JP4028945B2 - ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの新規な製造方法、その中間体化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩、該中間体化合物の製造方法、並びに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法に関する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である後述の化合物（Ａ）の製造用中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
本発明におけるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である下式
【０００３】
【化１１】
【０００４】
で表される化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号に記載の方法により、当該中間体を経由して化合物（Ａ）へと導くことができる。
【０００５】
ＷＯ９７／４００２９号にはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法として、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）とを反応させることによる製造方法が記載されており、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは医薬品の中間体として重要である。
【０００６】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法として、例えば特開平３−９５１５７号公報およびＷＯ９７／４００２９号に、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製されたグリニャール試薬と２−ブロモピリジンとを、触媒として［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドを用いて反応させる方法が記載されている。しかしながら、上記の製造方法では反応試薬である、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールおよび２−ブロモピリジンは比較的高価であり、さらに触媒である［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドは極めて高価であり、工業的に入手も困難である。このため、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造する方法の開発が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造し得る方法を提供することである。また、本発明の目的は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを製造するための中間体を提供することである。さらに、本発明の目的は、該中間体を製造する方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩が、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤とを反応させることにより得られる製造方法を見出した。さらに２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩をヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることにより、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【００１０】
【化１２】
【００１１】
で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、式（ＩＩ）
【００１２】
【化１３】
【００１３】
で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１４】
【００１５】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、
（２）式（Ｉ）
【００１６】
【化１５】
【００１７】
で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩および／または式（ＩＩ）
【００１８】
【化１６】
【００１９】
で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１７】
【００２１】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、
（３）２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、
（４）２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩、
（５）式（ＩＶ）
【００２２】
【化１８】
【００２３】
（式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホン酸残基を表す）
で表される２−（４−トリル）ピリジンの塩を臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩の製造方法、
（６）Ｘがハロゲン原子である、上記（５）の製造方法、
（７）臭素化剤が臭素であることを特徴とする、上記（５）の製造方法、
（８）上記（１）または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させ、式（Ｖ）
【００２４】
【化１９】
【００２５】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンとし、さらにこれを式［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２６】
【化２０】
【００２７】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法、および
（９）上記（１）または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを式［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２８】
【化２１】
【００２９】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法に関する。
【００３０】
新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩の製造において、２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態にせずに臭素化を行うと、一旦生成した置換ベンジルブロマイドが分子内にある窒素原子と反応し、目的以外の生成物を得ることになる。そこで、本発明者らは２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態とし臭素化を行うことにより、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩が、目的以外の生成物を生成することなく得られることを見出した。
【００３１】
【発明の実施の形態】
本発明について、以下に詳細に説明する。
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）の製造方法
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩のうち少なくとも１つをヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることにより得ることができる。詳細には、反応溶媒中、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩のうち少なくとも１つに、水およびヘキサメチレンテトラミンを加え、加熱攪拌することにより、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを得ることができる。また、必要に応じて、塩基性物質（例えば、酢酸ナトリウムなど）をヘキサメチレンテトラミン１ｍｏｌに対して、０．５〜２．０ｍｏｌ加えてもよい。
【００３２】
水は、反応試薬以外にも溶媒としても機能し、反応試薬として、臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して２〜１０倍重量、好ましくは４〜６倍重量用い、１０倍重量を越える量の水は、反応溶媒として用いることになる。
【００３３】
水以外の反応溶媒としては、エタノール、酢酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。水および水以外の反応溶媒の単独溶媒、並びにこれらの混合溶媒を反応溶媒として用いることができ、好ましい混合溶媒として酢酸水溶液が挙げられる。反応溶媒の使用量は臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して、２〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量である。
【００３４】
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して、等ｍｏｌ〜１５倍ｍｏｌ、好ましくは２倍ｍｏｌ〜１０倍ｍｏｌ、より好ましくは３倍ｍｏｌ〜１０倍ｍｏｌである。
【００３５】
反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点までの範囲、好ましくは８５〜９５℃である。
【００３６】
反応時間は、１〜８時間、好ましくは１〜３時間である。
