PL175039B1 - Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych

Info

Publication number
PL175039B1
PL175039B1 PL93309228A PL30922893A PL175039B1 PL 175039 B1 PL175039 B1 PL 175039B1 PL 93309228 A PL93309228 A PL 93309228A PL 30922893 A PL30922893 A PL 30922893A PL 175039 B1 PL175039 B1 PL 175039B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL93309228A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309228A1 (en
Inventor
Graham Johnson
Neil Smith
Graham R. Geen
Inderjit S. Mann
Vance Novack
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL309228A1 publication Critical patent/PL309228A1/xx
Publication of PL175039B1 publication Critical patent/PL175039B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pewnych podstawionych pochodnych benzepiranokych.
Podstawione związki benzopiranowe są związkami znanymi, na przykład w opisie patentowym EP 173 516 między innymi ujawniono grupę podstawionych pochodnych beneopiranokech i opisano je jako związki wykazujące aktywność jako antagoniści leukotrienu, odpowiednie do stosowania w terapii np. chorób wywoływanych przez leukotriene i 5-α-reduktazę.
Ujawniony sposób wytwarzania tych związków polega na reakcji odpowiedniego kwasu karboksylowego lub odpowiedniego kwasu ditiolowego i aminy zawierającej ugrupowanie chromonu, z utworzeniem wiązania amidowego i następnie emedlaniu i/lub estryfikacji.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wywarzania niektórych związków benzopiranowych opisanych w EP 173 516, a w szczególności wynalazek dotyczy skutecznej metody wytwarzania tych związków, w której występuje daleko mniej etapów syntezy nid w znanych dotychczas sposobach. Zmniejszenie ilości etapów reakcji niezbędnych dla wytworzenia końcowych związków daje generalnie o wiele bardziej efektywną i tańszą metodę nid metoda wymagająca dudej ilości etapów.
Wytwarzanie związków chromonu, polegające na katalizowanej kwasem cyklieacji diketonu w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, zostało ujawnione w publikacjach patentu Ub 4 183 945/6 i zgłoszenia patentowego EP 0 283 76lA1. Jednak sposoby te dotyczą wytwarzania związków, które są strukturalnie inne nid związki wytwarzane sposobem według wynalazku. Proces opisany w w/w patencie USA detycey bezpośrednio sposobu wytwarzania związków chromonu z podstawnikiem 2-w^ylowym, które są niepodstawione w pozycji 8 (orto). Proces opisany w w/w europejskim zgłoszeniu patentowym dotyczy wytwarzania związków chromonu z nienasyconymi grupami alkilowymi w pozycji 2 i alifatycznym ugrupowaniem w pozycji 8. W odródnieniu od tych ujawnionych sposobów, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są 2-tetrazolo chromenami i mają objętościowo dude łańcuchy boczne w pozycji 8 (orto) w postaci ugrupowań amidowych lub tioamidowych.
175 039
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych o wzorze (I):
(I) w którym
R1 oznacza grupę Ci-20-alkilową, C2-20-alkenylową, C2-20-alkinylową lub grupę o wzorze
z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie spośród grupy Ci20-alkilowej, C2-20-alkenylowej, C2-20-alkinylowej, w których to grupach do pięciu atomów węgla może być ewentualnie zastąpionych atomem lub atomami tlenu, siarki, chlorowca, azotu albo pierścieniem lub pierścieniami benzenu, tiofenu, naftalenu, karbocyklicznym o 4 - 7 atomach węgla, grupą lub grupami karbonylową, karbonylooksylową, hydroksylową, karboksylową, azydową i/lub nitrową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-s-alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, nitrową, grupę o wzorze ogólnym -COOR4 (gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci^-alkilową), lub grupę Ci-6-alkilową, Ci-6-alkoksylową albo Ci^-alkilotiolową;
A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, etylenową, trimetylenową, tetrametylenową, winylenową, propenylenową, butenylenową butadienylenową lub etynylenową, które to grupy są ewentualnie podstawione jedną, dwoma lub trzema grupami Ci-10-alkilowymi i/lub fenylowymi; oraz
X oznacza atom tlenu lub siarki; albo soli solwatu lub hydratu powyższego związku, polegający na tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze (II)
lub jego sól, hydrat albo solwat, w którym to wzorze R1, R2, R3, A i X mają znaczenie podane dla wzoru (I), a następnie ewentualnie tworzy się sól, solwat lub hydrat otrzymanego związku.
