CZ282991B6 - Způsob přípravy meziproduktů pro benzopyranové deriváty - Google Patents
Způsob přípravy meziproduktů pro benzopyranové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282991B6 CZ282991B6 CZ97584A CZ58497A CZ282991B6 CZ 282991 B6 CZ282991 B6 CZ 282991B6 CZ 97584 A CZ97584 A CZ 97584A CZ 58497 A CZ58497 A CZ 58497A CZ 282991 B6 CZ282991 B6 CZ 282991B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsán způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její solí, a také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, zahrnující reakci disodné soli tetrazol-5-karboxylové kyseliny s příslušným alkyl-, aryl- nebo arylalkylhalogenformiátem. Substituenty mají významy definované v patentových nárocích. Připravené sloučeniny nacházejí použití jako meziprodukty pro přípravu o sobě známých benzopyranových derivátů, které mají farmaceuticky účinné vlastnosti.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy určitých meziproduktů, které jsou vhodné pro přípravu substituovaných benzopyranových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Substituované benzopyranové sloučeniny jsou známy. Na příklad EP 0 173 516-A popisuje skupinu substituovaných benzopyranových derivátů, o nichž se uvádí, že mají účinnost leukotrienových antagonistů a jsou terapeuticky použitelné při léčbě například chorob vyvolaných leukotrieny a 5-a-reduktasou.
Původci tohoto vynálezu navrhli nový způsob přípravy určitých benzopyranových derivátů, známých z EP 0 173 516-A, který má mnohem méně reakčních kroků než bylo dosud uváděno. Snížením počtu reakčních stupňů nutných pro přípravu konečných produktů se tak dosahuje účinnějšího a ekonomičtějšího postupu. Při způsobu podle tohoto vynálezu se používá dosud nepopsaných meziproduktů, jejichž způsob přípravy je nový a je předmětem tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce II
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce i, ii nebo iii
z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, jejichž až 5 atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno atomy kyslíku, síry, halogenu, dusíku, benzenovými, thiofenovými, naftalenovými, karbocyklickými kruhy se 4 až 7 atomy uhlíku, karbonylovými skupinami, karbonyloxyskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami,
- 1 CZ 282991 B6 azidoskupinami a/nebo nitroskupinami,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, nitro skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou, propenylenovou, butenylenovou, butadienylenovou nebo ethinylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku a/nebo fenylovými skupinami, a
X představuje atom kyslíku nebo síry.
Tento způsob spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
(III) ve kterém
R1, R2, R3, A a X mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce IV
H (IV) ve kterém
Z znamená aktivovanou odštěpitelnou skupinu, nebo s její solí.
Výhodně se reakce provádí v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, v etherickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, v toluenu nebo benzenu, v hexanech nebo alkanolech s až 6 atomy uhlíku, například v methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti báze, například alkoxidu alkalického kovu, jako je terc.-butoxid draselný, methoxid sodný nebo methoxid draselný, hydridů, jako je hydrid sodný, nebo amidů, jako je amid draselný nebo amid sodný. Přednostně se reakce provádí v tetrahydrofuranu jako v rozpouštědle v přítomnosti methoxidu sodného jako báze.
-2CZ 282991 B6
Přednostně má skupina R1 strukturu vzorce i, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, jejichž až 5 atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno atomy kyslíku, síry, halogenu, dusíku, benzenovými, thiofenovými, naftalenovými, karbocyklickými kruhy se 4 až 7 atomy uhlíku, karbonylovými skupinami, karbonyloxyskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, azidoskupinami a/nebo nitroskupinami.
R1 je zvláště skupina vzorce i, substituovaná v poloze para kruhu jedním substituentem zvoleným z výše uvedeného souboru, a zejména má skupina R1 strukturu vzorce
O(CH
R2 představuje výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně znamená R2 atom vodíku.
Přednostně je R3 atom vodíku.
Přednostně A představuje jednoduchou vazbu.