【００３７】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの単離は、通常の操作、例えば抽出、蒸留、およびカラムクロマトグラフィーなどにより行うことができる。例えば、反応後の系内にある酸性物質を中和した後、抽出することにより４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが得られる。また抽出後、亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸水素塩、またはピロ亜硫酸ナトリウムを用いて、水または水と低級アルコールもしくは酢酸エチルとの混合溶媒中、結晶性の、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素塩として得ることもできる。得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素塩は、酸性またはアルカリ性の水溶液と接触することにより、元の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに再生することができ、これを利用して精製することができる。
【００３８】
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン（Ｉ）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（ＩＩ）、およびその塩の製造方法
上記の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造における原料化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン（以下、モノブロモ体ともいう）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（以下、ジブロモ体ともいう）、およびその塩は新規な化合物であり、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤とを反応させることにより得ることができる。詳細には、例えば２−（４−トリル）ピリジンの塩と溶媒との混合物に、加熱しながら臭素化剤を添加することにより、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩を、また必要によりジブロモ体の塩を適当に処理して遊離塩基の形態のジブロモ体を得ることができる。モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩の分離は、再結晶などの精製手段により行うことができる。あるいは、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩の混合物を遊離塩基の形態にした後、カラムクロマトグラフィーなどによる精製を行うことによって、モノブロモ体とジブロモ体とに分離することができる。臭素化剤を多く用いるとモノブロモ体はジブロモ体へと変換され、ジブロモ体の生成物中での割合は多くなる。また、必要に応じて、反応系内に生成する臭化水素酸を、窒素ガスを導入することにより取り除くことができる。２−（４−トリル）ピリジンの塩の形成は、臭素化の前に調製しておいても、臭素化と同じ反応系内で調製してもどちらでもよい。
【００３９】
モノブロモ体の塩およびジブロモ体の塩における塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００４０】
式（ＩＶ）におけるＸは、ハロゲン原子またはスルホン酸残基を表し、ハロゲン原子としては、好ましくは塩素および臭素が挙げられ、スルホン酸残基としては、好ましくは硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの残基が挙げられ、Ｘとしてより好ましくは、塩素、ベンゼンスルホン酸残基が挙げられる。
【００４１】
２−（４−トリル）ピリジンの塩を形成する方法は、特に限定はなく、例えば臭素化の前に調製する場合、２−（４−トリル）ピリジンの溶液に無機酸または有機酸を種々な形態で添加する方法などが挙げられる。該反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールなどの炭素数１〜３の低級アルコール溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
【００４２】
該反応溶媒の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、１〜６倍重量、好ましくは３〜４倍重量である。
【００４３】
２−（４−トリル）ピリジンの塩形成における無機酸としては、特に限定はなく、好ましくは塩酸および臭化水素酸が挙げられる。
【００４４】
２−（４−トリル）ピリジンの塩形成における有機酸としては、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはベンゼンスルホン酸が挙げられる。また、これら有機酸の水和物または水溶液を使用してもよい。
【００４５】
該無機酸および有機酸の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、０．５〜１．５倍ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１倍ｍｏｌである。
【００４６】
また、２−（４−トリル）ピリジンの塩を臭素化と同じ反応系内で調製する場合、臭素化の際に発生する臭化水素酸により２−（４−トリル）ピリジン臭化水素酸塩を得ることができる。
【００４７】
上記の様にして得られた２−（４−トリル）ピリジンの塩の臭素化反応について、以下に説明する。
臭素化反応における臭素化剤として、例えば臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミドが挙げられ、好ましくは臭素が挙げられる。
【００４８】
該臭素化剤の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌ、好ましくは１．３〜２．３倍ｍｏｌ、より好ましくは１．４〜２．３倍ｍｏｌである。
【００４９】
臭素化反応における反応溶媒として、不活性溶媒を用いるのが好ましく、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンが挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
【００５０】
該反応溶媒の使用量は、特に限定はなく、２−（４−トリル）ピリジン１ｍｏｌに対して、０．２〜１．０Ｌであるのが好ましい。
【００５１】
臭素化反応における反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは１００〜１３０℃である。
【００５２】
臭素化反応における反応時間は、６〜１８時間であり、好ましくは１０〜１４時間である。
【００５３】
反応終了後に生成するモノブロモ体およびジブロモ体は塩の形態をとっており、反応液を中和後、通常の操作、例えば抽出、およびカラムクロマトグラフィーにより単離すると、塩の形態をとっていないモノブロモ体およびジブロモ体が得られる。しかし、モノブロモ体およびジブロモ体を４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成に使用する際には、塩の形態のままでも使用することができるため、中和や単離の手間が省かれるという点から、モノブロモ体の塩および／またはジブロモ体の塩を用いるのが好ましい。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成にモノブロモ体の塩および／またはジブロモ体の塩を使用する際には、反応液から溶媒を留去することなくそのまま次の工程に使用することができる。
【００５４】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン（Ｖ）の製造方法
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させて製造することができる。詳細には、例えばヒドラジンを低級アルコールと混合し、これに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを攪拌下にそのまま添加して反応させるか、または有機溶媒溶液として攪拌下に滴下して反応させることにより行うことができる。この反応は、均一系または均一に近い系で、ヒドラジンを４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して過剰に用いて行うのが好ましい。
【００５５】
ヒドラジンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド１ｍｏｌに対して１〜５倍ｍｏｌ、好ましくは１〜３倍ｍｏｌ用いる。また、本発明においてヒドラジンはヒドラジンヒドラートを用いるのが、経済性および安全性の点から好ましい。
【００５６】
この反応で用いる低級アルコールとして、炭素数１〜３のアルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。該低級アルコールの使用量は特に限定はなく、反応後の液が均一系、または均一に近い系になる量であればよい。例えば、８０％ヒドラジンヒドラートに対して、メタノールを１〜１０倍重量用いるとよい。
【００５７】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを溶解する有機溶媒としては、上記炭素数１〜３の低級アルコール、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族系溶媒、モノクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくは低級アルコールが挙げられる。該有機溶媒としては、操作の煩雑さの点から前工程で抽出に用いた溶媒を用るのが好ましい。該有機溶媒の使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド１重量部に対して、０．５〜２０重量部、好ましくは３〜１０重量部である。
【００５８】
反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点の温度範囲であり、好ましくは常温から５０℃である。
【００５９】
