HU183207B - Process for preparing apovincaminic acid esters - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás I általános képletű apovinkaminsav-észterek - mely képletben R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R² jelentése etilcsoport - előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű hidroxiamino-eburnánt - mely képletben R¹ és R^z az I általános képletnél megadottakkal egyező - vagy savaddíciós sóját alifás vagy aromás szerves szulfonsawal aprotikus szerves oldószerben 80— 150 °C hőmérsékleten reagáltatunk.

Az I és II általános képletben R¹ 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelenthet, éspedig metil-, etil-, npropil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil- stb. - csoportot.

Ismeretes, hogy az I általános képletű apovinkaminsav-észterek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, melyek közül a ( + )-apovinkaminsav-etilészter különösen kiemelkedik jelentős értágító hatásával.

Az I általános képletű vegyületeket a 163 143 sz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy állították elő, hogy az önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vinkamint hidrolizálták, majd a kapott vinkaminsavat a kívánt észterré alakították és a vinkaminsav-észterből vízlehasitással kapták a megfelelő apovinkaminsav-észtert vagy a vinkaminból előbb vízlehasitással apovinkamint állítottak elő, majd azt hidrolizálták és a kapott apovinkaminsavat a megfelelő észterré alakították.

Az eljárás hátránya, hogy előbb vinkamint kell többlépéses szintézissel előállítani, majd ebből maximálisan 60 %-os kitermeléssel készíthető el a megfelelő apovinakaminsav-észter.

Az 53-061757 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárás értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a megfelelő 14oxo-15-hidroxiimino-3a,16a - E - homo - eburnánt az 1 általános képletű észtereknek megfelelő alkohollal reagáltatják sav jelenlétében.

Az eljárás hátránya, hogy az akoholból az alkalmazott dehidratáló sav hatására a reakció hőmérsékletén, mely meghaladja a 100-104 °C hőmérsékletet, nagy mennyiségben képződik az alkoholnak megfelelő éter, így például etilalkohol alkalmazása esetén a dietiléter. Az éterképződés különösen káros a nagy volumenben történő ipari eljárások esetén, amikoris a fokozott tűz- és robbanásveszély szinte megoldhatatlan feladat elé állítja az eljárás biztonságos lefolytatásához szükséges berendezés tervezőit és kivitelezőit.

Az eljárás további hátránya, hogy a dehidratáló savként alkalmazott tömény kénsav roncsoló hatású, ennek következtében mellékreaciók lépnek fel, melyek egyrészt a kitermelés csökkenését, másrészt a végtermék minőségének romlását eredményezik.

Azt találtuk, hogy ha olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, mint amilyenek a II általános képletű vegyületek, amelyekben már benne van az I általános képletű apovinkaminsav-észternek megfelelő észter-csoport, kiküszöbölhetjük az alkohol jelenlétét és ezzel megakadályozhatjuk az eljárás lefolytatása szempontjából veszélyes éterképződést.

A II általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő hexahidro-indo2 lokinolizinium-vegyületet metilénmalonsav-diészterrel reagáltatjuk. A II általános képletű vegyüleleket önmagukban vagy valamilyen szervetlen vagy szerves a savval képezett savaddíciós sóik, előnyösen hidrogénkloridjuk alakjában alkalmazhatjuk kiindulási anyagként.

Azt találtuk továbbá, hogyha az igen korrozív, könnyen kezelhető alifás vagy aromás szulfonsavakat használunk, a szükséges ipari berendezések korróziós igénybevétele is kisebb.

Az alifás vagy aromás szulfonsavnak alkalmazása a roncsoló hatású tömény kénsavval szemben még azzal a további előnnyel jár, hogy lényegesen csökkennek a roncsolás következtében fellépő mellékreakciók, így a végtermék nemcsak magasabb kitermeléssel, de lényegesen jobb minőségben állítható elő. Az utóbbi előny különös jelentőséggel bír, mivel a találmány szerinti eljárás gyógyszerként alkalmazott gyógyhatású anyagok előállítására vonatkozik.