175 039
W korzystnym wykonaniu wynalazku poddaje się cyklizacji związek, w którym R1 oznacza grupę o następującym wzorze
-O(Cll )
Z 4
A oznacza pojedyncze wiązanie, X oznacza atom tlenu, R oznacza atom wodoru i R2 3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie reakcję cyklizacji prowadzi się w obecności kwasu solnego, w mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika.
Korzystnie, R1 jest grupą o wzorze (i) podstawioną lub niepodstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie z grupy, do których należą grupa C1-20-alkilowa, C2-20-alkenylowa lub C2-20-alkinylowa, w których to grupach do pięciu atomów węgla może być ewentualnie zastąpionych atomem tlenu, siarki, chlorowca, azotu, pierścieniem benzenowym, pierścieniem tiofenowym, pierścieniem naftalenowym, pierścieniem karbocyklicznym o 4 - 7 atomach węgla, grupą karbonylową, grupą karbonylooksylową, grupą hydroksylową, grupą karboksylową, grupą azydową i/lub grupą nitrową.
Korzystniej, R? jest grupą o wzorze (i) podstawioną w pozycji para pierścienia jednym z podanych powyżej podstawników, w szczególności R1 jest grupą o wzorze
o
Odpowiednio, R oznacza atom wodoru lub grupę C1---alkilową, korzystnie R oznacza atom wodoru.
Odpowiednio, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę o wzorze ogólnym -COOR4 (gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1 .-6-illkilo'w^l) albo grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkoksylową lub Ci--alkiiotiolową. Korzystnie, R3 oznacza atom wodoru.
Odpowiednio, A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, etylenową, trimetylenową, tetrametylenową, winylenową, propenylenową, butenylenową, butadienylenową lub etynylenową, które to grupy są ewentualnie podstawione jedną, dwoma lub trzema grupami C1-10-alkilowymi i/lub fenylowymi. Korzystnie, A oznacza pojedyncze wiązanie.
Odpowiednio, cyklizację związku o wzorze (II) prowadzi się w obecności kwasu. Np., cyklizację można prowadzić w obecności kwasu siarkowego w metanolu lub kwasie octowym jako rozpuszczalniku. Korzystnie reakcję prowadzi się w mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu w obecności kwasu solnego. Alternatywnie układy kwas/rozpuszczalnik są oczywiste dla specjalistów i należą do nich np. kwasy, takie jak bromowodór lub jodowodór, kwas nadchlorowy lub p-toluenosulfonowy oraz kwasy Lewisa, np. trichlorek glinu, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak woda, CM-alkanole, np. etanol lub metanol, oraz nienasycone karbocykliczne węglowodory, takie jak benzen lub toluen.
Należy zauważyć, że chociaż dla wygody związek o wzorze (II) jest reprezentowany postacią diketonową, to związki o wzorze (II) mogą występować również w postaci keto-enolowej i w postaci cyklicznego hydroksychromanonu (IIB):
175 039
X
(IIB)
W zakres wzoru (II) wchodzą wszystkie formy tautomeryczne związków o tym wzorze.
Związki o wzorze (II) są związkami nowymi. Związki o wzorze (II) można wytwarzać poddając związek o wzorze (III):
w którym Rl R2, R3, A i X mają znaczenie opisane wyżej dla wzoru (I) reakcji ze związkiem o wzorze (IV), lub jego solą
(IV) w którym Z oznacza aktywną grupę odchodzącą.