反応は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの滴下終了と同時、または滴下終了後から３時間程度まで保温をすることにより完結する。反応の終了後、得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンは、例えばそのまま減圧下に濃縮後、または特に低級アルコールを留去後、抽出することにより取り出すことができる。抽出に用いる溶媒として、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化芳香族系溶媒（例えば、モノクロロベンゼンなど）が挙げられる。減圧濃縮の際、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの安定剤として少量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）を加えることが好ましい。
【００６０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（ＶＩ）の製造方法
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、例えば▲１▼４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）と反応させること（以下、▲１▼の方法ともいう）により、または▲２▼４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕは前記と同義である）と反応させること（以下、▲２▼の方法ともいう）により製造することができる。
【００６１】
▲１▼の方法について、以下に詳細に説明する。
▲１▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、必要に応じて有機塩基または無機塩基の存在下で、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより行うことができる。有機塩基または無機塩基を反応系に添加することにより、反応速度を速めることができる。また、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００６２】
この反応で用いられる溶媒として、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、モノクロロベンゼン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、ＴＨＦおよびモノクロロベンゼンが好ましい。
【００６３】
該溶媒の使用量は、反応系の攪拌を容易にする量であれば特に限定はなく、例えば４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜５０倍重量が好ましい。
【００６４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜３倍ｍｏｌが好ましい。
【００６５】
この反応において用いる有機塩基または無機塩基は、触媒量から４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して３倍ｍｏｌの量で用いることができる。該有機塩基としては、例えばトリエチルアミン等の第３級アミンが、該無機塩基としては、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられ、通常水溶液の形態で用いられる。
【００６６】
反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは常温から６０℃である。
【００６７】
全反応試薬添加後の反応時間は、３０分間から１２時間であり、好ましくは１〜３時間である。
【００６８】
得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精製することができる。例えば反応液を濃縮後、洗浄することにより精製することができ、また洗浄後、適当な有機溶媒（例えば、トルエンなど）を用いて再結晶をすることにより、さらに精製することができる。
【００６９】
▲２▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、ＷＯ９７／４００２９号に記載の方法、またはこれに準ずる方法によって行うことができる。
▲２▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることにより行うことができる。詳細には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの溶液に、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを添加することによりＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを得ることができる。また、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００７０】
この反応で用いられる溶媒として、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
【００７１】
該溶媒は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して、２〜１０倍重量用いるのが好ましい。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌであり、好ましくは１．２倍ｍｏｌである。
【００７３】
反応温度は、室温から７０℃であり、好ましくは５０℃以下である。
【００７４】
全反応試薬添加後の反応時間は、３０分〜２０時間であり、好ましくは２時間以下である。
【００７５】
得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精製することができる。
【００７６】
本発明の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンの製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１２８９−１２９８（１９９８）などに記載されており、例えば電気化学的に得られるトリルジンクハライドを、ニッケル触媒を用いて２−ハロピリジンと反応させることにより、２−（４−トリル）ピリジンを得ることができる。
【００７７】
本発明の方法により得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、前述の抗ＨＩＶ薬である化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により抗ＨＩＶ薬（Ａ）に誘導することができる。
【００７８】
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００７９】
【実施例】
実施例１
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩の製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン塩酸塩５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１５ｍｌ）を入れ、１１０〜１２０℃に加熱しながら臭素８．５ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）で分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６４．５％で生成していることが確認できた。反応液を冷却し、結晶を析出させて濾取し、少量の冷メタノールで洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ分析から２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩であることを確認した２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）δ：４．８３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００８０】
実施例２
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例１で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩の含まれた反応容器に、ヘキサメチレンテトラミン２５．５ｇ（１８１．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）と脱イオン水（２５ｍｌ）との混合溶媒に溶解させた混合液を室温で加えた。その後、８０〜９０℃の温度範囲で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが収率７９．９％で生成していることが確認できた。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、反応系内の酢酸を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を用いて中和後、トルエン（４０ｍｌ）で抽出し溶媒を減圧下で留去したのち、次の反応に用いた。
【００８１】
実施例３
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に８０％ヒドラジンヒドラート１．５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を入れ攪拌しながら、実施例２で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で１時間攪拌した後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンが収率８５．１％で生成していることが確認できた。反応終了後、反応液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを留去した。析出した粗結晶を一部取り出し乾燥して1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンであることを確認した。残渣にＴＨＦ（６０ｍｌ）を加え、生成物を抽出し実施例４に用いた。
粗結晶融点：６５．７〜６７．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３７００〜３０００，１６３６，１５９０，１４６８，１４３２，１３９４，１１５０，１１１４，９２４，８４０，７７８，７４２，７２６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：５．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）