Aktivované odštěpitelné skupiny Z výhodně zahrnují zbytky aktivovaných amidů vzorce N(R5) (OR5), kde R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina vzorce R6O, R6S nebo R6SO2, kde R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce kde R7 Znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každá ze skupin X značí nezávisle atom kyslíku nebo síry. Přednostně Z představuje skupinu vzorce R6O.
R6 výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Přednostně R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, isobutyl nebo terc.-butyl, obzvláště ethyl.
Podle tohoto vynálezu se účelně připravují sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 je skupina vzorce »
A je jednoduchá vazba, X je atom kyslíku, R2 představuje atom vodíku a R3 znamená atom vodíku. Při jejich přípravě se obvykle vychází ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R1, R2, R3, A a X mají význam zde uvedený bezprostředně výše.
-3CZ 282991 B6
Obzvláště účelně se podle tohoto vynálezu jako sloučenina obecného vzorce II připravuje 2-[4(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-6-[l,3-dioxo-3-(tetrazol-5-yl)propyl]fenol.
Je nutno poznamenat, že i když je pro pohodlnost sloučenina vzorce II zobrazována v diketo formě, může existovat rovněž v keto-enol formě a ve formě cyklického hydroxychromanonu” vzorce IIB
X
(IIB)
Vzorec lije třeba chápat tak, že zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin vzorce II.
Způsob přípravy sloučenin vzorce II podle tohoto vynálezu je zejména určen k přípravě sloučenin vzorce IIA
(IIA) reakcí sloučeniny vzorce IIIA
(ΠΙΑ) a sloučeniny vzorce IVA
(IVA)
nebo její soli v přítomnosti methoxidu sodného v tetrahydrafuranu jako v rozpouštědle.
-4CZ 282991 B6
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV
H ve kterém
Z znamená skupinu vzorce R6O, kde R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, se dají například připravit způsobem, kteiý spočívá v reakci disodné soli tetrazoi-5-karboxylové kyseliny s příslušným alkyl-, aryl- nebo arylalkylhalogenformiátem.
Sloučeniny vzorce IV se připravují z obchodně dostupných výchozích látek standardními metodami. Sloučeniny vzorce IV, například jestliže Z představuje R6O, je možno připravit z azidu sodného a příslušného alkylkyanformiátu, jako například ethylkyanformiátu, známými metodami, nebo z disodné soli tetrazol-5-karboxylové kyseliny (obchodně dostupné) reakcí s příslušným alkyl-, aiyl- nebo arylalkylhalogenformiátem, například ethylchlorformiátem nebo isobutylchlorformiátem. Příprava sloučenin vzorce IV zodpovídající disodné soli tetrazol-5karboxylové kyseliny je nová a jak již bylo uvedeno, je také předmětem vynálezu.
Vynález je vhodný zejména k přípravě sloučenin vzorce IA ze sloučenin vzorce IIIA (příprava sloučenin vzorce III je například popsána vEP 0 173 516-A) a vzorce IVA za vzniku meziproduktů vzorce IIA, které se obvykle dále zpracovávají cyklizací na farmaceuticky účinné benzopyranové deriváty. Sloučeniny vzorce II je možno izolovat z reakční směsi před cyklizací na benzopyranové deriváty a nebo, jak uvedeno v příkladech, je možné reakci mezi sloučeninami vzorců III a IV a následující cyklizací vzniklých sloučenin vzorce II, provádět do dokončení jednonádobově, to znamená bez izolace vznikajících meziproduktů.
Je nutno poznamenat, že sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny a před reakcí s příslušnými sloučeninami vzorce III izolovány, nebo mohou být připravovány in šitu a podrobovány další reakci se sloučeninami vzorce III bez předchozí izolace.
Benzopyranové deriváty, kjejichž přípravě meziprodukty podle tohoto vynálezu slouží, jsou popsány v české zveřejněné PV 1357-95, základní část této PV. V tomto patentuje také popsán způsob jejich možné přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu, který však žádným způsobem není těmito příklady omezen. Kromě toho příklady také ilustrují další použití připravených meziproduktů k přípravě farmaceuticky účinných sloučenin.