Odpowiednio, do aktywnych grup odchodzących należą np. aktywowane amidy o wzorze NfR^OR5), w którym R5 oznacza grupę Ci—alkilową, atom chlorowca, grupy o wzorze R6O, R-S lub R-SO2O, gdzie R- oznacza grupę Ci—aUkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupą fenylo-Ci-6-alkilową, •-t albo grupy o wzorze II w którym R oznacza grupę Ci—t^H^ilową, »7xĄewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylo-Cialkilową, a każda grupa X oznacza niezależnie od siebie atom tlenu lub siarki. Korzystnie Z oznacza R-O.
Odpowiednio, R- oznacza grupę Ci--alkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę fenylo-Ci—alldlową. Korzystnie, R-oznacza
175 039 grupę Ci-6-alkilową, np. metylo, etylową, izobutylową lub tert-butylową; najkorzystniej R6 oznacza grupę etylową.
Odpowiednio, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim np. jak dimetyloformamid; eter, np. tetrahydrofuran; toluen lub benzen; heksany; Ci—ab^r^^ole, np. metanol lub etanol, w obecności zasady, np. alkoksylanu metalu alkalicznego, takiego jak tert-butoksylan potasowy, metoksylan sodowy lub metoksylan potasowy; wodorku, takiego jak wodorek sodowy; lub amidku, takiego jak amidek potasowy lub amidek sodowy. Korzystnie, reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie w obecności metoksylanu sodowego.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (II) jest nowy.
Związki o wzorach (III) i (IV) wytwarza się z dostępnych handlowo związków wyjściowych, stosując opisane poniżej standardowe sposoby. Np., wytwarzanie związków o wzorze (III) jest opisane w opisie patentowym EP 0 I73 5I6-A. Związki o wzorze (IV), gdzie np. Z oznacza grupę o wzorze R-, można wytwarzać znanymi sposobami z azydku sodowego i odpowiedniego cyanomrówczanu alkilu, takiego jak cyjanomrówczan etylu, lub z soli disodowej kwasu tetrazolo-5-karboksylowego (dostępnej w handlu) poddając ją reakcji z odpowiednim chloromrówczanem alkilu, arylu lub aryloalkilu, np. takim jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu. Sposób wytwarzania związków o wzorze (IV) z odpowiedniej soli disodowej kwasu tetrazolo-5-karboksylowego jest nowy. Należy zwrócić uwagę, że związki o wzorze (IV) można wytwarzać i następnie wyodrębniać przed poddaniem reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze (III) albo mogą być one wytwarzane in situ i poddawane dalej reakcji ze związkami o wzorze (III) bez uprzedniego wyodrębniania.
Związki o wzorze (II) można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej przed cyklizacją do związku o wzorze (I) albo alternatywnie, jak to opisano w przykładach, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (III) i (IV) i następnie cyklizację utworzonego związku o wzorze (II) można prowadzić w jednym etapie, to znaczy bez izolowania związków przejściowych.
Wynalazek jest ilustrowany poniższymi przykładami, w których temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykład i. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 1H-tetrazolo-5-karboksylowego
Do mieszanej w temperaturze 8 - i2°C zawiesiny i2,59 g (0,I9M) azydku sodowego w I00 ml 2,6-lutydyny wkroplono w ciągu 0,5 godziny 24,47 g (0,2I M) kwasu trójfluorooctowego. Całość mieszano w ciągu 7 minut, a następnie dodano jednorazowo 20,4 g (0,20 M) cyanomrówczanu etylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C i mieszano w ciągu 6 godzin, po czym ochłodzono i mieszano w ciągu I6 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury I0°C i dodano do 250 g lodu i I00 ml ii M kwasu solnego, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Produkt ekstrahowano i x 250, i x 200 i 2 x i00 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość (38,22 g) rozpuszczono w 50 ml eteru etylowego i dodano 25 ml heksanu. Po przetrzymywaniu w ciągu 2 - 3 dni w temperaturze 4°C otrzymano krystaliczny ester etylowy kwasu IH-tetrazolo-5-karboksylowego. Po odsączeniu, przemyciu zimnym eterem etylowym i wysuszeniu w powietrzu, otrzymano I4,i2 g (52,6%) produktu o temperaturze topnienia 88 - 93°C.