【００８２】
実施例４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に実施例３で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン２．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、および０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を入れ、攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、３０℃で２０分間で滴下した。その後、反応液を５５〜６０℃に加熱し、３時間激しく攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが収率９３．２％で生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、トルエンを用いて再結晶させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．１ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータを以下に示す。
融点：１６９．２〜１７１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３０８，１７１２，１６１２，１５８６，１５２８，１５１０，１４６８，１４３４，１３９４，１３６０，１３１０，１２４６，１１５８，７８０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ）
【００８３】
実施例５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート１．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍｌ）を入れ、攪拌しながら実施例２で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を２５℃、２０分間で滴下した。さらに、５０℃で２時間攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが定量的に生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．３ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータは、実施例４と同様であった。
【００８４】
実施例６
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン５．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（１８ｍｌ）を加え、１１０〜１２０℃に加熱しながら臭素９．４ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６０．７％で生成していることが確認できた。得られた反応液を冷却し、析出した２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を濾別した。濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロベンゼンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）に付すことにより２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンを収量１．２ｇで得た。1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンであることを確認した。
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ）
【００８５】
実施例７
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例６で得られた２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン１００ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの４つ口フラスコに入れ、クロロベンゼン（０．１ｍｌ）に溶解した。室温で、ヘキサメチレンテトラミン１９２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．２ｍｌ）と脱イオン水（０．２ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は６０．０％であった。
【００８６】
実施例８
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
５０ｍｌのフラスコ中に、実施例６の方法により得られた、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩と２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩とを含む反応液（８．９ｍｍｏｌ分）を入れ、これをクロロベンゼン（５ｍｌ）で懸濁させた。室温で、ヘキサメチレンテトラミン６．４ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）と脱イオン水（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は７０．０％であった。
【００８７】
実施例９
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の製造
水分離器を取りつけた３００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン２０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）、クロロベンゼン（１００ｍｌ）、およびベンゼンスルホン酸１水和物２０．８２ｇ（０．１１８ｍｏl）を仕込み、加熱した。９０℃付近から水が水分離器に留出してきた。このまま水を留出しながら、塔頂の温度が１３１℃に達するまで加熱を続けた。次に、この反応マスに、臭素２６．４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１２０〜１３０℃で８時間かけて滴下した。その後、前記の温度範囲で４時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６８．８９％、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンが収率１９．４９％で生成していることが確認できた。この反応マスはこのまま次の反応に用いた。また、1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の生成を確認した。
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：４．５７５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５６（ｍ，１Ｈ）
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．８８６（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．６（ｍ，１Ｈ）
【００８８】
実施例１０
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例９で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩を含有する反応容器に、室温で、ヘキサメチレンテトラミン３３．０８ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１９．３６ｇ（０．２３６ｍｏｌ）と脱イオン水８０ｍｌとの混合溶液を加えた。その後、９０〜９５℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを添加して中和し、クロロベンゼン層をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが収率８１．８％で生成していることが確認できた。
【００８９】
【発明の効果】
本発明により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの合成中間体である４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩を経由して安価に製造することができる。これにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンから、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により、化合物（Ａ）に誘導でき、結果として安価に、且つ容易に抗ＨＩＶ薬を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの新規な製造方法、その中間体化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩、該中間体化合物の製造方法、並びに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法に関する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である後述の化合物（Ａ）の製造用中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
本発明におけるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である下式
【０００３】
【化１１】
で表される化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号に記載の方法により、当該中間体を経由して化合物（Ａ）へと導くことができる。