-5CZ 282991 B6
Příklad 1
Způsob přípravy ethyl-lH-tetrazol-5-karboxylátu
Trifluoroctová kyselina (24,47 g, 0,21 M) se během 0,5 h přikapává při 8 až 12 °C k míchané suspenzi azidu sodného (12,59 g, 0,19 M) v 2,6-lutidinu (100 ml) pod dusíkem. Směs se míchá 7 min, načež se v jednom podílu přidá ethylkyanformiát (20,4 g, 0,20 M). Směs se míchá 6 h za zahřívání na 75 °C a pak po ochlazení 16 h při 20 °C. Po ochlazení na 10 °C se směs přidá k ledu (250 g) a 11M kyselině chlorovodíkové (100 ml) za udržování teploty pod 20 °C. Produkt se extrahuje ethylacetátem (1 x 250, 1 x 200, 2 x 100 ml) a spojený extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se olejovitý produkt (38,22 g) vyjme etherem (50 ml) a přidá se hexan (25 ml). Ponecháním při 4 °C po dobu 2 až 3 dní vznikne krystalický ethyl-lH-tetrazol-5-karboxylát, který se odfiltruje, promyje chlazeným etherem a vysuší vzduchem. Dostane se 14,12 g sloučeniny (výtěžek 52,6 %), teplota tání 88 až 93 °C.
NMR (270 MHz, roztok v CDC13):
δ 13,6-13,8 (s, 1H), 4,6-4,5 (q, 2H), 1,5-1,4 (t, 3H).
Alternativní zpracování:
Ve velkém měřítku (83,4 g azidu sodného) se reakční směs zpracuje odlišně, aby se zamezilo jakémukoli uvolňování kyseliny azidovodíkové.
Ke směsi po míchání za teploty 75 a 20 °C se během 10 min. při teplotě 20 až 30 °C přidává roztok dusitanu sodného (63 g) ve vodě (300 ml). Směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 20 min a pak se za udržování teploty mezi 25 a 30 °C přidává chlazená směs vody (1,5 litru) a 11M kyseliny chlorovodíkové (690 ml). Produkt se pak výše popsaným postupem extrahuje ethylacetátem a krystaluje.
Příklad 2
Způsob přípravy isobutyl-lN-tetrazol-5-karboxylátu
K míchané suspenzi disodné soli tetrazol-5-karboxylové kyseliny (15,8 g, 0,1 mol) v dimethylformamidu (100 ml) v dusíkové atmosféře se při teplotě 5 °C po dobu 15 min po kapkách přidává isobutylchlorformiát (13,6 g, 13 ml, 0,1 mol). Směs se míchá 2 h při 5 až 10 °C a pak 2 h při 20 °C. Potom se směs vnese do vody (500 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Vodná fáze se potom okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a znovu extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Tento extrakt se promyje vodou (2 x 200 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří na titulní sloučeninu, která je ve formě pryskyřice (8,6 g, 50,5 %).
‘H NMR (CDC13): δ 0,95 (d, 6H, CH3), 2,08 (tq, 1H, CH), 4,25 (d, 2H, CH2).
Příklad 3
Způsob přípravy methyl-4-(4-fenylbutoxy)benzoátu
Roztok methyl-4-hydroxybenzoátu (13,4 kg, 88 mol) v DMF (52 litrů) se při teplotě místnosti pod mírným proudem dusíku po kapkách přidává ke směsi NaOMe (4,8 kg, 89 mol) a DMF (50 litrů). Reakční směs se udržuje za míchání 1 h při teplotě 60 až 70 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. K této směsi se po kapkách přidá roztok 4-fenylbutylbromidu (16,92 kg,
-6CZ 282991 B6
79,4 mol) v DMF (5 litrů). Vzniklá směs se za stálého míchání zahřívá 1 h na teplotu 60 až 70 °C a ochladí na teplotu místnosti. Po přídavku IN NaOH (110 litrů) se produkt extrahuje dvakrát ethylacetátem (50 a 80 litrů). Extrakty se promyjí postupně IN NaOH (110 litrů) a nasycenou solankou (20 litrů), pak se ve vakuu zahustí dosucha a poskytnou titulní sloučeninu v kvantitativním výtěžku.