Widmo JH NMR (270 MHz, CDCl3): δ i3,6-i3,8 (s, IH), 4,6-4,5 (q, 2H), i,5-i,4 (t, 3H).
W większej skali (83,4 g azydku sodowego) mieszaninę reakcyjną przerabiano w inny sposób dla zapobiegania ewentualnego uwalniania się kwasu azotowodorowego.
Po zakończeniu mieszania w temperaturze 75°C i 20°C do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w ciągu I0 minut w temperaturze 20 - 30°C roztwór 63 g azotynu sodowego w 300 ml wody i następnie oziębioną mieszaninę i,5 litra wody i 690 ml ii M kwasu solnego, utrzymując temperaturę pomiędzy 25 i 30°C. Produkt ekstrahowano octanem etylu i krystalizowano tak, jak to opisano powyżej.
175 039
Przykład 2. Wytwarzanie estru izobutylowego kwasu 1H-tetrazolo-5-karboksylowego
Do mieszanej pod azotem w temperaturze 5°C zawiesiny 15,8 g (0,1 mola) soli disodowej kwasu tetrazolo-5-karboksylowego w 100 ml dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 15 minut 13,- g (13 ml, 0,1 mola) chloromrówczanu izobutylu. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 5 - 10°C, a następnie w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze 20°C. Fazę wodną zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem solnym i dalej ekstrahowano 2 x 200 ml octanu etylu. Ten ekstrakt przemyto 2 x 200 ml wody, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 8,- g (50,5%) tytułowego związku w postaci gumowatego produktu.
Widmo 1H NMR (CDCls):
δ 0,95 (d, -H, CH3), 2,08 (tq, 1H, CH), 4,25 (d, 2H, CH2).
Przykład 3. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-(4-fenylobutoksy)benzoesowego
Do mieszaniny 4,8 kg (89 moli) NaOMe i 50 litrów DMF wkroplono w pokojowej temperaturze pod łagodnym strumieniem azotu roztwór 13,4 kg (88 moli) estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego w 52 litrach DMF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze -0 - 70°C, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i wkroplono roztwór 1ć,92 kg (79,4 moli) bromku 4-fenylobutylu w 5 litrach DMF. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze -0 - 70°C w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury, dodano 110 litrów 1N roztworu NaOH i produkt ekstrahowano 50 i 80 litrami octanu etylu. Ekstrakty przemyto kolejno 110 litrami 1N roztworu NaOH i 20 litrami nasyconej solanki, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek z ilościową wydajnością.
Przykład 4. Wytwarzanie kwasu 4-(4-fenylobutoksy)benzoesowego
Do roztworu związku z przykładu 3 w 50 l metanolu dodano 4ά litrów 3N roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji oddestylowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 120 litrów lodowatej wody i obojętny materiał ekstrahowano 3 x 30 litrów eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 25 litrami 2N roztworu NaOH. Warstwy wodne połączono i pH doprowadzono do 2 - 3 dodając 1- litrów stężonego kwasu solnego. Wytrącony osad odwirowano, przemyto wodą i suszono w strumieniu powietrza w temperaturze 70 - 80°C. Otrzymano 17,-7 kg (-5,4 moli) tytułowego związku (wydajność 82% w stosunku do 4-hydroksybenzoesanu).
Przykład 5. Wytwarzanie 3-[-(4-fenylobutoksy)benzoiloamino]-2-hydroksyacetofenonu
Do roztworu 18,1 g (-7 mmoli) związku z przykładu 4 w 45 ml chlorku metylenu dodano 0,45 ml (katalityczną ilość) DMF, a następnie w pokojowej temperaturze pod strumieniem azotu -,2- ml (85,8 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i dodano do roztworu 12 g (-4 mmoli) chlorowodorku 3’-amino-2’-hydroksyacetofenonu i 15,5 ml (192 mmole) pirydyny w 90 ml chlorku metylenu, utrzymując temperaturę 0 - 3°C. Całość mieszano w temperaturze 0 - 3°C w ciągu 2 godzin, po czym wlano do 200 ml 2N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i produkt ekstrahowano 150 ml i 100 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno wodą, 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 150 ml nasyconej solanki, a następnie suszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do wytrącenia się kilku kryształów i wtedy dodano 150 ml octanu etylu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano około połowy objętości octanu etylu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około 0°C, wytrącony krystaliczny osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 21,- g (53,- mmoli, 90%) tytułowego związku.
