CN100554236C - 制备羧酸化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种制备下式(3)(其中n如下所定义)表示的羧酸化合物方法，其特征在于通过水解含有下式(1)(其中R代表低级烷基和n代表1-6的整数)表示的酯化合物和下式(2)(其中R如上所定义)表示的化合物的混合物，然后在调节pH从4到8的同时，分离所得物而萃取含有上述式(3)表示的羧酸化合物的有机层。
Description
发明领域
本发明涉及一种制备羧酸化合物的方法。
相关背景技术
包括式(3)的4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的羧酸化合物可以用作药物中间体(例如，见专利文件1)。
其中n是1至6的整数。作为其制备方法，例如，已知这样一种方法，其中在碱存在下，使式(4)表示的酯化合物和式(5)表示的卤素化合物在有机溶剂中反应，然后将所述反应混合物水解(例如，见专利文件1)。
其中R是低级烷基，
其中n是1至6的整数和X是卤素原子。然而，根据此方法，不仅进行式(4)表示的酯化合物和式(5)表示的卤素化合物的反应，而且进行下列方案1中所示的副反应，因而，除了适宜的式(1)表示的酯化合物之外，也制备了式(2)表示的化合物，和式(6)表示的化合物。
方案1
其中R和n如上所定义，
其中R如上所定义，
在这些副产物中，因为式(2)表示的化合物具有与式(1)表示的酯化合物的化学结构相似的化学结构，所以难于将该化合物从式(1)表示的酯化合物中分离。此外，当含有式(1)表示的酯化合物和式(2)表示的化合物的混合物水解时，除了由(1)表示的酯化合物以外，式(2)表示的化合物被水解成式(7)表示的羧酸，其导致所述羧酸污染了式(3)表示的目的羧酸化合物的问题。
其中R如上所定义。
专利文件1：日本专利申请公开公布No.3-95144
发明内容
在这样的情况下，为了开发一种从作为原料的含有式(1)表示的酯化合物和式(2)表示的化合物的混合物制备式(3)表示的羧酸化合物的方法，其中获得的反应混合物含有减少量的式(7)表示的羧酸，本发明的发明人已进行了研究。结果，他们发现当上述混合物被水解之后，将所得的混合物调节到pH 4至8并进行液相分离时，容易地将式(7)表示的副产物羧酸移除到水层中，并且能减少在含有式(3)表示的羧酸化合物的有机层中式(7)表示的羧酸的污染量；并完成了本发明。
即，本发明提供了一种制备式(3)表示的化合物的方法：
其中n是1至6的整数，该方法的特征在于下列步骤，将含有式(1)表示的酯化合物和式(2)表示的化合物的溶液水解：
其中R是低级烷基和n是1至6的整数，
其中R如上所定义，调节所得溶液的pH到pH 4至8，然后进行相分离而获得含有式(3)的羧酸的有机层。
实施发明的最佳方式
在式(1)的酯中：
在下文中称作“酯化合物(1)”中，R是低级烷基，并且n是1至6的整数。低级烷基的实例包括，例如，含1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
酯化合物(1)的实例包括，例如，4-苄氧基苯甲酸甲酯、4-(2-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯、4-(3-苯基丙氧基)苯甲酸甲酯、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯、4-(5-苯基戊氧基)苯甲酸甲酯、4-(6-苯基己氧基)苯甲酸甲酯、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸乙酯、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸正丙酯、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸异丙酯等。
式(2)表示的化合物的实例：
其中R如上所定义(在下文中称作“化合物(2)”)包括，例如，4-甲氧基苯甲酸甲酯、4-乙氧基苯甲酸乙酯、4-正丙氧基苯甲酸正丙酯、4-异丙氧基苯甲酸异丙酯等。
含有酯化合物(1)和化合物(2)的混合物通常通过将所述混合物与水和酸或碱混合，优选通过将所述混合物与水和碱混合，进行水解。酸的实例包括，例如，无机酸如盐酸、硫酸等；碱的实例包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡等。在它们之中，优选碱金属氢氧化物。
，可使用的酸或碱的量通常是大于或等于1摩尔/摩尔在混合物中的酯化合物(1)。尽管对其上限没有特别限制，但是使用过多量是不经济的，实际上它是小于或等于5摩尔/摩尔酯化合物(1)。当所述混合物含有与酸或碱具有反应性的化合物时，将与酸或碱具有反应性的化合物考虑在内决定酸或碱的使用量。
对于每份酯化合物(1)，水的使用量通常是0.2至10重量份，优选0.5至5重量份。可以将水与酸或碱预先混合。
对将含有酯化合物(1)和化合物(2)的混合物、水、和酸或碱混合的顺序没有特别限制；例如，在所述混合物与水混合之后，可将酸或碱加入到其中，或者在水与酸或碱混合之后，可将所述混合物加入到其中。
水解温度通常是-30至200℃，优选-20至150℃。
