JP3487081B2 - 芳香族アミド化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な下記式（７）で示される芳香族アミド化合物の工
業的に有利な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平３−９５１４４号公報には、ｐ−
オキシ安息香酸エステル、１−ハロゲノ−４−フェニル
ブタン及びアセチルアミノフェノール類を用いる２−ア
セチル−６−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイ
ル〕アミノフェノールの製造法が記載されている。しか
しながら、より具体的に記載された実施例における目的
物の収率は、必ずしも充分ではなく、また、それぞれの
工程における操作条件についても工業的製法として必ず
しも満足なものとは言い難く、さらなる改良が望まれて
いた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、下記
式（７）で示される芳香族アミド化合物の工業的により
有利な製造法を開発することにある。

【０００４】本発明者らは、上記課題を解決するため鋭
意検討した結果、ｐ−オキシ安息香酸エステル、１−ハ
ロゲノ−４−フェニルブタン及びアセチルアミノフェノ
ール類を用いる２−アセチル−６−〔４−（４−フェニ
ルブトキシ）ベンゾイル〕アミノフェノールの製造法に
おいて、各工程における溶媒を芳香族炭化水素系溶媒に
統一し、かつ塩基性化合物の存在下に行う下記式（３）
で示されるエーテル類の製造工程において、特定の化合
物を共存させることにより、目的化合物が高収率で得ら
れるのみならず、各工程における後処理等の操作が大幅
に簡素化できることを見出し本発明に至った。

【０００５】すなわち、本発明は、一般式（１） （式中、Ｒは、分岐していてもよい低級アルキル基を示
す。）で示される安息香酸エステル類と一般式（２） （式中、Ｘ¹ はハロゲン原子を示す。）で示されるハロ
アルキルベンゼンとを、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンから選ばれる少なく
とも１種の非プロトン性極性化合物および塩基性物質の
存在下に、芳香族炭化水素系溶媒中で反応させて一般式
（３） （式中、Ｒは、前記と同じ意味を表す。）で示されるエ
ーテル類を得、該芳香族炭化水素系溶媒中のエーテル類
を、水の存在下、アルカリで加水分解後、酸析して式
（４） で示される安息香酸類を得、芳香族炭化水素系溶媒中の
安息香酸類にハロゲン化剤を反応させ、一般式（５） （式中、Ｘ² は、ハロゲン原子を示す。）で示される酸
ハロゲン化物を得、芳香族炭化水素系溶媒中の酸ハロゲ
ン化物と式（６） で示される芳香族アミンとを反応させることを特徴とす
る式（７） で示される芳香族アミド化合物の製造法およびその中間
体の製造法を提供するものである。 尚、本発明で得ら
れる芳香族アミド化合物（７）は、例えば、特開平３−
９５１４４号公報に記載の方法により下記式で示される
化合物に導くことができ、該化合物はアレルギー性の各
種疾患の治療剤として有用である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。 〔エーテル類（４）製造工程〕安息香酸エステル類
（１）とハロアルキルベンゼン（２）とを、塩基性物質
および非プロトン性極性化合物の存在下に、芳香族炭化
水素溶媒中で反応させることによりエーテル類（３）が
得られる。安息香酸エステル類（１）およびエーテル類
（３）のＲとしては、具体的にはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル等の分岐していてもよい低級ア
ルキル基が挙げられる。 また、ハロアルキルベンゼン
（２）のＸ¹ としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン原子が挙げられる。

【０００７】本発明に用いられる芳香族炭化水素系溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素から主
になる溶媒が挙げられる。また、工業的には操作性など
の点で同一種類の溶媒で統一して行うことがより好まし
い。かかる溶媒の使用量は、ハロアルキルベンゼン
（２）に対し通常は、１〜１０重量倍、好ましくは１〜
５重量倍である。塩基性物質としては、例えば、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属の水素化物；水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化バリウム、等のアルカリ金属、アルカリ
土類金属の水酸化物、水酸化鉄；炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウ
ム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の
炭酸水素塩が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられる。塩基性物質の量
は、安息香酸エステル類（１）に対して、通常、１〜５
モル倍、好ましくは、１〜３モル倍である。

