CN108046998A - 一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基‑4‑异丙基苯酚的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：(1)间甲苯酚与碱在水中于5‑20℃条件下反应得到中间体A；(2)中间体A和三光气在有机溶剂A中，于20‑50℃和碱性条件下反应，反应完后降温，取有机相分离得到中间体B；(3)中间体B、催化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中，于5‑15℃条件下反应，反应完成后加水，取有机相分离得到中间体C；(4)中间体C在碱性条件下水解得到产品，水解温度为50‑90℃。本发明提供的合成工艺路线简单，原料易得，反应时间短，后处理方便，纯度在97%以上，总收率在70%以上，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法。
背景技术
伞花烃-5-醇，又叫3-甲基-4-异丙基苯酚，是一种非常安全，可接触粘膜的广谱高效抗真菌杀菌剂，已被证实在各类护肤中具有卓越的功效，并可抑制产品氧化。具有安全，低毒，容易降解，环境污染小的特点，其已经广泛被各大化妆品公司采用，其适用范围在逐渐扩大，使用量也在逐年增加，但是现在国内一直没有工业化生产，如何简单制备高纯度的物质依旧是该产品发展和推广过程中遇到的难题。
现在制备3-甲基-4-异丙基苯酚比较常见的方法主要是以间甲酚为原料进行异丙基化，异丙基化试剂包括丙烯，异丙醇，氯代异丙烷等，常见的催化剂包括路易斯酸如氯化铝，氯化锆，氯化锌等，也包括无机酸如硫酸，磷酸，但此种直接异丙基化的结果是其产物中含有大量的同分异构体百里酚。如DE2139622通过间甲酚与丙烯在锌催化剂催化下得到的产物含量为19.5%，DE2528303通过铝盐催化间甲酚与丙烯的反应，得到的产物只有2%，这样得到的产物很难得到高纯度物质。
《精细有机化工原料及中间体手册》中以间甲酚与氯代异丙烷在三氯乙烯中三氯化铝催化，间甲酚在硫酸中与异丙醇反应也存在选择性不高，产物分离困难的问题，同时产品生产过程中污染也比较大。
US2603662以间甲酚为原料，先用叔丁基对其进行保护得到6-叔丁基-3-甲基苯酚，再在氯化锆催化下，以二硫化碳为溶剂与异丙基氯反应，生成6-叔丁基-4-异丙基-3-甲基苯酚，然后在265℃下 的固定床脱除叔丁基得到目标产物，此工艺需要保护，异丙基化，脱保护三步反应，反应复杂，而且脱保护需要特殊设备固定床，且温度很高，能耗大，条件比较苛刻，不便于工业化实施。
CN103044205以间甲苯胺为原料，经过异丙基化，然后将胺基重氮化水解得到目标产物，此工艺重氮化过程中危险程度较大，给工业化生产带来不稳定因素。
同时，上述几种方法均存在产品纯度低和收率低的问题。
因而开发新的3-甲基-4-异丙基苯酚的工艺，易于操作与实施，降低污染与能耗，得到高品质的目标产物具有明显的现实意义。
发明内容
本发明提供了一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，该方法易于实现并且能得到高品质的3-甲基-4异丙基苯酚，该方法包括：以间甲苯酚为原料，先用三光气将酚羟基酯化得到相应的碳酸酯，然后傅克异丙基化，最后碱解脱去保护基得到产品。
进一步地，本发明提供的方法包括：
(1)间甲苯酚与碱在水中于5-20℃条件下反应得到中间体A（间甲酚盐），碱与间甲苯酚的摩尔比为1-2:1； 其中，步骤(1)用于将间甲苯酚活化以便于步骤(2)顺利进行。
(2)中间体A（溶液）和三光气在有机溶剂A中，于20-50℃和碱性（弱碱性）条件下反应（具体为回流反应），反应完后降温，取有机相分离得到中间体B（双（间甲酚）碳酸酯）。其中，三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0：1。
(3)中间体B、催化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中，于5-15℃条件下反应，反应完成后加水，取有机相分离得到中间体C。其中，异丙基化试剂、催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1。
(4)中间体C在碱性条件下水解得到产品，水解温度为50-90℃。
其中，在步骤(1)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾等。优选为氢氧化钠。
优选地，在步骤(1)中，碱与间甲苯酚的摩尔比为1.0-1.3:1；更优选地，碱与间甲苯酚的摩尔比为1.05-1.15:1。
其中，在步骤(2)中，加入有机碱使反应体系为碱性，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三叔胺、吡啶和哌啶等中的一种或几种，有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%。
其中，在步骤(2)中，有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、苯和甲苯等中的一种或几种。
其中，在步骤(2)中，反应时间为1-2小时。
其中，在步骤(3)中，催化剂B选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌或氯化锡等路易斯酸。