可在有机溶剂中进行水解。所述有机溶剂的实例包括，例如，芳烃溶剂如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、二氯苯等；酮溶剂如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基酮等；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜溶剂如二甲亚砜、环丁砜等；和磷酰基酰胺溶剂如六甲替磷酰三胺等；可将它们单独或组合使用。在这些中，优选醇溶剂，因为在醇溶剂存在下容易促进酯化合物(1)的水解。对所用有机溶剂的量没有特别限制。当含有酯化合物(1)和化合物(2)的混合物中含有有机溶剂时，可以原样使用所述混合物而没有任何问题。
在含有酯化合物(1)和化合物(2)的混合物的水解完成后，在将所述水解液体调节到pH 4至8的同时，将其分离，由此可将源自化合物(2)的式(7)表示的羧酸(在下文中称作“羧酸(7)”)移除到水层中，并且能够获得含有式(3)表示的化合物(在下文中称作“羧酸化合物(3)”)的有机层。
其中R如上所定义，
其中n如上所定义。从通过进一步降低有机层中污染的羧酸(7)的量使移除羧酸(7)到水层中的效果进一步改善的观点看，优选将水解液体的pH调节到5至7。当pH低于4时，将羧酸(7)移除到水层中的效果下降，并且在含有羧酸化合物(3)的有机层中其污染量趋于变得更高。当pH高于8时，在水层中含有的羧酸化合物(3)的量变得更高，并导致更低的收率和不佳的液相分离效率。
根据所述水解液体的pH，通过将所述液体与碱或酸混合，调节水解液体的pH。例如，当水解是利用酸进行的时，可将水解液体与碱混合以调节pH，或当水解是利用碱进行的时，可将水解液体与酸混合以调节pH。在pH调节中所用酸的实例包括，例如，无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，并且通常将它们以水溶液形式使用。在pH调节中所用碱的实例包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，并且通常将它们以水溶液形式使用。
水解液体的pH调节中的温度通常是20至90℃，优选40至80℃。
当水解液体在pH调节之后不分成两层时，将水不溶性的有机溶剂加入到其中并进行液相分离。当水解液体在pH调节之后分成两层时，原样利用所述溶液或在加入水不溶性有机溶剂到其中之后进行液相分离。液相分离的温度通常是20至90℃，优选40至80℃。水不溶性有机溶剂的实例包括，例如，芳烃溶剂如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、二氯苯等；酮溶剂如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；和醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基醚等。在它们中，优选芳烃溶剂。对水不溶性有机溶剂的量没有特别限定，只要它是足以溶解由水解产生的羧酸化合物(3)并能够进行液相分离的量即可。所述水不溶性有机溶剂可存在于含有酯化合物(1)和化合物(2)的混合物中，或者在水解时将其加入到混合物。为了改善液相分离效率，可在加入无机盐如氯化钠或硫酸钠之后进行液相分离。
至于通过液相分离获得的有机层，可向其中加入水之后重复上述pH调节和液相分离。
这样，可获得含有羧酸化合物(3)和减少量的羧酸(7)的有机层。可将羧酸化合物(3)从有机层中离析，例如，通过浓缩。羧酸化合物(3)的实例包括，例如，4-苄氧基苯甲酸、4-(2-苯基乙氧基)苯甲酸、4-(3-苯基丙氧基)苯甲酸、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸、4-(5-苯基戊氧基)苯甲酸、4-(6-苯基己氧基)苯甲酸等。
对本发明中所用的原料混合物没有特别限定，只要所述混合物包含酯化合物(1)和化合物(2)即可。其实例包括，例如，通过在碱存在下将式(4)表示的酯化合物(在下文中称作“酯化合物(4)”)与式(5)表示的卤素化合物(在下文中称作“卤素化合物(5)”)在有机溶剂中反应而获得的反应液体；通过将上述反应液体、水和如果必要的水不溶性有机溶剂混合并进行所述液相分离而获得的有机层；等等。
其中R如上所定义，
其中n如上所定义，并且X是卤素原子。
下面将描述通过在碱存在下将酯化合物(4)和卤素化合物(5)在有机溶剂中反应而获得的反应液体的制备方法；和通过将上述反应液、水和如果必要的水不溶性有机溶剂混合，并进行液体分离而获得的有机层的制备方法。
酯化合物(4)的实例包括，例如，4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸正丙酯、4-羟基苯甲酸异丙酯等。
卤素原子的实例包括，例如，碘原子、溴原子、氯原子等。卤素化合物(5)的实例包括，例如，苄基氯、苄基溴、苄基碘、2-苯基-1-氯乙烷、2-苯基-1-溴乙烷、2-苯基-1-碘乙烷、3-苯基-1-氯丙烷、3-苯基-1-溴丙烷、3-苯基-1-碘丙烷、4-苯基-1-氯丁烷、4-苯基-1-溴丁烷、4-苯基-1-碘丁烷、5-苯基-1-氯戊烷、5-苯基-1-溴戊烷、5-苯基-1-碘戊烷、6-苯基-1-氯己烷、6-苯基-1-溴己烷等。