【０００８】この工程においては、上記塩基性物質と共
に、非プロトン性極性化合物を共存させることにより、
反応速度を著しく促進することができる。かかる非プロ
トン性極性化合物としては、例えば、ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシド類、スルホラン等のスルホン類、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のホルムアミド類、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド等のホスホリルアミド類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ポ
リエチレングリコール等のエーテル類が挙げられる。好
ましくは、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドンが挙げられる。また、これらは、
２種類以上を組み合わせて用いてもよい。かかる非プロ
トン性極性化合物の使用量は、反応速度の点から通常
は、ハロアルキルベンゼン（２）に対して、０．１モル
倍以上、好ましくは０．２モル倍以上、さらに好ましく
は０．４モル倍以上であり、後処理または次工程以降に
おいて必要に応じ水洗を行う場合における有機層と水層
との分液性の点から通常は５モル倍程度以下であり、好
ましくは３モル倍程度以下、さらに好ましくは２モル倍
程度以下である。

【０００９】この反応の反応温度の上限は用いる溶媒の
沸点によって決まる場合もあるが、通常、−５０〜１５
０℃、好ましくは−３０〜１１０℃の範囲である。反応
時間は特に制限されず、安息香酸エステル類（２）また
はハロアルキルベンゼン（３）の消失をもって反応終了
とすることができる。

【００１０】反応終了後、得られた反応混合物をそのま
ま次の反応に用いることもできるが、通常は、反応混合
物を水で洗浄することにより、塩基性化合物、生成する
塩、非プロトン性極性化合物等を除去した後に次の反応
に用いる。エーテル類（３）は通常は単離することな
く、芳香族炭化水素系溶媒の溶液として次工程に供され
るが、単離することもできる。

【００１１】〔安息香酸類（４）製造工程〕上記工程で
得られた芳香族炭化水素系溶媒中のエーテル類（３）
を、水の存在下、アルカリで加水分解後、酸析すること
により安息香酸類（４）が得られる。用いられるアルカ
リとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム、水
酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等の無機
塩基が挙げられる。かかるアルカリの使用量は、エーテ
ル類（３）に対して通常１当量倍以上である。 使用さ
れる水は通常は前記アルカリの水溶液の形態で添加され
る。水の量はエーテル類（３）に対し通常、０．２〜１
０重量倍であり、好ましくは０．５〜５重量倍である。

【００１２】この工程においては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等のアルコール類を添加することに
より、反応が著しく促進されることから好ましい。 か
かるアルコール類の量は、エ−テル類（３）に対して通
常、０．１〜５重量倍程度である。

【００１３】この反応の反応温度の上限は用いる溶媒の
沸点によって決まる場合もあるが、反応温度は通常、−
３０〜２００℃、好ましくは−２０〜１５０℃の範囲で
ある。反応時間は、特に制限されず、エーテル類（３）
の消失をもって反応終了とすることができる。 また、
アルコール類を添加した場合には、アルコールを留去さ
せながら、加水分解反応を進行させてもよいし、加水分
解後にアルコール類を留去させてもよい。勿論、アルコ
ール類を留去することなく、次の工程に供することもで
きる。ここで生成した安息香酸類（４）の塩は、硫酸、
塩酸等の添加により水層を酸性にすることで有機層に抽
出され、通常は共沸、脱水剤処理等の脱水処理後、安息
香酸類（４）の芳香族炭化水素系溶媒液として、次の工
程に用いられるが、単離することもできる。

