FI69628C - Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminsyraestrar - Google Patents

Description

1 69628

Uusi menetelmä apovinkamiinihapon estereiden valmistamiseen -Nytt förfarande för framställning av apovinkaminsyraestrar

Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään apovinkamiini-5 hapon estereiden valmistamiseen. Täsmennettynä, keksintö käsittää menetelmän raseemisten tai optisesti aktiivisten apovinkamiinihapon estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, 1' li ~~p j X A H ^ n , u)

15 A ,L

1 "- ^ R 00C - \y - jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyliryhmiä, 20 joissa on 1 - 6 hiiliatomia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten apovinkamiinihapon estereiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan kaavan II mukaisen hydroksiamino-E-homo-eburnaanin, 25 fO' ·< - - · —....... · ! ' :! i

I M H

I II H

^ \ N (II) 30 j ! 1 . .1 « ; HO-HN - ' ^ \ R1OOC' r2 jossa ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, tai 35 sen happoadditiosuolan, reagoida orgaanisen sulfonihapon kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa.

Ryhmien R^ ja R2 määrittelyssä tarkoittaa "alkyyli- _ , - Γ..

2 69628 ryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia" suoraa tai haarautunutta alkyyliketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek-butyyli-ryhmää jne.

5 On hyvin tunnettua, että kaavan I mukaiset apovinka- miinihapon estereillä, joissa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteri on erinomainen verisuonten laajentajana.

10 HU-patenttijulkaisun 163 434 mukaan (DE-patenttijul kaisu 2 253 750) nämä yhdisteet valmistettiin hydrolysoimalla farmaseuttisesti tehokas vinkamiini ja muuttamalla saatu vinkamiinihappo vastaavaksi esteriksi. Saadusta vinkamiini-hapon esteristä valmistettiin vettä lohkaisemalla vastaava 15 apovinkamiinihapon esteri. Toisen vaihtoehdon mukaan muunneltiin ensin vinkamiini vettä lohkaisemalla apovinkamiinik-si jonka jälkeen apovinkamiini hydrolysoitiin ja saatu apo-vinkamiinihappo muutettiin halutuksi esteriksi.

Tämän menetelmän haittana on, että ensin on valmistet-20 tava vinkamiini monivaiheisella synteesillä ja tästä yhdisteestä saadaan vastaavat apovinkamiinihapon esterit vain enintään 60 % saannolla.

Toisen menetelmän mukaan, joka esitetään JP-patentti-julkaisussa 63-061757, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 25 R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, valmistettiin antamalla 14-okso-15-hydroksi-imino-(3c<,16^)-E-homo-eburnaanin reagoida vastaavan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa .

Tämän menetelmän suurin haitta on se, että käytetyssä 30 reaktiolämpötilassa, joka nousee 100 - 104 °C:seen, saadaan myös suuri määrä käytettyä alkoholia vastaavaa eetteriä. Jos esimerkiksi käytetään reaktiossa alkoholina etyylialkoholia muodostuu myös suuri määrä dietyylieetteriä läsnäolevan de-hydratoivan hapon vaikutuksesta. Eetterinmuodostus on erityi-35 sen epäedullinen teollisuusmenetelmissä, sillä eettereiden läsnäolo johtaa palo- ja räjähdysvaaran lisääntymiseen ja vastaavasti erittäin vaativiin turvallisuustoimenpiteisiin.

3 69628 Tämän menetelmän toisena haittana on, että tavallisesti käytetään veden poistoon erittäin reaktiivista väkevää rikkihappoa, minkä vuoksi tapahtuu sivureaktioita, jotka vähentävät saantoa ja heikentävät lopputuotteen laatua.

5 DE-hakemusjulkaisun 2 948 116 mukaan yhdisteet val mistetaan käyttäen lähtöaineena monimutkaisempaa yhdistettä kuin keksinnön mukaisesti. DE-hakemusjulkaisun mukainen lähtöaine on mahdollisesti substituoidun suuren tilan vaativan aralkyylioksiaminoryhmän sisältävä yhdiste, keksinnön mukai-10 sesti käytetään taas yksinkertaista hydroksiaminoryhmää. Toisaalta yhdiste on monimutkaisempi ja toisaalta tämä monimutkainen lähtöaine on valmistettava ennen käyttöä, ja tämä valmistus tuo menetelmään lisävaiheen verrattuna keksinnön mukaisesti käytettävään lähtöaineeseen. Näin ollen keksinnön 15 mukainen menetelmä on DE-hakemusjulkaisun menetelmää edullisempi .

Nyt on keksitty, että jos käytetään lähtöaineena yhdistettä, jolla jo on sama esteriryhmä kuin halutulla kaavan I mukaisella apovinkamiinihapon esterillä, voidaan alkoholin 20 läsnäolo eliminoida eikä näin ollen muodostu eetteriä. Tähän tarkoitukseen voidaan erittäin hyvin käyttää kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa ja ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan BE-patent-25 tijulkaisussa 883 576 esitetyn menetelmän mukaan vastaavista heksahydroindolokinolitsiiniyhdisteistä metyleenimalonihapon diestereillä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää kaavan II mukaisia yhdisteitä sellaisenaan tai niiden epä-30 orgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuvia hap-poadditiosuoloja, edullisesti hydrokloridia.