Alifás szulfonsavként bármely 1 — 12 szénatomos alifás szénláncot tartalmazó szulfonsavat, például metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, dodecilszulfonsavat stb., aromás szulfonsavként bármely egy vagy több aromás gyűrűt tartalmazó, az aromás gyűrűn egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst hordozó szulfonsavat, így például benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, a-naftilszulfonsavat, β-naftilszulfonsavat stb., használhatunk. I mól II általános képletű vegyületre előnyösen 2 — 3 mól szulfonsavat használunk.

A reakció oldószereként, valamely aprotikus szerves oldószert, például adott esetben halogénatommal szubsztituált aromás szénhidrogéneket, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, klórbenzol stb., vagy gyűrűs étereket, mint amilyen a dioxán, stb. alkalmazhatunk.

A reakciót 8O-15O°C, előnyösen 100-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő hőmérsékletétől függően változik.

A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárással mind racém, mind pedig optikailag aktív I általános képletű vegyületeket elő lehet állítani attól függően, hogy racém vagy optikailag aktív II általános képletű vegyületekből indulunk ki.

A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokhoz képest, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, könnyen kezelhető, kevéssé korrozív reagensekkel mellékreakció-mentes eljárással, az ismert eljárásoknál magasabb kitermeléssel, egyszerű, iparilag könnyen kivitelezhető kíméletes feltételek mellett biztonságosan, nagy készülék kapacitással teszi lehetővé az I általános képletű apovinkaminsav-észterek előállítását tiszta állapotban és jó minőségben.

A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen hidrogénkloridját, vízmentes p-toluolszulfonsavval toluolban 1 — 2 órán át forraljuk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli

-2183 207 példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

I. példa g (0,1 mól) ( —)-la-(metoxikarbonil-etil) - la - etil - 1,2,3^,6,7,12,12b - oktahidro - indolo[2,3a]kinolizin - D - dibenzoil - tartarátot 300 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 70 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A toluolos fázist, a vizes fázistól elválasztjuk, azeotropikus desztillációval víztelenítjük, majd az elegy térfogatát toluollal 300 ml-re kiegészítjük. A toluolos oldathoz 36 ml (31 g) tercier-butilnitritet és 25 g nátrium-terc-butilátot adunk és az elegyet nitrogénatmoszférában 30 °C hőmérsékleten 25 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml etanolt adunk, és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten 36 %-os vizes sósavval pH : 2 értékre savanyítjuk és 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált anyagot ezen a hőmérsékleten szűrjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk. Az így kapott terméket levegőn szárítjuk, és a száraz anyagot 150 ml 10 %-os vizes ammóniumhidroxiddal kezeljük. A terméket szűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk.

Az így kapott (-) - 14 - etoxikarbonil - 14 hidroxi - amino - 3a,16a - eburnán súlya: 20 g.

Kitermelés: 52 %.

Olvadáspont: 172-173 °C.

[a]o°: -114,1° (c = 1, kloroformban).

3. példa

47,5 g (0,25 mól) p-toluolszulfonsav-hidrát és 400 ml toluol oldatát azeotrop desztillációval víztelenítjük, majd 42 g (0,1 mól) (—) - 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxiamino - 3a, 16a - eburnán - hidrogénkloridot adunk a víztelenített elegyhez, és két órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet + 10 °C hőmérsékletre hütjük, 100 ml vizet, 30 ml 25 %-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 2 g celitet adunk hozzá, az elegyet 5 percen át +10 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szürletből a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml toluollal extraháljuk és a toluolos fázisokat egyesítjük. Az egyesített toluolos fázisokat 50 ml vízzel mossuk, 20 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz 40 ml etanolt adunk, a kapott oldatot 1 percig forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált anyagot szűrjük, kétszer 20 ml 0 °C hőmérsékletű etanollal fedve mossuk és szárítjuk.

A kapott (+) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30 g.

Kitermelés: 86 %.

Olvadáspont: 144- 146 °C.

[a]²“: +(141 - 146)° (c = 1, kloroformban).

Analízis eredmények a C₂₂H₂₅N₂O₂ összegképlet (mólsúly: 350,44) alapján:

számított: C 75,33%; H 7,45%; N 7,99%;

talált: C 75,31%; H 7,42%; N 7,90%.