Przykład -. Wytwarzanie 2-[4-(4-fenylobutoksy)benzoiloamino]-6-[1,3-diokso-3(tetrazol-5-ilo )propylolfenolu
31,- g (0,28 mola) tert-butoksylanu potasowego mieszano pod azotem w 1ć0 ml bezwodnego DMF aż do rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu dodano w pokojowej
175 039 temperaturze 16,12 g (0,04 mola) hydrokkyacetefenonu z przykładu 5 i następnie 7,39 g (0,052 mola, 1,3 równoważnika) 5-etoksykarbenylotetraeelu z przykładu 1. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do około 45°C. Całość mieszano w ciągu 3 godzin w łaźni olejowej w temperaturze 40°C, po czym ochłodzono do temperatury 30°C i wlano do 800 ml 1N kwasu solnego. Wytrącony osad odsączono, przemyto 500 ml wody i suszono w temperaturze 70°C w suszarce owiewowej. Otrzymano 19,4 g (97%) tytułowego związku. Oczyszczanie prowadzono stosując jeden z podanych ponidej sposobów.
Sposób 1
Zawiesinę 10 g surowego produktu w 150 ml octanu etylu mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono i pozostawiono w ciągu 2 godzin w chłodni. Produkt odsączono, przemyto 15 ml zimnego octanu etylu i suszono w temperaturze 70°C w suszarce okiewowej. Otrzymano 8,5 g (85%) oczyszczonego produktu.
Sposób 2
Zawiesinę 5 g surowego produktu w 50 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i pozostawiono w ciągu 2 godzin w chłodni. Produkt odsączono, przemyto 5 - 10 ml zimnego acetonu i suszono w temperaturze 70°C w suszarce ewiewewej. Otrzymano 4,1 g (82%) oczyszczonego produktu.
Przykład 7. Wytwarzanie hemihydratu 4-okso-8-[4-(4-fenylobutoksy)benzoiloamino]-2-tetrazol-5-ilo-4H-1 -benzopiranu
Do zawiesiny 7,984 g (0,016 mola) oczyszczonego produktu z przykładu 6 w 72 ml metanolu dodano podczas mieszania 0,6 ml stędonego kwasu siarkowego a mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury mieszaninę przeniesiono na dwie godziny do chłodni. Uzyskaną gęstą mieszaninę przesączono, przemyto 40 ml zimnego metanolu, 90 ml wody i 30 ml metanolu. Produkt suszono w temperaturze 70°C w suszarce owiewowej, po czym pozostawiono w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej i otrzymano 7,36 g (96%) tytułowego związku.
Poradsze dwa przykłady ilustrują jednoetapowy sposób wytwarzania związków (I) z przejściowych związków (III) i (IV).
Przykład 8. Wytwarzanie hemihydratu 4-okso-[4-(4-fenylobutoksy)benzoiloamino]-2-tetrazol-5-ilo-4H-1 -benzopiranu
Do mieszanej pod azotem zawiesiny 15 g (0,28 mola) metekkylanu sodowego w bezwodnym THF dodano w temperaturze około 25°C porcjami 16 g (0,04 mola) hydroksyacetefenony z przykładu 5. Następnie, utrzymując temperaturę reakcji około 25°C, dodano roztwór 1,73 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu tetraeolo-5-karbeksylewego w THF. Całość mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 100 minut, ad do całkowitego utworzenia się diketonu z przykładu 6. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanolu i 28 ml (0,34 mola) .stędonego kwasu solnego, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu około 2 godzin w temperaturze wrzenia. Tytułowy związek rozpoczął krystalizować z roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C produkt odsączono i przemyto metanolem. Wyodrębniony stały produkt oczyszczano przekształcając go w sól sodową w metanolu, a następnie wytrącając tytułowy związek kwasem solnym. Po odsączeniu, przemyciu wodnym roztworem metanolu, wysuszeniu i uwodnieniu w pokojowej temperaturze otrzymano 18,56 g (94%) tytułowego związku.
