patent/HU183207B/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-31 AT AT0376081A patent/AT382616B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NL8104044A patent/NL8104044A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-09-02 IL IL63720A patent/IL63720A0/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 ZA ZA816100A patent/ZA816100B/en unknown
- 1981-09-04 IT IT68172/81A patent/IT1146707B/en active
- 1981-09-07 DD DD81233097A patent/DD201680A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 GR GR65987A patent/GR75030B/el unknown
- 1981-09-08 BE BE0/205907A patent/BE890274A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579581A patent/CH646167A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 SE SE8105338A patent/SE443141B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 DK DK396881A patent/DK151020C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 FI FI812785A patent/FI69628C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 DE DE3135728A patent/DE3135728C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-09 GB GB8127201A patent/GB2086886B/en not_active Expired
- 1981-09-09 PT PT73644A patent/PT73644B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 SU SU813333370A patent/SU1114336A3/en active
- 1981-09-09 FR FR8117112A patent/FR2489824B1/en not_active Expired
- 1981-09-09 JP JP56141112A patent/JPS5780384A/en active Granted
- 1981-09-09 NO NO813067A patent/NO813067L/en unknown
- 1981-09-09 CA CA000385471A patent/CA1162543A/en not_active Expired
- 1981-09-09 AU AU75092/81A patent/AU544436B2/en not_active Ceased
- 1981-09-09 ES ES505325A patent/ES505325A0/en active Granted
- 1981-09-09 NZ NZ198318A patent/NZ198318A/en unknown
- 1981-09-10 YU YU2181/81A patent/YU41987B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
| SE443141B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF APOVINCAMIC ACID ESTERS | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| CA1085420A (en) | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid | |
| HU220971B1 (en) | Process for producing 0-(3-amino-2-hidroxy-propyl)-hidroxim acid halogenids | |
| PT87835B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF URREIAS, CARBAMATES AND DERIVATIVES OF CARBAMATES WITH HERBICIDE AND INSECTICIDE ACTIVITY | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| US3542849A (en) | Process for the preparation of n-aryl-alpha-amino carboxylic acid esters | |
| CA2319138C (en) | Method for producing s-alkyl(aryl)-substituted imidazol derivatives | |
| US6011177A (en) | Process for 4-sulfonamidolphenyl hydrazines | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| US3960948A (en) | Substituted chloroacylanilides | |
| SE446534B (en) | SET TO MAKE Tartaric Acids | |
| JPS6124379B2 (en) | ||
| SU482453A1 (en) | Method for preparing 2-phenacylquinoxalon-3 | |
| US3993689A (en) | β-Acyloxy-crotonic acid amide-N-sulfohalides and a process for their preparation | |
| US2517588A (en) | Process for manufacture of penaldic acids and their derivatives | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4250110A (en) | Method of preparing metoclopramide | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| SU232245A1 (en) | METHOD FOR OBTAINING ACYLKARBAMOILOXYMES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8105338-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8105338-1 Format of ref document f/p: F |