【０００５】
ＷＯ９７／４００２９号にはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法として、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）とを反応させることによる製造方法が記載されており、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは医薬品の中間体として重要である。
【０００６】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法として、例えば特開平３−９５１５７号公報およびＷＯ９７／４００２９号に、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製されたグリニャール試薬と２−ブロモピリジンとを、触媒として［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドを用いて反応させる方法が記載されている。しかしながら、上記の製造方法では反応試薬である、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールおよび２−ブロモピリジンは比較的高価であり、さらに触媒である［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドは極めて高価であり、工業的に入手も困難である。このため、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造する方法の開発が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造し得る方法を提供することである。また、本発明の目的は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを製造するための中間体を提供することである。さらに、本発明の目的は、該中間体を製造する方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩が、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤とを反応させることにより得られる製造方法を見出した。さらに２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩をヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることにより、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【００１０】
【化１２】
で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、式（ＩＩ）
【００１２】
【化１３】
で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１４】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、
（２）式（Ｉ）
【００１６】
【化１５】
で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩および／または式（ＩＩ）
【００１８】
【化１６】
で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１７】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、
（３）２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、
（４）２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩、
（５）式（ＩＶ）
【００２２】
【化１８】
（式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホン酸残基を表す）
で表される２−（４−トリル）ピリジンの塩を臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩の製造方法、
（６）Ｘがハロゲン原子である、上記（５）の製造方法、
（７）臭素化剤が臭素であることを特徴とする、上記（５）の製造方法、
（８）上記（１）または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させ、式（Ｖ）
【００２４】
【化１９】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンとし、さらにこれを式［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２６】
【化２０】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法、および
（９）上記（１）または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを式［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２８】
【化２１】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法に関する。
【００３０】
新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩の製造において、２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態にせずに臭素化を行うと、一旦生成した置換ベンジルブロマイドが分子内にある窒素原子と反応し、目的以外の生成物を得ることになる。そこで、本発明者らは２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態とし臭素化を行うことにより、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩が、目的以外の生成物を生成することなく得られることを見出した。
【００３１】
【発明の実施の形態】
本発明について、以下に詳細に説明する。
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）の製造方法
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩のうち少なくとも１つをヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させることにより得ることができる。詳細には、反応溶媒中、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩のうち少なくとも１つに、水およびヘキサメチレンテトラミンを加え、加熱攪拌することにより、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを得ることができる。また、必要に応じて、塩基性物質（例えば、酢酸ナトリウムなど）をヘキサメチレンテトラミン１ｍｏｌに対して、０．５〜２．０ｍｏｌ加えてもよい。
【００３２】
水は、反応試薬以外にも溶媒としても機能し、反応試薬として、臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して２〜１０倍重量、好ましくは４〜６倍重量用い、１０倍重量を越える量の水は、反応溶媒として用いることになる。
【００３３】
水以外の反応溶媒としては、エタノール、酢酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。水および水以外の反応溶媒の単独溶媒、並びにこれらの混合溶媒を反応溶媒として用いることができ、好ましい混合溶媒として酢酸水溶液が挙げられる。反応溶媒の使用量は臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して、２〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量である。
【００３４】
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対して、等ｍｏｌ〜１５倍ｍｏｌ、好ましくは２倍ｍｏｌ〜１０倍ｍｏｌ、より好ましくは３倍ｍｏｌ〜１０倍ｍｏｌである。
【００３５】
反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点までの範囲、好ましくは８５〜９５℃である。
【００３６】
反応時間は、１〜８時間、好ましくは１〜３時間である。
【００３７】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの単離は、通常の操作、例えば抽出、蒸留、およびカラムクロマトグラフィーなどにより行うことができる。例えば、反応後の系内にある酸性物質を中和した後、抽出することにより４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが得られる。また抽出後、亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸水素塩、またはピロ亜硫酸ナトリウムを用いて、水または水と低級アルコールもしくは酢酸エチルとの混合溶媒中、結晶性の、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素塩として得ることもできる。得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素塩は、酸性またはアルカリ性の水溶液と接触することにより、元の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに再生することができ、これを利用して精製することができる。
【００３８】
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン（Ｉ）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（ＩＩ）、およびその塩の製造方法