Příklad 4
Způsob přípravy 4-(4-fenylbutoxy)benzoové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 3 v MeOH (50 litrů) se přidá 3N NaOH (46 litrů). Směs se zahřívá 1,5 h k refluxu. Po dokončení reakce se MeOH odstraní destilací ve vakuu. Ke zbytku se přidá led s vodou (120 litrů) a neutrální materiál se extrahuje etherem (3 x 30 litrů). Spojený etherový extrakt se promyje 2N NaOH (25 litrů). Vodné vrstvy se spojí a pomocí koncentrované HC1 (16 litrů) se upraví na hodnotu pH 2 až 3. Vysrážený pevný podíl se oddělí odstředěním a filtrací, promyje vodou a vysuší zahříváním na teplotu 70 až 80 °C v proudu vzduchu na titulní sloučeninu (17,67 kg, 65,4 mol, výtěžek 82 % z 4-hydroxybenzoátu).
Příklad 5
Způsob přípravy 3-[4-(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-2-hydroxy-acetofenonu
K roztoku sloučeniny z příkladu 4 (18,1 g, 67 mmol) v methylenchloridu (45 ml) se přidá katalytické množství DMF (0,45 ml) a potom thionylchlorid (6,26 ml, 85,8 mmol) za teploty místnosti pod proudem dusíku. Vše se refluxuje po dobu 2 h, směs se ochladí na teplotu místnosti a přidává k roztoku 3'-amino-2'-hydroxyacetofenonhydrochloridu (12 g, 64 mmol) a pyridinu (15,5 ml, 192 mmol) v methylenchloridu (90 ml), přičemž se udržuje teplota od 0 do 3 °C. Směs se míchá za teploty 0 až 3 °C po dobu 2 h a vylije na 2N HC1 (200 ml). Vodná vrstva se oddělí a produkt ve vodné vrstvě se dvakrát extrahuje methylenchloridem (150 ml a 100 ml). Methylenchloridové vrstvy se spojí, promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a nasycenou solankou (150 ml) a vysuší MgSC>4. Výsledný roztok se odpařuje ve vakuu, až se vysráží určité množství krystalů. K odparku se přidá ethylacetát (150 ml) a roztok se odpařuje za vakua, až se oddestiluje přibližně polovina ethylacetátu. Směs se ochladí na teplotu přibližně 0 °C. Vysrážené krystaly se zachytí filtrací a vysuší za vakua na titulní sloučeninu (21,6 g, 53,6 mmol, 90 % výtěžek).
Příklad 6
Způsob přípravy 2-[4-(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-6-[l,3-dioxo-3-(tetrazol-5-yl)propyl]fenolu
V dusíkové atmosféře se za míchání rozpustí terc.-butoxid draselný (31,36 g, 0,28 mol) v DMF (160 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxyacetofenonový derivát z příkladu 5 (16,12 g, 0,04 mol) a pak při teplotě místnosti 5-ethoxykarbonyltetrazol z příkladu 1 (7,39 g, 0,052 mol, 1,3 ekv.). Reakční teplota stoupne přibližně na 45 °C. Směs se míchá 3 h při 40 °C (olejová lázeň), pak se ochladí na 30 °C a vlije do chladné IN HC1 (800 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou (500 ml) a potom vysuší ve ventilátorové sušárně při 70 °C na titulní sloučeninu (19,4 g, 97 %). Čištění se provede kterýmkoli z následujících postupů.
Postup 1: Míchaná suspenze surového produktu (10 g) v ethylacetátu (150 ml) se zahřívá 2 h na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přenese do chladničky a ponechá se zde 2 h. Produkt se pak odfiltruje, promyje chladným ethylacetátem (15 ml) a vysuší ve ventilátorové
-7CZ 282991 B6 sušárně při 70 °C. Získá se přečištěný produkt (8,5 g, 85 %).
Postup 2: Míchaná suspenze surového produktu (5 g) v acetonu (50 ml) se zahřívá 2 h k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přenese do chladničky a ponechá se zde 2 h. Produkt se pak odfiltruje, promyje chladným acetonem (5 až 10 ml) a vysuší ve ventilátorové sušárně při 70 °C. Získá se přečištěný produkt (4,1 g, 82 %).