Lisäksi on keksitty, että jos väkevä rikkihappo korvataan vähemmän syövyttävillä orgaanisilla sulfonihapoilla, kuten alifaattisilla tai aromaattisilla sulfonihapoilla, vä-35 henee käytettyjen laitteistojen syöpymisvaara huomattavasti.

Orgaanisten sulfonihappojen käyttö väkevän rikkihapon sijasta vähentää myös syöpymisestä aiheutuvia sivureaktioita, 4 69628 joten ei ainoastaan saanto vaan myös lopputuotteen laatu paranee. Laadun paraneminen on erityisen tärkeä seikka, koska tällä menetelmällä valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tarkoitettu lääkinnölliseen käyttöön.

5 Alifaattisina sulfonihappoina voidaan käyttää sulfo- nihappoja, joiden ali faattisessa hiiliketjussa on 1 - 12 hiiliatomia, esimerkiksi metaanisulfonihappoa, etaanisulfo-nihappoa, dodekyylisulfonihappoa jne. Aromaattisiin sulfoni-happoihin kuuluvat sulfonihapot, joilla on yksi tai useampi 10 aromaattinen rengas, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai erilaisella substituentilla, kuten bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, °K-naf-tyylisulfonihappo, β-naftyylisulfonihappo jne. Yhtä moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohti on sopivaa käyttää 2-3 15 moolia sulfonihappoa.

Liuottimena voidaan käyttää aproottisia orgaanisia liuottimia, kuten valinnaisesti halogenoituja aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, klooribentseeniä jne. tai syklisiä eettereitä, esimerkiksi 20 dioksaania jne.

Reaktio suoritetaan 80 - 150 °C lämpötilassa, mieluummin 100 - 120 °C:ssa. Reaktioaika on riippuvainen lämpötilasta .

Reaktio suoritetaan mieluummin vedettömissä olosuhteis- 25 sa.

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisimman sovellutuksen mukaan annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan kiehua kuivan p-tolueenisulfonihapon kanssa tolueenissa 1-2 tuntia.

30 Keksinnön mukaisella uudella menetelmällä voidaan val mistaa raseemisia ja optisesti aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttämällä vastaavia raseemisia tai optisesti aktiivisia kaavan II mukaisia yhdisteitä lähtöaineina.

Verrattuna jo tunnettuihin menetelmiin tämän menetel-35 män suuri etu on siinä, että menetelmällä voidaan valmistaa suuremmalla saannolla ja korkeammalla puhtausasteella kaavan I mukaisia apovinkamiinihapon estereitä käyttäen helposti 5 69628 saatavia lähtöaineita ja vähän syövyttäviä reaktantteja, joita on helppo käsitellä. Keksinnön menetelmää on helppo soveltaa teollisessa mittakaavassa eikä siihen liity turvallisuusriskejä.

5 Seuraavissa suoritusesimerkeissä kuvataan keksintöä yksityiskohtaisemmin.

Esimerkki 1 19 g (0,05 moolia) (-)-14-etoksikarbonyyli-14-hydrok-siamino-3Λ-(3·Χ ,ΙβΆ)-eburnaania (valmistettu BE-patentti-10 julkaisun 883 576 mukaan) ja 19,8 g (0,128 moolia) kuivaa p-tolueenisulfonihappoa keitetään 350 ml:ssa kuivaa toluee-nia 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 20 °C:seen, jonka jälkeen seokseen lisätään 200 ml vettä ja pH säädetään arvoon 9 noin 20 ml:11a väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella. 15 Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan 50 ml:11a tolueenia. Tolueenifaasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodoksesta poistetaan väri 1 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, haihdutusjäännös liuotetaan 20 20 ml:aan etyylialkoholia, keitetään minuutin ajan ja kiteytetään sen jälkeen kun seos on jäähdytetty 0 °C:seen. Saadaan 16,6 g (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 144 - 146 °C. Saanto: 95 %. Z'°\7p° = + (144,1 -145,1)° (c = 1, kloroformissa). Puhtaus: 99,8 - 100,1 % 25 (etikkahapossa, indikaattorin läsnäollessa, titrattuna per-kloorihapolla).

Esimerkki 2 47,5 g:n (0,25 moolia) p-tolueenisulfonihappohydraa-tin ja 400 ml:n tolueenin seoksesta poistetaan vesi atseo-30 trooppisella tislauksella. Kuivaan seokseen lisätään sen jälkeen 42 g (0,1 moolia) (-)-14-etoksikarbonyyli-14-hydroksi-amino-(3o< ,16CK)-eburnaanihydrokloridia, jonka jälkeen seos refluksoidaan sekoittaen kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytetään +10 °C:seen, siihen lisätään 100 ml vettä, 30 ml 25 % 35 ammoniumhydroksidiliuosta ja 2 g piimaata ja reaktioseosta sekoitetaan +10 °C:sena 5 minuuttia, jonka jälkeen se suodatetaan. Suodoksen vesi- ja tolueenifaasi erotetaan, vesi- _____ -· I. ------- 6 69628 faasi uutetaan 50 ml :11a tolueenia ja tolueenifaasit yhdistetään. Yhdistetyt tolueenifaasit pestään 50 ml:lla vettä, kuivataan 20 g:11a vedetöntä natriumsulfaattia ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, haihdutus-5 jäännökseen lisätään 40 ml etyylialkoholia, saatu liuos kiehautetaan minuutin ajan ja jäähdytetään sen jälkeen 0 °C:seen. Seoksen annetaan seistä 0 °C:ssa 1 tunnin ajan, saostunut tuote suodatetaan, pestään huuhtelemalla kahdella 20 mitan 0-asteisella etyylialkoholiannoksella ja kuivataan. Saadaan 10 30 g (86 %) (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka su lamispiste on 144 - 146 °C. Z>S7p° = - (141 - 146°) (c = 1, kloroformissa).

