JP2001151794A

JP2001151794A - ９−（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2001151794A
Application number: JP33524899A
Authority: JP
Inventors: Masaki Takai; 正樹高井; Shuji Ichikawa; 修治市川; Yasuhiro Wada; 康裕和田; Takeshi Nakato; 毅中藤; Machiko Narita; 真知子成田; Yuji Okago; 祐二大篭
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1999-11-26
Filing date: 1999-11-26
Publication date: 2001-06-05

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】医薬、農薬等の中間合成原料として有用な９
−（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシ
ル）−プリン誘導体の、効率よい製造法の提供。【解決手段】一般式（１）で表わされる９−（２，３
−アンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン
誘導体を、対応する３−ヒドロキシ−２−硫酸塩に強塩
基を反応させて製造する方法。〔式中、Ｒ¹は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数７
〜４０のアラルキル基など、Ｂａｓｅは基（３）又は基
（４）を、表わす。〕〔式中、Ｒ²は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素、炭
素数１〜２０のアルキル基などを示す）、ハロゲンな
ど、Ｒ³は水素、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、又はハロゲン、Ｒ⁴はＯ
又はＳ、Ｒ⁵は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はハロゲンを表わす。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、９−（２，３−ア
ンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導
体の製造法に関するものである。本発明によれば、医
薬、農薬等の中間体として有用な９−（２，３−アンハ
イドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導体
が、効率よく製造できる。

【０００２】

【従来の技術】最近、エイズや日和見感染症を含めた多
くのウイルス性疾患の治療に、核酸系抗ウイルス薬が多
く使用されている。しかし、その薬物としての性能は、
抗ウイルススペクトルおよび副作用を勘案すると、必ず
しも満足すべきものではないため、多くの新規な核酸系
抗ウイルス薬が現在治療薬として開発中である。これら
の製造に際しては、天然型の核酸あるいは天然型の糖質
を原料として合成する方法が一般的である。しかしなが
ら現状、多工程、低収率であるため工業的な製造方法と
しては満足いくものではない。かかる核酸系抗ウイルス
薬の効率的な製造の為には、合成中間体として特定の部
位に保護基又は官能基が導入された、ヌクレオシド誘導
体の効率的合成法の開発が望まれている。

【０００３】本発明の方法で製造される９−（２，３−
アンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘
導体は、上記のようなヌクレオシド誘導体の合成中間体
として有用な化合物である。その合成に関しては、たと
えば、ＲｏｂｉｎｓＭ．Ｊ．らによりアラビノーズ誘
導体から合成できることが知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、５６巻、３４１０〜３４１３頁、（１９９
１））。しかし、アラビノーズ誘導体は高価であるこ
と、および、この方法は、トリフェニルホスフィン、Ｄ
ＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）というよう
な高価な試薬を必要とすることから、工業的に満足でき
る方法では無かった。また、同じくＲｏｂｉｎｓＭ．
Ｊ．らにより、アデノシンより誘導される９−（２，３
−アンハイドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−プリン誘
導体を原料として用いる方法が示されている（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、１５６４〜１５７０頁、（１
９７４））。しかし、この方法も多工程を必要とする上
に、収率も満足できるものでは無かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】医薬、農薬等の中間体
として有用な、９−（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−
リクソフラノシル）−プリン誘導体の効率的な製造法を
提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（２）
で表わされる化合物を強塩基の存在下反応させることを
特徴とする一般式（１）で表わされる９−（２，３−ア
ンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導
体の製造法、にある。

【０００６】

【化３】

【０００７】〔一般式（２）及び（１）において、Ｒ¹
及びＢａｓｅはそれぞれに共通であって、Ｒ¹は炭素数
１〜２０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル
基、炭素数６〜３０のアリール基、−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹基
（ここでＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立して炭素数１〜
２０のアルキル基及び炭素数６〜４０のアリール基から
選ばれる基を表わす）、またはＲ¹⁰ＣＯ基（ここでＲ¹⁰
は、炭素数１〜２０のアルキル基及び炭素数６〜４０の
アリール基から選ばれる基を表わす）を表わし、Ｂａｓ
ｅは基（３）または基（４）を表わし、Ｍは水素、アル
カリ金属、４級アンモニウム塩、または４級ホスホニウ
ム塩を表わす。

