JP3763828B2 - ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体の製造方法 - Google Patents
ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3763828B2 JP3763828B2 JP2003324773A JP2003324773A JP3763828B2 JP 3763828 B2 JP3763828 B2 JP 3763828B2 JP 2003324773 A JP2003324773 A JP 2003324773A JP 2003324773 A JP2003324773 A JP 2003324773A JP 3763828 B2 JP3763828 B2 JP 3763828B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- structural formula
- alkyl
- group
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、ある種の置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法に関する。
置換ベンゾピラン化合物は当該分野において知られている。例えば、ロイコトリエンアンタゴニストとしての活性を有し、例えば、ロイコトリエン類および5−α−レダクターゼにより誘導される疾患の治療において有用である、置換ベンゾピランの族が記載されている(例えば、特許文献1等参照)。
欧州特許出願公開第0173516号公報
かかる置換ベンゾピラン化合物の合成には多くのステップを要することが収率や経費のうえから必要であった。したがって、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物を合成することが課題である。
本発明は、欧州特許出願公開第0173516号公報に記載されたある種のベンゾピラン化合物の製造方法に関するものであり、詳細には、以前記載されたよりもはるかに少ない反応ステップからなる、かかるベンゾピラン化合物の効果的な合成経路を提供するものである。さらに詳細には、本発明は、かかる置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法に関する。最終生成物の合成に必要な反応ステップの数を減らすことは、多くのステップを含む経路よりも、はるかに効果的で、経費の上から有効な経路である。
本発明によれば、有用な置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法が提供され、該方法により得られた化合物から、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物が合成でき、その収率の向上、経費の節約につながる。
本発明は、第1の態様において、構造式(I):
[式中、R1はC1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、または構造式:
(これらのそれぞれの5個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、4ないし7個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および/またはニトロ基で置換されていてもよい、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニルまたはC2〜20アルキニルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)で示される基;
R2は水素またはC1〜6アルキル;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−COOR4(式中R4は水素またはC1〜6アルキルを意味する)である基、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6アルキルチオ;
Aは1重結合または所望により1個、2個あるいは3個のC1〜10アルキルおよび/またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンもしくはエチニレン基;
Xは酸素またはイオウを意味する]
で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって、構造式(II):
[式中、R1、R2、R3、AおよびXは構造式(I)に関して記載したのと同じ]で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を環化し、その後、所望により、その塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法を提供する。
R2は水素またはC1〜6アルキル;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−COOR4(式中R4は水素またはC1〜6アルキルを意味する)である基、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6アルキルチオ;
Aは1重結合または所望により1個、2個あるいは3個のC1〜10アルキルおよび/またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンもしくはエチニレン基;
Xは酸素またはイオウを意味する]
で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって、構造式(II):
適当には、R1はC1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、または構造式:
(これらのそれぞれの5個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、4ないし7個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および/またはニトロ基で置換されていてもよい、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニルまたはC2〜20アルキニルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)で示される基である。
好ましくはR1は、5個までの炭素原子が、所望により酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、4ないし7個の炭素原子のカルボサイクリック環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および/またはニトロ基で置換されていてもよい、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニルまたはC2〜20アルキニルから独立して選択される1個または2個の置換基により置換または未置換である構造式(i)で示される基である。