其中，在步骤(3)中，异丙基化试剂选自氯代异丙烷、丙烯、异丙醇、溴代异丙烷或碘代异丙烷等。优选地，异丙基化试剂为氯代异丙烷。
其中，在步骤(3)中，有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、二硫化碳、三氯乙烯和硝基苯等中的一种或几种。
优选地，在步骤(3)中，异丙基化试剂、催化剂B和中间体B的摩尔比为2.0-2.5：2.0-2.5：1。
其中，在步骤(3)中，反应时间为1-4小时。
其中，在步骤(4)中，水解反应的溶剂为水或水与醇（如甲醇、乙醇等）的混合溶剂，水解反应的pH值为10-14。
具体地，如果反应溶剂为水，反应完成后萃取，取有机相用酸洗至中性，蒸除萃取剂后重结晶得到产品。
如果反应溶剂为水与醇（醇占大多数超过混合溶剂重量的80%以便于蒸除，水非常难蒸除）的混合溶剂，反应完成后，蒸除醇后重结晶得到产品。
优选地，本发明提供的方法包括：
(1)在碱溶液中滴加间甲苯酚，于5-20℃条件下反应得到中间体A，碱与间甲苯酚的摩尔比为1-2:1。
(2)在中间体A溶液（间甲酚盐溶液）中加入有机碱，有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%，缓慢滴加溶解有三光气的有机溶剂A，滴加完成后于20-50℃条件下继续回流反应1-3小时，反应完后降温，取有机相，有机相用稀酸或水洗至中性，干燥，蒸除溶剂后结晶（具体可以用水与乙醇的混合溶剂）、干燥得到中间体B。其中，三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0：1。其中，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三叔胺、吡啶和哌啶等中的一种或几种。
(3)在有机溶剂B中加入中间体B和催化剂B，缓慢滴加氯代异丙烷，于5-15℃条件下反应1-4小时，反应完成后缓慢加入冰水，取有机相，有机相相用碱或洗至中性，干燥，蒸除溶剂得中间体C。其中，氯代异丙烷、催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1，催化剂B选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌或氯化锡等。
(4)以水为溶剂，中间体C在pH值为10-14和温度为50-90℃条件下水解反应1-4小时，反应完成后萃取，取有机相用酸或水洗至中性，蒸除萃取剂后重结晶（具体可以采用石油醚）得到产品。
本发明提供的合成工艺路线简单，原料易得，反应时间短，后处理方便，纯度在97%以上，总收率在70%以上，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
向250ml三口瓶中依次投入46克氢氧化钠，加水280克溶解，降温至10℃，缓慢滴加间甲苯酚108克，搅拌半小时至反应物全部溶解，加入1克三乙胺，调节pH值至9，将51克三光气溶于250克二氯甲烷，缓慢滴加进上述混合液，1小时滴加完毕，滴完后升温至40℃回流1小时，冷至室温后分出有机相，有机相用稀盐酸和纯水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸除二氯甲烷后使用90%乙醇水结晶干燥得产物115克，收率95%。
实施例2
向250ml三口瓶中依次投入46克氢氧化钠，加水280克溶解，降温至20℃，缓慢滴加间甲苯酚108克，搅拌半小时至反应物全部溶解，加入1克吡啶，调节pH值至9，将51克三光气溶于250克石油醚，缓慢滴加进上述混合液，1小时滴加完毕，滴完后升温至60℃回流1小时，冷至室温后分出有机相，有机相用稀盐酸和纯水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸除石油醚后使用75%乙醇水结晶干燥得白色粉末111克，收率92%。
实施例3
250ml三口瓶中加入实施例1得到的双（间甲酚）碳酸酯48.4克，加入三氯乙烯150克溶解，另外加入三氯化铝53.2克，降温至5℃，搅拌下滴加氯代异丙烷31.4克，滴加完毕后10℃继续反应2小时，反应结束后将其缓慢倒入冰水，使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性，有机相使用无水氯化钙干燥，蒸除溶剂得粗品61.1克，收率93.2%，直接用于下一步反应。
实施例4
250ml三口瓶中加实施例2得到的入双（间甲酚）碳酸酯48.4克，加入三氯乙烯150克溶解，另外加入氯化铝66.5克，降温至10℃，搅拌下滴加氯代异丙烷39.3克，滴加完毕后继续反应2小时，反应结束后将其缓慢倒入冰水，使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性，有机相使用无水氯化钙干燥，蒸除溶剂得粗品59.8克，收率91.2%，直接用于下一步反应。
实施例5
250ml三口瓶中加入实施例1得到的双（间甲酚）碳酸酯48.4克，加入二氯甲烷200克溶解，另外加入氯化锌54.4克，降温至20℃，搅拌下滴加氯代异丙烷39.3克，滴加完毕后升温至40℃继续反应3小时，反应结束后将其缓慢倒入冰水，使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性，有机相使用无水氯化钙干燥，蒸除溶剂得粗品53.1克，收率81%，直接用于下一步反应。
实施例6