【０００８】

【化４】

【０００９】基（３）及び基（４）において、Ｒ²は−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素、炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル
基、または炭素数２〜４０のアシル基を表わす）、ハロ
ゲン、アルコキシ基、または−ＳＲ¹³（Ｒ¹³は炭素数１
〜２０のアルキル基または炭素数６〜４０のアリール基
を表わす）を表わし、Ｒ³は水素、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹
及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜２０のアル
キル基、炭素数７〜４０のアラルキル基、または炭素数
２〜４０のアシル基を表わす）、またはハロゲンを表わ
し、Ｒ⁴は酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ⁵は−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素、炭素数
１〜２０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル
基、または炭素数２〜４０のアシル基を表わす）、また
はハロゲンを表わす。〕

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明は、上記一般式（２）で表
わされる化合物を、強塩基の存在下反応させて上記一般
式（１）で表わされる９−（２，３−アンハイドロ−β
−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導体を製造する方
法である。上記一般式（２）及び（１）で表わされる化
合物において、Ｒ¹はそれぞれに共通の置換基であっ
て、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数７〜４０のア
ラルキル基、炭素数６〜３０のアリール基、−ＳｉＲ⁷
Ｒ⁸Ｒ⁹基（ここでＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立して炭
素数１〜２０のアルキル基及び炭素数６〜４０のアリー
ル基から選ばれる基を表わす）、またはＲ¹⁰ＣＯ基（こ
こでＲ¹⁰は、炭素数１〜２０のアルキル基及び炭素数６
〜４０のアリール基から選ばれる基を表わす）を表わ
す。

【００１１】上記炭素数１〜２０のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、
ｎ−ドデシル等があげられる。炭素数７〜４０のアラル
キル基としては、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、トリ
フェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、ト
リス（ｐ−メトキシフェニル）メチル等があげられる。
炭素数６〜３０のアリール基としてはフェニル、トリ
ル、ナフチル等が挙げられる。−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹基とし
ては、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙
げられる。Ｒ¹⁰ＣＯ基としてはアセチル、ベンゾイル、
ピバロイル等が挙げられる。これらの中でもＲ¹は好ま
しくは、上記炭素数７〜４０のアラルキル基、およびＲ
¹⁰ＣＯ基である。より好ましくは、ベンジル、トリフェ
ニルメチル、アセチル、ベンゾイルである。

【００１２】Ｍは水素、アルカリ金属、４級アンモニウ
ム塩、または４級ホスホニウム塩を表わす。アルカリ金
属としては、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウ
ム、セシウムが挙げられる。４級アンモニウム塩として
は、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷Ｎで表わされ、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶
およびＲ¹⁷はそれぞれ炭素数１〜２０のアルキル基、ま
たは炭素数６〜４０のアリール基を表わし、それぞれ互
いに異なっていても良い。具体的にはテトラメチルアン
モニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラフェニル
アンモニウム、デシルトリメチルアンモニウム等が挙げ
られる。４級ホスホニウム塩としてはＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷
Ｐで表わされ、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ
上記したものと同義である。具体的にはテトラメチルホ
スホニウム、テトラブチルホスホニウム、テトラフェニ
ルホスホニウム、デシルトリメチルホスホニウム等が挙
げられる。上記一般式（２）及び（１）で表わされる化
合物において、Ｂａｓｅはそれぞれに共通の置換基であ
って、下記一般式でそれぞれ表わされる基（３）または
基（４）を表わす。

【００１３】

【化５】

【００１４】上記基（３）および基（４）においてＲ²
は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立に水素、炭
素数１〜２０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキ
ル基、または炭素数２〜４０のアシル基を表わす）、ハ
ロゲン、アルコキシ基、−ＳＲ¹³（Ｒ¹³は炭素数１〜２
０のアルキル基、または炭素数６〜４０のアリール基を
表わす。）を表わす。

【００１５】炭素数１〜２０のアルキル基としては、具
体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オク
チル、ｎ−ドデシル等が挙げられる。炭素数７〜４０の
アラルキル基としては、ベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェ
ニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメ
チル、トリス（ｐ−メトキシフェニル）メチル等が挙げ
られる。炭素数２〜４０のアシル基としてはアセチル、
ベンゾイル、ピバロイル等が挙げられる。ハロゲンとし
てはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。アルコ
キシ基としては、−ＯＲで表わされ、Ｒは炭素数１〜１
０の炭化水素基が好ましく、具体的には、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、オクチル、シクロヘキシル、フ
ェニル等が挙げられる。Ｒ¹³の炭素数１〜２０のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル等が挙げられる。炭素
数６〜４０のアリール基としてはフェニル、トリル、ナ
フチル等が挙げられる。好ましいＲ²は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²基
およびハロゲンである。より好ましくは、アミノ基、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフェニルメチ
ルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルアミノ
基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ジベンゾ
イルアミノ基、塩素、臭素である。

【００１６】Ｒ³は水素、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は
Ｒ²で規定したものと同義の基がそれぞれ独立して用い
られる）またはハロゲンを表わす。好ましくは、アミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフェニ
ルメチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルア
ミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ジベ
ンゾイルアミノ基、塩素、臭素である。Ｒ⁴は酸素、ま
たは硫黄を表わす。

【００１７】Ｒ⁵は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹、Ｒ¹²はＲ²で規
定したものと同義の基がそれぞれ独立して用いられ
る）、またはハロゲンを表わす。好ましくは、アミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフェニ
ルメチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ジベンジルア
ミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ジベ
ンゾイルアミノ基、塩素、臭素である。

【００１８】本発明の方法の原料化合物である上記一般
式（２）で表わされる化合物は、アデノシンから公知の
方法で一般式（５）で表わされる環状硫酸エステル化合
物を合成し、これに一般式ＲＭで表わされるアシルオキ
シ化剤を反応させて、一般式（６）で表わされる化合物
を製造し、次いでこの化合物をアルカリで加水分解する
ことにより製造することができる。

【００１９】

【化６】

【００２０】上記一般式ＲＭのＲは、炭素数２〜２０の
アシルオキシ基を表わし、これらはアルカンカルボン
酸、シクロアルカンカルボン酸、アリール置換アルカン
カルボン酸、芳香族カルボン酸の陰原子団が使用され
る。これらを例示すると、アルカンカルボン酸由来のア
シロキシ基としては、ホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオイルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、４−メチルバレリルオキシ基等が挙げられる。

【００２１】シクロアルカンカルボン酸由来のアシルオ
キシ基としては、例えばベンズ融合モノシクロアルカン
カルボン酸から誘導された、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトイルオキシ、２−アセトアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ基等
を意味する。アリール置換アルカンカルボン酸から誘導
されたものとしては、例えば、フェニルアセチルオキ
シ、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイルオ
キシ）、４−フェニルブチリルオキシ、（２−ナフチ
ル）アセチルオキシ、４−クロロヒドロシンナモイルオ
キシ、４−アミノヒドロシンナモイルオキシ、４−メト
キシヒドロシンナモイルオキシ基などが挙げられる。

【００２２】芳香族カルボン酸、例えば置換されていて
もよい安息香酸またはナフタレンカルボン酸から誘導さ
れたアシルオキシ基であるベンゾイルオキシ、４−クロ
ロベンゾイルオキシ、４−カルボキシベンゾイルオキ
シ、４−（ベンジルカルボニル）ベンゾイルオキシ、１
−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ、６−カル
ボキシ−２−ナフトイルオキシ、６−（ベンジルオキシ
カルボニル）−２−ナフトイルオキシ、３−ベンジルオ
キシ−２−ナフトイルオキシ、３−ヒドロキシ−２−ナ
フトイルオキシ、３−（ベンジルオキシホルムアミド）
−２−ナフトイルオキシ基などが挙げられる。

【００２３】Ｍは前記した一般式（２）で表わされる化
合物と同義であり、水素、アルカリ金属、４級アンモニ
ウム塩、または４級ホスホニウム塩を表わす。アルカリ
金属としては、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、セシウムが挙げられる。４級アンモニウム塩とし
ては、（Ｒ¹⁴）₄Ｎを表わし、Ｒ¹⁴は炭素数１〜２０の
アルキル基、または炭素数６〜４０のアリール基を表わ
し、４個あるそれぞれのＲ¹⁴は互いに同一でも異なって
いても良い。具体的にはテトラメチルアンモニウム、テ
トラブチルアンモニウム、テトラフェニルアンモニウ
ム、デシルトリメチルアンモニウム等が挙げられる。４
級ホスホニウム塩としては（Ｒ¹⁴）₄Ｐを表わし、Ｒ¹⁴
は上記したものと同義である。具体的にはテトラメチル
ホスホニウム、テトラブチルホスホニウム、テトラフェ
ニルホスホニウム、デシルトリメチルホスホニウム等が
挙げられる。

【００２４】上記一般式（５）で表わされる化合物に上
記一般式ＲＭで表わされるアシルオキシ化剤を反応させ
て、一般式（６）で表わされる化合物を製造する反応
は、以下の条件下に行うことができる。反応に用いるア
シルオキシ化剤の使用量は、化合物（５）に対してモル
比で１〜１０の範囲であることが好ましく、特に１〜３
の範囲であることが好ましい。

【００２５】本発明においては、反応系を均一にし反応
速度の向上あるいは反応操作を容易ならしめる等の目的
で、原料の一般式（５）で表わされる化合物は通常溶液
として用いる。用いられる溶媒は、反応に不活性な極性
溶媒であり、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、Ｎ−メチルピロリドンもしくは、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタン
ジオール、１，４−ブタンジオール、ジエチレングリコ
ール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコー
ル、トリプロピレングリコール等のアルコール類が例示
できる。好ましい溶媒は、エーテル類、アミド類、アル
コール類であり特に制限はなく経済的に有利なものであ
ればよい。

【００２６】反応は、０℃以下でも十分に反応するが、
より反応速度を向上させるために、通常０℃以上で実施
する。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１５
０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度にもよる
が、通常０．１〜２００時間、好ましくは０．５〜５０
時間の範囲である。また、本反応はクラウン化合物等の
包接化合物の共存下で反応を行なうことも可能である。
反応時間を短縮し、反応収率を向上させる場合があるか
らである。これら包接化合物としては、１５−クラウン
−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、ク
リプタンド類、スフェランド類、さらに類似の作用を示
すポリエチレングリコール等が挙げられる。包接化合物
の使用量は、特に制限されないが、上記化合物（５）に
対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜
０．５当量用いる。

【００２７】反応液からの化合物（６）の分離は、晶
析、抽出、吸着、カラム分離等の公知の方法で行うこと
ができる。上記一般式（６）で表わされる化合物をアル
カリで加水分解して、本発明の方法に使用する一般式
（２）で表わされる化合物を製造する際に用いられるア
ルカリとしては、特に制限されるものではなく、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、４級アンモ
ニウム塩、またはホスホニウム塩の水酸化物、アンモニ
ア、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシ
ド等が一般に用いられる。具体的には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アンモニア、ナトリウムエトキシ
ドやナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドやカリ
ウムｔ−ブトキシド、テトラブチルアンモニウムハイド
ロキサイド等が用いられる。

【００２８】加水分解に用いられるアルカリの量は、対
応する原料であるアシルオキシ硫酸化ヌクレオシド誘導
体に対して、モル比で１〜１００の範囲であることが好
ましく、特に１〜１０の範囲であることが好ましい。本
発明においては、反応系を均一にし反応速度の向上ある
いは反応操作を容易ならしめる等の目的で、原料である
アシルオキシ硫酸化ヌクレオシド誘導体は通常溶液とし
て用いる。用いられる溶媒は、適当な極性溶媒であり、
例えば、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチル
ピロリドンもしくは、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅ
ｃ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，
３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，
４−ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピ
レングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピ
レングリコール等のアルコール類が例示できる。好まし
い溶媒は、エーテル類、アミド類、アルコール類であり
特に制限はなく経済的に有利なものであればよい。

【００２９】反応は、０℃以下でも十分に反応するが、
より反応速度を向上させるために、通常０℃以上で実施
する。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１５
０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度にもよる
が、通常０．１〜２００時間、好ましくは０．５〜５０
時間の範囲である。反応液からの化合物（２）の分離
は、晶析、抽出、吸着、カラム分離等の公知の方法で行
うことができる。

【００３０】上述の様にして得られる一般式（２）で表
わされる化合物から一般式（１）で表わされる９−
（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）
−プリン誘導体の製造は、一般式（２）で表わされる化
合物を強塩基の存在下に反応させることにより行うこと
ができる。本発明の方法に用いられる強塩基としては、
水酸基をアニオンに形成できうる塩基であれば特に限定
されないが、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、ア
ルキルアルカリ金属、アルカリ金属アミド、または、グ
リニヤール試薬等が好ましく用いられる。アルカリ金属
としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ
る。アルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウム、
水素化リチウム、水素化カリウム等が挙げられる。アル
キルアルカリ金属としては、メチルリチウム、エチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ
−ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられる。
アルカリ金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド等が挙げられる。グリニヤール試薬とし
ては、メチルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウ
ムブロミド、フェニルマグネシウムアイオダイド等が挙
げられる。好ましくはナトリウム、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドであ
る。

【００３１】反応に用いられる強塩基の量は、化合物
（２）に対してモル比で１〜２０の範囲であることが望
ましく、特に１〜５の範囲であることが好ましい。本発
明においては、反応系を均一にし反応速度の向上あるい
は反応操作を容易ならしめる等の目的で、原料化合物
（２）は通常溶液として用いる。用いられる溶媒は、反
応に不活性な極性溶媒であれば特に限定されず、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリド
ンが例示できる。場合によっては、これらの溶媒を組み
合わせ用いることもできる。好ましい溶媒は、エーテル
類、アミド類である。

【００３２】反応は、０℃以下でも十分に反応するが、
より反応速度を向上させるために、好ましくは０℃以
上、通常反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１
５０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度にもよ
るが、通常０．１〜２００時間、好ましくは０．５〜５
０時間の範囲である。得られた一般式（１）で表わされ
る本発明の化合物は、トルエン、ジエチルエーテル、メ
タノール等の化合物（１）の貧溶媒を使用して、晶析に
より単離精製が可能である。また、抽出、吸着、カラム
分離等の方法を用いても良い。本発明の方法で製造され
る一般式（１）で表わされる９−（２，３−アンハイド
ロ−β−Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導体は、優
れた抗エイズ活性を示すロデノシンの中間原料として使
用される。一般式（１）で表わされる化合物からロデノ
シンの合成は、以下の合成経路で製造することができ
る。

【００３３】

【化７】

【００３４】上記合成経路について説明する。一般式
（１）で表わされる化合物から一般式（７）で表わされ
る化合物へのフッ素化反応は、Ｒ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎ等
〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１５巻、１０９２頁（１９
７２）〕およびＡ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ等〔Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、８３１頁（１９９３）〕の方
法に準じて製造できる。すなわち、まず３′位をフッ素
化しフルオロヒドリンとした後、生じた水酸基に脱離基
導入後フッ素化する方法である。

【００３５】３′位のフッ素化反応は、カリウムフロリ
ド、ナトリウムフロリド、セシウムフロリド、テトラア
ルキルアンモニウムフロリド（この場合、アルキルとし
てはメチル、エチル、プロピルは適当であるが、ブチル
がより好ましい）、また、ピリジニウムポリヒドロジエ
ンフロリド、ＫＨＦ₂、テトラアルキルアンモニウムバ
イフロリド等のポリヒドロジエンフロリドの様なフッ素
供与剤を、少なくとも等モル量、反応条件下で不活性な
溶媒中で反応させることにより行うことができる。

【００３６】反応条件は使用するフッ素供与剤により異
なるが、例えばＫＨＦ₂を用いる場合は以下の条件が例
示される。反応に用いられるＫＨＦ₂の使用量は特に制
限されないが、通常は原料であるβ−エポキシドに対
し、モル比で１〜３０の範囲であることが好ましく、特
に１〜１０の範囲であることが好ましい。

【００３７】反応に用いる溶媒は反応に不活性な極性溶
媒であり、例えばエチレングリコール、ジエチレングリ
コール等のポリオール類、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、
２，２′−ジメトキシジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、Ｎ−メチルピロリドンもしくは、アセトニト
リル等のニトリル類が例示できる。好ましい溶媒は、ポ
リオール類、エーテル類であり、特に制限はなく経済的
に有利なものであればよい。

【００３８】反応温度は室温〜２５０℃、好ましくは４
０〜２００℃の範囲である。また、反応時間は反応温度
にもよるが、通常０．１〜５０時間、好ましくは０．５
〜１０時間の範囲である。反応液からのフルオロヒドリ
ンの分離は、晶析、抽出、吸着、カラム分離等の公知の
方法で行うことができる。

【００３９】引き続き、得られたフルオロヒドリンの水
酸基にトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホニル基、イミダゾールスルホニル基、ｐ−
トルエンスルホニル基等の脱離基を公知の方法で導入
し、次いでこれに上記のフッ素供与剤を作用させ一般式
（７）で表わされるジフルオリドを製造する。フッ素供
与剤としては、上記の中でもトリ−或いはテトラ−（Ｃ
１−Ｃ８）アルキルアンモニウムが好ましく、特にテト
ラブチルアンモニウム−フロリドが高い収率で目的物が
生成し好ましい。反応温度は好ましくは０℃から８０
℃、反応時間は１〜８時間である。

【００４０】反応に用いられるフッ素供与剤の使用量
は、特に制限されるものではなく、通常は対応する原料
であるフルオロヒドリン誘導体に対して、モル比で１〜
３０の範囲であることが好ましく、特に１〜５の範囲で
あることが好ましい。反応に用いる溶媒は反応に不活性
な極性溶媒であり、例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等の塩素化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、Ｎ−メチルピロリドンもしくは、アセトニトリル等
のニトリル類が例示できる。好ましい溶媒は、塩素化炭
化水素類、エーテル類であり、特に制限はなく経済的に
有利なものであればよい。

【００４１】反応温度は−５０〜２００℃、好ましくは
０〜８０℃の範囲である。また、反応時間は反応温度に
もよるが、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜８
時間の範囲である。反応液からの化合物（７）の分離
は、晶析、抽出、吸着、カラム分離等の公知の方法で行
うことができる。

【００４２】次に得られた一般式（７）で表わされるジ
フルオリド（７）から一般式（８）で表わされるビニル
フロリドへの脱フッ化水素反応は、Ｐ．Ｌ．Ｃｏｅ等
〔Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．、６９巻、１９頁
（１９９４）〕が報告した方法に準じて合成できる。脱
フッ化水素に用いる塩基としては水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、金属アルコキシド等が挙げられるが、
求核性の少ない金属アルコキシドが好ましい。かかる金
属アルコキシドとしてカリウムｔ−ブトキシド、ナトリ
ウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド等が挙げ
られる。経済性の見地からカリウムｔ−ブトキシドが好
ましい。金属アルコキシドの使用量は、基質に対し１〜
５モルの範囲が好ましく、２〜３モルの範囲がより好ま
しい。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、フェノー
ル、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の不飽和環状炭化水素類、
ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等の鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ′−ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド等の含窒
素極性溶媒類等が挙げられる。反応温度は−２０〜８０
℃の範囲であるが、好ましくは２０〜４０℃の範囲であ
る。

【００４３】反応液からの化合物（８）の分離は、晶
析、抽出、吸着、カラム分離等の公知の方法で行うこと
ができる。ビニルフロリド（８）からロデノシンへの水
素化反応および脱保護反応は、Ａ．Ｍａｑｂｏｏｌ等
〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、３９巻、１６
５７頁（１９９８）〕によりＲ¹がジメトキシトリチル
基およびＲ²が水素の例を報告しており既に公知であ
る。水素化触媒としては、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、亜鉛、アルミニウム、イリジウム、クロム、ス
ズ、鉄、チタン、銅等の金属やその塩類、ロジウム錯
体、ルテニウム錯体、白金錯体等の均一系接触水素添加
用触媒、パラジウム系、白金系、ロジウム系、ルテニウ
ム系、ニッケル系、クロム系等を用いた不均一系接触水
素添加触媒が挙げられる。或いは金属水素化物で還元し
ても良い。

【００４４】工業的な見地から、不均一系接触水素添加
用触媒を用いることが好ましい。高い選択性が得られ、
また多くの場合再生可能であるからである。かかる触媒
としては、好ましくはパラジウム系、白金系、ロジウム
系、ルテニウム系、ニッケル系、クロム系等の不均一系
接触水素添加触媒が例示できるが、パラジウム系触媒が
より好ましい。パラジウム系触媒としてはパラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カ
ルシウム等が挙げられるが、パラジウム炭素が特に好ま
しい。

【００４５】触媒の使用量は基質に対し、０．１〜１０
０重量部の範囲であるが、反応性と経済的な見地より
０．１〜１０重量部の範囲がより好ましい。溶媒として
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等の脂肪族アルコール類、酢酸等が挙げられるが、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂
肪族アルコール類が好ましい。

【００４６】この反応に用いる圧力条件は常圧〜３ｋｇ
／ｃｍ²の範囲が挙げられるが、副反応の抑制のために
は常圧がより好ましい。反応温度としては常温〜５０℃
の範囲が挙げられるが、やはり選択性の観点から好まし
くは常温である。脱保護反応は導入した保護基に応じ公
知の方法から適宜選択して用いることができる。

【００４７】

【実施例】以下、本発明につき実施例及び参考例を挙げ
て説明するが、その要旨を越えない限りこれらに限定さ
れるものではない。参考例１（５′−Ｏ−トリチルアデノシンの合成）窒素置換した２００ｍｌ容量の四つ口フラスコにアデノ
シン１０．０ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）、脱水ピリジン４
０ｍｌ及び脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）４０ｍｌを加え撹拌した。トリチルクロライド１
２．５２ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を室温で６回に分けて
添加し、その後、室温で１５時間撹拌を続けて反応を行
った。反応終了後、反応液を４００ｍｌのイオン交換水
に滴下して晶析した。固体を減圧濾過した後、さらに２
００ｍｌのイオン交換水で２回洗浄し、固体を減圧下乾
燥した。得られた固体をピリジン１５０ｍｌに８０℃ま
で加熱しながら溶解させた後、エタノール３００ｍｌを
加え撹拌しながら再結晶を行った。析出した固体を減圧
濾過し、エタノール１００ｍｌで２回洗浄した後、５０
℃で３時間減圧乾燥し、標題化合物７．９０ｇ（収率４
１％）を得た。液体クロマトグラフィーにより分析した
ところ純度は、９９％であった。

【００４８】参考例２（２′，３′−Ｏ−スルフリル
−５′−Ｏ−トリチルアデノシンの合成）窒素置換した１００ｍｌ容量の四つ口フラスコに５′−
Ｏ−トリチルアデノシン４．００ｇ（７．８５ｍｍｏ
ｌ）、塩化メチレン３０ｍｌ、トリエチルアミン２．３
８ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の順に加えた。反応液を氷冷
し、撹拌しながら塩化チオニル１．４０ｇ（１１．８ｍ
ｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。滴下終了後１時間撹
拌を続けた後氷浴を外し、さらに室温で１時間撹拌を行
った。反応終了後、イオン交換水３０ｍｌ及び塩化メチ
レン２０ｍｌを加え、分液ロートに移した。分液後、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ及びイオ
ン交換水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
の後、溶媒を留去し薄褐色の固体４．１６ｇを得た。続
いて１００ｍｌ容量のナス型フラスコに得られた固体、
アセトニトリル１６ｍｌ、塩化メチレン１６ｍｌ、イオ
ン交換水１６ｍｌ、塩化ルテニウム０．０１６ｇ（０．
０７７ｍｍｏｌ）の順に加えた。反応混合物に室温で過
ヨウ素酸ナトリウム２．５２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を
加え、２．５時間撹拌を行った。反応終了後、塩化メチ
レン２０ｍｌを加え、分液ロートに移した。分液後、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌ及びイオン交換
水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した
後、溶媒を留去し黒色の固体を得た。得られた固体を酢
酸エチルを溶媒としたショートシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（直径３ｃｍ、高さ１０ｃｍ）で処理し、溶媒
を留去して標題化合物を薄黒色結晶として４．０３ｇ
（収率９０％）得た。液体クロマトグラフィーにより分
析したところ純度は、９９％であった。

【００４９】参考例３（５′−Ｏ−トリチル−３′−
Ｏ−アセチル−１′−β−アデニンキシロシド−２′−
硫酸テトラブチルアンモニウム塩）冷却管、窒素導入管および温度計を付した５０ｍｌの４
口フラスコに撹拌子、２′，３′−Ｏ−スルフリル−
５′−Ｏ−トリチルアデノシン１２５７ｍｇ（２．２ｍ
ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを仕込み均
一にした。これに酢酸テトラブチルアンモニウム６６
３．３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１０ｍｌ）を１０分間かけて添加した後、内温を６
６℃に昇温した。還流開始後、１時間還流下反応を継続
した。反応器を冷却した後、溶媒を留去し、アルミナク
ロマトグラフィーにより分離精製することにより、５′
−Ｏ−トリチル−３′−Ｏ−アセチル−１′−β−アデ
ニンキシロシド−２′−硫酸テトラブチルアンモニウム
塩が１４４０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ、収率７５％）お
よび５′−Ｏ−トリチル−２′−Ｏ−アセチル−１′−
β−アデニンアラビノシド−３′−硫酸テトラブチルア
ンモニウム塩を２９８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率１
６％）得た。

【００５０】参考例４（５′−Ｏ−トリチル−１′−
β−アデニンキシロシド−２′−硫酸テトラブチルアン
モニウム塩の合成）撹拌子をいれた５０ｍｌのフラスコに、５′−Ｏ−トリ
チル−３′−Ｏ−アセチル−１′−β−アデニンキシロ
シド−２′−硫酸テトラブチルアンモニウム塩２７４．
４ｍｇをメタノール４ｍＬに溶解し、濃アンモニア水２
ｍＬを撹拌下室温で添加した。室温下８時間反応させた
後、クロロホルム１０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。有機相
を分離した後、再度２ｍＬの水で洗浄、引き続き飽和食
塩水３ｍＬで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去することにより、５′−Ｏ−トリチル
−１′−β−アデニンキシロシド−２′−硫酸テトラブ
チルアンモニウム塩（化合物（２ａ））１５７．９ｍｇ
を得た。収率６１％

【００５１】実施例撹拌子をいれた５０ｍｌのフラスコに、水素化ナトリウ
ム２０．５ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに懸濁した溶液に、化
合物（２ａ）５２．７ｍｇをＤＭＦ４ｍＬに溶解した溶
液を撹拌下室温で加えた。そのまま室温で１９Ｈｒ撹拌
して反応させた。その後、反応液に酢酸エチル８ｍＬ、
水４ｍＬを加え分液した。水相を酢酸エチル３ｍＬで２
回抽出した。あわせた有機相を飽和食塩水５ｍＬで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
する事により、９−（２，３−アンハイドロ−５−Ｏ−
トリフェニルメチル−β−Ｄ−リクソフラノシル）−ア
デニン（化合物（１ａ））１５．５ｍｇを得た。収率４
９．７％であった。

【００５２】

【化８】

【００５３】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ３．４５２Ｈｍ、４．０２２Ｈｓ、４．２
５１ＨｔＪ＝６．２Ｈｚ、６．１８２Ｈｂｒ
ｓ、６．３４１Ｈｓ、７．２−７．５１５Ｈ、
８．１１１Ｈｓ、８．３３１ＨｓＣ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ５６．５５、５７．２５、６２．２２、８０．９
２、８７．１１、１１８．９２、１２７．９１、１２
８．６０、１３９．５１、１４３．５３、１４９．６
４、１５３．１８、１５５．５５

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の中間合
成原料として有用な９−（２，３−アンハイドロ−β−
Ｄ−リクソフラノシル）−プリン誘導体が、効率よく製
造する方法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者和田康裕神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者中藤毅茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号三菱化学株式会社筑波研究所内 (72)発明者成田真知子茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号三菱化学株式会社筑波研究所内 (72)発明者大篭祐二神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 CC02 CC03 DD01 LL30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（２）で表わされる化合物を強塩
基の存在下反応させることを特徴とする一般式（１）で
表わされる９−（２，３−アンハイドロ−β−Ｄ−リク
ソフラノシル）−プリン誘導体の製造法。【化１】〔一般式（２）及び（１）において、Ｒ¹及びＢａｓｅ
はそれぞれに共通であって、Ｒ¹は炭素数１〜２０のア
ルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル基、炭素数６〜
３０のアリール基、−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹基（ここでＲ⁷、Ｒ
⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のアルキル基
及び炭素数６〜４０のアリール基から選ばれる基を表わ
す）、またはＲ¹⁰ＣＯ基（ここでＲ¹⁰は、炭素数１〜２
０のアルキル基及び炭素数６〜４０のアリール基から選
ばれる基を表わす）を表わし、Ｂａｓｅは基（３）また
は基（４）を表わし、Ｍは水素、アルカリ金属、４級ア
ンモニウム塩、または４級ホスホニウム塩を表わす。【化２】基（３）及び基（４）において、Ｒ²は−ＮＲ¹¹Ｒ
¹²（Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜２
０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル基、また
は炭素数２〜４０のアシル基を表わす）、ハロゲン、ア
ルコキシ基、または−ＳＲ¹³（Ｒ¹³は炭素数１〜２０の
アルキル基または炭素数６〜４０のアリール基を表わ
す）を表わし、Ｒ³は水素、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（Ｒ¹¹及びＲ
¹²はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜２０のアルキル
基、炭素数７〜４０のアラルキル基、または炭素数２〜
４０のアシル基を表わす）、またはハロゲンを表わし、
Ｒ⁴は酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ⁵は−ＮＲ¹¹
Ｒ¹²（Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数７〜４０のアラルキル基、ま
たは炭素数２〜４０のアシル基を表わす）、またはハロ
ゲンを表わす。〕
【請求項２】強塩基がアルカリ金属、アルカリ金属水
素化物、アルカリ金属アミド、アルキルアルカリ金属及
びグリニヤール試薬から選ばれる請求項１記載の製造
法。