適当には、R2は水素またはC1〜6アルキルであり、好ましくは、R2は水素である。
適当には、R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−COOR4(式中、R4は水素またはC1〜6アルキルを意味する)で示される基またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシもしくはC1〜6アルキルチオである。好ましくはR3は水素である。
適当には、Aは1重結合または所望により1個、2個あるいは3個のC1〜10アルキルおよび/またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンもしくはエチニレン基である。好ましくは、Aは1重結合である。
適当には、構造式(II)の化合物の環化を、酸の存在下で行う。例えば、環化を、溶媒としてメタノールまたは酢酸中、硫酸存在下で行うことができる。好ましくは該反応を、塩酸存在下、メタノール/テトラヒドロフラン溶媒混合物中で行う。別の酸/溶媒条件は、当業者に明らかであり、例えば、水、エタノールまたはメタノールのごときC1〜4アルカノール、およびベンゼンまたはトルエンのごとき不飽和炭素環式炭化水素のごとき適当な溶媒中の、臭化水素またはヨウ化水素、過塩素酸またはp−トルエンスルホン酸、および、例えば三塩化アルミニウムのごときルイス酸が挙げられる。
構造式(II)が、構造式(II)で示される化合物のすべての互変異性体を包含することが意図される。
それゆえ、好ましい態様において、式(IA):
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、式(IIA):
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を環化し、ついで、所望によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法が提供される。最も好ましくは、環化を、溶媒としてメタノール/テトラヒドロフラン中、塩酸の存在下において行う。
構造式(II)の化合物に関しては、もちろん、構造式(IIA)の化合物は、それぞれが構造式(IIA)により包含される対応ケト−エノールおよび環状クロマノン型で存在しうる。
構造式(II)(および特に構造式(IIA))の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。構造式(III):
[式中、R1、R2、R3、AおよびXは請求項1の構造式(I)について記載してあるものと同じ]
で示される化合物と、構造式(IV):
[式中、Zは活性化された脱離基を意味する]
で示される化合物またはその塩との反応により、構造式(II)の化合物を製造することができる。
で示される化合物と、構造式(IV):
で示される化合物またはその塩との反応により、構造式(II)の化合物を製造することができる。
適当には、活性化された脱離基Zとしては、例えば、R5がC1〜6アルキルである構造式N(R5)(OR5)で示される活性化されたアミド、ハロゲン基、R6がC1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルC1〜6アルキルである構造式R6O、R6SまたはR6SO2Oなる構造式で示される基、もしくはR7がC1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルC1〜6アルキルであり、Xはそれぞれ独立して酸素またはイオウである構造式
で示される基が挙げられる。好ましくは、R6はC1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルC1〜6アルキルである。好ましくは、R6はC1〜6アルキル、例えばメチル、エチル、i−ブチルまたはt−ブチルであり、最も好ましくは、R6はエチルである。
適当には、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのごときエーテル性溶媒、トルエンまたはベンゼン、ヘキサンもしくはメタノールあるいはエタノールのごときC1〜6アルカノールのような有機溶媒中、例えば、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドのごときアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのごとき水素化物、あるいはカリウムアミドもしくはナチリウムアミドのごときアミド塩基の存在下で反応を行う。
構造式(II)の化合物の製造方法は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。特に、本発明方法は、溶媒としてのテトラヒドロフラン中におけるナトリウムメトキシドの存在下、以下に示す構造式(IIIA)の化合物と構造式(IVA)の化合物またはその塩との反応により構造式(IIA)の化合物を製造するのに用いるのが好ましい。
構造式(III)および(IV)の化合物を、市販されている出発物質から、以下に示す標準的方法により製造する。例えば、構造式(III)の化合物の製造は、EP第0173516−A号に記載されている。例えば、ZがR6Oである構造式(IV)の化合物を、アジ化ナトリウムおよびシアノぎ酸エチルのごとき適当なシアノぎ酸アルキルから、知られた方法により、あるいはテトラゾール−5−カルボン酸二ナトリウム塩(市販されている)から、例えば、クロロぎ酸エチルまたはクロロぎ酸イソブチルのような適当なクロロぎ酸アルキル、クロロぎ酸アリールまたはクロロぎ酸アリールアルキルとの反応により合成することができる。対応するテトラゾール−5−カルボン酸二ナトリウム塩からの構造式(IV)の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。構造式(IV)の化合物を製造し、ついで、これを単離してから構造式(III)の適当な化合物と反応させてもよく、あるいは構造式(IV)の化合物をインシチュ(in situ)で合成し、さらに、前以て単離することなく、構造式(III)の化合物と反応させることもできる。
本発明は、化合物(IIIA)と(IVA)との反応から始まり、構造式(IIA)の中間体を形成し、本明細書記載の条件下での結晶化を行って所望生成物を得る、構造式(IA)の化合物の合成に特に有用である。構造式(II)の化合物を、構造式(I)の化合物の結晶化の前に反応混合物から単離することができ、あるいは別法として、実施例記載のごとく、構造式(III)の化合物と(IV)の化合物との間の反応、ついで、かくして生じた構造式(II)の化合物の結晶化を行って、そのようにして生じた中間体の単離を伴わない、いわゆる「ワン・ポイント」で反応を完結することもできる。
以下の実施例は本発明の説明に役立つ。
温度はセ氏(℃)で記載する。
