JP2001097951A - ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 4-(ヒ゜リシ゛ン-2-イル)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛を安価に製造
する方法の提供。 【解決手段】 新規な、2-(4-フ゛ロモメチルフェニル)ヒ゜リシ゛ン(I)の
塩、2-(4-シ゛フ゛ロモメチルフェニル)ヒ゜リシ゛ン(II)、およびその塩の
うち少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応さ
せることにより、4-(ヒ゜リシ゛ン-2-イル)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(III)を
安価に製造することができる。(I)の塩、(II)およびそ
の塩は、2-(4-トリル)ヒ゜リシ゛ンの塩(IV)を臭素化剤と反応さ
せることにより得ることができる。 【化１】
する方法の提供。 【解決手段】 新規な、2-(4-フ゛ロモメチルフェニル)ヒ゜リシ゛ン(I)の
塩、2-(4-シ゛フ゛ロモメチルフェニル)ヒ゜リシ゛ン(II)、およびその塩の
うち少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応さ
せることにより、4-(ヒ゜リシ゛ン-2-イル)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(III)を
安価に製造することができる。(I)の塩、(II)およびそ
の塩は、2-(4-トリル)ヒ゜リシ゛ンの塩(IV)を臭素化剤と反応さ
せることにより得ることができる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４−（ピリジン−
２−イル）ベンズアルデヒドの新規な製造方法、その中
間体化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピ
リジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリ
ジン、およびその塩、該中間体化合物の製造方法、並び
に４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用い
るＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４
−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラ
ジンの製造方法に関する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェ
ニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である後述
の化合物（Ａ）の製造用中間体として有用な化合物であ
る。
２−イル）ベンズアルデヒドの新規な製造方法、その中
間体化合物である２−（４−ブロモメチルフェニル）ピ
リジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリ
ジン、およびその塩、該中間体化合物の製造方法、並び
に４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用い
るＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４
−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラ
ジンの製造方法に関する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェ
ニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である後述
の化合物（Ａ）の製造用中間体として有用な化合物であ
る。
【０００２】
【従来の技術】本発明におけるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）
フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である
下式
シカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）
フェニルメチリデン］ヒドラジンは、抗ＨＩＶ薬である
下式
【０００３】
【化１１】
【０００４】で表される化合物（Ａ）の合成中間体とし
て有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号に記載の
方法により、当該中間体を経由して化合物（Ａ）へと導
くことができる。
て有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号に記載の
方法により、当該中間体を経由して化合物（Ａ）へと導
くことができる。
【０００５】ＷＯ９７／４００２９号にはＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法
として、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）
ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示
す）とを反応させることによる製造方法が記載されてお
り、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは医
薬品の中間体として重要である。
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法
として、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）
ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示
す）とを反応させることによる製造方法が記載されてお
り、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは医
薬品の中間体として重要である。
【０００６】４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデ
ヒドの製造方法として、例えば特開平３−９５１５７号
公報およびＷＯ９７／４００２９号に、４−ブロモベン
ズアルデヒドジメチルアセタールから調製されたグリニ
ャール試薬と２−ブロモピリジンとを、触媒として
［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニ
ッケル（ＩＩ）クロライドを用いて反応させる方法が記
載されている。しかしながら、上記の製造方法では反応
試薬である、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセ
タールおよび２−ブロモピリジンは比較的高価であり、
さらに触媒である［１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドは極めて高
価であり、工業的に入手も困難である。このため、４−
（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造
する方法の開発が望まれていた。
ヒドの製造方法として、例えば特開平３−９５１５７号
公報およびＷＯ９７／４００２９号に、４−ブロモベン
ズアルデヒドジメチルアセタールから調製されたグリニ
ャール試薬と２−ブロモピリジンとを、触媒として
［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニ
ッケル（ＩＩ）クロライドを用いて反応させる方法が記
載されている。しかしながら、上記の製造方法では反応
試薬である、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセ
タールおよび２−ブロモピリジンは比較的高価であり、
さらに触媒である［１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロライドは極めて高
価であり、工業的に入手も困難である。このため、４−
（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価に製造
する方法の開発が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価
に製造し得る方法を提供することである。また、本発明
の目的は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドを製造するための中間体を提供することである。さら
に、本発明の目的は、該中間体を製造する方法を提供す
ることである。
は４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを安価
に製造し得る方法を提供することである。また、本発明
の目的は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドを製造するための中間体を提供することである。さら
に、本発明の目的は、該中間体を製造する方法を提供す
ることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を行った結果、新規な化合物で
ある、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの
塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、お
よびその塩が、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素
化剤とを反応させることにより得られる製造方法を見出
した。さらに２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジ
ンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ン、またはその塩をヘキサメチレンテトラミンおよび水
と反応させることにより、４−（ピリジン−２−イル）
ベンズアルデヒドを安価に製造できる方法を見出し、本
発明を完成するに至った。
を達成するため鋭意研究を行った結果、新規な化合物で
ある、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの
塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、お
よびその塩が、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素
化剤とを反応させることにより得られる製造方法を見出
した。さらに２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジ
ンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ン、またはその塩をヘキサメチレンテトラミンおよび水
と反応させることにより、４−（ピリジン−２−イル）
ベンズアルデヒドを安価に製造できる方法を見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明は（１）式（Ｉ）
【００１０】
【化１２】
【００１１】で表される２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジンの塩、式（ＩＩ）
ル）ピリジンの塩、式（ＩＩ）
【００１２】
【化１３】
【００１３】で表される２−（４−ジブロモメチルフェ
ニル）ピリジン、およびその塩からなる群より選ばれる
少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水
と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
ニル）ピリジン、およびその塩からなる群より選ばれる
少なくとも１つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水
と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１４】
【００１５】で表される４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドの製造方法、（２）式（Ｉ）
ンズアルデヒドの製造方法、（２）式（Ｉ）
【００１６】
【化１５】
【００１７】で表される２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジンの塩および／または式（ＩＩ）
ル）ピリジンの塩および／または式（ＩＩ）
【００１８】
【化１６】
【００１９】で表される２−（４−ジブロモメチルフェ
ニル）ピリジンの塩を、ヘキサメチレンテトラミンおよ