【００１４】〔酸ハロゲン化物（５）製造工程〕上記で
得られた芳香族炭化水素系溶媒中の安息香酸類（４）に
ハロゲン化剤を反応させることにより酸ハロゲン化物
（５）が得られる。酸ハロゲン化物（５）のＸ² として
は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ
る。 安息香酸類（４）の酸ハロゲン化反応には、通常
の方法が用いられる。この反応に用いられるハロゲン化
剤は、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、スルフリ
ルクロリド等のチオニルハライド、スルフリルハライ
ド；五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リ
ン、三ヨウ化リン等のリンのハロゲン化物、または、ホ
スゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等のホスゲン化合物
などが挙げられる。かかるハロゲン化剤の使用量は、安
息香酸類（４）に対して通常１当量倍以上である。

【００１５】かかる酸ハロゲン化反応には、触媒量の有
機塩基を添加することが好ましい。かかる有機塩基とし
てはジメチルホルムアミド、またはピリジン類が挙げら
れる。ピリジン類としては、無置換のピリジンの他に、
ピコリン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチル
ピリジン、ターシャリーブチルピリジンのようなモノア
ルキル置換ピリジン類、２，３−ジメチルピリジン、
２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジ
ン、２，６−ジメチルピリジン、３，５−ジメチルピリ
ジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジイ
ソプロピルピリジン、２，６−ジターシャリーブチルピ
リジンなどのジアルキルピリジン類が挙げられる。かか
る有機塩基の添加量は、安息香酸類（４）に対し、通
常、０．００５〜０．５当量倍であり、好ましくは０．
００５〜０．１当量倍である。

【００１６】この反応の反応温度の上限は用いる溶媒の
沸点によって決まる場合もあるが、反応温度は、通常、
−８０〜１５０℃、好ましくは−３０〜１００℃の範囲
である。反応時間は特に制限されず、安息香酸類（４）
の消失をもって反応終了とすることができる。得られた
酸ハロゲン化物（５）の芳香族炭化水素系溶媒液は、必
要により余剰のハロゲン化剤を留去等により除去後、酸
ハロゲン化物（５）として単離することなく次のアミド
化反応に供されるが、単離することもできる。

【００１７】〔芳香族アミド化合物製造工程〕上記で得
られた芳香族炭化水素系溶媒中の酸ハロゲン化物（５）
と芳香族アミン（６）とを反応させることにより芳香族
アミド化合物（７）が得られる。 用いられる芳香族ア
ミン（６）としては、フリーのアミンでもよく、また酸
付加塩であってもよい。本発明においてはこのフリーの
アミンまたはその酸付加塩を併せて、便宜的に単に芳香
族アミン（６）ということがある。かかる酸付加塩とし
ては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のような無機酸塩、または
酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げ
られる。芳香族アミン（６）の使用量は酸ハロゲン化物
（５）に対して通常、０．２〜５モル倍、好ましくは
０．５〜２モル倍である。

【００１８】酸ハロゲン化物（５）と芳香族アミン
（６）との反応は、酸ハロゲン化物（５）の芳香族炭化
水素系溶媒液に芳香族アミン（６）またはその芳香族炭
化水素系溶媒液を添加する方法、芳香族アミン（６）ま
たはその芳香族炭化水素系溶媒液に酸ハロゲン化物
（５）の芳香族炭化水素系溶媒液を添加する方法、両者
を同時に添加する方法等種々の方法が採用できる。副反
応を抑制するという点においては、芳香族アミン（６）
またはその芳香族炭化水素系溶媒液に酸ハロゲン化物
（５）の芳香族炭化水素系溶媒液を添加する方法及び両
者を同時に添加する方法が好ましい。