上記の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造における原料化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン（以下、モノブロモ体ともいう）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（以下、ジブロモ体ともいう）、およびその塩は新規な化合物であり、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤とを反応させることにより得ることができる。詳細には、例えば２−（４−トリル）ピリジンの塩と溶媒との混合物に、加熱しながら臭素化剤を添加することにより、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩を、また必要によりジブロモ体の塩を適当に処理して遊離塩基の形態のジブロモ体を得ることができる。モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩の分離は、再結晶などの精製手段により行うことができる。あるいは、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩の混合物を遊離塩基の形態にした後、カラムクロマトグラフィーなどによる精製を行うことによって、モノブロモ体とジブロモ体とに分離することができる。臭素化剤を多く用いるとモノブロモ体はジブロモ体へと変換され、ジブロモ体の生成物中での割合は多くなる。また、必要に応じて、反応系内に生成する臭化水素酸を、窒素ガスを導入することにより取り除くことができる。２−（４−トリル）ピリジンの塩の形成は、臭素化の前に調製しておいても、臭素化と同じ反応系内で調製してもどちらでもよい。
【００３９】
モノブロモ体の塩およびジブロモ体の塩における塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００４０】
式（ＩＶ）におけるＸは、ハロゲン原子またはスルホン酸残基を表し、ハロゲン原子としては、好ましくは塩素および臭素が挙げられ、スルホン酸残基としては、好ましくは硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの残基が挙げられ、Ｘとしてより好ましくは、塩素、ベンゼンスルホン酸残基が挙げられる。
【００４１】
２−（４−トリル）ピリジンの塩を形成する方法は、特に限定はなく、例えば臭素化の前に調製する場合、２−（４−トリル）ピリジンの溶液に無機酸または有機酸を種々な形態で添加する方法などが挙げられる。該反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールなどの炭素数１〜３の低級アルコール溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
【００４２】
該反応溶媒の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、１〜６倍重量、好ましくは３〜４倍重量である。
【００４３】
２−（４−トリル）ピリジンの塩形成における無機酸としては、特に限定はなく、好ましくは塩酸および臭化水素酸が挙げられる。
【００４４】
２−（４−トリル）ピリジンの塩形成における有機酸としては、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはベンゼンスルホン酸が挙げられる。また、これら有機酸の水和物または水溶液を使用してもよい。
【００４５】
該無機酸および有機酸の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、０．５〜１．５倍ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１倍ｍｏｌである。
【００４６】
また、２−（４−トリル）ピリジンの塩を臭素化と同じ反応系内で調製する場合、臭素化の際に発生する臭化水素酸により２−（４−トリル）ピリジン臭化水素酸塩を得ることができる。
【００４７】
上記の様にして得られた２−（４−トリル）ピリジンの塩の臭素化反応について、以下に説明する。
臭素化反応における臭素化剤として、例えば臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミドが挙げられ、好ましくは臭素が挙げられる。
【００４８】
該臭素化剤の使用量は、２−（４−トリル）ピリジンに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌ、好ましくは１．３〜２．３倍ｍｏｌ、より好ましくは１．４〜２．３倍ｍｏｌである。
【００４９】
臭素化反応における反応溶媒として、不活性溶媒を用いるのが好ましく、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンが挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
【００５０】
該反応溶媒の使用量は、特に限定はなく、２−（４−トリル）ピリジン１ｍｏｌに対して、０．２〜１．０Ｌであるのが好ましい。
【００５１】
臭素化反応における反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは１００〜１３０℃である。
【００５２】
臭素化反応における反応時間は、６〜１８時間であり、好ましくは１０〜１４時間である。
【００５３】
反応終了後に生成するモノブロモ体およびジブロモ体は塩の形態をとっており、反応液を中和後、通常の操作、例えば抽出、およびカラムクロマトグラフィーにより単離すると、塩の形態をとっていないモノブロモ体およびジブロモ体が得られる。しかし、モノブロモ体およびジブロモ体を４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成に使用する際には、塩の形態のままでも使用することができるため、中和や単離の手間が省かれるという点から、モノブロモ体の塩および／またはジブロモ体の塩を用いるのが好ましい。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成にモノブロモ体の塩および／またはジブロモ体の塩を使用する際には、反応液から溶媒を留去することなくそのまま次の工程に使用することができる。
【００５４】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン（Ｖ）の製造方法
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させて製造することができる。詳細には、例えばヒドラジンを低級アルコールと混合し、これに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを攪拌下にそのまま添加して反応させるか、または有機溶媒溶液として攪拌下に滴下して反応させることにより行うことができる。この反応は、均一系または均一に近い系で、ヒドラジンを４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して過剰に用いて行うのが好ましい。
【００５５】
ヒドラジンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド１ｍｏｌに対して１〜５倍ｍｏｌ、好ましくは１〜３倍ｍｏｌ用いる。また、本発明においてヒドラジンはヒドラジンヒドラートを用いるのが、経済性および安全性の点から好ましい。
【００５６】
この反応で用いる低級アルコールとして、炭素数１〜３のアルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。該低級アルコールの使用量は特に限定はなく、反応後の液が均一系、または均一に近い系になる量であればよい。例えば、８０％ヒドラジンヒドラートに対して、メタノールを１〜１０倍重量用いるとよい。
【００５７】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを溶解する有機溶媒としては、上記炭素数１〜３の低級アルコール、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族系溶媒、モノクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくは低級アルコールが挙げられる。該有機溶媒としては、操作の煩雑さの点から前工程で抽出に用いた溶媒を用るのが好ましい。該有機溶媒の使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド１重量部に対して、０．５〜２０重量部、好ましくは３〜１０重量部である。
【００５８】
反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点の温度範囲であり、好ましくは常温から５０℃である。
【００５９】
反応は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの滴下終了と同時、または滴下終了後から３時間程度まで保温をすることにより完結する。反応の終了後、得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンは、例えばそのまま減圧下に濃縮後、または特に低級アルコールを留去後、抽出することにより取り出すことができる。抽出に用いる溶媒として、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化芳香族系溶媒（例えば、モノクロロベンゼンなど）が挙げられる。減圧濃縮の際、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの安定剤として少量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）を加えることが好ましい。
【００６０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（ＶＩ）の製造方法
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、例えば▲１▼４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）と反応させること（以下、▲１▼の方法ともいう）により、または▲２▼４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕは前記と同義である）と反応させること（以下、▲２▼の方法ともいう）により製造することができる。