温度はセ氏(℃)で記載する。
1. エチル−1H−テトラゾール−5−カルボキシラートの製造
窒素雰囲気下において、トリフルオロ酢酸(24.47g,0.21M)を、0.5時間かけて、撹拌されている8ないし12℃の2,6−ルチジン(100ml)中のアジ化ナトリウム(12.59g,0.19M)の懸濁液に滴下した。7分間撹拌後、シアノぎ酸エチル(20.4g,0.20M)を一度に添加した。混合物を加熱し、75℃で6時間撹拌し、ついで、冷却後、20℃で16時間撹拌した。10℃まで冷却後、混合物を氷(250g)に添加し、11モラーの塩酸(100ml)を、温度を20℃以下に維持しながら添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出(250mlで1回、200mlで1回、100mlで1回)し、合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧エバポレーションした後、油状生成物(38.22g)をエーテル(50ml)中に取り、ヘキサン(25ml)を添加した。4℃で2〜3日保存した後、エチル−1H−テトラゾール−5−カルボキシラートを得、これを濾別し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して14.12g(収率52.6%)を得た。融点88〜93℃。
NMR:(270MHz,CDCl3中溶液)
δ13.6〜13.8(s,1H);4.6〜4.5(q,2H);1.5〜1.4(t,3H)。
窒素雰囲気下において、トリフルオロ酢酸(24.47g,0.21M)を、0.5時間かけて、撹拌されている8ないし12℃の2,6−ルチジン(100ml)中のアジ化ナトリウム(12.59g,0.19M)の懸濁液に滴下した。7分間撹拌後、シアノぎ酸エチル(20.4g,0.20M)を一度に添加した。混合物を加熱し、75℃で6時間撹拌し、ついで、冷却後、20℃で16時間撹拌した。10℃まで冷却後、混合物を氷(250g)に添加し、11モラーの塩酸(100ml)を、温度を20℃以下に維持しながら添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出(250mlで1回、200mlで1回、100mlで1回)し、合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧エバポレーションした後、油状生成物(38.22g)をエーテル(50ml)中に取り、ヘキサン(25ml)を添加した。4℃で2〜3日保存した後、エチル−1H−テトラゾール−5−カルボキシラートを得、これを濾別し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して14.12g(収率52.6%)を得た。融点88〜93℃。
NMR:(270MHz,CDCl3中溶液)
δ13.6〜13.8(s,1H);4.6〜4.5(q,2H);1.5〜1.4(t,3H)。
仕上げのバリエーション
より大きなスケールで(アジ化ナトリウム83.4g)、ヒドラゾ酸の遊離を防止するために、異なったように反応を仕上げた。
75℃、ついで25℃で撹拌した後、水(300ml)中亜硝酸ナトリウム(63g)の溶液を、20ないし30℃で10分かけて添加した。混合物を20〜25℃で20分撹拌し、ついで、水(1.5L)および11モラーの塩酸(690ml)の冷混合物を、25ないし30℃に保ちながら添加した。ついで、生成物を酢酸エチル中に抽出し、上記のごとく結晶化させた。
より大きなスケールで(アジ化ナトリウム83.4g)、ヒドラゾ酸の遊離を防止するために、異なったように反応を仕上げた。
75℃、ついで25℃で撹拌した後、水(300ml)中亜硝酸ナトリウム(63g)の溶液を、20ないし30℃で10分かけて添加した。混合物を20〜25℃で20分撹拌し、ついで、水(1.5L)および11モラーの塩酸(690ml)の冷混合物を、25ないし30℃に保ちながら添加した。ついで、生成物を酢酸エチル中に抽出し、上記のごとく結晶化させた。
2. i−ブチル−1H−テトラゾール−5−カルボキシラート
窒素雰囲気下、5℃において撹拌されているジメチルホルムアミド(100ml)中のテトラゾール−5−カルボン酸二ナトリウム塩(15.8g,0.1mol)の懸濁液に、クロロぎ酸イソブチル(13.6g,0.1mol)を15分かけて滴下した。混合物を5〜10℃で2時間撹拌し、ついで、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(500ml)に添加し、酢酸エチル(200mlで2回)で抽出した。ついで、水相を、濃塩酸でpH1とし、さらに酢酸エチル(200mlで2回)で抽出した。あとの方の抽出物を水洗(200mlで2回)し、乾燥(MgSO4)し、ついで、エバポレーションして標記化合物をゴム状物質として得た(8.6g,50.5%)。
1HNMR(CDCl3):δ0.95(d,6H,CH3),2.08(tq,1H,
CH),4.25(d,2H,CH2)。
窒素雰囲気下、5℃において撹拌されているジメチルホルムアミド(100ml)中のテトラゾール−5−カルボン酸二ナトリウム塩(15.8g,0.1mol)の懸濁液に、クロロぎ酸イソブチル(13.6g,0.1mol)を15分かけて滴下した。混合物を5〜10℃で2時間撹拌し、ついで、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(500ml)に添加し、酢酸エチル(200mlで2回)で抽出した。ついで、水相を、濃塩酸でpH1とし、さらに酢酸エチル(200mlで2回)で抽出した。あとの方の抽出物を水洗(200mlで2回)し、乾燥(MgSO4)し、ついで、エバポレーションして標記化合物をゴム状物質として得た(8.6g,50.5%)。
1HNMR(CDCl3):δ0.95(d,6H,CH3),2.08(tq,1H,
CH),4.25(d,2H,CH2)。
3. 4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸メチルの製造
DMF(52L)中の4−ヒドロキシ安息香酸メチル(13.4kg,88mol)の溶液を、室温において、窒素のゆるやかな流れの下で、NaOMe(4.8kg,89mol)およびDMF(50L)からなる混合物に滴下した。反応混合物を撹拌しながら60〜70℃に1時間暖め、ついで、室温まで冷却した。この混合物に、DMF(5L)中の臭化4−フェニルブチル(16.92kg,79.4mol)を滴下した。得られた混合物を常に撹拌しながら60〜70℃に1時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。1N NaOH(10L)を添加した後、生成物を酢酸エチルで2回抽出(50Lおよび80L)した。抽出物を1N NaOH(110L)、ついで、飽和ブライン(20L)で洗浄し、その後減圧乾固して標記化合物を定量的な収率で得た。