Przykład 9. Wytwarzanie hemihydratu 4-okso-8-[4-(4-fenylobutoksy)benzoiloamino]-2-tetrazol-5-ilo-4H-1-benzopiranu
Do mieszanej pod azotem zawiesiny 14,1 kg (261 moli) metoksylanu sodowego w bezwodnym THF dodano w temperaturze około 25°C porcjami 15,0 kg (37,2 moli) hydroksyacetofenonu z przykładu 5. Następnie dodano roztwór 6,8 kg (47,9 moli) estru etylowego kwasu tetrazolo-5-karbok.kylokego z przykładu 1 w THF, utrzymując temperaturę około 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano w ciągu około 100 minut, do uzyskania całkowitego utworzenia się diketonu z przykładu 6.
175 039
Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanolu i 31,4 kg (314 moli) stężonego kwasu solnego i ogrzewano w ciągu około 2 godzin w temperaturze wrzenia. Tytułowy związek rozpoczął krystalizować z roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C produkt odsączono i przemyto metanolem. Wyodrębniony stały produkt oczyszczano przekształcając go w sól sodową w metanolu, a następnie wytrącając tytułowy związek kwasem solnym. Po odsączeniu, przemyciu wodnym roztworem metanolu, wysuszeniu i uwodnieniu w pokojowej temperaturze otrzymano 15,5 kg (85%) tytułowego związku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych o wzorze (I):
    w którym
    R1 oznacza grupę Ci-20-alkilową, C2-20-alkenylową, C2-20-alkinylową lub grupę o wzorze (i) (ii) (iii) z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy Ci-20-alkilowej, C2-20-alkenylowej, C2-20-alkinylowej, w których to grupach do pięciu atomów węgla może być ewentualnie zastąpionych atomem lub atomami tlenu, siarki, chlorowca, azotu albo pierścieniem lub pierścieniami benzenu, tiofenu, naftalenu, karbocyklicznym, o 4 - 7 atomach węgla, grupą lub grupami karbonylową, karbonylooksylową, hydroksylową, karboksylową, azydową i/lub nitrową;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-s-alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, nitrową, grupę o wzorze ogólnym -COOR4 (gdzie R4 oznacza atom wodoru lub grupę Cis-alkilową), lub grupę Ct-ć-alkilową, Ci6-alkoksylową albo Ct-6-alkilotiolową;
    A oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, etylenową, trimetylenową, tetrametylenową, winylenową, propenylenową, butenylenową, butadienylenową lub etynylenową, które to grupy są ewentualnie podstawione jedną, dwoma lub trzema grupami Ci-10-alkilowymi i/lub fenylowymi; oraz
    X oznacza atom tlenu lub siarki; albo soli, hydratu lub solwatu powyższego związku, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze (II)
    Y
    O O (II.175 039 lub jego sól, hydrat albo solwat, w którym to wzorze R1, R2, R3, A i X mają znaczenie podane dla wzoru (I), a następnie ewentualnie tworzy się sól, solwat lub hydrat otrzymanego związku.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żepoddaje sda eyklizccji związek, w którym R 1 oznacza grupę o następującym wzorze
    -O(CH )
    2 4
    A oznacza pojedyncze wiązanie, X oznacza atom tlenu, R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Sposób) wedhw zautrzz 2, znαπΰεηκτ tym, żyreakzję cykhzayji erowadei się w obecności kwasu solnego, w mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu jako rozpuszczalniku.