250ml三口瓶中加入双（间甲酚）碳酸酯48.4克，加入二氯甲烷200克溶解，另外加入氯化锌54.4克，降温至20℃，搅拌下滴加氯代异丙烷47.1克，滴加完毕后升温至40℃继续反应2.5小时，反应结束后将其缓慢倒入冰水，使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性，有机相使用无水氯化钙干燥，蒸除溶剂得55.8克，收率85%，直接用于下一步反应。
实施例7
250ml三口瓶中加入实施例3得到的中间体27克，依次加入氢氧化钠7克，甲醇150克，水15克，20℃下搅拌3小时，蒸除甲醇，剩余粘稠物使用90-120℃沸点石油醚重结晶得白色粉末产物10.3克，含量97.4%，收率83.7%。
实施例8
250ml三口瓶中加入例4中间体27克，依次加入氢氧化钠7克，水150克，升温至70℃下搅拌1小时，加入乙酸乙酯160克萃取，用稀盐酸洗至中性，有机相蒸除溶剂所得粘稠物使用90-120℃沸点石油醚重结晶得白色粉末产物9.4克，含量98.5%，收率76.4%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，所述方法包括：以间甲苯酚为原料，先用三光气将酚羟基酯化得到相应的碳酸酯，然后傅克异丙基化，最后碱解脱去保护基得到产品。
2.根据权利要求1所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)间甲苯酚与碱在水中于5-20℃条件下反应得到中间体A，所述碱与间甲苯酚的摩尔比为1-2:1；
(2)中间体A和三光气在有机溶剂A中，于20-50℃和碱性条件下反应，反应完后降温，取有机相分离得到中间体B，所述三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0：1；
(3)中间体B、催化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中，于5-15℃条件下反应，反应完成后加水，取有机相分离得到中间体C，所述异丙基化试剂、催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1；
(4)中间体C在碱性条件下水解得到产品，水解温度为50-90℃。
3.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，加入有机碱使反应体系为碱性，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三叔胺、吡啶和哌啶中的一种或几种，所述有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%。
4.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、苯和甲苯中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述催化剂B选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌或氯化锡。
6.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述异丙基化试剂选自氯代异丙烷、丙烯、异丙醇、溴代异丙烷或碘代异丙烷。
7.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述异丙基化试剂为氯代异丙烷。
8.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、二硫化碳、三氯乙烯和硝基苯中的一种或几种。
9.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，水解反应的溶剂为水或水与醇的混合溶剂，水解反应的pH值为10-14。
10.根据权利要求1所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)在碱溶液中滴加间甲苯酚，于5-20℃条件下反应得到中间体A，所述碱与间甲苯酚的摩尔比为1-2:1；
(2)在中间体A溶液中加入有机碱，有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%，滴加溶解有三光气的有机溶剂A，滴加完成后于20-50℃条件下反应1-2小时，反应完后降温，取有机相并洗涤和干燥，蒸除溶剂后结晶、干燥得到中间体B；所述三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0：1；
(3)在有机溶剂B中加入中间体B和催化剂B，滴加氯代异丙烷，于5-15℃条件下反应1-4小时，反应完成后加入冰水，取有机相并洗涤和干燥，蒸除溶剂得中间体C；所述氯代异丙烷、催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1，所述催化剂B选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌或氯化锡；
(4)中间体C在pH值为10-14和温度为50-90℃条件下水解反应1-4小时，反应完成后萃取，取有机相并洗涤，蒸除萃取剂后重结晶得到产品。
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