【００１９】本反応においては、必要に応じ脱酸剤を用
いることができる。かかる脱酸剤としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、水酸化鉄等の
鉄族金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類
金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属の炭酸水素塩が挙げられる。脱酸剤の
使用量は、安息香酸類（４）に対して通常、１〜１０当
量倍でり、好ましくは１〜５当量倍である。脱酸剤を使
用する場合には反応は、通常は、芳香族アミン（６）の
芳香族炭化水素系溶媒液に酸ハロゲン化物（５）の芳香
族炭化水素系溶媒液および脱酸剤を添加することにより
行われる。脱酸剤の添加は、酸ハロゲン化物（５）の添
加の前または後のどちらでもよく、または、酸ハロゲン
化物（５）の添加と同時であってもよい。また、その反
応系のｐＨが高くなりすぎない限り、脱酸剤を水溶液の
形態で使用することも可能である。具体的には、たとえ
ば酸ハロゲン化物（５）と脱酸剤の水溶液とを併注する
ことによって反応系のｐＨを７以下に保持する方法や、
酸ハロゲン化物（５）添加後に脱酸剤の水溶液を添加す
る方法を挙げることができる。

【００２０】この反応の反応温度の上限は用いる溶媒の
沸点によって決まる場合もあるが、反応温度は、通常、
−８０〜２００℃であり、好ましくは−３０〜１００
℃、より好ましくは３０〜６０℃の範囲である。反応時
間は特に制限されず、酸ハロゲン物（５）または芳香族
アミン（６）の消失をもって反応終了とすることができ
る。

【００２１】反応終了後、通常の分離手段、例えば抽
出、分液、濃縮等の操作により、芳香族アミド化合物
（７）を収率良く得ることができ、必要に応じて再結晶
等により精製することもできる。また、濃縮等の単離操
作を行わず、芳香族炭化水素系溶媒の溶液で、たとえば
目的とする医薬品の中間体として使用してもよい。

【００２２】

【発明の効果】本発明で得られる芳香族アミド化合物
（７）は、医薬中間体として有用な化合物であり、本発
明の方法により該化合物を優れた収率でかつ工業的に有
利に製造することができる。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。なお、各反応における反応終了の確認は高速
液体クロマトグラフィー（面積百分率法）にていずれか
の原料の消失をもって行った。純度測定は高速液体クロ
マトグラフィー（内部標準法）にて行った。ただし酸ハ
ロゲン化物（５）についてはいずれもアニリンにより誘
導体化した後、分析した。

【００２４】（実施例１） ４−フェニル−１−ブロモブタン（５０．０ｇ）、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（３９．３ｇ）、無水炭
酸カリウム（４８．７ｇ）、スルホラン（４２．２ｇ）
およびトルエン（１００ｇ）を仕込み、９５℃で９時間
反応させた。反応終了後、水で洗浄、分液し水層を除去
後、メタノール（５０ｇ），２７％水酸化ナトリウム水
溶液（８２．０ｇ）を加え、還流下（７０〜７５℃）に
２時間反応させた。反応終了後、硫酸を加え水層を酸性
にし、分液により水層を除去後、有機層からトルエンを
加熱下に一部留去し、４−（４−フェニル−１−ブトキ
シ）安息香酸のトルエン溶液（１２３．５ｇ、純度１０
０％換算量６２．４ｇ）を得た。純収率９８．４％。

【００２５】 上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶液（９２．８
ｇ、純度１００％換算量４６．９ｇ）にジメチルホルム
アミド（０．２ｇ）を加え、６５〜７５℃まで昇温し
た。この溶液に塩化チオニル（２２．５ｇ）を同温度範
囲で１５分間で滴下し、３０分間保温した。反応終了
後、塩化チオニルを減圧留去し、４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液（７
９．３ｇ）を得た。このトルエン溶液は精製することな
く次の反応に用いた。

【００２６】 トルエン（１６０ｇ）と３−アミノ−
２−ヒドロキシアセトフェノン（以下、ＡＨＡと略
す。）の硫酸塩（分子量249.3 、４２．３ｇ）を仕込
み、４０℃まで昇温した。この温度でこの溶液に、上記
で得られた４−（４−フェニル−１−ブトキシ）ベン
ゾイルクロリドのトルエン溶液（７９．３ｇ）と炭酸ナ
トリウム水溶液〔４−（４−フェニル−１−ブトキシ）
安息香酸に対し、１．６当量倍〕を同時に１時間かけて
滴下し、同温度で２時間保温した。反応終了後、塩酸を
用いて中和し、有機層を水で洗浄、分液した後、０℃ま
で冷却、保温して結晶化することにより３−（４−（４
−フェニル−１−ブトキシ）−ベンゾイル）−アミノ−
２−ヒドロキシ−アセトフェノン（６６．８ｇ）を得
た。純収率９７．３％（対ＡＨＡ・硫酸塩）、純度９
９．８％。