PL93309228A 1992-11-27 1993-11-19 Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych PL175039B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929224922A GB9224922D0 (en) 1992-11-27 1992-11-27 Process
PCT/EP1993/003257 WO1994012492A1 (en) 1992-11-27 1993-11-19 Process for preparing benzopyran compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309228A1 PL309228A1 (en) 1995-10-02
PL175039B1 true PL175039B1 (pl) 1998-10-30

Family

ID=10725801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309228A PL175039B1 (pl) 1992-11-27 1993-11-19 Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych

Country Status (34)

Country Link
US (3) US5616721A (pl)
EP (1) EP0670835B1 (pl)
JP (2) JP3505179B2 (pl)
KR (1) KR100305150B1 (pl)
CN (1) CN1049657C (pl)
AP (1) AP428A (pl)
AT (1) ATE234297T1 (pl)
AU (1) AU673704B2 (pl)
BR (1) BR9307539A (pl)
CA (1) CA2149886C (pl)
CZ (2) CZ282991B6 (pl)
DE (1) DE69332761T2 (pl)
DK (1) DK0670835T3 (pl)
ES (1) ES2194023T3 (pl)
FI (1) FI952585A0 (pl)
GB (1) GB9224922D0 (pl)
HK (1) HK1012393A1 (pl)
HU (2) HU222017B1 (pl)
IL (3) IL107759A (pl)
MA (1) MA23041A1 (pl)
MX (1) MX9307406A (pl)
MY (1) MY109573A (pl)
NO (2) NO307967B1 (pl)
NZ (1) NZ257857A (pl)
PH (1) PH31585A (pl)
PL (1) PL175039B1 (pl)
RU (1) RU2094428C1 (pl)
SG (1) SG48341A1 (pl)
SI (1) SI9300613A (pl)
SK (1) SK281083B6 (pl)
TW (1) TW376384B (pl)
UA (1) UA41904C2 (pl)
WO (1) WO1994012492A1 (pl)
ZA (1) ZA938826B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995031445A1 (fr) 1994-05-16 1995-11-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Procede pour produire un compose de tetrazole et intermediaire prevu a cet effet
GB9410207D0 (en) * 1994-05-21 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Process
WO1996000225A1 (fr) * 1994-06-23 1996-01-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Procede de production de 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4h-benzopyrannes
CH691301A5 (de) * 1995-06-29 2001-06-29 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von 2-Acetyl-6-(4-(4-phenylbutoxy)benzoyl)aminophenol.
FR2742753B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997025040A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzopyrans
GB9700331D0 (en) * 1997-01-09 1997-02-26 Smithkline Beecham Plc Process
KR100683274B1 (ko) 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US7511171B2 (en) * 2004-04-01 2009-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing carboxylic acid compound
KR100760015B1 (ko) * 2006-10-02 2007-09-19 에스케이케미칼주식회사 벤조피란 화합물 합성용 중간체
KR100716274B1 (ko) 2006-10-02 2007-05-09 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물
JP2011519916A (ja) * 2008-07-02 2011-07-14 ファーマコステック カンパニー リミテッド アミド誘導体の製造方法
CN101450943B (zh) * 2008-11-10 2012-11-07 河北科技大学 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN108912100A (zh) * 2018-08-20 2018-11-30 浙江三门恒康制药有限公司 一种普仑斯特的制备方法
CN108947984B (zh) * 2018-09-17 2020-07-07 烟台万润药业有限公司 一种普仑司特的制备方法
CN110423206B (zh) * 2019-07-17 2022-07-08 天津大学 从氨肟化反应产物中分离环己酮肟、环己酮与甲苯的方法
CN111943899B (zh) * 2020-09-08 2023-04-21 河北凯诺中星科技有限公司 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
CN113620937A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1362782A (en) * 1970-08-26 1974-08-07 Fisons Ltd Tetrazole derivatives
GB8402577D0 (en) * 1984-02-01 1984-03-07 Fisons Plc Nitrogen heterocyclic compounds
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法