2. példa g (0,05 mól) 1. példa szerint előállított (-) 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxiamino - 3a, 16a eburnánt és 19,8 g (0,125 mól) vízmentes p-toluolszulfonsavat 350 ml vízmentes toluolban 1,5 órán át forralunk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-j át körülbelül 20 ml tömény vizes ammóniumhidroxid oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet 1 g aktív szénnel derítjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz 20 ml etanolban oldjuk, 1 percig forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtve kristályosítjuk.

Az így előállított ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 16,6 g.

Kitermelés: 95 %.

Olvadáspont: 144-146 °C.

[a]% +(144,1-145,1)° (c = 1, kloroformban).

Anyagtartalom: 99,8— 100,1 % (jégecetes közegben kristályibolya indikátor jelenlétében perklórsavval titrálva.)

4. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 38 g (0,1 mól) (-)-14- etoxikarbonil - 14 hidroxiamino - 3a, 16a - eburnánt használunk.

Az így kapott ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 31,5 g.

Kitermelés: 90 %.

Olvadáspont: 144-146 °C.

[α]θ: +(141 — 146)° (c = 1, kloroformban).

5. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 400 ml toluol helyett 400 ml benzolt használunk. A reakcióidő: 12 óra.

Az így kapott ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 23,4 g.

Kitermelés: 67,0 %,

Olvadáspont: 141 —145 °C.

[a],: +(141 - 144)° (c = 1, kloroformban).

183 207

10. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 48 g (0,25 mól) p-toluolszulfonsav-hidrál helyett 39,5 g (0,25 mól) benzolszulfonsavat használunk.

Az így előállított ( +) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30,5 g.

Kitermelés: 87,5 %.

¹⁰ Olvadáspont: 144-146 °C.

[af_D°: +(141-146) (c = 1, kloroformban).

6. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy oldószerként 400 ml toluol helyett 400 ml xilolt használunk. A reakció hőmérséklete 140 ’C, a reakcióidő: 30 perc.

Az így előállított (+) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30,5 g.

Kitermelés: 87,3 %.

Olvadáspont: 144- 146 ’C.

[α]θ: +(141-146)° (c = 1, kloroformban).

7. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 400 ml toluol helyett 400 ml klórbenzolt használunk. A reakció hőmérséklete 130 ’C. A reakcióidő: 40 perc.

Az így előállított ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30,8 g.

Kitermelés: 88 %.

8. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 47,5 g (0,25 mól) p-toluolszulfonsav-hidrát helyett 43 g (o,25 mól) vízmentes p-toluol-szulfonsavat és oldószerként 400 ml toluol helyett 400 ml dioxánt használunk. A reakció hőmérséklete 100’C. A reakcióidő: 16 óra.

Az így előállított (+) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 18,0 g.

Kitermelés: 51,5%.

Olvadáspont: 141-143 °C.

[a]“: +(140- 143)’ (c = 1, kloroformban).

9. példa

Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 47,5 g (0,25 mól) p-toluol-szulfonsav-hidrát helyett 27,5 g (0,25 mól) etánszulfonsavat használunk.

Az így előállított ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30,0 g.

Kitermelés: 86 %.

Olvadáspont: 144-146’C.

[α]θ: +(141- 146)° (c = 1, kloroformban).

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok 15

   1. Eljárás I általános képletű apovinkaminsavészterek — mely képletben R¹ jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport, R² jelentése etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű hidroxiamino-eburnánt — mely képletben R¹ és R² az I általános képletnél megadottakkal egyező — vagy savaddíciós sóját alifás vagy aromás szerves szulfonsawal aprotikus szerves oldószerben 80—150 ’C hőmérsékleten reagál²⁵ tatunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alifás vagy aromás szerves szulfonsavként p-toluolszulfonsavat használunk.

   ³⁰
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alifás vagy aromás szerves szulfonsavként etánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat használunk.
4. 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerint eljá³⁵ rás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként valamely adott esetben halogénatommal helyettesített aromás szénhidrogént vagy egy gyűrűs étert használunk.
5. 5. A 4. igénypont szeinti eljárás foganatosítási ⁴θ módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként toluolt használunk.
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként benzolt, xilolt, klórbenzolt vagy di⁴⁵ oxánt használunk.
7. 7. Az 1 — 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízmentes reakciókörülmények között hajtjuk végre.
8. 8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót előnyösen 100- 120 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.