DMF(52L)中の4−ヒドロキシ安息香酸メチル(13.4kg,88mol)の溶液を、室温において、窒素のゆるやかな流れの下で、NaOMe(4.8kg,89mol)およびDMF(50L)からなる混合物に滴下した。反応混合物を撹拌しながら60〜70℃に1時間暖め、ついで、室温まで冷却した。この混合物に、DMF(5L)中の臭化4−フェニルブチル(16.92kg,79.4mol)を滴下した。得られた混合物を常に撹拌しながら60〜70℃に1時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。1N NaOH(10L)を添加した後、生成物を酢酸エチルで2回抽出(50Lおよび80L)した。抽出物を1N NaOH(110L)、ついで、飽和ブライン(20L)で洗浄し、その後減圧乾固して標記化合物を定量的な収率で得た。
4. 4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸の製造
MeOH(50L)中の実施例3の化合物の溶液に、3N NaOH(46L)を添加した。混合物を還流下で1.5時間加熱した。反応が終結したら減圧蒸留によりMeOHを除去した。氷水(120L)を残渣に添加し、エーテル(30Lで3回)で中性物質を抽出した。合一したエーテル抽出物を2N NaOH(25L)で洗浄した。水層を合一し、濃HCl(16L)でpHを2〜3に合わせた。沈澱した固体を遠心濾過により集め、水洗し、空気の流れの下で70〜80℃に加熱することにより乾燥して標記化合物を得た(17.67kg,65.4mol,4−ヒドロキシベンゾアートからの収率82%)。
MeOH(50L)中の実施例3の化合物の溶液に、3N NaOH(46L)を添加した。混合物を還流下で1.5時間加熱した。反応が終結したら減圧蒸留によりMeOHを除去した。氷水(120L)を残渣に添加し、エーテル(30Lで3回)で中性物質を抽出した。合一したエーテル抽出物を2N NaOH(25L)で洗浄した。水層を合一し、濃HCl(16L)でpHを2〜3に合わせた。沈澱した固体を遠心濾過により集め、水洗し、空気の流れの下で70〜80℃に加熱することにより乾燥して標記化合物を得た(17.67kg,65.4mol,4−ヒドロキシベンゾアートからの収率82%)。
5. 3−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシアセトフェノンの製造
CH2Cl2(45ml)中の実施例4からの化合物(18.1g,67mmol)の溶液に、室温で、窒素の流れの下で、触媒量のDMF(0.45ml)、ついで、塩化チオニル(6.26ml,85.8mmol)を添加した。2時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(90ml)中の3'−アミノ−2'−ヒドロキシアセトフェノン塩酸(12g,64mmol)およびピリジン(15.5ml,192mmol)からなる溶液を温度を0〜3℃に維持しながら添加した。混合物を0〜3℃で2時間撹拌し、ついで、2N HCl(200ml)中に注いだ。水層を分離した。水層中の生成物をCH2Cl2で2回(150mlおよび100ml)抽出した。CH2Cl2層を合一し、水、飽和NaHCO3(150ml)、ついで飽和ブライン(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた溶液を、結晶の一部が沈澱するまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(150ml)を添加し、酢酸エチルの約半分が留去されるまで溶液を減圧濃縮した。混合物を約0℃まで冷却した。沈澱した結晶を濾過により集め、減圧乾固して標記化合物を得た(21.6g,53.6mmol,収率90%)。
CH2Cl2(45ml)中の実施例4からの化合物(18.1g,67mmol)の溶液に、室温で、窒素の流れの下で、触媒量のDMF(0.45ml)、ついで、塩化チオニル(6.26ml,85.8mmol)を添加した。2時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(90ml)中の3'−アミノ−2'−ヒドロキシアセトフェノン塩酸(12g,64mmol)およびピリジン(15.5ml,192mmol)からなる溶液を温度を0〜3℃に維持しながら添加した。混合物を0〜3℃で2時間撹拌し、ついで、2N HCl(200ml)中に注いだ。水層を分離した。水層中の生成物をCH2Cl2で2回(150mlおよび100ml)抽出した。CH2Cl2層を合一し、水、飽和NaHCO3(150ml)、ついで飽和ブライン(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた溶液を、結晶の一部が沈澱するまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(150ml)を添加し、酢酸エチルの約半分が留去されるまで溶液を減圧濃縮した。混合物を約0℃まで冷却した。沈澱した結晶を濾過により集め、減圧乾固して標記化合物を得た(21.6g,53.6mmol,収率90%)。
6. 2−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−6−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)プロピル]フェノールの製造
窒素雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド(31.36g,0.28mol)を、撹拌することにより乾DMF(160ml)中に溶解した。得られた溶液に、室温において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(16.12g,0.04mol)、ついで、実施例1からの5−エトキシカルボニルテトラゾール(7.39g,0.052mol,1.3当量)を添加した。反応温度を約45℃に上昇させた。混合物を40℃(オイルバス)で3時間撹拌し、ついで、30℃まで冷却し、冷1N HCl(800ml)中に注いだ。得られた沈澱を濾別し、水洗(500ml)し、ついで、ファンオーブン中において70℃で乾燥させて標記化合物(19.4g,97%)を得た。以下のいずれかの方法を用いて精製を行った。
窒素雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド(31.36g,0.28mol)を、撹拌することにより乾DMF(160ml)中に溶解した。得られた溶液に、室温において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(16.12g,0.04mol)、ついで、実施例1からの5−エトキシカルボニルテトラゾール(7.39g,0.052mol,1.3当量)を添加した。反応温度を約45℃に上昇させた。混合物を40℃(オイルバス)で3時間撹拌し、ついで、30℃まで冷却し、冷1N HCl(800ml)中に注いだ。得られた沈澱を濾別し、水洗(500ml)し、ついで、ファンオーブン中において70℃で乾燥させて標記化合物(19.4g,97%)を得た。以下のいずれかの方法を用いて精製を行った。