Příklad 7
Způsob přípravy 4-oxo-8-[4-(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-benzopyranhemihydrátu
K míchané suspenzi přečištěného produktu z příkladu 6 (7,984 g, 0,016 mol) v methanalu (72 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml) a reakční směs se zahřeje k refluxu a 3 h míchá. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se přenese na 2 h do chladničky. Hustá směs se pak přefiltruje, promyje chladným methanolem (40 ml), vodou (90 ml) a opět chladným methanolem (30 ml). Produkt se vysuší ve ventilátorové sušárně při 70 °C a potom se ponechá 24 h stát při teplotě místnosti. Získá se titulní sloučenina (7,36 g, 96 %).
Příklady 8 a 9 osvětlují jednonádobový postup přípravy benzopyranových derivátů z meziproduktů vzorce III a IV.
Příklad 8
Způsob přípravy 4-oxo-8-[4-(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-1 -benzopyranhemihydrátu
K míchané suspenzi methoxidu sodného (15 g, 0,28 mol) v suchém THF se v dusíkové atmosféře při asi 25 °C po částech přidá hydroxyacetofenonový derivát z příkladu 5 (16 g, 0,04 mol). Zatímco se teplota reakční směsi udržuje na asi 25 °C, přidá se roztok ethyl-tetrazol-5karboxylátu z příkladu 1 (7,3 g, 0,05 mol). Reakční směs se asi 100 min míchá za refluxu k dosažení úplné tvorby diketonu z příkladu 6. K reakční směsi se přidá methanol a pak koncentrovaná kyselina chlorovodíková (28 ml, 0,34 mol) a následujícím zahříváním reakční směsi k refluxu po dobu asi 2 h vznikne titulní sloučenina, která vykrystaluje z roztoku. Po ochlazení na asi 20 °C se produkt izoluje filtrací a promyje methanolem. Izolovaná pevná látka se přečistí převedením na sodnou sůl v methanolu a opětovným vysrážením titulní sloučeniny kyselinou chlorovodíkovou. Takto vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodným methanolem, vysuší a pak rekrystaluje při teplotě místnosti na titulní sloučeninu (18,56 g, 94 %).
Příklad 9
Způsob přípravy 4-oxo-8-[4-(4-fenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-1 -benzopyranhemihydrátu
K míchané suspenzi methoxidu sodného (14,1 kg, 261 mol) v suchém THF se vdusíkavé atmosféře při asi 25 °C po částech přidá hydroxyacetofenonový derivát z příkladu 5 (15,0 kg, 37,2 mol). Zatímco se teplota reakční směsi udržuje na asi 25 °C, přidá se roztok ethyl-tetrazol-5karboxylátu z příkladu 1 (6,8 kg, 47,9 mol). Reakční směs se asi 100 min míchá za refluxu, k dosažení úplné tvorby diketonu z příkladu 6. K reakční směsi se přidá methanol a pak koncentrovaná kyselina chlorovodíková (31,4 kg, 314 mol) a následujícím zahříváním reakční směsi k refluxu po dobu asi 2 h vznikne titulní sloučenina, která vykrystaluje z roztoku. Po
-8CZ 282991 B6 ochlazení na asi 20 °C se produkt izoluje filtrací a promyje methanolem. Izolovaná pevná látka se přečistí převedením na sodnou sůl v methanolu a opětným vysrážením titulní sloučeniny kyselinou chlorovodíkovou. Takto vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodným methanolem, vysuší a pak rehydratuje při teplotě místnosti na titulní sloučeninu (15,5 kg, 85 %).