Laskettu: C 75,33 % H 7,45 % N 7,99 %

Saatu: C 75,31 % H 7,42 % N 7,90 %.

15 Esimerkki 3

Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttäen lähtöaineena 38 g (0,1 moolia) (-)-14-etoksikarbonyyli-14-hydroksiamino-(3‘X , 16^X )-eburnaania saadaan 31,5 g (90 %) (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 20 144 - 146 °C. Z^S7q° = + (144 - 146°) (c = 1, kloroformissa).

Esimerkki 4

Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää käyttäen liuottimena 400 ml tolueenin sijasta 400 ml bentseeniä ja suorittamalla reaktio 12 tunnissa, saadaan 23,4 g (67 %) 25 (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 141 - 145 °C. /~°s7^ = + (141 - 144°) (c = 1, kloroformissa) .

Esimerkki 5

Soveltamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää käyttäen liuottimena 400 ml tolueenin sijasta 400 ml ksyleeniä 30 ja suorittamalla reaktio 30 minuutissa ja 140 °C:n lämpötilassa, saadaan 30,5 g (87,3 %) (+)-apovinkamiinihapon etyy liesteriä, jonka sulamispiste on 144 - 146 °C. Z*°^7p^ = + (141 - 146°) (c = 1, kloroformissa).

Esimerkki 6 35 Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää mutta käyttäen liuottimena 400 ml tolueenin sijasta 400 ml kloori-bentseeniä ja suorittamalla reaktio lämpötilassa 130 °C 40 7 69628 minuutissa, saadaan 30,8 g (88 %) (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä.

Esimerkki 7

Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää mutta 5 korvaamalla 47,5 g (0,25 moolia) p-tolueenisulfonihapon hyd-raatti 43 g:11a (0,25 moolia) kuivaa p-tolueenisulfonihap-poa ja käyttämällä 400 ml tolueenin sijasta 400 ml dioksaa-nia, saadaan 18,0 g (51,5 %) (-)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 141 - 143 °C. = + 10 (140 - 143°) (c = 1, kloroformissa).

Esimerkki 8

Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää mutta korvaamalla 47,5 g (0,25 moolia) p-tolueenisulfonihapon hyd-raatti 27,5 g:lla (0,25 moolia) etaanisulfonihappoa, saadaan 15 30,0 g (86 %) (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 144 - 146 °C. /*^7^ = + (141 - 146°) (c = 1, kloroformissa).

Esimerkki 9

Soveltamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää mutta 20 korvaamalla 48 g (0,25 moolia) p-tolueenisulfonihapon hyd-raatti 39,5 g:lla (0,25 moolia) bentseenisulfonihappoa, saadaan 30,5 g (87,5 %) (+)-apovinkamiinihapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 144 - 146 °C. /~x7q^ = + (141 - 146°) (c = 1, kloroformissa).

Claims (9)

1. Menetelmä raseemisten tai optisesti aktiivisten kaavan I mukaisten apovinkamiinihapon estereiden valmistami- 5 seksi, il.........il' Ί M li u ! | ' I: n ; \ ,· N (I) io 'N ’ v’ i i . : 1 . R OOC r2 15 jossa ja R2 toisistaan riippumatta ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen hydroksiamino-E-homoeburnaanin, 20 ··' „ il I 1 !|h S·'- '' ; n - N' . (II) I I l 25 HO-HN ? : ' ... R1OOC 1 R jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, tai 30 sen happoadditiosuolan, reagoida orgaanisen sulfonihapon kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään p-tolueenisulfonihappoa orgaanisena sulfonihappona.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään etaanisulfonihappoa tai bent-seenisulfonihappoa orgaanisena sulfonihappona. 9 69628

4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään ap-roottisena orgaanisena liuottimena aromaattista hiilivetyä valinnaisesti substituoituna halogeenilla tai syklistä eet- 5 teriä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään tolueenia aproottisena orgaanisena liuottimena.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että käytetään bentseeniä, ksyleeniä, kloo- ribentseeniä tai dioksaania aproottisena orgaanisena liuottimena .

7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suorite- 15 taan vedettömissä olosuhteissa.

8. Mikä tahansa patenttivaatimuksien 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 80 - 150 °C.

8 69628

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n -20 n e t t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 100 - 120 °C. 69628