方法1: 撹拌されている酢酸エチル(150ml)中の粗生成物(10g)のスラリーを60℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移し、2時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷酢酸エチル(15ml)で洗浄し、ファンオーブン中において70℃で乾燥させて精製生成物(8.5g,85%)を得た。
方法2: 撹拌されているアセトン(50ml)中の粗生成物(5g)のスラリーを還流下で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移し、2時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷アセトン(5〜10ml)で洗浄し、ファンオーブン中において70℃で乾燥させて精製生成物(4.1g,82%)を得た。
7. 4−オキソ−8−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−2−テトラゾール−5−イル−4H−1−ベンゾピラン半分水和物の製造
撹拌されているメタノール(72ml)中の実施例6からの精製生成物(7.984g,0.016mol)のスラリーに、濃硫酸(0.6ml)を添加し、反応物を加熱して還流させ、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、冷蔵庫に移し2時間置いた。ついで、粘性のある混合物を冷メタノール(40ml)、水(90ml)、ついで、再度冷メタノール(30ml)で洗浄した。生成物をファンオーブン中において70℃でて乾燥させ、ついで、室温に24時間置いて標記化合物を得た(7.36g,96%)。
撹拌されているメタノール(72ml)中の実施例6からの精製生成物(7.984g,0.016mol)のスラリーに、濃硫酸(0.6ml)を添加し、反応物を加熱して還流させ、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、冷蔵庫に移し2時間置いた。ついで、粘性のある混合物を冷メタノール(40ml)、水(90ml)、ついで、再度冷メタノール(30ml)で洗浄した。生成物をファンオーブン中において70℃でて乾燥させ、ついで、室温に24時間置いて標記化合物を得た(7.36g,96%)。
実施例8および9
これら2つの実施例は、構造式(III)および(IV)の中間体化合物からの化合物(I)の製造に関する「ワン・ポイント」法を説明する。
これら2つの実施例は、構造式(III)および(IV)の中間体化合物からの化合物(I)の製造に関する「ワン・ポイント」法を説明する。
8. 4−オキソ−8−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−2−テトラゾール−5−イル−4H−1−ベンゾピラン半水和物の製造
窒素雰囲気下で撹拌されている乾THF中のナトリウムメトキシド(15g,0.28mole)の懸濁液に、約25℃において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(16g,0.04mole)を少しずつ添加した。ついで、THF中の実施例1からのテトラゾール−5−カルボン酸エチル(7.3g,0.05mole)の溶液を、反応温度を約25℃に維持しながら添加した。反応混合物を還流させて約100分間撹拌して実施例6からのジケトン化合物の精製を完全なものにしたる。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸(28ml,0.34mole)を添加し、その後反応混合物を2時間加熱還流し、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約20℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た(18.56g,94%)。
窒素雰囲気下で撹拌されている乾THF中のナトリウムメトキシド(15g,0.28mole)の懸濁液に、約25℃において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(16g,0.04mole)を少しずつ添加した。ついで、THF中の実施例1からのテトラゾール−5−カルボン酸エチル(7.3g,0.05mole)の溶液を、反応温度を約25℃に維持しながら添加した。反応混合物を還流させて約100分間撹拌して実施例6からのジケトン化合物の精製を完全なものにしたる。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸(28ml,0.34mole)を添加し、その後反応混合物を2時間加熱還流し、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約20℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た(18.56g,94%)。
9. 4−オキソ−8−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−2−テトラゾール−5−イル−4H−1−ベンゾピラン半水和物の製造
窒素雰囲気下で撹拌されている乾THF中のナトリウムメトキシド
(14.12kg,261mole)の懸濁液に、約25℃において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(15.0kg,37.2mole)を少しずつ添加した。ついで、反応温度を25℃に維持しながら、THF中の実施例1からのテトラゾール−5−カルボン酸エチル(6.8kg,47.9mole)の溶液を添加した。反応混合物を100分間還流撹拌して実施例6からのジケトン化合物の精製を完全なものにした。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸(31.4kg,314mole)を添加し、その後反応混合物を2時間加熱還流させ、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約20℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。再沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た(15.5kg,85%)。
窒素雰囲気下で撹拌されている乾THF中のナトリウムメトキシド