び水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
ニル）ピリジンの塩を、ヘキサメチレンテトラミンおよ
び水と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１７】
【００２１】で表される４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドの製造方法、（３）２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジンの塩、（４）２−（４−ジブロ
モメチルフェニル）ピリジン、またはその塩、（５）式
（ＩＶ）
ンズアルデヒドの製造方法、（３）２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジンの塩、（４）２−（４−ジブロ
モメチルフェニル）ピリジン、またはその塩、（５）式
（ＩＶ）
【００２２】
【化１８】
【００２３】（式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホン
酸残基を表す）で表される２−（４−トリル）ピリジン
の塩を臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩の
製造方法、（６）Ｘがハロゲン原子である、上記（５）
の製造方法、（７）臭素化剤が臭素であることを特徴と
する、上記（５）の製造方法、（８）上記（１）または
（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させ、式
（Ｖ）
酸残基を表す）で表される２−（４−トリル）ピリジン
の塩を臭素化剤と反応させることを特徴とする、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩の
製造方法、（６）Ｘがハロゲン原子である、上記（５）
の製造方法、（７）臭素化剤が臭素であることを特徴と
する、上記（５）の製造方法、（８）上記（１）または
（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させ、式
（Ｖ）
【００２４】
【化１９】
【００２５】で表される４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドヒドラゾンとし、さらにこれを式［〔ｔ
ＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−
ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
ンズアルデヒドヒドラゾンとし、さらにこれを式［〔ｔ
ＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−
ブチルを示す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２６】
【化２０】
【００２７】（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示
す）で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリ
デン］ヒドラジンの製造方法、および（９）上記（１）
または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２
−イル）ベンズアルデヒドを式［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させる
ことを特徴とする、式（ＶＩ）
す）で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリ
デン］ヒドラジンの製造方法、および（９）上記（１）
または（２）の方法により製造した４−（ピリジン−２
−イル）ベンズアルデヒドを式［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）
で表されるｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させる
ことを特徴とする、式（ＶＩ）
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示
す）で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリ
デン］ヒドラジンの製造方法に関する。
す）で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリ
デン］ヒドラジンの製造方法に関する。
【００３０】新規な化合物である、２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチ
ルフェニル）ピリジン、およびその塩の製造において、
２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態にせずに臭素化
を行うと、一旦生成した置換ベンジルブロマイドが分子
内にある窒素原子と反応し、目的以外の生成物を得るこ
とになる。そこで、本発明者らは２−（４−トリル）ピ
リジンを塩の形態とし臭素化を行うことにより、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩
が、目的以外の生成物を生成することなく得られること
を見出した。
チルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメチ
ルフェニル）ピリジン、およびその塩の製造において、
２−（４−トリル）ピリジンを塩の形態にせずに臭素化
を行うと、一旦生成した置換ベンジルブロマイドが分子
内にある窒素原子と反応し、目的以外の生成物を得るこ
とになる。そこで、本発明者らは２−（４−トリル）ピ
リジンを塩の形態とし臭素化を行うことにより、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、またはその塩
が、目的以外の生成物を生成することなく得られること
を見出した。
【００３１】
【発明の実施の形態】本発明について、以下に詳細に説
明する。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩ
Ｉ）の製造方法 ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩の
うち少なくとも１つをヘキサメチレンテトラミンおよび
水と反応させることにより得ることができる。詳細に
は、反応溶媒中、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピ
リジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリ
ジン、およびその塩のうち少なくとも１つに、水および
ヘキサメチレンテトラミンを加え、加熱攪拌することに
より、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを
得ることができる。また、必要に応じて、塩基性物質
（例えば、酢酸ナトリウムなど）をヘキサメチレンテト
ラミン１ｍｏｌに対して、０．５〜２．０ｍｏｌ加えて
もよい。
明する。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩ
Ｉ）の製造方法 ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドは、２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４
−ジブロモメチルフェニル）ピリジン、およびその塩の
うち少なくとも１つをヘキサメチレンテトラミンおよび
水と反応させることにより得ることができる。詳細に
は、反応溶媒中、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピ
リジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリ
ジン、およびその塩のうち少なくとも１つに、水および
ヘキサメチレンテトラミンを加え、加熱攪拌することに
より、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを
得ることができる。また、必要に応じて、塩基性物質
（例えば、酢酸ナトリウムなど）をヘキサメチレンテト
ラミン１ｍｏｌに対して、０．５〜２．０ｍｏｌ加えて
もよい。
【００３２】水は、反応試薬以外にも溶媒としても機能
し、反応試薬として、臭素化の出発原料である２−（４
−トリル）ピリジンに対して２〜１０倍重量、好ましく
は４〜６倍重量用い、１０倍重量を越える量の水は、反
応溶媒として用いることになる。
し、反応試薬として、臭素化の出発原料である２−（４
−トリル）ピリジンに対して２〜１０倍重量、好ましく
は４〜６倍重量用い、１０倍重量を越える量の水は、反
応溶媒として用いることになる。
【００３３】水以外の反応溶媒としては、エタノール、
酢酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。水
および水以外の反応溶媒の単独溶媒、並びにこれらの混
合溶媒を反応溶媒として用いることができ、好ましい混
合溶媒として酢酸水溶液が挙げられる。反応溶媒の使用
量は臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジ
ンに対して、２〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量
である。
酢酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。水
および水以外の反応溶媒の単独溶媒、並びにこれらの混
合溶媒を反応溶媒として用いることができ、好ましい混
合溶媒として酢酸水溶液が挙げられる。反応溶媒の使用
量は臭素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジ
ンに対して、２〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量
である。
【００３４】ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、臭
素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対
して、等ｍｏｌ〜１５倍ｍｏｌ、好ましくは２倍ｍｏｌ
〜１０倍ｍｏｌ、より好ましくは３倍ｍｏｌ〜１０倍ｍ
ｏｌである。
素化の出発原料である２−（４−トリル）ピリジンに対
して、等ｍｏｌ〜１５倍ｍｏｌ、好ましくは２倍ｍｏｌ
〜１０倍ｍｏｌ、より好ましくは３倍ｍｏｌ〜１０倍ｍ
ｏｌである。
【００３５】反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点ま
での範囲、好ましくは８５〜９５℃である。
での範囲、好ましくは８５〜９５℃である。
【００３６】反応時間は、１〜８時間、好ましくは１〜
３時間である。
３時間である。
【００３７】４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデ
ヒドの単離は、通常の操作、例えば抽出、蒸留、および
カラムクロマトグラフィーなどにより行うことができ
る。例えば、反応後の系内にある酸性物質を中和した
後、抽出することにより４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドが得られる。また抽出後、亜硫酸水素ナ
トリウムなどの亜硫酸水素塩、またはピロ亜硫酸ナトリ
ウムを用いて、水または水と低級アルコールもしくは酢
酸エチルとの混合溶媒中、結晶性の、４−（ピリジン−
２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素
塩として得ることもできる。得られた４−（ピリジン−
２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素
塩は、酸性またはアルカリ性の水溶液と接触することに
より、元の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドに再生することができ、これを利用して精製すること
ができる。
ヒドの単離は、通常の操作、例えば抽出、蒸留、および
カラムクロマトグラフィーなどにより行うことができ
る。例えば、反応後の系内にある酸性物質を中和した
後、抽出することにより４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドが得られる。また抽出後、亜硫酸水素ナ
トリウムなどの亜硫酸水素塩、またはピロ亜硫酸ナトリ
ウムを用いて、水または水と低級アルコールもしくは酢
酸エチルとの混合溶媒中、結晶性の、４−（ピリジン−
２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素
塩として得ることもできる。得られた４−（ピリジン−
２−イル）ベンズアルデヒドのアルカリ金属亜硫酸水素
塩は、酸性またはアルカリ性の水溶液と接触することに
より、元の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドに再生することができ、これを利用して精製すること
ができる。
【００３８】２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジ
ン（Ｉ）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピ
リジン（ＩＩ）、およびその塩の製造方法 上記の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの
製造における原料化合物である２−（４−ブロモメチル
フェニル）ピリジン（以下、モノブロモ体ともいう）の
塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（以
下、ジブロモ体ともいう）、およびその塩は新規な化合
物であり、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤
とを反応させることにより得ることができる。詳細に
は、例えば２−（４−トリル）ピリジンの塩と溶媒との
混合物に、加熱しながら臭素化剤を添加することによ
り、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩を、また必要に
よりジブロモ体の塩を適当に処理して遊離塩基の形態の
ジブロモ体を得ることができる。モノブロモ体の塩とジ
ブロモ体の塩の分離は、再結晶などの精製手段により行
うことができる。あるいは、モノブロモ体の塩とジブロ
モ体の塩の混合物を遊離塩基の形態にした後、カラムク
ロマトグラフィーなどによる精製を行うことによって、
モノブロモ体とジブロモ体とに分離することができる。
臭素化剤を多く用いるとモノブロモ体はジブロモ体へと
変換され、ジブロモ体の生成物中での割合は多くなる。
また、必要に応じて、反応系内に生成する臭化水素酸
を、窒素ガスを導入することにより取り除くことができ
る。２−（４−トリル）ピリジンの塩の形成は、臭素化
の前に調製しておいても、臭素化と同じ反応系内で調製
してもどちらでもよい。
ン（Ｉ）の塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピ
リジン（ＩＩ）、およびその塩の製造方法 上記の４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの
製造における原料化合物である２−（４−ブロモメチル
フェニル）ピリジン（以下、モノブロモ体ともいう）の
塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン（以
下、ジブロモ体ともいう）、およびその塩は新規な化合
物であり、２−（４−トリル）ピリジンの塩と臭素化剤
とを反応させることにより得ることができる。詳細に
は、例えば２−（４−トリル）ピリジンの塩と溶媒との
混合物に、加熱しながら臭素化剤を添加することによ
り、モノブロモ体の塩とジブロモ体の塩を、また必要に
よりジブロモ体の塩を適当に処理して遊離塩基の形態の
ジブロモ体を得ることができる。モノブロモ体の塩とジ
ブロモ体の塩の分離は、再結晶などの精製手段により行
うことができる。あるいは、モノブロモ体の塩とジブロ
モ体の塩の混合物を遊離塩基の形態にした後、カラムク
ロマトグラフィーなどによる精製を行うことによって、
モノブロモ体とジブロモ体とに分離することができる。
臭素化剤を多く用いるとモノブロモ体はジブロモ体へと
変換され、ジブロモ体の生成物中での割合は多くなる。
また、必要に応じて、反応系内に生成する臭化水素酸
を、窒素ガスを導入することにより取り除くことができ
る。２−（４−トリル）ピリジンの塩の形成は、臭素化
の前に調製しておいても、臭素化と同じ反応系内で調製
してもどちらでもよい。
【００３９】モノブロモ体の塩およびジブロモ体の塩に
おける塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
おける塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００４０】式（ＩＶ）におけるＸは、ハロゲン原子ま
たはスルホン酸残基を表し、ハロゲン原子としては、好
ましくは塩素および臭素が挙げられ、スルホン酸残基と
しては、好ましくは硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの残基が挙げ
られ、Ｘとしてより好ましくは、塩素、ベンゼンスルホ
ン酸残基が挙げられる。
たはスルホン酸残基を表し、ハロゲン原子としては、好
ましくは塩素および臭素が挙げられ、スルホン酸残基と
しては、好ましくは硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの残基が挙げ
られ、Ｘとしてより好ましくは、塩素、ベンゼンスルホ
ン酸残基が挙げられる。
【００４１】２−（４−トリル）ピリジンの塩を形成す
る方法は、特に限定はなく、例えば臭素化の前に調製す
る場合、２−（４−トリル）ピリジンの溶液に無機酸ま
たは有機酸を種々な形態で添加する方法などが挙げられ
る。該反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、およびイソプロパノールなどの炭素数１〜
３の低級アルコール溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲ
ン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはクロロベン
ゼンが挙げられる。
る方法は、特に限定はなく、例えば臭素化の前に調製す
る場合、２−（４−トリル）ピリジンの溶液に無機酸ま
たは有機酸を種々な形態で添加する方法などが挙げられ
る。該反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、およびイソプロパノールなどの炭素数１〜
３の低級アルコール溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲ
ン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはクロロベン
ゼンが挙げられる。
【００４２】該反応溶媒の使用量は、２−（４−トリ
ル）ピリジンに対して、１〜６倍重量、好ましくは３〜
４倍重量である。
ル）ピリジンに対して、１〜６倍重量、好ましくは３〜
４倍重量である。
【００４３】２−（４−トリル）ピリジンの塩形成にお
ける無機酸としては、特に限定はなく、好ましくは塩酸
および臭化水素酸が挙げられる。
ける無機酸としては、特に限定はなく、好ましくは塩酸
および臭化水素酸が挙げられる。
【００４４】２−（４−トリル）ピリジンの塩形成にお
ける有機酸としては、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ま
しくはベンゼンスルホン酸が挙げられる。また、これら
有機酸の水和物または水溶液を使用してもよい。
ける有機酸としては、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ま
しくはベンゼンスルホン酸が挙げられる。また、これら
有機酸の水和物または水溶液を使用してもよい。
【００４５】該無機酸および有機酸の使用量は、２−
（４−トリル）ピリジンに対して、０．５〜１．５倍ｍ
ｏｌ、好ましくは１．０〜１．１倍ｍｏｌである。
（４−トリル）ピリジンに対して、０．５〜１．５倍ｍ
ｏｌ、好ましくは１．０〜１．１倍ｍｏｌである。
【００４６】また、２−（４−トリル）ピリジンの塩を
臭素化と同じ反応系内で調製する場合、臭素化の際に発
生する臭化水素酸により２−（４−トリル）ピリジン臭
化水素酸塩を得ることができる。
臭素化と同じ反応系内で調製する場合、臭素化の際に発
生する臭化水素酸により２−（４−トリル）ピリジン臭
化水素酸塩を得ることができる。
【００４７】上記の様にして得られた２−（４−トリ
ル）ピリジンの塩の臭素化反応について、以下に説明す
る。臭素化反応における臭素化剤として、例えば臭素、
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ
−ブロモスクシンイミドが挙げられ、好ましくは臭素が
挙げられる。
ル）ピリジンの塩の臭素化反応について、以下に説明す
る。臭素化反応における臭素化剤として、例えば臭素、
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ
−ブロモスクシンイミドが挙げられ、好ましくは臭素が
挙げられる。
【００４８】該臭素化剤の使用量は、２−（４−トリ
ル）ピリジンに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌ、好ま
しくは１．３〜２．３倍ｍｏｌ、より好ましくは１．４
〜２．３倍ｍｏｌである。
ル）ピリジンに対して、１．０〜３．０倍ｍｏｌ、好ま
しくは１．３〜２．３倍ｍｏｌ、より好ましくは１．４
〜２．３倍ｍｏｌである。
【００４９】臭素化反応における反応溶媒として、不活
性溶媒を用いるのが好ましく、具体的にはクロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンが
挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
性溶媒を用いるのが好ましく、具体的にはクロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタンが
挙げられ、好ましくはクロロベンゼンが挙げられる。
【００５０】該反応溶媒の使用量は、特に限定はなく、
２−（４−トリル）ピリジン１ｍｏｌに対して、０．２
〜１．０Ｌであるのが好ましい。
２−（４−トリル）ピリジン１ｍｏｌに対して、０．２
〜１．０Ｌであるのが好ましい。
【００５１】臭素化反応における反応温度は、常温から
溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは１００〜１３０℃
である。
溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは１００〜１３０℃
である。
【００５２】臭素化反応における反応時間は、６〜１８
時間であり、好ましくは１０〜１４時間である。
時間であり、好ましくは１０〜１４時間である。
【００５３】反応終了後に生成するモノブロモ体および
ジブロモ体は塩の形態をとっており、反応液を中和後、
通常の操作、例えば抽出、およびカラムクロマトグラフ
ィーにより単離すると、塩の形態をとっていないモノブ
ロモ体およびジブロモ体が得られる。しかし、モノブロ
モ体およびジブロモ体を４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドの合成に使用する際には、塩の形態のま
までも使用することができるため、中和や単離の手間が
省かれるという点から、モノブロモ体の塩および／また
はジブロモ体の塩を用いるのが好ましい。４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成にモノブロモ体
の塩および／またはジブロモ体の塩を使用する際には、
反応液から溶媒を留去することなくそのまま次の工程に
使用することができる。
ジブロモ体は塩の形態をとっており、反応液を中和後、
通常の操作、例えば抽出、およびカラムクロマトグラフ
ィーにより単離すると、塩の形態をとっていないモノブ
ロモ体およびジブロモ体が得られる。しかし、モノブロ
モ体およびジブロモ体を４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドの合成に使用する際には、塩の形態のま
までも使用することができるため、中和や単離の手間が
省かれるという点から、モノブロモ体の塩および／また
はジブロモ体の塩を用いるのが好ましい。４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成にモノブロモ体
の塩および／またはジブロモ体の塩を使用する際には、
反応液から溶媒を留去することなくそのまま次の工程に
使用することができる。
【００５４】４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデ
ヒドヒドラゾン（Ｖ）の製造方法 ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾ
ンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドと
ヒドラジンとを反応させて製造することができる。詳細
には、例えばヒドラジンを低級アルコールと混合し、こ
れに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを攪
拌下にそのまま添加して反応させるか、または有機溶媒
溶液として攪拌下に滴下して反応させることにより行う
ことができる。この反応は、均一系または均一に近い系
で、ヒドラジンを４−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ルデヒドに対して過剰に用いて行うのが好ましい。
ヒドヒドラゾン（Ｖ）の製造方法 ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾ
ンは、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドと
ヒドラジンとを反応させて製造することができる。詳細
には、例えばヒドラジンを低級アルコールと混合し、こ
れに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを攪
拌下にそのまま添加して反応させるか、または有機溶媒
溶液として攪拌下に滴下して反応させることにより行う
ことができる。この反応は、均一系または均一に近い系
で、ヒドラジンを４−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ルデヒドに対して過剰に用いて行うのが好ましい。
【００５５】ヒドラジンは、４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒド１ｍｏｌに対して１〜５倍ｍｏ
ｌ、好ましくは１〜３倍ｍｏｌ用いる。また、本発明に
おいてヒドラジンはヒドラジンヒドラートを用いるの
が、経済性および安全性の点から好ましい。
ル）ベンズアルデヒド１ｍｏｌに対して１〜５倍ｍｏ
ｌ、好ましくは１〜３倍ｍｏｌ用いる。また、本発明に
おいてヒドラジンはヒドラジンヒドラートを用いるの
が、経済性および安全性の点から好ましい。
【００５６】この反応で用いる低級アルコールとして、
炭素数１〜３のアルコールが挙げられ、具体的には、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ルなどが挙げられる。該低級アルコールの使用量は特に
限定はなく、反応後の液が均一系、または均一に近い系
になる量であればよい。例えば、８０％ヒドラジンヒド
ラートに対して、メタノールを１〜１０倍重量用いると
よい。
炭素数１〜３のアルコールが挙げられ、具体的には、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ルなどが挙げられる。該低級アルコールの使用量は特に
限定はなく、反応後の液が均一系、または均一に近い系
になる量であればよい。例えば、８０％ヒドラジンヒド
ラートに対して、メタノールを１〜１０倍重量用いると
よい。
【００５７】４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデ
ヒドを溶解する有機溶媒としては、上記炭素数１〜３の
低級アルコール、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、トルエ
ンなどの芳香族系溶媒、モノクロロベンゼンなどのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくは低級アル
コールが挙げられる。該有機溶媒としては、操作の煩雑
さの点から前工程で抽出に用いた溶媒を用るのが好まし
い。該有機溶媒の使用量は、４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒド１重量部に対して、０．５〜２０
重量部、好ましくは３〜１０重量部である。
ヒドを溶解する有機溶媒としては、上記炭素数１〜３の
低級アルコール、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、トルエ
ンなどの芳香族系溶媒、モノクロロベンゼンなどのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくは低級アル
コールが挙げられる。該有機溶媒としては、操作の煩雑
さの点から前工程で抽出に用いた溶媒を用るのが好まし
い。該有機溶媒の使用量は、４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒド１重量部に対して、０．５〜２０
重量部、好ましくは３〜１０重量部である。
【００５８】反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点の
温度範囲であり、好ましくは常温から５０℃である。
温度範囲であり、好ましくは常温から５０℃である。
【００５９】反応は、４−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアルデヒドの滴下終了と同時、または滴下終了後から
３時間程度まで保温をすることにより完結する。反応の
終了後、得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ルデヒドヒドラゾンは、例えばそのまま減圧下に濃縮
後、または特に低級アルコールを留去後、抽出すること
により取り出すことができる。抽出に用いる溶媒とし
て、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ンなど）、ハロゲン化芳香族系溶媒（例えば、モノクロ
ロベンゼンなど）が挙げられる。減圧濃縮の際、４−
（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの
安定剤として少量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水
酸化ナトリウムなど）を加えることが好ましい。
ズアルデヒドの滴下終了と同時、または滴下終了後から
３時間程度まで保温をすることにより完結する。反応の
終了後、得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ルデヒドヒドラゾンは、例えばそのまま減圧下に濃縮
後、または特に低級アルコールを留去後、抽出すること
により取り出すことができる。抽出に用いる溶媒とし
て、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ンなど）、ハロゲン化芳香族系溶媒（例えば、モノクロ
ロベンゼンなど）が挙げられる。減圧濃縮の際、４−
（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの
安定剤として少量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水
酸化ナトリウムなど）を加えることが好ましい。
【００６０】Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデ
ン］ヒドラジン（ＶＩ）の製造方法 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンは、例えば４−（ピリジン−２−イル）ベンズアル
デヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔ
ｅｒｔ−ブチルを示す）と反応させること（以下、の
方法ともいう）により、または４−（ピリジン−２−
イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼー
ト［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ 2］（式中、ｔＢｕは
前記と同義である）と反応させること（以下、の方法
ともいう）により製造することができる。
Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデ
ン］ヒドラジン（ＶＩ）の製造方法 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンは、例えば４−（ピリジン−２−イル）ベンズアル
デヒドヒドラゾンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト［〔ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔ
ｅｒｔ−ブチルを示す）と反応させること（以下、の
方法ともいう）により、または４−（ピリジン−２−
イル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼー
ト［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ 2］（式中、ｔＢｕは
前記と同義である）と反応させること（以下、の方法
ともいう）により製造することができる。
【００６１】の方法について、以下に詳細に説明す
る。の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメ
チリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、必要に応
じて有機塩基または無機塩基の存在下で、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより行
うことができる。有機塩基または無機塩基を反応系に添
加することにより、反応速度を速めることができる。ま
た、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、下記溶媒
の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
る。の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメ
チリデン］ヒドラジンの製造は、下記溶媒中、必要に応
じて有機塩基または無機塩基の存在下で、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンをジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより行
うことができる。有機塩基または無機塩基を反応系に添
加することにより、反応速度を速めることができる。ま
た、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、下記溶媒
の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００６２】この反応で用いられる溶媒として、例えば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、モノクロロ
ベンゼン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、
ＴＨＦおよびモノクロロベンゼンが好ましい。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、モノクロロ
ベンゼン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、
ＴＨＦおよびモノクロロベンゼンが好ましい。
【００６３】該溶媒の使用量は、反応系の攪拌を容易に
する量であれば特に限定はなく、例えば４−（ピリジン
−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜
５０倍重量が好ましい。
する量であれば特に限定はなく、例えば４−（ピリジン
−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンに対して１〜
５０倍重量が好ましい。
【００６４】ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使
用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
ヒドラゾンに対して１〜３倍ｍｏｌが好ましい。
用量は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
ヒドラゾンに対して１〜３倍ｍｏｌが好ましい。
【００６５】この反応において用いる有機塩基または無
機塩基は、触媒量から４−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアルデヒドヒドラゾンに対して３倍ｍｏｌの量で用い
ることができる。該有機塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン等の第３級アミンが、該無機塩基としては、水
酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウ
ム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
水素塩が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げ
られ、通常水溶液の形態で用いられる。
機塩基は、触媒量から４−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアルデヒドヒドラゾンに対して３倍ｍｏｌの量で用い
ることができる。該有機塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン等の第３級アミンが、該無機塩基としては、水
酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウ
ム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
水素塩が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げ
られ、通常水溶液の形態で用いられる。
【００６６】反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲で
あり、好ましくは常温から６０℃である。
あり、好ましくは常温から６０℃である。
【００６７】全反応試薬添加後の反応時間は、３０分間
から１２時間であり、好ましくは１〜３時間である。
から１２時間であり、好ましくは１〜３時間である。
【００６８】得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精
製することができる。例えば反応液を濃縮後、洗浄する
ことにより精製することができ、また洗浄後、適当な有
機溶媒（例えば、トルエンなど）を用いて再結晶をする
ことにより、さらに精製することができる。
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精
製することができる。例えば反応液を濃縮後、洗浄する
ことにより精製することができ、また洗浄後、適当な有
機溶媒（例えば、トルエンなど）を用いて再結晶をする
ことにより、さらに精製することができる。
【００６９】の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フ
ェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、ＷＯ９７／４
００２９号に記載の方法、またはこれに準ずる方法によ
って行うことができる。の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２
−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下
記溶媒中、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることに
より行うことができる。詳細には、ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバゼートの溶液に、４−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアルデヒドを添加することによりＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イ
ル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを得ることができ
る。また、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ま
しい。
カルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フ
ェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、ＷＯ９７／４
００２９号に記載の方法、またはこれに準ずる方法によ
って行うことができる。の方法によるＮ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２
−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造は、下
記溶媒中、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドをｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートと反応させることに
より行うことができる。詳細には、ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバゼートの溶液に、４−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアルデヒドを添加することによりＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イ
ル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを得ることができ
る。また、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ま
しい。
【００７０】この反応で用いられる溶媒として、例えば
メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦが挙
げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦが挙
げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
【００７１】該溶媒は、４−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドに対して、２〜１０倍重量用いるのが好
ましい。
ンズアルデヒドに対して、２〜１０倍重量用いるのが好
ましい。
【００７２】ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの使用量
は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対
して、１．０〜３．０倍ｍｏｌであり、好ましくは１．
２倍ｍｏｌである。
は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに対
して、１．０〜３．０倍ｍｏｌであり、好ましくは１．
２倍ｍｏｌである。
【００７３】反応温度は、室温から７０℃であり、好ま
しくは５０℃以下である。
しくは５０℃以下である。
【００７４】全反応試薬添加後の反応時間は、３０分〜
２０時間であり、好ましくは２時間以下である。
２０時間であり、好ましくは２時間以下である。
【００７５】得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精
製することができる。
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンは、洗浄、再結晶、およびカラ
ムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精
製することができる。
【００７６】本発明の出発原料である２−（４−トリ
ル）ピリジンの製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
５４，１２８９−１２９８（１９９８）などに記載され
ており、例えば電気化学的に得られるトリルジンクハラ
イドを、ニッケル触媒を用いて２−ハロピリジンと反応
させることにより、２−（４−トリル）ピリジンを得る
ことができる。
ル）ピリジンの製造方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
５４，１２８９−１２９８（１９９８）などに記載され
ており、例えば電気化学的に得られるトリルジンクハラ
イドを、ニッケル触媒を用いて２−ハロピリジンと反応
させることにより、２−（４−トリル）ピリジンを得る
ことができる。
【００７７】本発明の方法により得られたＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、前述の
抗ＨＩＶ薬である化合物（Ａ）の合成中間体として有用
であり、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法によ
り抗ＨＩＶ薬（Ａ）に誘導することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、前述の
抗ＨＩＶ薬である化合物（Ａ）の合成中間体として有用
であり、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法によ
り抗ＨＩＶ薬（Ａ）に誘導することができる。
【００７８】次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００７９】
【実施例】実施例１ ２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸塩の製
造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）
ピリジン塩酸塩５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）、および
クロロベンゼン（１５ｍｌ）を入れ、１１０〜１２０℃
に加熱しながら臭素８．５ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）を１
２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌
後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰ
ＬＣと略す）で分析した結果、２−（４−ブロモメチル
フェニル）ピリジンが収率６４．５％で生成しているこ
とが確認できた。反応液を冷却し、結晶を析出させて濾
取し、少量の冷メタノールで洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ分
析から２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸
塩であることを確認した２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジン塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）δ：４．８３
（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８−８．４５
（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．
９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）
ピリジン塩酸塩５．０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）、および
クロロベンゼン（１５ｍｌ）を入れ、１１０〜１２０℃
に加熱しながら臭素８．５ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）を１
２時間で滴下した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌
後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰ
ＬＣと略す）で分析した結果、２−（４−ブロモメチル
フェニル）ピリジンが収率６４．５％で生成しているこ
とが確認できた。反応液を冷却し、結晶を析出させて濾
取し、少量の冷メタノールで洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ分
析から２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン塩酸
塩であることを確認した２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジン塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）δ：４．８３
（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３８−８．４５
（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．
９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００８０】実施例２ ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造 実施例１で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）
ピリジン塩酸塩の含まれた反応容器に、ヘキサメチレン
テトラミン２５．５ｇ（１８１．９ｍｍｏｌ）を酢酸
（２５ｍｌ）と脱イオン水（２５ｍｌ）との混合溶媒に
溶解させた混合液を室温で加えた。その後、８０〜９０
℃の温度範囲で１時間加熱攪拌した。この後、反応液を
ＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）
ベンズアルデヒドが収率７９．９％で生成していること
が確認できた。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアル
デヒドは、反応系内の酢酸を１０Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液（３５ｍｌ）を用いて中和後、トルエン（４０ｍ
ｌ）で抽出し溶媒を減圧下で留去したのち、次の反応に
用いた。
ピリジン塩酸塩の含まれた反応容器に、ヘキサメチレン
テトラミン２５．５ｇ（１８１．９ｍｍｏｌ）を酢酸
（２５ｍｌ）と脱イオン水（２５ｍｌ）との混合溶媒に
溶解させた混合液を室温で加えた。その後、８０〜９０
℃の温度範囲で１時間加熱攪拌した。この後、反応液を
ＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イル）
ベンズアルデヒドが収率７９．９％で生成していること
が確認できた。４−（ピリジン−２−イル）ベンズアル
デヒドは、反応系内の酢酸を１０Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液（３５ｍｌ）を用いて中和後、トルエン（４０ｍ
ｌ）で抽出し溶媒を減圧下で留去したのち、次の反応に
用いた。
【００８１】実施例３ ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾ
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に８０％ヒドラジンヒ
ドラート１．５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）およびメタノー
ル（５ｍｌ）を入れ攪拌しながら、実施例２で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１９
ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液
を、２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で１
時間攪拌した後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４
−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン
が収率８５．１％で生成していることが確認できた。反
応終了後、反応液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）を加え、ロータリーエバポレーターを用い
てメタノールを留去した。析出した粗結晶を一部取り出
し乾燥して1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンであること
を確認した。残渣にＴＨＦ（６０ｍｌ）を加え、生成物
を抽出し実施例４に用いた。 粗結晶融点：６５．７〜６７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３７００〜３０００，１６３
６，１５９０，１４６８，１４３２，１３９４，１１５
０，１１１４，９２４，８４０，７７８，７４２，７２
６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：５．６０（ｓ，
２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２
Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に８０％ヒドラジンヒ
ドラート１．５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）およびメタノー
ル（５ｍｌ）を入れ攪拌しながら、実施例２で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１９
ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液
を、２５℃で１時間かけて滴下した。さらに２５℃で１
時間攪拌した後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４
−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン
が収率８５．１％で生成していることが確認できた。反
応終了後、反応液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）を加え、ロータリーエバポレーターを用い
てメタノールを留去した。析出した粗結晶を一部取り出
し乾燥して1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンであること
を確認した。残渣にＴＨＦ（６０ｍｌ）を加え、生成物
を抽出し実施例４に用いた。 粗結晶融点：６５．７〜６７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３７００〜３０００，１６３
６，１５９０，１４６８，１４３２，１３９４，１１５
０，１１１４，９２４，８４０，７７８，７４２，７２
６1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：５．６０（ｓ，
２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２
Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）
【００８２】実施例４ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に実施例３で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾ
ン２．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）、および０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍ
ｌ）を入れ、攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート５．２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を、３０℃で２０分間で滴下した。その後、反
応液を５５〜６０℃に加熱し、３時間激しく攪拌した。
この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン
−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが収率９
３．２％で生成していることが確認できた。減圧濃縮後
の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、トル
エンを用いて再結晶させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェ
ニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．１ｇで得た。得
られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−
［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒ
ドラジンの各種スペクトルデータを以下に示す。 融点：１６９．２〜１７１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３０８，１７１２，１６１
２，１５８６，１５２８，１５１０，１４６８，１４３
４，１３９４，１３６０，１３１０，１２４６，１１５
８，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：１．５５（ｓ，
９Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７
０（ｍ，１Ｈ）
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に実施例３で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾ
ン２．２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）、および０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍ
ｌ）を入れ、攪拌しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート５．２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を、３０℃で２０分間で滴下した。その後、反
応液を５５〜６０℃に加熱し、３時間激しく攪拌した。
この後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン
−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが収率９
３．２％で生成していることが確認できた。減圧濃縮後
の結晶残留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、トル
エンを用いて再結晶させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェ
ニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．１ｇで得た。得
られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−
［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒ
ドラジンの各種スペクトルデータを以下に示す。 融点：１６９．２〜１７１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３０８，１７１２，１６１
２，１５８６，１５２８，１５１０，１４６８，１４３
４，１３９４，１３６０，１３１０，１２４６，１１５
８，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：１．５５（ｓ，
９Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７
０（ｍ，１Ｈ）
【００８３】実施例５ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバゼート１．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）とメタノー
ル（５ｍｌ）を入れ、攪拌しながら実施例２で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１６
ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を
２５℃、２０分間で滴下した。さらに、５０℃で２時間
攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン
−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが定量的
に生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残
留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．
３ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータは、実
施例４と同様であった。
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバゼート１．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）とメタノー
ル（５ｍｌ）を入れ、攪拌しながら実施例２で得られた
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド２．１６
ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を
２５℃、２０分間で滴下した。さらに、５０℃で２時間
攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン
−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが定量的
に生成していることが確認できた。減圧濃縮後の結晶残
留物を少量の冷メタノールにより洗浄し、Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−
２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンを収量２．
３ｇで得た。得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル
メチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータは、実
施例４と同様であった。
【００８４】実施例６ ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの製造 １００ｍｌ容の４つ口フラスコ内に２−（４−トリル）
ピリジン５．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、クロロベンゼ
ン（１８ｍｌ）を加え、１１０〜１２０℃に加熱しなが
ら臭素９．４ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下
した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液を
ＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェ
ニル）ピリジンが収率６０．７％で生成していることが
確認できた。得られた反応液を冷却し、析出した２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を濾別し
た。濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロベ
ンゼンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）に付すこ
とにより２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン
を収量１．２ｇで得た。 1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−
（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンであることを
確認した。 ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．７０（ｓ，
１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６−
７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２
Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ），８．６９−
８．７１（ｍ，１Ｈ）
ピリジン５．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、クロロベンゼ
ン（１８ｍｌ）を加え、１１０〜１２０℃に加熱しなが
ら臭素９．４ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）を１２時間で滴下
した。前記の温度範囲で、１時間加熱攪拌後、反応液を
ＨＰＬＣで分析した結果、２−（４−ブロモメチルフェ
ニル）ピリジンが収率６０．７％で生成していることが
確認できた。得られた反応液を冷却し、析出した２−
（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩を濾別し
た。濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロロベ
ンゼンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）に付すこ
とにより２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン
を収量１．２ｇで得た。 1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−
（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンであることを
確認した。 ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．７０（ｓ，
１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６−
７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２
Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ），８．６９−
８．７１（ｍ，１Ｈ）
【００８５】実施例７ ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造 実施例６で得られた２−（４−ジブロモメチルフェニ
ル）ピリジン１００ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を３０
ｍｌの４つ口フラスコに入れ、クロロベンゼン（０．１
ｍｌ）に溶解した。室温で、ヘキサメチレンテトラミン
１９２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．２ｍｌ）
と脱イオン水（０．２ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加
えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、
反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２
−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認し
た。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は
６０．０％であった。
ル）ピリジン１００ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を３０
ｍｌの４つ口フラスコに入れ、クロロベンゼン（０．１
ｍｌ）に溶解した。室温で、ヘキサメチレンテトラミン
１９２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．２ｍｌ）
と脱イオン水（０．２ｍｌ）との混合溶媒に溶解させ加
えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。この後、
反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２
−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを確認し
た。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百分率は
６０．０％であった。
【００８６】実施例８ ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造 ５０ｍｌのフラスコ中に、実施例６の方法により得られ
た、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩と
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩とを
含む反応液（８．９ｍｍｏｌ分）を入れ、これをクロロ
ベンゼン（５ｍｌ）で懸濁させた。室温で、ヘキサメチ
レンテトラミン６．４ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）を酢酸
（６ｍｌ）と脱イオン水（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解
させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。こ
の後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを
確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百
分率は７０．０％であった。
た、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンの塩と
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンの塩とを
含む反応液（８．９ｍｍｏｌ分）を入れ、これをクロロ
ベンゼン（５ｍｌ）で懸濁させた。室温で、ヘキサメチ
レンテトラミン６．４ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）を酢酸
（６ｍｌ）と脱イオン水（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解
させ加えた。その後、８０℃で１時間加熱攪拌した。こ
の後、反応液をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアルデヒドが生成していることを
確認した。溶媒を除いた液体クロマトグラフィの面積百
分率は７０．０％であった。
【００８７】実施例９ ２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンス
ルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニ
ル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の製造 水分離器を取りつけた３００ｍｌ容の４つ口フラスコ内
に２−（４−トリル）ピリジン２０．０ｇ（０．１１８
ｍｏｌ）、クロロベンゼン（１００ｍｌ）、およびベン
ゼンスルホン酸１水和物２０．８２ｇ（０．１１８ｍｏ
l）を仕込み、加熱した。９０℃付近から水が水分離器
に留出してきた。このまま水を留出しながら、塔頂の温
度が１３１℃に達するまで加熱を続けた。次に、この反
応マスに、臭素２６．４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１２
０〜１３０℃で８時間かけて滴下した。その後、前記の
温度範囲で４時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析
した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン
が収率６８．８９％、２−（４−ジブロモメチルフェニ
ル）ピリジンが収率１９．４９％で生成していることが
確認できた。この反応マスはこのまま次の反応に用い
た。また、1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼン
スルホン酸塩の生成を確認した。 ２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンス
ルホン酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：４．５７５
（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．
３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８
８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．５
０−８．５６（ｍ，１Ｈ） ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼン
スルホン酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．８８６
（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．
３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８
−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４９−
８．６（ｍ，１Ｈ）
ルホン酸塩、および２−（４−ジブロモメチルフェニ
ル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩の製造 水分離器を取りつけた３００ｍｌ容の４つ口フラスコ内
に２−（４−トリル）ピリジン２０．０ｇ（０．１１８
ｍｏｌ）、クロロベンゼン（１００ｍｌ）、およびベン
ゼンスルホン酸１水和物２０．８２ｇ（０．１１８ｍｏ
l）を仕込み、加熱した。９０℃付近から水が水分離器
に留出してきた。このまま水を留出しながら、塔頂の温
度が１３１℃に達するまで加熱を続けた。次に、この反
応マスに、臭素２６．４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を１２
０〜１３０℃で８時間かけて滴下した。その後、前記の
温度範囲で４時間加熱攪拌後、反応液をＨＰＬＣで分析
した結果、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン
が収率６８．８９％、２−（４−ジブロモメチルフェニ
ル）ピリジンが収率１９．４９％で生成していることが
確認できた。この反応マスはこのまま次の反応に用い
た。また、1Ｈ−ＮＭＲ分析から、２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩、および
２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼン
スルホン酸塩の生成を確認した。 ２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼンス
ルホン酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：４．５７５
（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．
３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８
８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．５
０−８．５６（ｍ，１Ｈ） ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジンベンゼン
スルホン酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：６．８８６
（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．
３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８
−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４９−
８．６（ｍ，１Ｈ）
【００８８】実施例１０ ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造 実施例９で得られた２−（４−ブロモメチルフェニル）
ピリジンベンゼンスルホン酸塩および２−（４−ジブロ
モメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩を含
有する反応容器に、室温で、ヘキサメチレンテトラミン
３３．０８ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１
９．３６ｇ（０．２３６ｍｏｌ）と脱イオン水８０ｍｌ
との混合溶液を加えた。その後、９０〜９５℃で３時間
加熱攪拌した。反応終了後、反応液に２０％水酸化ナト
リウム水溶液５０ｇを添加して中和し、クロロベンゼン
層をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒドが収率８１．８％で生成している
ことが確認できた。
ピリジンベンゼンスルホン酸塩および２−（４−ジブロ
モメチルフェニル）ピリジンベンゼンスルホン酸塩を含
有する反応容器に、室温で、ヘキサメチレンテトラミン
３３．０８ｇ（０．２３６ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１
９．３６ｇ（０．２３６ｍｏｌ）と脱イオン水８０ｍｌ
との混合溶液を加えた。その後、９０〜９５℃で３時間
加熱攪拌した。反応終了後、反応液に２０％水酸化ナト
リウム水溶液５０ｇを添加して中和し、クロロベンゼン
層をＨＰＬＣで分析した結果、４−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアルデヒドが収率８１．８％で生成している
ことが確認できた。
【００８９】
【発明の効果】本発明により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）
フェニルメチリデン］ヒドラジンの合成中間体である４
−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、新規な
化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリ
ジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ン、またはその塩を経由して安価に製造することができ
る。これにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメ
チリデン］ヒドラジンから、例えばＷＯ９７／４００２
９号記載の方法により、化合物（Ａ）に誘導でき、結果
として安価に、且つ容易に抗ＨＩＶ薬を提供することが
できる。
シカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）
フェニルメチリデン］ヒドラジンの合成中間体である４
−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、新規な
化合物である、２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリ
ジンの塩、２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ン、またはその塩を経由して安価に製造することができ
る。これにより、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメ
チリデン］ヒドラジンから、例えばＷＯ９７／４００２
９号記載の方法により、化合物（Ａ）に誘導でき、結果
として安価に、且つ容易に抗ＨＩＶ薬を提供することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 新宅 哲也 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 梅本 欣秀 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BA13 BA18 BA29 BB17 CA01 DA01 FA07 FA11 FA15 FA32 FA37
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン
の塩、式（ＩＩ） 【化２】 で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ン、およびその塩からなる群より選ばれる少なくとも１
つを、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応させる
ことを特徴とする、式（ＩＩＩ） 【化３】 で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドの製造方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ） 【化４】 で表される２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジン
の塩および／または式（ＩＩ） 【化５】 で表される２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピリジ
ンの塩を、ヘキサメチレンテトラミンおよび水と反応さ
せることを特徴とする、式（ＩＩＩ） 【化６】 で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドの製造方法。 - 【請求項３】 ２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリ
ジンの塩。 - 【請求項４】 ２−（４−ジブロモメチルフェニル）ピ
リジン、またはその塩。 - 【請求項５】 式（ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホン酸残基を表
す）で表される２−（４−トリル）ピリジンの塩を臭素
化剤と反応させることを特徴とする、２−（４−ブロモ
メチルフェニル）ピリジンの塩、２−（４−ジブロモメ
チルフェニル）ピリジン、またはその塩の製造方法。 - 【請求項６】 Ｘがハロゲン原子である、請求項５記載
の製造方法。 - 【請求項７】 臭素化剤が臭素であることを特徴とす
る、請求項５記載の製造方法。 - 【請求項８】 請求項１または２記載の方法により製造
した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドをヒ
ドラジンと反応させ、式（Ｖ） 【化８】 で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒ
ドヒドラゾンとし、さらにこれを式［〔ｔＢｕＯＣ（＝
Ｏ）〕2Ｏ］（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示
す）で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと
反応させることを特徴とする、式（ＶＩ） 【化９】 （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表される
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造方法。 - 【請求項９】 請求項１または２記載の方法により製造
した４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを式
［ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］（式中、ｔＢｕはｔ
ｅｒｔ−ブチルを示す）で表されるｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバゼートと反応させることを特徴とする、式（ＶＩ） 【化１０】 （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを示す）で表される
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−
（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジ
ンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21811299A JP4028945B2 (ja) | 1998-09-07 | 1999-07-30 | ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-252645 | 1998-09-07 | ||
| JP25264598 | 1998-09-07 | ||
| JP11-212902 | 1999-07-27 | ||
| JP21290299 | 1999-07-27 | ||
| JP21811299A JP4028945B2 (ja) | 1998-09-07 | 1999-07-30 | ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001097951A true JP2001097951A (ja) | 2001-04-10 |
| JP4028945B2 JP4028945B2 (ja) | 2008-01-09 |
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ID=27329429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21811299A Expired - Fee Related JP4028945B2 (ja) | 1998-09-07 | 1999-07-30 | ４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造方法、中間体化合物、該化合物の製造方法、およびヒドラジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4028945B2 (ja) |
-
1999
- 1999-07-30 JP JP21811299A patent/JP4028945B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JP4028945B2 (ja) | 2008-01-09 |
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