当以酯化合物(4)为基准使用1摩尔或更多的卤素化合物(5)时或者当以卤素化合物(5)为基准使用1摩尔或更多的酯化合物(4)时，酯化合物(4)和卤素化合物(5)的反应充分进行。因此，可将经济方面等考虑在内而决定其适合的量。通常以1至5摩尔，优选1至2摩尔的量将酯化合物(4)与每摩尔卤素化合物(5)反应。
所述有机溶剂的实例可包括，例如，芳烃溶剂如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、二氯苯等；酮溶剂如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基酮等；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜溶剂如二甲亚砜、环丁砜等；和磷酰基酰胺溶剂如六甲替磷酰三胺等；可将它们单独或组合使用。在它们中，优选无质子极性溶剂，例如酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜溶剂如二甲亚砜、环丁砜等；和磷酰基酰胺溶剂如六甲替磷酰三胺等。基于酯化合物(4)或卤素化合物(5)所用量更小的那一个，有机溶剂的使用量通常是0.5至10重量份，优选1至5重量份。
所述碱的实例包括，例如，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等；碱土金属氢化物如氢化钙等；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡等；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属碳酸盐如碳酸钙、碳酸钡等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。在它们中，优选碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。对于每摩尔酯化合物(4)或卤素化合物(5)所用量更小的那一个，所用碱的量通常是1至5摩尔，优选1至3摩尔。
反应温度通常是-50至150℃，优选10至140℃。
通过在有机溶剂中混合酯化合物(4)和卤素化合物(5)，使酯化合物(4)和卤素化合物(5)反应，并且对混合的顺序不特别限制。
在反应完成后，所得反应液体含有未反应的碱、通过用碱中和反应液中作为副产物的卤化氢而产生的盐等。可原样使用所述反应液体，或者可使用通过将反应液体、水和如果需要的水不溶性有机溶剂混合并进行液相分离而获得的有机层作为上述水解中的原料。
对在将反应液体、水和如果需要的水不溶性有机溶剂混合并进行液相分离的情况下所用的水量没有特别限制。作为水不溶性有机溶剂，可以示例如上述同样的溶剂，并且对其量没有特别。液体分离过程中的温度通常是20至80℃。
实施例
本发明将借助于下面的实施例更详细地进行描述，但是本发明不限定于此。在分析中使用高效液相色谱。
实施例1
将56.7g的4-羟基苯甲酸甲酯、53.8g的碳酸钾(无水)和108.1g的N，N-二甲基甲酰胺放入装有搅拌器的烧瓶中，并将内部温度升高到110℃。在同样温度下用2小时将60g的4-苯基-1-氯丁烷逐滴加入之后，在同样温度下将混合物搅拌12小时而反应。将138g甲苯加入到其中，并且将其冷却直到内部温度变到不高于80℃，向其加入180g的水。将内部温度调节到65℃，并在同样温度下进行液相分离而提供油层和水层。用240g水、然后用180g的1重量％氢氧化钠水溶液、并再用180g水洗涤油层，得到246.7g含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层。含量：39.0％。收率：96％(4-苯基-1-氯丁烷基准)。所述油层含有0.20％(面积百分比)的4-甲氧基苯甲酸甲酯。
将含有239g的4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层、29.3g的甲醇和77g的27重量％的氢氧化钠水溶液混合，并将内部温度升高到70至75℃，并且同时搅拌混合物3小时而将其水解。
将水解液体小心地倾倒进216.9g的18重量％硫酸和175g甲苯的混合物中，以便将所述液体温度保持在不高于70℃，然后将混合物搅拌15分钟。在内部温度为65℃时将45.5g的27重量％氢氧化钠水溶液加入到其中而调节pH到5.5之后，进行所述液相分离。将175g的10重量％硫酸钠水溶液加入到获得的有机层，并在内部温度为65℃且pH为5至7下进行液相分离。将利用硫酸钠水溶液的液相分离过程再重复两次，得到含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的有机层。收率：99.6％(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯基准)。上述有机层含有4-甲氧基苯甲酸多达0.03％(面积百分比)。
实施例2
