JP2022514782A - 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特有の置換ピリジン化合物および/またはその塩形態の合成と共に、その新しい塩形態および治療的使用に関する。
一態様において、本発明は、式(1):
a)式(2):
の化合物を、式(3):
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次o-トリルマグネシウムクロリド、N-メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
b)ステップa)からの式(3)の化合物を、式(1)の化合物を得るのに充分な条件下で、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
を含む、方法を提供する。
の化合物の二塩酸塩を調製するための方法であって、
a)式(2):
の化合物を、式(3):
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次o-トリルマグネシウムクロリド、N-メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
b)ステップa)からの式(3)の化合物を、式(1)の化合物を得るのに充分な条件下で、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、ならびに
c)ステップb)から得られた式(1)の化合物を、式(1)の化合物の二塩酸塩を得るのに充分な条件下で、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で処置すること、
を含む、方法を提供する。
本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈で他に求められなければ、言語「含む(comprise)」、ならびに「含む(comprises)および「含むこと(comprising)」などの変形例が、述べられた整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の包含を示唆するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の除外を示唆しないことは、理解されよう。
の化合物が、式(2):
の化合物をo-トリルマグネシウムクロリド、N-メチルピペラジンおよびヨウ素で逐次処置することにより得ることができることを見出した。本発明者らはまた、o-トリルマグネシウムクロリドおよびN-メチルピペラジンでの式(2)の化合物の処置から得られた中間体が、次の反応ステップの前に単離を必要としないこと、および反応不純物を除去する簡単な精製手順が、次の反応に充分な純度の化合物または中間体を提供し得ることも見出した。
の化合物の二塩酸塩を調製する方法であって、
a)式(2):
の化合物を、式(3):
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次o-トリルマグネシウムクロリド、N-メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
b)ステップa)からの式(3)の化合物を、式(1)の化合物を得るのに充分な条件下で、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
c)式(1)の化合物を、式(1)の化合物の二塩酸塩を得るのに充分な条件下で、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で処置すること、
を含む、方法を提供する。
1.6-クロロ-N-メチルニコチンアミドを、無水THF(20容量/g)に溶解し、少なくとも3分間20±5℃(目標20℃)でN2下にて撹拌する(無色、わずかに濁った溶液)。
2.THF(2.5当量)中のo-トリルマグネシウムクロリドの1M溶液を、0±5℃(目標0℃)に冷却し、N2下で撹拌する(透明暗褐色/黒色溶液)。
3.6-クロロ-N-メチルニコチンアミド溶液を、0±5℃でo-トリルマグネシウムクロリド溶液に滴加する(目標0℃で少なくとも60分間)。
4.反応物を、20±5℃(目標20℃)に昇温させ、260nmで8%以下の6-クロロ-N-メチルニコチンアミドが存在することをHPLCが示すまで、少なくとも1時間撹拌する(暗緑色/褐色溶液)。HPLCの詳細を適合させることができないなら、THF中の1M o-トリルマグネシウムクロリドの追加の充填物を、HPLCの詳細が適合されるまで0±5℃(目標0℃)で緩やかに添加し撹拌する。
5.反応物を、0±5℃(目標5℃)に冷却し、EtOAc(6.6g/g)を、10℃以下(目標5℃)で添加する。
6.混合物を、20±5℃(目標20℃)に昇温させ、少なくとも40分間撹拌する。
7.N-メチルピペラジン(5当量)を、20±5℃(目標20℃)で一度に添加し、反応物を、260nmおよび330nmで2%以下の中間体5aが存在することをHPLCが示すまで少なくとも10時間撹拌する。
8.反応混合物を、5±5℃(目標5℃)に冷却し、15±5℃の水中の7%AcOH(20容量/g)を、内部温度が20℃以下(およそpH8)で保持されるような速度で添加する。
9.相を、分離し、水相を、DCM(4×10容量/g)で逆抽出する(暗褐色/赤橙色/黄色溶液)。