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce II kdeR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce i, ii nebo iii z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, jejichž až 5 atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno atomy kyslíku, síry, halogenu, dusíku, benzenovými, thiofenovými, naftalenovými, karbocyklickými kruhy se 4 až 7 atomy uhlíku, karbonylovými skupinami, karbonyloxyskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, azidoskupinami a/nebo nitroskupinami,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R3 znamená atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, nitro skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,A znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou, propenylenovou, butenylenovou, butadienylenovou nebo ethinylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku a/nebo fenylovými skupinami, a-9CZ 282991 B6X představuje atom kyslíku nebo síry, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III (ΙΠ) ve kterémR1, R2, R3, A a X mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce IVH (IV) ve kterémZ znamená aktivovanou odštěpitelnou skupinu, nebo s její solí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorce III R1 představuje skupinu vzorce —@-O(CH2)4—,A je jednoduchá vazba, X je atom kyslíku, R2 představuje atom vodíku a R3 znamená atom vodíku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929224922A GB9224922D0 (en) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Process |
| PCT/EP1993/003257 WO1994012492A1 (en) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | Process for preparing benzopyran compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ58497A3 CZ58497A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ282991B6 true CZ282991B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=10725801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97584A CZ282991B6 (cs) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | Způsob přípravy meziproduktů pro benzopyranové deriváty |
| CZ951357A CZ283978B6 (cs) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | Způsob přípravy benzopyranových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951357A CZ283978B6 (cs) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | Způsob přípravy benzopyranových derivátů |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616721A (cs) |
| EP (1) | EP0670835B1 (cs) |
| JP (2) | JP3505179B2 (cs) |
| KR (1) | KR100305150B1 (cs) |
| CN (1) | CN1049657C (cs) |
| AP (1) | AP428A (cs) |
| AT (1) | ATE234297T1 (cs) |
| AU (1) | AU673704B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307539A (cs) |
| CA (1) | CA2149886C (cs) |
| CZ (2) | CZ282991B6 (cs) |
| DE (1) | DE69332761T2 (cs) |
| DK (1) | DK0670835T3 (cs) |
| ES (1) | ES2194023T3 (cs) |
| FI (1) | FI952585A0 (cs) |
| GB (1) | GB9224922D0 (cs) |
| HU (2) | HU222015B1 (cs) |
| IL (3) | IL107759A (cs) |
| MA (1) | MA23041A1 (cs) |
| MX (1) | MX9307406A (cs) |
| MY (1) | MY109573A (cs) |
| NO (2) | NO307967B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257857A (cs) |
| PH (1) | PH31585A (cs) |
| PL (1) | PL175039B1 (cs) |
| RU (1) | RU2094428C1 (cs) |
| SG (1) | SG48341A1 (cs) |
| SI (1) | SI9300613A (cs) |
| SK (1) | SK281083B6 (cs) |
| TW (1) | TW376384B (cs) |
| UA (1) | UA41904C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994012492A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938826B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2167384A1 (en) * | 1994-05-16 | 1995-11-23 | Hideki Ushio | Process for producing tetrazole compound and intermediate therefor |
| GB9410207D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| EP0716088B1 (en) * | 1994-06-23 | 2004-02-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4h-benzopyrans |
| CH691301A5 (de) * | 1995-06-29 | 2001-06-29 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von 2-Acetyl-6-(4-(4-phenylbutoxy)benzoyl)aminophenol. |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1997025040A1 (en) * | 1996-01-04 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzopyrans |
| GB9700331D0 (en) * | 1997-01-09 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| KR100683274B1 (ko) | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
| WO2005095319A1 (ja) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | カルボン酸化合物の製造方法 |
| KR100716274B1 (ko) | 2006-10-02 | 2007-05-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 |
| KR100760015B1 (ko) * | 2006-10-02 | 2007-09-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 벤조피란 화합물 합성용 중간체 |
| JP2011519916A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-07-14 | ファーマコステック カンパニー リミテッド | アミド誘導体の製造方法 |
| CN101450943B (zh) * | 2008-11-10 | 2012-11-07 | 河北科技大学 | 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法 |
| CN104402711A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-03-11 | 平湖优康药物研发有限公司 | 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺 |
| CN108912100A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-30 | 浙江三门恒康制药有限公司 | 一种普仑斯特的制备方法 |