【００６１】
▲１▼の方法について、以下に詳細に説明する。
▲１▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、必要に応じて有機塩基または無機塩基の存在下で、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより行うことができる。有機塩基または無機塩基を反応系に添加することにより、反応速度を速めることができる。また、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００６２】
この反応で用いられる溶媒として、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、モノクロロベンゼン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、ＴＨＦおよびモノクロロベンゼンが好ましい。
【００６３】
該溶媒の使用量は、反応系の攪拌を容易にする量であれば特に限定はなく、例えば４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜５０倍重量が好ましい。
【００６４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜３倍ｍｏｌが好ましい。
【００６５】
この反応において用いる有機塩基または無機塩基は、触媒量から４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して３倍ｍｏｌの量で用いることができる。該有機塩基としては、例えばトリエチルアミン等の第３級アミンが、該無機塩基としては、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられ、通常水溶液の形態で用いられる。
【００６６】
反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは常温から６０℃である。
【００６７】
全反応試薬添加後の反応時間は、３０分間から１２時間であり、好ましくは１〜３時間である。
【００６８】
得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精製することができる。例えば反応液を濃縮後、洗浄することにより精製することができ、また洗浄後、適当な有機溶媒（例えば、トルエンなど）を用いて再結晶をすることにより、さらに精製することができる。
【００６９】
▲２▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、ＷＯ９７／４００２９号に記載の方法、またはこれに準ずる方法によって行うことができる。
▲２▼の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることにより行うことができる。詳細には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの溶液に、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを添加することによりＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを得ることができる。また、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００７０】
この反応で用いられる溶媒として、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
【００７１】
該溶媒は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して、２〜１０倍重量用いるのが好ましい。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの使用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌであり、好ましくは１．２倍ｍｏｌである。
【００７３】
反応温度は、室温から７０℃であり、好ましくは５０℃以下である。
【００７４】
全反応試薬添加後の反応時間は、３０分〜２０時間であり、好ましくは２時間以下である。
【００７５】
得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精製することができる。
【００７６】
本発明の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンの製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１２８９−１２９８（１９９８）などに記載されており、例えば電気化学的に得られるトリルジンクハライドを、ニッケル触媒を用いて２−ハロピリジンと反応させることにより、２−（４−トリル）ピリジンを得ることができる。
【００７７】
本発明の方法により得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、前述の抗ＨＩＶ薬である化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により抗ＨＩＶ薬（Ａ）に誘導することができる。
【００７８】
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００７９】
【実施例】
実施例１
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩の製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン塩酸塩５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１５ｍｌ）を入れ、１１０〜１２０℃に加熱しながら臭素８．５ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）で分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６４．５％で生成していることが確認できた。反応液を冷却し、結晶を析出させて濾取し、少量の冷メタノールで洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ分析から２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩であることを確認した２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）δ：４．８３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００８０】
実施例２
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例１で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩の含まれた反応容器に、ヘキサメチレンテトラミン２５．５ｇ（１８１．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）と脱イオン水（２５ｍｌ）との混合溶媒に溶解させた混合液を室温で加えた。その後、８０〜９０℃の温度範囲で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが収率７９．９％で生成していることが確認できた。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、反応系内の酢酸を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を用いて中和後、トルエン（４０ｍｌ）で抽出し溶媒を減圧下で留去したのち、次の反応に用いた。
【００８１】
実施例３
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に８０％ヒドラジンヒドラート１．５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を入れ攪拌しながら、実施例２で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で１時間攪拌した後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンが収率８５．１％で生成していることが確認できた。反応終了後、反応液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを留去した。析出した粗結晶を一部取り出し乾燥して1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンであることを確認した。残渣にＴＨＦ（６０ｍｌ）を加え、生成物を抽出し実施例４に用いた。
粗結晶融点：６５．７〜６７．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３７００〜３０００，１６３６，１５９０，１４６８，１４３２，１３９４，１１５０，１１１４，９２４，８４０，７７８，７４２，７２６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：５．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）
【００８２】
実施例４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に実施例３で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン２．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、および０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を入れ、攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、３０℃で２０分間で滴下した。その後、反応液を５５〜６０℃に加熱し、３時間激しく攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが収率９３．２％で生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、トルエンを用いて再結晶させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．１ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータを以下に示す。