将35.3g的4-苯基-1-氯丁烷、33g的4-羟基苯甲酸甲酯、31.4g碳酸钾(无水)、52.5g的N，N-二甲基甲酰胺和52.5g甲苯放入装有搅拌器的烧瓶中，然后将内部温度升高到125至128℃，在同样温度下将混合物搅拌10小时而反应。将24.5g甲苯加入到其中，并且将其冷却直到内部温度变到不高于80℃，向其中加入水。将内部温度调节到65℃，并在同样温度下进行液相分离，得到油层和水层。用140g水、然后用105g的1重量％氢氧化钠水溶液、并再用105g水洗涤油层，得到138g含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层。含量：40.5％。收率：96％(4-苯基-1-氯丁烷基准)。所述油层含有0.46％(面积百分比)的4-甲氧基苯甲酸甲酯。
将含有40g的4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层、5.1g甲醇和13.6g的27重量％的氢氧化钠水溶液混合并将内部温度升高到70至75℃，并且同时搅拌混合物3小时而将其水解。
将水解液体小心地倾倒进34.5g的10重量％硫酸和31g甲苯的混合物中，以便将所述液体温度保持在不高于70℃，然后将混合物搅拌15分钟。在内部温度为65℃下，将3.9g的20重量％硫酸加入到其中而调节pH到6.5之后，进行所述液相分离。将31g的10重量％硫酸钠水溶液加入到获得的有机层，并在内部温度为65℃且pH为6至7下进行液相分离。将31g的10重量％硫酸钠水溶液加入到其中，并在内部温度为65℃且pH为6至7下进行再进行一次液相分离。将31g水加入到获得的有机层，并在内部温度为65℃且pH为6至7下进行液相分离，得到含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的有机层。收率：98.9％(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯基准)。上述有机层含有4-甲氧基苯甲酸的含量不大于0.01％(面积百分比)。
比较例1
将33g的4-羟基苯甲酸甲酯、31.4g碳酸钾(无水)和51.5g的N，N-二甲基甲酰胺放入装有搅拌器的烧瓶中，并将内部温度升高到100℃。在同样温度下用2小时将35g的4-苯基-1-氯丁烷逐滴加入之后，在同样温度下将混合物搅拌7小时而反应。然后，将内部温度升高到115℃，将所述混合物搅拌7小时而反应。将88g甲苯加入到其中，并且将其冷却直到内部温度变到不高于80℃，向其加入88g的水。将内部温度调节到65℃，并在同样温度下进行液相分离，得到油层和水层。用88g水、然后用1重量％氢氧化钠水溶液、并再用88g水洗涤油层，得到147g含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层。含量：38.2％。收率：97％(4-苯基-1-氯丁烷基准)。所述油层含有0.19％(面积百分比)的4-甲氧基苯甲酸甲酯。将60g含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的油层、8.5g甲醇和18.7g的27重量％的氢氧化钠水溶液混合，将内部温度升高到70至75℃，并且在同样温度下搅拌混合物3小时而将其水解。
将水解液体小心地倾倒进48.7g的12.7重量％硫酸和42g甲苯的混合物中，以便将所述液体温度保持在不高于70℃，然后将混合物搅拌15分钟。在内部温度为65℃下，将5.8g的20重量％硫酸加入到其中而调节pH到pH 2.1，并进行液相分离。将44g水加入到获得的有机层，并在内部温度为65℃且pH为2.1下进行液相分离。将44g水再一次加入到获得的有机层，在内部温度为65℃且pH为2.1下进行液相分离，得到含有4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的有机层。收率：99.8％(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯基准)。有机层含有0.17％(面积百分比)的4-甲氧基苯甲酸。
工业适用性
本发明在工业上是有利的，因为根据本发明，可容易地将所述反应中作为副产物产生的羧酸(7)移除到水层，并且可获得含减少量的污染羧酸(7)的羧酸化合物(3)。
Claims (4)
1.一种制备式(3)表示的化合物的方法：
其中n是4，该方法的特征在于下列步骤，
将含有式(1)表示的酯化合物和式(2)表示的化合物的溶液水解：
其中R是低级烷基和n是4，
其中R如上所定义，
其中所述溶液是通过使式(4)表示的酯化合物和式(5)表示的卤素化合物在有机溶剂中、在碱存在下反应而获得的反应溶液：
其中R代表低级烷基，
其中n是4和X代表氯原子，
调节所得溶液的pH到pH4至8，然后进行相分离，获得含有式(3)的羧酸的有机层。
2.根据权利要求1的制备羧酸化合物的方法，其中含有式(1)表示的酯化合物和式(2)表示的化合物的混合物是通过下面的方法而获得的有机层：将在碱存在下通过式(4)表示的酯化合物与式(5)表示的卤素化合物在有机溶剂中反应而获得的反应液体、水、和任选的水不溶性有机溶剂混合；并进行液相分离。
3.根据权利要求1或2的制备羧酸化合物的方法，其中所述反应在非质子极性溶剂中进行。
4.根据权利要求3的制备羧酸化合物的方法，其中所述非质子极性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。
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