【００２７】（実施例２） ４−フェニル−１−ブロモブタン（３０．１ｇ）、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７．８ｇ），無水炭
酸カリウム（２９．１ｇ）、ジメチルスルホキシド（１
１．０ｇ）およびトルエン（１２０ｇ）を仕込み、還流
下（115 〜120 ℃）で６時間反応させた。反応終了後、
水で洗浄、分液し、水層を除去後、メタノール（３０
ｇ）、２７％水酸化ナトリウム水溶液（４１．８ｇ）を
加え、還流下（７０〜７５℃）に３時間反応させた。反
応終了後、硫酸を加え水層を酸性にし、分液により水層
を除去後、有機層からトルエンを加熱下に一部留去し、
４−（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸のトルエ
ン溶液（７４．２ｇ、純度１００％換算量３７．１ｇ）
を得た。純収率９７．２％。

【００２８】 上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶液（４６．６
ｇ、純度１００％換算量２３．３ｇ）にジメチルホルム
アミド（０．１ｇ）を加え、６５〜７５℃まで昇温し
た。この溶液に塩化チオニル（１１．２ｇ）を同温度範
囲で１５分間で滴下し、３０分間保温した。反応終了
後、塩化チオニルを減圧留去し、４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液（４
１．１ｇ）を得た。このトルエン溶液は精製することな
く次の反応に用いた。

【００２９】 トルエン（８０ｇ）と３−アミノ−２
−ヒドロキシアセトフェノン（ＡＨＡ）・塩酸塩（分子
量187.6 、１５．９ｇ）を仕込み、４０℃まで昇温し
た。この温度でこの溶液に、上記で得られた４−（４
−フェニル−１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトル
エン溶液（４１．１ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液〔４−
（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸に対し、１．
２当量倍〕を同時に１時間かけて滴下し、同温度で２時
間保温した。反応終了後、塩酸を用いて中和し、有機層
を水で洗浄、分液した後、０℃まで冷却、保温して結晶
化することにより３−（４−（４−フェニル−１−ブト
キシ）−ベンゾイル）−アミノ−２−ヒドロキシ−アセ
トフェノン（３３．４ｇ）を得た。純収率９６．９％
（対ＡＨＡ・塩酸塩）、純度９９．６％。

【００３０】（実施例３） ４−フェニル−１−ブロモブタン（３０．０ｇ）、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（２３．７ｇ）、無水炭
酸カリウム（２９．３ｇ）、ジメチルスルホキシド
（５．５ｇ）およびトルエン（６０ｇ）を仕込み、還流
下（115 〜120 ℃）で６．５時間反応させた。反応終了
後、水で洗浄、分液し水層を除去後、メタノール（３
０．６ｇ）、２７％水酸化ナトリウム水溶液（４１．８
ｇ）を加え、還流下（７０〜７５℃）に１時間反応させ
た。反応終了後、硫酸を加え水層を酸性にし、分液によ
り水層を除去後、有機層からトルエンを一部留去し、４
−（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン
溶液（７３．８ｇ、純度１００％換算量３６．５ｇ）を
得た。純収率９５．８％。

【００３１】 上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶液（４６．８
ｇ、純度１００％換算量２３．１ｇ）にジメチルホルム
アミド（０．１ｇ）を加え、６５〜７５℃まで昇温し
た。この溶液に塩化チオニル（１１．０ｇ）を同温度範
囲で１５分間で滴下し、３０分間保温した。反応終了
後、塩化チオニルを減圧留去し、４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液（４
０．７ｇ）を得た。このトルエン溶液は精製することな
く次の反応に用いた。