| CN108947984B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-07-07 | 烟台万润药业有限公司 | 一种普仑司特的制备方法 |
| CN110423206B (zh) * | 2019-07-17 | 2022-07-08 | 天津大学 | 从氨肟化反应产物中分离环己酮肟、环己酮与甲苯的方法 |
| CN111943899B (zh) * | 2020-09-08 | 2023-04-21 | 河北凯诺中星科技有限公司 | 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 |
| CN113620937A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-09 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| GB8402577D0 (en) * | 1984-02-01 | 1984-03-07 | Fisons Plc | Nitrogen heterocyclic compounds |
| CA1261835A (en) * | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
| JPH0395144A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-04-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール誘導体の製造方法 |
| JP3095144B1 (ja) * | 1999-05-10 | 2000-10-03 | 工業技術院長 | 生分解性ポリウレタン複合体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-11-27 GB GB929224922A patent/GB9224922D0/en active Pending
-
1993
- 1993-11-19 WO PCT/EP1993/003257 patent/WO1994012492A1/en not_active Ceased
- 1993-11-19 ES ES94900159T patent/ES2194023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 HU HU9503137A patent/HU222015B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 SG SG1996009013A patent/SG48341A1/en unknown
- 1993-11-19 AU AU54665/94A patent/AU673704B2/en not_active Ceased
- 1993-11-19 JP JP51273194A patent/JP3505179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 FI FI952585A patent/FI952585A0/fi unknown
- 1993-11-19 BR BR9307539A patent/BR9307539A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 SK SK696-95A patent/SK281083B6/sk unknown
- 1993-11-19 RU RU9395113433A patent/RU2094428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DE DE69332761T patent/DE69332761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 AT AT94900159T patent/ATE234297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CA CA002149886A patent/CA2149886C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 KR KR1019950702124A patent/KR100305150B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CZ CZ97584A patent/CZ282991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DK DK94900159T patent/DK0670835T3/da active
- 1993-11-19 EP EP94900159A patent/EP0670835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 CZ CZ951357A patent/CZ283978B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 HU HU9501553A patent/HU222017B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 UA UA95058447A patent/UA41904C2/uk unknown
- 1993-11-19 PL PL93309228A patent/PL175039B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 US US08/446,666 patent/US5616721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 NZ NZ257857A patent/NZ257857A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 PH PH47304A patent/PH31585A/en unknown
- 1993-11-24 MY MYPI93002463A patent/MY109573A/en unknown
- 1993-11-25 SI SI9300613A patent/SI9300613A/sl unknown
- 1993-11-25 MA MA23347A patent/MA23041A1/fr unknown
- 1993-11-25 AP APAP/P/1993/000593A patent/AP428A/en active
- 1993-11-25 IL IL10775993A patent/IL107759A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 MX MX9307406A patent/MX9307406A/es unknown
- 1993-11-25 ZA ZA938826A patent/ZA938826B/xx unknown
- 1993-11-25 IL IL11936693A patent/IL119366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 CN CN93120531A patent/CN1049657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 TW TW082109978A patent/TW376384B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-26 NO NO952090A patent/NO307967B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 US US08/451,892 patent/US5587483A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 US US08/451,843 patent/US5596103A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-07 IL IL11936696A patent/IL119366A0/xx unknown
-
1999
- 1999-12-20 NO NO996324A patent/NO309718B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 JP JP2003324773A patent/JP3763828B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282991B6 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro benzopyranové deriváty | |
| US8884016B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| JP2003504364A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| JPH0446275B2 (cs) | ||
| JPH04230674A (ja) | 置換３−アミノアクリル酸エステルの製造法 | |
| DK163180B (da) | P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat | |
| HK1012393B (en) | Process for preparing benzopyran compounds | |
| JPH10500421A (ja) | ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| MX2008013408A (es) | Derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y proceso para producir el mismo. | |
| JPH0316352B2 (cs) | ||
| CN114716451A (zh) | 一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR790001654B1 (ko) | S-트리아졸로[3, 4-b] 벤조티아졸류의 제조방법 | |
| CZ281753B6 (cs) | Způsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2 methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl/-4H-karbazol-4 onu | |
| JPH02231476A (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051119 |