(14.12kg,261mole)の懸濁液に、約25℃において、実施例5からのヒドロキシアセトフェノン化合物(15.0kg,37.2mole)を少しずつ添加した。ついで、反応温度を25℃に維持しながら、THF中の実施例1からのテトラゾール−5−カルボン酸エチル(6.8kg,47.9mole)の溶液を添加した。反応混合物を100分間還流撹拌して実施例6からのジケトン化合物の精製を完全なものにした。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸(31.4kg,314mole)を添加し、その後反応混合物を2時間加熱還流させ、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約20℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。再沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た(15.5kg,85%)。
本発明の方法により得られる化合物を用いて、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物が合成できるので、本発明は、医薬品製造、研究用試薬の製造等に幅広く利用できる。
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929224922A GB9224922D0 (en) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Process |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51273194A Division JP3505179B2 (ja) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | ベンゾピラン化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004035570A JP2004035570A (ja) | 2004-02-05 |
JP3763828B2 true JP3763828B2 (ja) | 2006-04-05 |
Family
ID=10725801
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51273194A Expired - Fee Related JP3505179B2 (ja) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | ベンゾピラン化合物の製造方法 |
JP2003324773A Expired - Fee Related JP3763828B2 (ja) | 1992-11-27 | 2003-09-17 | ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51273194A Expired - Fee Related JP3505179B2 (ja) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | ベンゾピラン化合物の製造方法 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5616721A (ja) |
EP (1) | EP0670835B1 (ja) |
JP (2) | JP3505179B2 (ja) |
KR (1) | KR100305150B1 (ja) |
CN (1) | CN1049657C (ja) |
AP (1) | AP428A (ja) |
AT (1) | ATE234297T1 (ja) |
AU (1) | AU673704B2 (ja) |
BR (1) | BR9307539A (ja) |
CA (1) | CA2149886C (ja) |
CZ (2) | CZ283978B6 (ja) |
DE (1) | DE69332761T2 (ja) |
DK (1) | DK0670835T3 (ja) |
ES (1) | ES2194023T3 (ja) |
FI (1) | FI952585A0 (ja) |
GB (1) | GB9224922D0 (ja) |
HK (1) | HK1012393A1 (ja) |
HU (2) | HU222015B1 (ja) |
IL (3) | IL119366A (ja) |
MA (1) | MA23041A1 (ja) |
MX (1) | MX9307406A (ja) |
MY (1) | MY109573A (ja) |
NO (2) | NO307967B1 (ja) |
NZ (1) | NZ257857A (ja) |
PH (1) | PH31585A (ja) |
PL (1) | PL175039B1 (ja) |
RU (1) | RU2094428C1 (ja) |
SG (1) | SG48341A1 (ja) |
SI (1) | SI9300613A (ja) |
SK (1) | SK281083B6 (ja) |
TW (1) | TW376384B (ja) |
UA (1) | UA41904C2 (ja) |
WO (1) | WO1994012492A1 (ja) |
ZA (1) | ZA938826B (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69531435T2 (de) | 1994-05-16 | 2004-07-01 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von tetrazolverbindungen |
GB9410207D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Process |
US5597929A (en) * | 1994-06-23 | 1997-01-28 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Production process of 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran |
CH691301A5 (de) * | 1995-06-29 | 2001-06-29 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von 2-Acetyl-6-(4-(4-phenylbutoxy)benzoyl)aminophenol. |
FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO1997025040A1 (en) * | 1996-01-04 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzopyrans |
GB9700331D0 (en) * | 1997-01-09 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Process |