【００３２】 トルエン（８０ｇ）とＡＨＡ・硫酸塩
（２１．３ｇ）を仕込み、４０℃まで昇温した。この温
度でこの溶液に、上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液
（４０．７ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液〔４−（４−フ
ェニル−１−ブトキシ）安息香酸に対し、１．６当量
倍〕を同時に１時間かけて滴下し、同温度で２時間保温
した。反応終了後、塩酸を用いて中和し、有機層を水で
洗浄、分液した後、０℃まで冷却、保温して結晶化する
ことにより３−（４−（４−フェニル−１−ブトキシ）
−ベンゾイル）−アミノ−２−ヒドロキシ−アセトフェ
ノン（３３．６ｇ）を得た。純収率９５．２％（対４−
（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸）、純度９
８．５％。

【００３３】（実施例４） ４−フェニル−１−ブロモブタン（３０．０ｇ）、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７．７ｇ）、無水炭
酸カリウム（２９．３ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン（１４ｇ）およびトルエン（１２０ｇ）を仕込み、還
流下（115 〜120℃）で１０時間反応させた。反応終了
後、水で洗浄、分液し水層を除去後、メタノール（３０
ｇ），２７％水酸化ナトリウム水溶液（４１．９ｇ）を
加え、還流下（７０〜７５℃）に３時間反応させた。反
応終了後、硫酸を加え水層を酸性にし、分液により水層
を除去後、有機層からトルエンを加熱下に一部留去し、
４−（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸のトルエ
ン溶液（７６．０ｇ、純度１００％換算量３７．６ｇ）
を得た。純収率９８．９％。

【００３４】 上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶液（４６．６
ｇ、純度１００％換算量２３．１ｇ）にジメチルホルム
アミド（０．１ｇ）を加え、６５〜７５℃まで昇温し
た。この溶液に塩化チオニル（１１．３ｇ）を同温度範
囲で１５分間で滴下し、３０分間保温した。反応終了
後、塩化チオニルを減圧留去し、４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液（４
１．４ｇ）を得た。このトルエン溶液は精製することな
く次の反応に用いた。

【００３５】 トルエン（８０ｇ）とＡＨＡ・塩酸塩
（１６．０ｇ）を仕込み、４０℃まで昇温した。この温
度でこの溶液に、（２）で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液
（４１．４ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液〔４−（４−フ
ェニル−１−ブトキシ）安息香酸に対し、１．３当量
倍〕を同時に１時間かけて滴下し、同温度で２時間保温
した。反応終了後、塩酸を用いて中和し、有機層を水で
洗浄、分液した後、０℃まで冷却、保温して結晶化する
ことにより３−（４−（４−フェニル−１−ブトキシ）
−ベンゾイル）−アミノ−２−ヒドロキシ−アセトフェ
ノン（３２．１ｇ）を得た。純収率９３．３％（対ＡＨ
Ａ・塩酸塩）、純度９９．１％。

【００３６】（実施例５） ４−フェニル−１−ブロモブタン（３８．２ｇ）、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９．９ｇ），無水炭
酸カリウム（３７．１ｇ）、スルホラン（１２．９ｇ）
およびトルエン（７６．２ｇ）を仕込み、還流下（115
〜120 ℃）８時間反応させた。反応終了後、水で洗浄、
分液し水層を除去後、メタノール（１９．１ｇ），２７
％水酸化ナトリウム水溶液（３９．６ｇ）を加え、還流
下（７０〜７５℃）１．５時間反応させた。反応終了
後、硫酸を加え水層を酸性にし、分液により水層を除去
後、有機層からトルエンを加熱下に一部留去し、４−
（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶
液（２１６．０ｇ、純度１００％換算量４７．３ｇ）を
得た。純収率９７．６％。

【００３７】 上記で得られた４−（４−フェニル
−１−ブトキシ）安息香酸のトルエン溶液（２１６．０
ｇ、純度１００％換算量４７．３ｇ）にジメチルホルム
アミド（０．２ｇ）を加え、６５〜７５℃まで昇温し
た。この溶液に塩化チオニル（２２．４ｇ）を同温度範
囲で１５分かけて滴下し、１時間保温した。反応終了
後、塩化チオニルを減圧留去し、４−（４−フェニル−
１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン溶液（１
４６．５ｇ）を得た。このトルエン溶液は精製すること
なく次の反応に用いた。

【００３８】 トルエン（１６２．０ｇ）とＡＨＡ・
硫酸塩（４３．３ｇ）を仕込み、４５℃まで昇温した。
この温度でこの溶液に、上記で得られた４−（４−フ
ェニル−１−ブトキシ）ベンゾイルクロリドのトルエン
溶液（１４６．５ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（４−
（４−フェニル−１−ブトキシ）安息香酸に対し、１．
６当量倍）を同時に１時間かけて滴下し、同温度で２時
間保温した。反応終了後、硫酸を用いて中和し、有機層
を水で洗浄、分液した後、０℃まで冷却、保温して結晶
化することにより、３−（４−（４−フェニル−１−ブ
トキシ）−ベンゾイル）−アミノ−２−ヒドロキシ−ア
セトフェノン（６８．８ｇ）を得た。純収率（上記工程
から通算）９６．７％（対４−（４−フェニル−１−
ブトキシ）安息香酸）、純度９９．６％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村田 弘一 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友 化学工業株式会社内 (56)参考文献 特開 平３−95144（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−25819（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 231/02 C07C 235/56 C07C 69/92 C07C 65/21

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒは、分岐していてもよい低級アルキル基を示
   す。）で示される安息香酸エステル類と一般式（２） （式中、Ｘ¹ はハロゲン原子を示す。）で示されるハロ
   アルキルベンゼンとを、ジメチルスルホキシド、スルホ
   ラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンから選ばれる少なく
   とも１種の非プロトン性極性化合物および塩基性物質の
   存在下に、芳香族炭化水素系溶媒中で反応させて一般式
   （３） （式中、Ｒは、前記と同じ意味を表す。）で示されるエ
   ーテル類を得、該芳香族炭化水素系溶媒中のエーテル類
   を、水の存在下、アルカリで加水分解後、酸析して式
   （４） で示される安息香酸類を得、芳香族炭化水素系溶媒中の
   安息香酸類にハロゲン化剤を反応させ、一般式（５） （式中、Ｘ² は、ハロゲン原子を示す。）で示される酸
   ハロゲン化物を得、芳香族炭化水素系溶媒中の酸ハロゲ
   ン化物と式（６） で示される芳香族アミンとを反応させることを特徴とす
   る式（７） で示される芳香族アミド化合物の製造法。
2. 【請求項２】芳香族炭化水素系溶媒が、同一種類である
   請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】一般式（３）で示されるエーテル類を含む
   芳香族炭化水素系溶媒を水洗した後に加水分解すること
   を特徴とする請求項１または２に記載の製造法。
4. 【請求項４】加水分解を、アルコール類の存在下に行う
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の
   製造法。
5. 【請求項５】一般式（５）で示される酸ハロゲン化物と
   一般式（６）で示される芳香族アミンとの反応を３０〜
   ６０℃の温度範囲で行う請求項１〜４のいずれか１項に
   記載の製造法。
6. 【請求項６】前記一般式（１）で示される安息香酸エス
   テル類と前記一般式（２）で示されるハロアルキルベン
   ゼンとを、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メ
   チル−２−ピロリドンから選ばれる少なくとも１種の非
   プロトン性極性化合物および塩基性物質の存在下に、芳
   香族炭化水素系溶媒中で反応させることを特徴とする前
   記一般式（３）で示されるエーテル類の製造法。