融点：１６９．２〜１７１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３０８，１７１２，１６１２，１５８６，１５２８，１５１０，１４６８，１４３４，１３９４，１３６０，１３１０，１２４６，１１５８，７８０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ）
【００８３】
実施例５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート１．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍｌ）を入れ、攪拌しながら実施例２で得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を２５℃、２０分間で滴下した。さらに、５０℃で２時間攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが定量的に生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．３ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータは、実施例４と同様であった。
【００８４】
実施例６
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの製造
１００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン５．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（１８ｍｌ）を加え、１１０〜１２０℃に加熱しながら臭素９．４ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６０．７％で生成していることが確認できた。得られた反応液を冷却し、析出した２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を濾別した。濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロベンゼンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）に付すことにより２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンを収量１．２ｇで得た。1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンであることを確認した。
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ）
【００８５】
実施例７
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例６で得られた２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン１００ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの４つ口フラスコに入れ、クロロベンゼン（０．１ｍｌ）に溶解した。室温で、ヘキサメチレンテトラミン１９２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．２ｍｌ）と脱イオン水（０．２ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は６０．０％であった。
【００８６】
実施例８
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
５０ｍｌのフラスコ中に、実施例６の方法により得られた、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩と２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩とを含む反応液（８．９ｍｍｏｌ分）を入れ、これをクロロベンゼン（５ｍｌ）で懸濁させた。室温で、ヘキサメチレンテトラミン６．４ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）と脱イオン水（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は７０．０％であった。
【００８７】
実施例９
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の製造
水分離器を取りつけた３００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）ピリジン２０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）、クロロベンゼン（１００ｍｌ）、およびベンゼンスルホン酸１水和物２０．８２ｇ（０．１１８ｍｏl）を仕込み、加熱した。９０℃付近から水が水分離器に留出してきた。このまま水を留出しながら、塔頂の温度が１３１℃に達するまで加熱を続けた。次に、この反応マスに、臭素２６．４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１２０〜１３０℃で８時間かけて滴下した。その後、前記の温度範囲で４時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンが収率６８．８９％、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンが収率１９．４９％で生成していることが確認できた。この反応マスはこのまま次の反応に用いた。また、1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の生成を確認した。
２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：４．５７５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５６（ｍ，１Ｈ）
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．８８６（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．６（ｍ，１Ｈ）
【００８８】
実施例１０
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造
実施例９で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩および２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩を含有する反応容器に、室温で、ヘキサメチレンテトラミン３３．０８ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１９．３６ｇ（０．２３６ｍｏｌ）と脱イオン水８０ｍｌとの混合溶液を加えた。その後、９０〜９５℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを添加して中和し、クロロベンゼン層をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドが収率８１．８％で生成していることが確認できた。
【００８９】
【発明の効果】
本発明により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの合成中間体である４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、新規な化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩を経由して安価に製造することができる。これにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンから、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により、化合物（Ａ）に誘導でき、結果として安価に、且つ容易に抗ＨＩＶ薬を提供することができる。
Claims (2)
- 式（Ｉ）
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させて、式（Ｖ）
および４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンを式［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、式（ＶＩ）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを製造する工程、
を包含することを特徴とする、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法。 - 式（Ｉ）
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させて、式（Ｖ）
および４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンを式［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕 2 Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、式（ＶＩ）
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル ）フェニルメチリデン］ヒドラジンを製造する工程、
を包含することを特徴とする、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法。
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