10.ひとまとめにした有機相を、無水Na2SO4(4.0g/g)で乾燥させ、濾過しDCM(2×5容量/g)で洗浄する。
11.溶液を、THFでの溶媒交換を介して、40℃以下でおよそ20mL/gの6-クロロ-N-メチルニコチンアミドへと真空下で濃縮する。
12.中間体2溶液を、0±5℃(目標0℃)に冷却する。
13.I2(1.5当量)を、N2下で無水THF(10容量/g)に溶解し、0±5℃(目標0℃)に冷却する。
14.ヨウ素溶液を、0±5℃(目標0℃)で中間体2溶液に滴加する。
15.反応物を、20±5℃(目標20℃)に昇温させ、330nmで2%以下の中間体2が存在することをHPLCが示すまで少なくとも15時間撹拌する。HPLCの詳細を適合させることができないなら、水酸化マグネシウム(0.2当量)および水中の10%v/v酢酸(1.5容量/g)を、0±5℃(目標0℃)で反応混合物に添加し、20±5℃(目標20℃)に昇温させかつHPLCの詳細が適合するまでさらに少なくとも15時間撹拌する。
16.反応物を、5±5℃(目標5℃)に冷却し、水中の10%Na2S2O3(10容量/g)を、内部温度が10℃以下で保持されるような速度で添加する。
17.THFを、40℃以下で真空下にて蒸留する。
18.溶液を、5±5℃(目標5℃)に冷却し、2M HCl(およそ3.5容量/g)を、10℃以下でpHを1~2(目標pH1.5)に調整するために添加する。
19.水相を、EtOAc(3×30容量/g)で抽出する。
20.水相を、5±5℃(目標5℃)に冷却し、2M NaOH(およそ4容量/g)を、10℃以下でpHを8~9(目標pH8.5)に調整するために添加する。
21.水相を、DCM(3×30容量/g)で抽出し、ひとまとめにした有機相を、無水Na2SO4(2g/g)で乾燥させ、濾過しDCM(2×5容量/g)で洗浄する。
22.溶液を、容量が約20mL/gに減少するまで、40℃で真空下にて濃縮する。
23.MTBE(20容量/g)での溶媒交換を、溶液を20±5℃(目標20℃)に冷却すること、およびMTBEを20~40分(目標30分)かけて緩やかに添加することにより実施する。溶液を、容量が約20mL/gに減少するまで40℃以下で真空下にて濃縮する。
24.MTBE(20容量/g)での溶媒交換を、DCM含量が3%以下であることをGCが示すまで繰り返す。
25.得られた懸濁液を、20±5℃(目標20℃)で少なくとも1時間造粒する。
26.生成物を、濾過しMTBE(5×6mL/g)で洗浄し、35±5℃で真空下にて乾燥させて、64%の収率でオフホワイト色~褐色の固体である式(3)の化合物を産出する。
1.中間体3(1当量)を、20±5℃(目標20℃)でN2下にて無水THF(10容量/g)に溶解し、-2.5±7.5℃(目標0℃)に冷却する。
2.カリウムtert-ブトキシド(1.5当量)を、5℃以下で添加し、少なくとも15分間撹拌する。
3.3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(1.2当量)を、5℃以下で少なくとも30分かけて滴加する。
4.反応混合物を、260および300nmで2%以下の中間体3が存在することをHPLCが示すまで5℃以下で少なくとも30分間撹拌する。
5.反応が完了したら、水(10容量/g)を、20℃以下で添加する。
6.反応混合物を、20℃以下で2M HCl(およそ3容量/g)を用いてpH1~2(目標pH1.5)に酸性化する。
7.酸性化された溶液を、n-ヘプタン(1×10容量/g)で洗浄する。
8.水相を、20℃以下で2M NaOH(およそ3容量/g)を用いてpH8~9(目標pH8.5)に塩基性化する。
9.水相を、DCM(3×10容量/g)で逆抽出する。
10.ひとまとめにされたDCM層を、無水Na2SO4(2g/g ステージIV)で乾燥させ、シリカゲル60プラグ(0.4g/g)に3回循環させる。プラグを、DCM(2×2容量/g)で洗浄する。
11.溶液を、容量が約10mL/gに減少するまで40℃で真空下にて濃縮する。
12.溶液を、0±5℃(目標0℃)に冷却し、エーテル(1.5当量)中の2M HClを、内部温度が0±5℃(目標0℃)で保持される速度で滴加する。
13.ベージュ色の懸濁液を、少なくとも1時間-0±5℃で撹拌する。
14.MTBE(20容量/g)での溶媒交換を、溶液を20±5℃(目標20℃)に冷却すること、およびMTBEを20~40分(目標30分)かけて緩やかに添加することにより実施する。溶液を、容量が約10mL/gに減少するまで40℃以下で真空下にて濃縮する。
15.MTBE(20容量/g)での溶媒交換を、DCM含量が3%w/w以下であることをGCが示すまで繰り返す。
16.得られた懸濁液を、20±5℃(目標20℃)で少なくとも1時間造粒する。
17.生成物を、濾過し、MTBE(2×2.5mL/g)で洗浄し、55±5℃で真空下にて乾燥させて、75%の収率でオフホワイト色~黄色の固体を産出する。
18.生成物を、粉砕し、さらに55±5℃で真空下にて乾燥させて、95%の収率でオフホワイト色~黄色の固体である式(1)の化合物を産出する。
式(1)の化合物の溶解度を最初に、50種の溶媒中で定性的に試験した。全てのSAS実験において、式(1)の化合物の非晶質遊離塩基を、実験物の蒸発後に得た。遊離塩基は、ほぼ全ての溶媒に非常に可溶性または可溶性であり、水が唯一の貧溶媒である。
スケールアップ能力の基準(より高収率およびより多量)に基づいて、一塩酸塩、クエン酸塩および酒石酸塩を、物理化学的特徴づけ、予備的安定性および水溶性に関してさらに調査することが決定された。