KR100683274B1 (ko) | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
CN100554236C (zh) * | 2004-04-01 | 2009-10-28 | 住友化学株式会社 | 制备羧酸化合物的方法 |
KR100716274B1 (ko) | 2006-10-02 | 2007-05-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 |
KR100760015B1 (ko) * | 2006-10-02 | 2007-09-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 벤조피란 화합물 합성용 중간체 |
JP2011519916A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-07-14 | ファーマコステック カンパニー リミテッド | アミド誘導体の製造方法 |
CN101450943B (zh) * | 2008-11-10 | 2012-11-07 | 河北科技大学 | 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法 |
CN104402711A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-03-11 | 平湖优康药物研发有限公司 | 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺 |
CN108912100A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-30 | 浙江三门恒康制药有限公司 | 一种普仑斯特的制备方法 |
CN108947984B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-07-07 | 烟台万润药业有限公司 | 一种普仑司特的制备方法 |
CN110423206B (zh) * | 2019-07-17 | 2022-07-08 | 天津大学 | 从氨肟化反应产物中分离环己酮肟、环己酮与甲苯的方法 |
CN111943899B (zh) * | 2020-09-08 | 2023-04-21 | 河北凯诺中星科技有限公司 | 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 |
CN113620937A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-09 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
GB8402577D0 (en) * | 1984-02-01 | 1984-03-07 | Fisons Plc | Nitrogen heterocyclic compounds |
CA1261835A (en) * | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
JPH0395144A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-04-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール誘導体の製造方法 |
JP3095144B1 (ja) * | 1999-05-10 | 2000-10-03 | 工業技術院長 | 生分解性ポリウレタン複合体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-11-27 GB GB929224922A patent/GB9224922D0/en active Pending
-
1993
- 1993-11-19 SG SG1996009013A patent/SG48341A1/en unknown
- 1993-11-19 HU HU9503137A patent/HU222015B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 US US08/446,666 patent/US5616721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 UA UA95058447A patent/UA41904C2/uk unknown
- 1993-11-19 WO PCT/EP1993/003257 patent/WO1994012492A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-19 CA CA002149886A patent/CA2149886C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CZ CZ951357A patent/CZ283978B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 EP EP94900159A patent/EP0670835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 NZ NZ257857A patent/NZ257857A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 RU RU9395113433A patent/RU2094428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DE DE69332761T patent/DE69332761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 AT AT94900159T patent/ATE234297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 SK SK696-95A patent/SK281083B6/sk unknown
- 1993-11-19 DK DK94900159T patent/DK0670835T3/da active
- 1993-11-19 CZ CZ97584A patent/CZ282991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 ES ES94900159T patent/ES2194023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 AU AU54665/94A patent/AU673704B2/en not_active Ceased