JP3095144B1 (ja) * 1999-05-10 2000-10-03 工業技術院長 生分解性ポリウレタン複合体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI952585A (fi) 1995-05-26
AP428A (en) 1995-11-09
HU222017B1 (hu) 2003-03-28
HU9503137D0 (en) 1995-12-28
IL107759A0 (en) 1994-02-27
NO309718B1 (no) 2001-03-19
KR100305150B1 (ko) 2001-11-22
NO307967B1 (no) 2000-06-26
US5596103A (en) 1997-01-21
SG48341A1 (en) 1998-04-17
CZ135795A3 (en) 1995-11-15
ES2194023T3 (es) 2003-11-16
WO1994012492A1 (en) 1994-06-09
CN1049657C (zh) 2000-02-23
EP0670835B1 (en) 2003-03-12
RU95113433A (ru) 1997-02-20
HU222015B1 (hu) 2003-03-28
HUT72660A (en) 1996-05-28
IL119366A (en) 2001-08-26
RU2094428C1 (ru) 1997-10-27
NO952090L (no) 1995-05-29
US5587483A (en) 1996-12-24
DK0670835T3 (da) 2003-06-23
CZ282991B6 (cs) 1997-12-17
PL309228A1 (en) 1995-10-02
EP0670835A1 (en) 1995-09-13
TW376384B (en) 1999-12-11
AP9300593A0 (en) 1994-01-31
NO996324D0 (no) 1999-12-20
IL107759A (en) 1998-12-06
JP2004035570A (ja) 2004-02-05
MY109573A (en) 1997-02-28
DE69332761D1 (de) 2003-04-17
CZ58497A3 (en) 1997-08-13
ZA938826B (en) 1995-05-25
FI952585A0 (fi) 1995-05-26
AU673704B2 (en) 1996-11-21
BR9307539A (pt) 1999-05-25
SK281083B6 (sk) 2000-11-07
MX9307406A (es) 1994-07-29
CA2149886C (en) 2005-05-03
CA2149886A1 (en) 1994-06-09
UA41904C2 (uk) 2001-10-15
NZ257857A (en) 1996-11-26
DE69332761T2 (de) 2004-03-18
JP3505179B2 (ja) 2004-03-08
SK69695A3 (en) 1995-11-08
GB9224922D0 (en) 1993-01-13
IL119366A0 (en) 1997-01-10
NO952090D0 (no) 1995-05-26
NO996324L (no) 1995-05-29
ATE234297T1 (de) 2003-03-15
AU5466594A (en) 1994-06-22
HK1012393A1 (en) 1999-07-30
SI9300613A (en) 1994-06-30
CN1107153A (zh) 1995-08-23
JPH08503481A (ja) 1996-04-16
MA23041A1 (fr) 1994-07-01
CZ283978B6 (cs) 1998-07-15
HUT74010A (en) 1996-10-28
HU9501553D0 (en) 1995-07-28
JP3763828B2 (ja) 2006-04-05
PH31585A (en) 1998-11-03
KR950704305A (ko) 1995-11-17
US5616721A (en) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175039B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych
US4130566A (en) Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
GB2137992A (en) New 3,4-dihydro isoquinoline, 3,4-dihydronaphthalene derivatives and the process for preparing the same
SG187565A1 (en) Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5
US4143055A (en) 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives
WO2002090345A1 (en) 3-hydroxymethylbenzo[b]thiophene derivatives and process for their preparation
US5777128A (en) Process for preparing benzopyran compounds
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
HU214086B (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof
Castle et al. A new method for the synthesis of substituted indeno [1, 2‐b] thiophene with subsequent ring expansion to form substituted thieno [3, 2‐c] quinoline
JP3468589B2 (ja) ５−アミノフラボン誘導体
US4153610A (en) Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
FI63943B (fi) Vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror och deras salter saosom mellanprodukter anvaendbara foereningar
KR810001979B1 (ko) 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드1, 1-디옥사이드의 제조방법
US4360681A (en) Novel thiophene compounds
HU183207B (en) Process for preparing apovincaminic acid esters
JPH01299278A (ja) ベンゾチアゾロン類の製造方法
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
JP2000514800A (ja) ４―（４―オキソシクロヘキシル）ベンズアミド
PL136179B1 (en) Method of obtaining derivatives of azethidinone

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051119