結晶性に関して - これは、沈殿により実現され得た。クエン酸塩および塩化物の場合、沈殿が実験物の熟成により起こらなかった場合に、溶液の急速な蒸発が非晶質固体を産したため、溶媒の選択は非常に重要と思われる。一塩化物は、水和物または多型を形成する可能性が高く、酒石酸塩はおそらく、不均化試験の幾つかでXRPDにより記録された通り、新しい形態を有する。全ての3種の塩は、周囲光、高温および高湿の存在下で最大1週間、良好な熱安定性および固体状態安定性を示す。クエン酸塩は、3%過酸化水素中で劣化した(HPLCによる結論として)。
ジエチルエーテル溶液中の約2M(1.8~1.9M)塩酸を、式(1)の化合物の遊離塩基を含有する溶液に緩やかに充填する。混合物を、撹拌し、その後昇温させ、tert-ブチルメチルエーテルを、緩やかに充填する。混合物を、わずかな減圧下で式(1)の化合物の0.01L/gの近似容量に濃縮し、その後、冷却する。tert-ブチルメチルエーテルによる溶媒交換工程を、ジクロロメタン含量がs3%w/wであることをGCが示すまで繰り返す。得られた懸濁液を、造粒し、濾過により単離し、各湿性ケークを、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。2HCl塩を、真空オーブン内で一定重量に乾燥させて、オフホワイト色~黄色の固体を産出する。固体をその後、粉砕し、さらに乾燥させて、最終的な2HCl塩の薬物を産する。
元素分析を、参照標準117621で実施し、結果は以下の通りである:
観測量:C 53.85%;H 5.11%;Cl 11.27%;N 9.03%
必要量:C 53.94%;H 4.85%;Cl 11.37%;N 8.99%
質量分析 - 質量分析を、参照標準117621で実施し、データを図2に示す。
粉末X線回折(XRPD)および示差走査熱量測定(DSC)
XRPDおよびDSC分析は、式(1)の化合物の2HCl塩が非晶質であることを示す(図7および8参照)。
物理化学的特徴
式(1)の化合物の2HCl塩の物理化学的特徴の概要を、以下に提供する。
溶解度:水に非常に可溶であり(<0.2mg/μL)、エタノールに大いに可溶であり(0.1~0.2mg/μL)、1-プロパノールおよびアセトニトリルにわずかに可溶である(0.01~0.03mg/μL)。
融解範囲:120~124℃
pKa(遊離塩基):推定pKa1=7.54、pKa2=4.05;計算pKa1=7.07
吸湿性(90%RHでの水収量):3.2%
pH:2~3(精製水中の5mg/mL溶液)
多形:検出できない
Claims (19)
- ステップ(a)が、THF中で実行され、かつ好ましくは式(2)が、約0℃でTHF中の1M o-トリルマグネシウムクロリドに添加される、請求項1または2に記載の方法。
- 式(2)が、好ましくは約1時間かけて、約0℃でTHF中の1M o-トリルマグネシウムクロリドに添加され、かつ前記反応物が、約20℃に昇温される、請求項3に記載の方法。
- N-メチルピペラジンが、約20℃で添加される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 約5M当量のN-メチルピペラジンが、好ましくは一度に、添加される、請求項5に記載の方法。
- 前記反応混合物が、約20℃で少なくとも10時間撹拌された後、好ましくは約5℃に、冷却される、請求項5または6に記載の方法。
- 前記冷却された反応混合物に、AcOH、好ましくは水中の約7%のAcOHが添加される、請求項7に記載の方法。
- ヨウ素が次に、好ましくは約1.5モル当量で、好ましくは約0℃の窒素下で、THF溶液として反応される、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- ステップb)の塩基が、好ましくは式(3)に相対的に約1.5モル当量の量の、カリウムtert-ブトキシドである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドが、約1.2モル当量の式(3)と反応される、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 式(3)の前記化合物が、好ましくはMTBEでの、次の反応に先立ち溶媒交換により精製される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 式(1)の化合物の精製が、酸-塩基抽出ステップを含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 式(1)の前記化合物が、塩への式(1)の前記化合物の変換に先立ち単離されない、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で式(1)の化合物を処置する前記ステップc)が、1.80:1、1.81:1、1.82:1、1.83:1、1.84:1、1.85:1、1.86:1、1.87:1、1.88:1、1.89:1、および約1.90:1の比などの、約1.8~1.9:1の酸:塩基モル比(25℃)を利用することを含む、請求項2に記載の方法。
- 95%を超える純度などの、三塩酸塩を実質的に含まない、請求項18に記載の二塩酸塩。
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