- 1993-11-19 HU HU9501553A patent/HU222017B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PL PL93309228A patent/PL175039B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 KR KR1019950702124A patent/KR100305150B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 BR BR9307539A patent/BR9307539A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 JP JP51273194A patent/JP3505179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 PH PH47304A patent/PH31585A/en unknown
- 1993-11-24 MY MYPI93002463A patent/MY109573A/en unknown
- 1993-11-25 MX MX9307406A patent/MX9307406A/es unknown
- 1993-11-25 SI SI9300613A patent/SI9300613A/sl unknown
- 1993-11-25 ZA ZA938826A patent/ZA938826B/xx unknown
- 1993-11-25 AP APAP/P/1993/000593A patent/AP428A/en active
- 1993-11-25 MA MA23347A patent/MA23041A1/fr unknown
- 1993-11-25 IL IL11936693A patent/IL119366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 IL IL10775993A patent/IL107759A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 TW TW082109978A patent/TW376384B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 CN CN93120531A patent/CN1049657C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-26 US US08/451,843 patent/US5596103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 US US08/451,892 patent/US5587483A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 NO NO952090A patent/NO307967B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 FI FI952585A patent/FI952585A0/fi unknown
-
1996
- 1996-10-07 IL IL11936696A patent/IL119366A0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113636A patent/HK1012393A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-20 NO NO996324A patent/NO309718B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 JP JP2003324773A patent/JP3763828B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3763828B2 (ja) | ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体の製造方法 | |
SG187565A1 (en) | Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5 | |
JP2002544207A (ja) | 2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン中間体の塩及びその製法 | |
JP4512100B2 (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
KR20040043176A (ko) | 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법 | |
US5359054A (en) | Initial compounds for the production of 10β-H-steroids and a process for the production of these initial compounds | |
HU208320B (en) | Process for producing 0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolyl imidazolinones | |
KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
JP2950680B2 (ja) | 3−アミノ−5−o−クロロベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
KR100740325B1 (ko) | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 | |
KR100760015B1 (ko) | 벤조피란 화합물 합성용 중간체 | |
KR100716274B1 (ko) | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 | |
CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
JP2000514800A (ja) | 4―(4―オキソシクロヘキシル)ベンズアミド | |
JPS6361310B2 (ja) | ||
JP2003512462A (ja) | オキサゾリン誘導体の立体選択的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051227 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090127 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100127 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |