JP2022514782A - 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 - Google Patents

化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 Download PDF

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Abstract

式（１）の化合物またはその塩（１）を調製する方法であって、ａ）式（２）の化合物を、式（３）の化合物を得るのに充分な条件下で逐次、ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、ｂ）ステップａ）からの式（３）の化合物を、式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、を含む、方法が開示される。【選択図】なしTIFF2022514782000036.tif30162

Description

分野
本発明は、特有の置換ピリジン化合物および／またはその塩形態の合成と共に、その新しい塩形態および治療的使用に関する。
背景
米国特許第６，３０３，７９０号は、とりわけ、以下の一般式：
Figure 2022514782000002
 の置換ピリジン化合物の合成を開示する。
これらの化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ－１、サブスタンスＰ）受容体でアンタゴニスト活性を示しており、特定の中枢神経系障害の処置または予防に有用であり得る。これらの置換ピリジンの合成経路は、保護基の組み込みおよび除去と、次の反応の基質への反応性官能基の導入、を含む。これらの追加的ステップは、合成の全体的効率およびアトムエコノミーを低減する。さらに、この化合物およびそれらの中間体の精製手順は多くの場合、クロマトグラフィー工程を含む。
欧州特許第１３９４１５０号は、とりわけ、以下の一般式：
Figure 2022514782000003
 のフェニル置換されたピリジン化合物の合成を開示する。
開示された合成経路は、フェニル置換基を組み込むためのアリールボロン酸のパラジウム触媒カップリングと、非常に高い（１３０℃）または非常に低い（－７８℃）温度での反応と、保護基の使用とを含む複数のステップを必要とする。その文書はまた、各中間体がカラムクロマトグラフィーにより単離されることを開示し、クロマトグラフィーは、時間と資源を消費する。一般に、開示された合成経路は、ミリグラムまたはグラムスケールでの標的化合物およびその中間体の合成を教示しており、各中間体（およびしたがって標的化合物）は中等度の収率で生成される。
これらの置換ピリジンの先行技術の経路は典型的には、多数の合成ステップおよび反応条件を利用し、それは、単独で、または一緒に検討された場合、大規模でのこれらの化合物の合成に障害をきたす。
方法または経路の障害が、克服され得る場合でも、化合物の形態が、製品への製造にとって重要であるまたは望ましいことがあり得る。化合物の形態は、製品としてのその有用性にとっても重要であるまたは望ましいことがあり得る。例えば、加工性、流動性、熱安定性、粘稠性などの特定の特徴が、製造工程の間に望ましく、それが特定の化合物形態のみにより提供される場合がある。さらに、使用期限、着色、有効性、放出速度などの製品の特定の特徴が、望ましく、それが特定の化合物形態のみにより提供される場合がある。この点について、これらの特徴が単独で、または一緒に検討される場合、特定の化合物形態が、他の化合物形態よりも望ましい場合がある。
本発明は、多量で大規模の、かつＧＭＰ加工を受け易い、特有の置換ピリジン化合物を調製するためのより効率的な経路を提供することを対象とする。本発明はまた詳細には、特に静脈内配合剤の調製のための、特異的加工および治療利点を実証する置換ピリジン化合物および／またはその特有の塩形態を対象とする。
発明の概要
一態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2022514782000004
 の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（２）：
Figure 2022514782000005
の化合物を、式（３）：
Figure 2022514782000006
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
ｂ）ステップａ）からの式（３）の化合物を、式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
を含む、方法を提供する。
本明細書で用いられる用語「逐次」は、一連の試薬に関係して用いられる場合、添加された試薬の意図する反応を次に列挙された試薬の添加前に起こさせ、列挙された最後の試薬が反応物に添加される後まで反応生成物が単離されない様式での、基質への列挙された試薬の連続添加を指す。
別の態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2022514782000007
の化合物の二塩酸塩を調製するための方法であって、
ａ）式（２）：
Figure 2022514782000008
の化合物を、式（３）：
Figure 2022514782000009
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
ｂ）ステップａ）からの式（３）の化合物を、式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、ならびに
ｃ）ステップｂ）から得られた式（１）の化合物を、式（１）の化合物の二塩酸塩を得るのに充分な条件下で、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で処置すること、
を含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、前述の態様により生成される式（１）：
Figure 2022514782000010
の化合物またはその塩を提供する。
また別の態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2022514782000011
の化合物の二塩酸塩を提供する。
化合物（１）２ＨＣｌ塩のＦＴ－ＩＲスペクトル。 化合物（１）遊離塩基の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（２０．５ｍｇ）（２．５０ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６に相対的）。 化合物（１）遊離塩基の１３Ｃ ＮＭＲデータ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（２０．５ｍｇ）（３９．５７ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６に相対的）。 化合物（１）２ＨＣｌ塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（２００ｍｇ）（２．５０ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６に相対的）。 化合物（１）塩の１３Ｃ ＮＭＲデータ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（２００ｍｇ）（３９．５７ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６に相対的）。 化合物（１）２ＨＣｌ塩の質量スペクトル。 化合物（１）２ＨＣｌ塩のＸＲＰＤ。 化合物（１）２ＨＣｌ塩のＤＳＣ。
本発明の詳細な記載
本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈で他に求められなければ、言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例が、述べられた整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の包含を示唆するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の除外を示唆しないことは、理解されよう。
本発明は、式（１）の化合物および／またはその塩が、良好なないし高い収率で、キログラムスケールの量で効率的に調製され得るという、予期されなかった発見に基づく。本明細書に開示された工程は、スケールアップし易いことが示され、医薬投与に適した材料の生成のためのＧＭＰ条件に適した効率的かつ安全な手法で大規模での式（１）の化合物および／またはその塩の生成を可能にする。この工程の効率は、試薬および基質上の保護基の使用を最小限に抑えるステップを用いることにより改善され、添付の実施例に示される通り、非常に高いまたは非常に低い温度を利用せずに実施され得る。
本発明者らは、式（３）：
Figure 2022514782000012
の化合物が、式（２）：
Figure 2022514782000013
の化合物をｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で逐次処置することにより得ることができることを見出した。本発明者らはまた、ｏ－トリルマグネシウムクロリドおよびＮ－メチルピペラジンでの式（２）の化合物の処置から得られた中間体が、次の反応ステップの前に単離を必要としないこと、および反応不純物を除去する簡単な精製手順が、次の反応に充分な純度の化合物または中間体を提供し得ることも見出した。
本明細書で用いられる用語「単離された」は、化合物または中間体に言及する場合、化合物または中間体が任意の他の化合物、溶媒または物質から物理的に除去されることを指す。本明細書で用いられる「精製」ステップへの言及は、「単離」ステップとは別であり、後者の完了のみが、化合物または中間体を単離形態で提供し、前者の完了は、化合物または中間体を少なくとも１種の他の化合物、溶媒または他の物質の存在下で提供する。例えば精製ステップは、水性または有機溶媒での洗浄、酸－塩基抽出、簡単な濾過または溶媒交換などのステップを含んでよい。これは、化合物を実質的に純粋な形態で提供する、クロマトグラフィー分離ステップ、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーおよび他の分取クロマトグラフィー法と対比されるべきである。
したがって特定の実施形態において、本発明の工程は、数グラムスケールで実施される。特定の実施形態において、本発明の工程は、キログラムスケールで実施される。特定の実施形態において、本発明の工程は、数キログラムスケールで実施される。
一実施形態において、方法は、式（２）のアミドを、式（５ａ）の中間体を生成する条件下で、ｏ－トリルマグネシウムクロリドで処置することを含み、式（５ａ）の中間体は、その場で式（５ｂ）の化合物に互変異性化されてよい：
Figure 2022514782000014
特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施されてよい。特定の実施形態において、ＴＨＦは、無水である。特定の実施形態において、反応は、約－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの－５℃～５℃の温度範囲で実施される。一実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応は、約０℃の温度で実施される。一実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応は、約０℃の温度で無水ＴＨＦ中にて実施される。
特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応は、式（２）のアミドをｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液に添加することにより実施される。特定の実施形態において、ｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液は、ＴＨＦ中の溶液である。特定の実施形態において、ｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液は、ＴＨＦ中の溶液で、１モル／Ｌの濃度である。特定の実施形態において、式（２）のアミドは、ｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液に滴加される。特定の実施形態において、式（２）のアミドは、約０℃の温度でｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液に滴加される。特定の実施形態において、式（２）のアミドは、約１時間の時間をかけて約０℃の温度でｏ－トリルマグネシウムクロリドの溶液に滴加される。特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応物は、少なくとも１時間撹拌される。特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応物は、約２０℃の温度で少なくとも１時間撹拌される。
式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニタリングされてよい。特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応物は、式（２）のアミドが反応混合物の約８％以下の量で存在することをＨＰＬＣ分析が示すまで、約２０℃の温度で撹拌される。特定の実施形態において、式（２）のアミドが約８％を超える量で存在することを、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応のＨＰＬＣ分析が示している場合、ＴＨＦ中の溶液としてのｏ－トリルマグネシウムクロリドのさらなるアリコートが、反応混合物に滴加される。
特定の実施形態において、式（２）のアミドが反応混合物の約８％以下の量で存在することをＨＰＬＣ分析が示す場合、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応物は、酢酸エチルで希釈される。特定の実施形態において、式（２）のアミドとｏ－トリルマグネシウムクロリドの間の反応物は、式（５ａ）およびその互変異性体の式（５ｂ）の化合物を生成する。式（５ａ）の化合物と式（５ｂ）の化合物の間の互変異性関係を前提として、式（５ａ）の化合物への任意の言及は、他に断りがなければ、式（５ａ）の化合物と、存在すればその互変異性体の式（５ｂ）の化合物を意味すると捉えられよう。
察知される通り、式（５ａ）と、存在すればその互変異性体の式（５ｂ）の化合物は、それらが形成される反応混合物から単離されず、直接次の反応に供される。
式（５ａ）の化合物はその後、式（４）：
Figure 2022514782000015
の化合物を生成する条件下で、Ｎ－メチルピペラジンとの反応に供される。
特定の実施形態において、Ｎ－メチルピペラジンは、式（５ａ）の溶液に添加される。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物は、約５モル当量のＮ－メチルピペラジンで処置される。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンとの反応混合物が、約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの、約１５℃～２５℃の温度範囲で撹拌される。一実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの反応物は、約２０℃の温度で撹拌される。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの反応物は、約２０℃で約１０時間撹拌される。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの間の反応は、ＨＰＬＣによりモニタリングされる。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの間の反応物は、式（５ａ）の化合物（互変異性体の式（５ｂ）を除く）が反応混合物の約２％以下の量で存在することをＨＰＬＣ分析が示すまで、２０℃の温度で撹拌される。特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの間の反応は、溶液の式（４）の化合物を生成する。
特定の実施形態において、式（５ａ）の化合物とＮ－メチルピペラジンの間で形成された式（４）の化合物を含む反応混合物は、式（５ａ）の化合物が反応混合物の約２％以下の量で存在することをＨＰＬＣ分析が示す場合、約－５℃～５℃の温度範囲に冷却される。特定の実施形態において、温度は、約－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃である。特定の実施形態において、式（４）の化合物を含む反応混合物は、酢酸の水性溶液で希釈される。特定の実施形態において、酢酸の水性溶液は、約７％の濃度を有する。特定の実施形態において、酢酸の水性溶液は、得られた溶液の温度が約２０℃を超えないように、式（４）の溶液に添加される。特定の実施形態において、式（４）の溶液は、酢酸の溶液の添加後に、約８のｐＨを有する。
式（４）の化合物は、任意のさらなる反応に先立ってクロマトグラフィーで単離されないが、任意のさらなる反応に先立って精製に供されてもよい。特定の実施形態において、式（４）の化合物は、水性溶媒と有機溶媒の間の分配により精製される。特定の実施形態において、式（４）の化合物は、水相から有機相への抽出により精製される。特定の実施形態において、水性溶液は、式（４）の化合物が溶解された溶液であり、かつ添加された酢酸溶液を含んでよい。特定の実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンである。特定の実施形態において、式（４）の化合物は、水相からのジクロロメタンへの抽出により精製される。特定の実施形態において、式（４）の化合物は、ジクロロメタンでの水相の複数回の抽出により精製される。特定の実施形態において、水相は、ジクロロメタンで少なくとも２、３または４回抽出される。特定の実施形態において、式（４）の化合物を含有するジクロロメタンの抽出物は、ひとまとめにされ、乾燥剤で乾燥され、濃縮される。特定の実施形態において、乾燥剤は、無水硫酸ナトリウムである。特定の実施形態において、ジクロロメタン中の式（４）の化合物は、溶媒交換により精製される。特定の実施形態において、ジクロロメタン中の式（４）の化合物は、ＴＨＦでの溶媒交換により精製される。特定の実施形態において、式（４）の化合物のジクロロメタン溶液は、ジクロロメタンが除去されてＴＨＦのみが溶媒として残留するまで、ＴＨＦのアリコートの添加および次の真空下での溶液の濃縮により、ＴＨＦ中の溶液に変換される。式（４）の化合物が任意の次の反応に先立って単離されないことは、察知されよう。
式（４）の化合物はその後、式（３）：
Figure 2022514782000016
の化合物を生成する条件下で、ヨウ素との反応に供される。
特定の実施形態において、ＴＨＦの溶液中の式（４）の化合物は、ヨウ素との反応に供されて、式（３）の化合物を生成する。特定の実施形態において、ＴＨＦ中の式（４）の溶液は、ヨウ素との反応に先立って、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却される。特定の実施形態において、ヨウ素は、ＴＨＦの溶液中にある。特定の実施形態において、ＴＨＦ中のヨウ素の溶液は、式（４）の化合物との反応に先立って、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却される。特定の実施形態において、ヨウ素の冷却溶液は、式（４）の化合物の冷却溶液に添加される。特定の実施形態において、ヨウ素の冷却溶液は、式（４）の化合物の冷却溶液に滴加の様式で添加される。
特定の実施形態において、ＴＨＦ中の式（４）の化合物とヨウ素の反応混合物は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の範囲の温度に昇温される。一実施形態において、反応混合物は、約２０℃に昇温される。特定の実施形態において、式（４）の化合物とヨウ素の反応混合物は、約２０℃の温度で約１５時間撹拌される。
特定の実施形態において、式（４）の化合物とヨウ素の反応は、ＨＰＬＣによりモニタリングされる。特定の実施形態において、式（４）の化合物とヨウ素の反応物は、反応物が２％以下の存在する式（４）の化合物を含むことをＨＰＬＣ分析が示すまで撹拌される。特定の実施形態において、式（４）の化合物とヨウ素の反応物の１５時間を超える撹拌は、ＨＰＬＣ分析により２％以下の式（４）の化合物を含有する反応混合物をもたらすであろう。２％以下の式（４）の化合物が１５時間後に存在する場合、反応混合物は、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却され、水酸化マグネシウムおよび酢酸の水性溶液が、反応混合物に添加される。特定の実施形態において、０．２モル当量の水酸化マグネシウムが、添加される。特定の実施形態において、酢酸は、水性溶液中に約１０％ｖ／ｖの濃度で存在する。特定の実施形態において、式（４）の化合物、ヨウ素、水酸化マグネシウムおよび酢酸を含む反応混合物は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の範囲の温度に昇温され、少なくとも１５時間撹拌される。特定の実施形態において、反応混合物は、ＨＰＬＣ分析により２％以下の式（４）の化合物を含有する。特定の実施形態において、反応混合物は、式（３）の化合物を含有する。
特定の実施形態において、式（３）の化合物は、ＴＨＦの溶液中にあり、溶液はさらに、ヨウ素、水酸化マグネシウムおよび酢酸を含む。特定の実施形態において、式（３）の化合物は、次の反応ステップに先立って精製される。特定の実施形態において、式（３）の化合物の精製は、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）の水性溶液が添加される前に、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃などの約０℃～約１０℃の範囲の温度への反応混合物の冷却を必要とする。特定の実施形態において、チオ硫酸ナトリウムの水性溶液の濃度は、約１０％である。特定の実施形態において、反応混合物は、チオ硫酸ナトリウムの水性溶液の添加の間、１０℃以下の温度で保持される。
特定の実施形態において、ＴＨＦおよび水性チオ硫酸ナトリウムの溶液中の式（３）の化合物は、存在するＴＨＦが除去されるように、真空蒸留に供される。特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する反応混合物からのＴＨＦの真空蒸留は、４０℃以下の温度で実施される。
特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する溶液は、塩酸の水性溶液が添加される前に、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃などの約０℃～約１０℃の範囲の温度に冷却される。
特定の実施形態において、塩酸の水性溶液の濃度は、約２ｍｏｌ／Ｌである。特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する溶液は、塩酸の水性溶液の添加の結果として、約１～約２の間のｐＨに調整される。特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する溶液は、塩酸の水性溶液の添加の間、１０℃以下の温度で保持される。特定の実施形態において、酸性化された水性溶液は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）への抽出により精製される。
特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する酸性化された水性溶液は、酢酸エチルへの抽出後に、約８～約９の間のｐＨに調整される。特定の実施形態において、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の水性溶液は、式（３）の溶液のｐＨを調製するために用いられる。特定の実施形態において、ＮａＯＨの水性溶液は、約２ｍｏｌ／Ｌの濃度を有する。特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する溶液は、ＮａＯＨの水性溶液の添加の間、１０℃以下の温度で保持される。
特定の実施形態において、約８～約９の間のｐＨでの式（３）の溶液は、相抽出により精製される。特定の実施形態において、式（３）の水性溶液は、ジクロロメタン中に抽出され、ジクロロメタンのひとまとめにされた抽出物は、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥される。特定の実施形態において、式（３）の化合物を含有する溶液の容量は、真空下で低減される。特定の実施形態において、式（３）の溶液は、約２０ｍＬ／ｇ化合物の濃度である。
本発明者らは、式（３）の中間体化合物が、実施される次の反応のために単離を必要とせず、溶媒交換手順により充分に生成され得ることを見出した。
特定の実施形態において、式（３）の化合物のジクロロメタン溶液は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の範囲の温度に冷却され、その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）での溶媒交換に供される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥは、式（３）の冷却溶液に添加される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥは、式（３）の冷却溶液に約２０分、約３０分または約４０分の時間をかけて添加される。特定の実施形態において、ジクロロメタンおよびＭＴＢＥ中の式（３）の溶液の容量は、真空下にて４０℃以下の温度で低減される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥでの溶媒交換手順が、ガスクロマトグラフィーにより分析された時に、式（３）の溶液がジクロロメタンを３％以下の濃度で含有するまで、繰り返される。特定の実施形態において、溶媒交換手順は、少なくとも２回繰り返される。
特定の実施形態において、ＭＴＢＥ中の式（３）の化合物の懸濁液が、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の範囲の温度で少なくとも１時間造粒される。特定の実施形態において、造粒された式（３）の化合物は、濾過により単離される。特定の実施形態において、式（３）の化合物は、ＭＴＢＥのアリコートで洗浄される。特定の実施形態において、式（３）の化合物は、少なくとも５アリコートのＭＴＢＥで洗浄される。特定の実施形態において、洗浄された式（３）の化合物は、真空下にて３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、また４０℃などの約３０℃～約４０℃の範囲の温度で乾燥される。特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、固体である。特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、オフホワイト色の固体である。特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、褐色の固体である。特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、オフホワイト色～褐色の固体である。特定の実施形態において、式（３）の化合物は、さらなる単離ステップに供されてもよい。
式（３）の化合物はその後、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび塩基との反応に供されて、式（１）：
Figure 2022514782000017
の化合物を生成する。
特定の実施形態において、用いられる塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）である。
特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、ＴＨＦに溶解される。特定の実施形態において、ＴＨＦは、無水である。特定の実施形態において、式（３）の化合物は、不活性雰囲気下でＴＨＦに溶解される。特定の実施形態において、不活性雰囲気は、窒素雰囲気である。特定の実施形態において、単離された式（３）の化合物は、窒素下にて－２．５℃、－１．５℃、－１°、０℃、０．５℃、１．５℃、２．５℃、３．５℃、４．５℃、５℃、５．５℃、６．５℃または７．５℃などの約－２．５℃～約７．５℃の範囲の温度でＴＨＦに溶解される。
特定の実施形態において、ＫＯｔＢｕが、ＴＨＦに溶解された式（３）の化合物に添加される。特定の実施形態において、ＫＯｔＢｕと式（３）の化合物との混合物は、少なくとも１５分間撹拌される。
特定の実施形態において、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドが、ＫＯｔＢｕと式（３）の化合物の溶液に添加される。特定の実施形態において、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドは、少なくとも３０分の時間をかけて、５℃以下の温度で滴加される。特定の実施形態において、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとＫＯｔＢｕと式（３）の化合物との混合物が、５℃以下の温度で少なくとも３０分間、撹拌される。特定の実施形態において、式（３）の反応物が、式（３）の化合物が２％以下の濃度で存在することをＨＰＬＣによる分析が示すまで撹拌される。
特定の実施形態において、２％以下の式（３）を含有する反応混合物が、水で希釈される。特定の実施形態において、反応混合物は、水で希釈される時には２０℃以下の温度である。特定の実施形態において、希釈された反応混合物は、約１～約２の間のｐＨに酸性化される。特定の実施形態において、希釈された反応混合物は、塩酸の水性溶液を用いて酸性化される。特定の実施形態において、塩酸の水性溶液は、約２ｍｏｌ／Ｌの濃度を有する。特定の実施形態において、酸性化された反応混合物は、ｎ－ヘプタンで洗浄される。
特定の実施形態において、酸性化された反応混合物は、約８～約９の間のｐＨに調整される。特定の実施形態において、ＮａＯＨの水性溶液が、酸性化された反応混合物のｐＨを調整するために用いられる。特定の実施形態において、ＮａＯＨの水性溶液は、約２ｍｏｌ／Ｌの濃度を有する。特定の実施形態において、酸性化された反応混合物は、ｐＨがＮａＯＨの水性溶液で調整される時、約２０℃以下の温度で保持される。特定の実施形態において、ｐＨ調整された反応混合物は、ジクロロメタン中に抽出される。特定の実施形態において、反応混合物は、ジクロロメタン中に少なくとも３回抽出される。特定の実施形態において、ひとまとめにされたジクロロメタンの抽出物が、硫酸ナトリウムで乾燥される。特定の実施形態において、ジクロロメタンの乾燥された抽出物は、シリカゲルのプラグに循環される。特定の実施形態において、ジクロロメタンの乾燥された抽出物は、シリカゲルのプラグで少なくとも３回濾過される。特定の実施形態において、シリカゲルのプラグは、ジクロロメタンで洗浄される。特定の実施形態において、シリカゲルは、シリカゲル６０である。
式（１）の化合物は、多くの溶媒に非常に可溶性または可溶性であるが、本発明者らは、式（１）の化合物が大規模での取り扱いが困難であることを見出した。理論に結びつけることを望むものではないが、本発明者らは、これは、式（１）の化合物が非晶質であり、疎水性を有することが原因であり得ると考える。また結晶材料を形成する遊離塩基としての式（１）の化合物の傾向はなく、明確な熱事象および回折ピークを示さない。このことは、工程時間が増加され得、それは加工する際のより大きな材料損失により悪化され得るため、望ましくない。
この点について、製造工程における化合物の取り扱いおよび最終生成物の特性を改善する可能性をさらに模索するために、式（１）の化合物と様々な対イオンとの、様々な溶媒中での相互作用の分析を、実行した。
当業者は、それらの組み合わせを実行可能な試験選択として根拠づけるためには多くの要因が検討される必要があるため、そのような実行が平易ではなく、自明でないことを、理解されよう。さらに、分析が管理可能になるように、組み合わせの数を限定する必要性がある。例えば、ｐＫａ、ｐＨ、分子量、融点、比重、溶解度、極性、および外観などの化合物の物理的特性、ならびに劣化プロファイル、反応性、安定性および異性などの化学的特性が、この方法工程の間の取り扱いのためだけでなく化合物が製品として形成された時に活性のままであることを確保するためにも、検討される必要があろう。さらに、塩形態は、その薬物動態特性について分析されることも必要となろう。特定の塩形態が、一態様、例えば製造工程において、所望の性質を提供し得るとしても、その選択は、他の性質（例えば、薬物動態特性）を鑑みて評定されなければならない。この点についてさらに厄介なことに、式（１）の化合物は、３つの可能な酸性部位を有する。そのため、塩形成により式（１）の重大な物理化学的特性を改善および予測することは、平易ではない。
本発明者らは、式（１）の化合物の特有の二塩酸塩形態が、特に静脈内（ＩＶ）配合剤のための所望の特性を示すことを見出した。その目的は、式（１）の化合物の重大な物理化学的特性の幾つか（例えば、溶解度、安定性、生物学的利用度など）についてどんな点を改善し得るかを検討することであった。この点について本発明者らは最初に、結晶性、多形挙動、溶解度（特に、潜在的な水性ＩＶ配合剤中での使用のため）などの基準に基づいてスクリーニングした。例えば本発明者らは、ギ酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩が、用いられる任意の溶媒中で結晶材料を形成する傾向を有しないことを見出し、これに基づきそれらを考慮しなかった。クエン酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩は、最良の結晶形態を生成し、それらは適切な候補になり得ると最初は考えられたが、これらの塩形態の幾つかは、安定であるようでなく、時間を経ると若干の劣化および／または多形性を示す。そのような塩はまた、使用可能なｐＨにおいても不安定であり、非晶質ゲルに転換する。さらに、これらの塩形態の幾つかは、融解の間に分解し始め、これらの塩を加工することは難題であることを示唆する。
式（１）の化合物の塩酸塩形成について、本発明者らは、式（１）の化合物が、理論上は３種の塩形態：一塩酸塩、二塩酸塩および三塩酸塩を形成し得ると仮定した。この研究が実際に実施された時、一塩酸塩は、加工が困難な粘性固体をさらに生成し、結晶材料を形成する傾向が相対的に低いことを示したことが見出された。比較して、三塩酸塩は、加工がより容易であるが、吸湿性であり、より長々しく経費のかかる工程を必要とし、これは望ましくない。また、三塩酸塩形態は、一塩酸塩または二塩酸塩形態のどちらかよりも酸性であり、これは、対象に投与されれば局所刺激を誘導するであろう。対照的に、二塩酸塩は驚くべきことに、それが非晶質形態で生成されたとしても、管理可能な加工、安定性および治療転帰に関して理想的であることが見出された。特定の実施形態において、二塩酸塩は、例えば９５％を超える純度で、一塩酸塩または三塩酸塩のどちらかを実質的に含まずに生成される。
したがって一実施形態において、本発明はまた、式（１）：
Figure 2022514782000018
の化合物の二塩酸塩を調製する方法であって、
ａ）式（２）：
Figure 2022514782000019
の化合物を、式（３）：
Figure 2022514782000020
の化合物を得るのに充分な条件下で、逐次ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で処置すること、
ｂ）ステップａ）からの式（３）の化合物を、式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
ｃ）式（１）の化合物を、式（１）の化合物の二塩酸塩を得るのに充分な条件下で、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で処置すること、
を含む、方法を提供する。
本発明者らは、式（１）の化合物が、二塩酸塩に変換され得ることを見出した。さらに本発明者らは、式（１）の化合物は、式（１）の化合物の遊離塩基の単離を行わずに二塩酸塩に変換され得るが、幾つかの実施形態において、式（１）の化合物は、二塩酸塩への変換前に単離され得ることを見出した。
特定の実施形態において、シリカゲルでの濾過から得られた式（１）の化合物を含有するジクロロメタンのひとまとめにされた抽出物は、真空下にて４０℃以下の温度で濃縮される。特定の実施形態において、ジクロロメタンの抽出物は、濃縮されてジクロロメタンの溶液中の式（１）の化合物を与え、ここでの溶液は、約１０ｍＬ／ｇの式（１）の濃度を有する。特定の実施形態において、ジクロロメタン中の式（１）の溶液は、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却される。特定の実施形態において、塩酸の水性溶液が、式（１）の冷却溶液に添加される。特定の実施形態において、塩酸の水性溶液は、式（１）の冷却溶液に滴加される。特定の実施形態において、式（１）の冷却溶液は、塩酸の水性溶液の添加の間、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度で保持される。特定の実施形態において、塩酸の水性溶液の濃度は、約２ｍｏｌ／Ｌである。
特定の実施形態において、式（１）の二塩酸塩の懸濁液が、塩酸の添加後に得られる。特定の実施形態において、式（１）の二塩酸塩の懸濁液は、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃などの約－５℃～約５℃の範囲の温度で約1時間撹拌される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥは、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の温度で式（１）の二塩酸塩の懸濁液に添加される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥは、約２０分、約３０分または約４０分の時間をかけて式（１）の二塩酸塩の懸濁液に添加される。特定の実施形態において、ジクロロメタンおよびＭＴＢＥ中に懸濁された式（１）の溶液の容量は、真空下にて４０℃以下の温度で低減される。特定の実施形態において、ＭＴＢＥでの溶媒交換手順が、ガスクロマトグラフィーにより分析された時に式（１）の溶液が３％以下の濃度のジクロロメタンを含有するまで繰り返される。特定の実施形態において、溶媒交換手順は、少なくとも２回繰り返される。
特定の実施形態において、式（１）の二塩酸塩を含有する懸濁液は、少なくとも１時間、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃などの約１５℃～約２５℃の温度で造粒される。
特定の実施形態において、式（１）の化合物が、生成される。他の実施形態において、式（１）の化合物またはその塩が、生成される。この点について、塩は、医薬的に許容できる塩であってよい。
また別の態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2022514782000021
の化合物の二塩酸塩を提供する。
特別な実施形態において、一塩酸塩または三塩酸塩を実質的に含まない二塩酸塩を生成することが、望ましい。この点について本発明者らは、これが、１．８０：１、１．８１：１、１．８２：１、１．８３：１、１．８４：１、１．８５：１、１．８６：１、１．８７：１、１．８８：１、１．８９：１、および約１．９０：１の比などの約１．８～１．９：１の酸：塩基モル比（２５℃）で実現され得ることを見出した。
本明細書における任意の先行の発行物（またはそれに由来する情報）または公知の任意事柄への言及は、その先行の発行物（またはそれに由来する情報）または公知の事柄が、本明細書が関係しようとする分野の共通する一般的知識の一部を形成するという知識または承認または任意の形態の示唆ではなく、そしてそう捉えるべきでない。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の限定と解釈されるべきでない。
以下の反応は、ミリグラム、グラムまたはキログラムスケールで実施されてよい。
Figure 2022514782000022
Ｎ－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（ｏ－トリル）ニコチンアミド（３）の合成
１．６－クロロ－Ｎ－メチルニコチンアミドを、無水ＴＨＦ（２０容量／ｇ）に溶解し、少なくとも３分間２０±５℃（目標２０℃）でＮ２下にて撹拌する（無色、わずかに濁った溶液）。
２．ＴＨＦ（２．５当量）中のｏ－トリルマグネシウムクロリドの１Ｍ溶液を、０±５℃（目標０℃）に冷却し、Ｎ２下で撹拌する（透明暗褐色／黒色溶液）。
３．６－クロロ－Ｎ－メチルニコチンアミド溶液を、０±５℃でｏ－トリルマグネシウムクロリド溶液に滴加する（目標０℃で少なくとも６０分間）。
４．反応物を、２０±５℃（目標２０℃）に昇温させ、２６０ｎｍで８％以下の６－クロロ－Ｎ－メチルニコチンアミドが存在することをＨＰＬＣが示すまで、少なくとも１時間撹拌する（暗緑色／褐色溶液）。ＨＰＬＣの詳細を適合させることができないなら、ＴＨＦ中の１Ｍ ｏ－トリルマグネシウムクロリドの追加の充填物を、ＨＰＬＣの詳細が適合されるまで０±５℃（目標０℃）で緩やかに添加し撹拌する。
５．反応物を、０±５℃（目標５℃）に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６．６ｇ／ｇ）を、１０℃以下（目標５℃）で添加する。
６．混合物を、２０±５℃（目標２０℃）に昇温させ、少なくとも４０分間撹拌する。
７．Ｎ－メチルピペラジン（５当量）を、２０±５℃（目標２０℃）で一度に添加し、反応物を、２６０ｎｍおよび３３０ｎｍで２％以下の中間体５ａが存在することをＨＰＬＣが示すまで少なくとも１０時間撹拌する。
８．反応混合物を、５±５℃（目標５℃）に冷却し、１５±５℃の水中の７％ＡｃＯＨ（２０容量／ｇ）を、内部温度が２０℃以下（およそｐＨ８）で保持されるような速度で添加する。
９．相を、分離し、水相を、ＤＣＭ（４×１０容量／ｇ）で逆抽出する（暗褐色／赤橙色／黄色溶液）。
１０．ひとまとめにした有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（４．０ｇ／ｇ）で乾燥させ、濾過しＤＣＭ（２×５容量／ｇ）で洗浄する。
１１．溶液を、ＴＨＦでの溶媒交換を介して、４０℃以下でおよそ２０ｍＬ／ｇの６－クロロ－Ｎ－メチルニコチンアミドへと真空下で濃縮する。
１２．中間体２溶液を、０±５℃（目標０℃）に冷却する。
１３．Ｉ２（１．５当量）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（１０容量／ｇ）に溶解し、０±５℃（目標０℃）に冷却する。
１４．ヨウ素溶液を、０±５℃（目標０℃）で中間体２溶液に滴加する。
１５．反応物を、２０±５℃（目標２０℃）に昇温させ、３３０ｎｍで２％以下の中間体２が存在することをＨＰＬＣが示すまで少なくとも１５時間撹拌する。ＨＰＬＣの詳細を適合させることができないなら、水酸化マグネシウム（０．２当量）および水中の１０％ｖ／ｖ酢酸（１．５容量／ｇ）を、０±５℃（目標０℃）で反応混合物に添加し、２０±５℃（目標２０℃）に昇温させかつＨＰＬＣの詳細が適合するまでさらに少なくとも１５時間撹拌する。
１６．反応物を、５±５℃（目標５℃）に冷却し、水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０容量／ｇ）を、内部温度が１０℃以下で保持されるような速度で添加する。
１７．ＴＨＦを、４０℃以下で真空下にて蒸留する。
１８．溶液を、５±５℃（目標５℃）に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（およそ３．５容量／ｇ）を、１０℃以下でｐＨを１～２（目標ｐＨ１．５）に調整するために添加する。
１９．水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０容量／ｇ）で抽出する。
２０．水相を、５±５℃（目標５℃）に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（およそ４容量／ｇ）を、１０℃以下でｐＨを８～９（目標ｐＨ８．５）に調整するために添加する。
２１．水相を、ＤＣＭ（３×３０容量／ｇ）で抽出し、ひとまとめにした有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ／ｇ）で乾燥させ、濾過しＤＣＭ（２×５容量／ｇ）で洗浄する。
２２．溶液を、容量が約２０ｍＬ／ｇに減少するまで、４０℃で真空下にて濃縮する。
２３．ＭＴＢＥ（２０容量／ｇ）での溶媒交換を、溶液を２０±５℃（目標２０℃）に冷却すること、およびＭＴＢＥを２０～４０分（目標３０分）かけて緩やかに添加することにより実施する。溶液を、容量が約２０ｍＬ／ｇに減少するまで４０℃以下で真空下にて濃縮する。
２４．ＭＴＢＥ（２０容量／ｇ）での溶媒交換を、ＤＣＭ含量が３％以下であることをＧＣが示すまで繰り返す。
２５．得られた懸濁液を、２０±５℃（目標２０℃）で少なくとも１時間造粒する。
２６．生成物を、濾過しＭＴＢＥ（５×６ｍＬ／ｇ）で洗浄し、３５±５℃で真空下にて乾燥させて、６４％の収率でオフホワイト色～褐色の固体である式（３）の化合物を産出する。
Figure 2022514782000023
Ｎ－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－Ｎ－メチル－４－（２－メチルフェニル）－６－（４－メチル－１－ピペラジニル）－３－ピリジンカルボキサミド（１）の合成
１．中間体３（１当量）を、２０±５℃（目標２０℃）でＮ２下にて無水ＴＨＦ（１０容量／ｇ）に溶解し、－２．５±７．５℃（目標０℃）に冷却する。
２．カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５当量）を、５℃以下で添加し、少なくとも１５分間撹拌する。
３．３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２当量）を、５℃以下で少なくとも３０分かけて滴加する。
４．反応混合物を、２６０および３００ｎｍで２％以下の中間体３が存在することをＨＰＬＣが示すまで５℃以下で少なくとも３０分間撹拌する。
５．反応が完了したら、水（１０容量／ｇ）を、２０℃以下で添加する。
６．反応混合物を、２０℃以下で２Ｍ ＨＣｌ（およそ３容量／ｇ）を用いてｐＨ１～２（目標ｐＨ１．５）に酸性化する。
７．酸性化された溶液を、ｎ－ヘプタン（１×１０容量／ｇ）で洗浄する。
８．水相を、２０℃以下で２Ｍ ＮａＯＨ（およそ３容量／ｇ）を用いてｐＨ８～９（目標ｐＨ８．５）に塩基性化する。
９．水相を、ＤＣＭ（３×１０容量／ｇ）で逆抽出する。
１０．ひとまとめにされたＤＣＭ層を、無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ／ｇ ステージＩＶ）で乾燥させ、シリカゲル６０プラグ（０．４ｇ／ｇ）に３回循環させる。プラグを、ＤＣＭ（２×２容量／ｇ）で洗浄する。
１１．溶液を、容量が約１０ｍＬ／ｇに減少するまで４０℃で真空下にて濃縮する。
１２．溶液を、０±５℃（目標０℃）に冷却し、エーテル（１．５当量）中の２Ｍ ＨＣｌを、内部温度が０±５℃（目標０℃）で保持される速度で滴加する。
１３．ベージュ色の懸濁液を、少なくとも１時間－０±５℃で撹拌する。
１４．ＭＴＢＥ（２０容量／ｇ）での溶媒交換を、溶液を２０±５℃（目標２０℃）に冷却すること、およびＭＴＢＥを２０～４０分（目標３０分）かけて緩やかに添加することにより実施する。溶液を、容量が約１０ｍＬ／ｇに減少するまで４０℃以下で真空下にて濃縮する。
１５．ＭＴＢＥ（２０容量／ｇ）での溶媒交換を、ＤＣＭ含量が３％ｗ／ｗ以下であることをＧＣが示すまで繰り返す。
１６．得られた懸濁液を、２０±５℃（目標２０℃）で少なくとも１時間造粒する。
１７．生成物を、濾過し、ＭＴＢＥ（２×２．５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、５５±５℃で真空下にて乾燥させて、７５％の収率でオフホワイト色～黄色の固体を産出する。
１８．生成物を、粉砕し、さらに５５±５℃で真空下にて乾燥させて、９５％の収率でオフホワイト色～黄色の固体である式（１）の化合物を産出する。
実施例２ － ａ）最初の塩スクリーニング試験
式（１）の化合物の溶解度を最初に、５０種の溶媒中で定性的に試験した。全てのＳＡＳ実験において、式（１）の化合物の非晶質遊離塩基を、実験物の蒸発後に得た。遊離塩基は、ほぼ全ての溶媒に非常に可溶性または可溶性であり、水が唯一の貧溶媒である。
塩の形成を、１４４の実験からなるスクリーニングで調査した。スクリーニングを、式（１）の化合物の水系静脈内配合剤に最も適した濃度を含むように設計した。スクリーニングでは１２種の溶媒、１２種の酸および１：１．０５の塩基：酸の１種のモル比を用いた。６種のモノプロトン酸を、６種のジ－またはポリプロトン酸と共に使用した。用いた１２種の溶媒系は、ほとんどの溶媒分類に及び、以下の通りである：Ｈ２Ｏ、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ヘプタン、クメンおよびＤＭＳＯ。
以下の１２種の対イオンを用いた：ギ酸；酢酸；シュウ酸；クエン酸；酒石酸；リン酸；塩酸（３７％、水性）；臭化水素酸（４８％、水性）；硫酸（９８％）；メタンスルホン酸；ｐ－トルエンスルホン酸およびエタン１，２－ジスルホン酸。ほとんどの実験を、スラリーとして実施された水中のもの、またはクエン酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸および１，２－エタンジスルホン酸を用いたものを除き、溶液中で実施した。
水の実験の場合、ほとんどの実験は、室温での７２時間の熟成の後に透明の溶液をもたらした。幾つかの実験はわずかな混濁を示したが、固体は回収され得なかった。５℃で２４時間の冷却の後、固体は得られなかった。実験物を、最後に６０℃および１０ｍｂａｒ（１０００Ｐａ）で蒸発させ、得られた固体を測定した。
エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルおよびヘプタンの実験の場合、固体は、室温での熟成後に得られた。沈殿が７２時間の熟成後に起こらなければ、試料を、最初に－２０℃に冷却し、固体が得られなければ、３０℃および１０ｍｂａｒ（１０００Ｐａ）で蒸発させた（ｅｘａｐｏｒａｔｅｄ）。
クメン実験の場合、固体は、室温での熟成後に得られた。沈殿が７２時間の熟成後に起こらなければ、試料を、最初に－２０℃に冷却し、固体が得られなければ、９０℃および１０ｍｂａｒ（１０００Ｐａ）で蒸発させた。
ＤＭＳＯ実験の場合、固体は、室温で４８時間の熟成後に得られなかった。各実験物に、ジエチルエーテルを塩の貧溶媒として１０：１比（２ｍＬ）で添加した。これは、なんらかの固体をもたらさなかったため、溶液を、５℃で一晩放置して冷却した。ほとんどの例で、黄色粘性液の相分離が観察された。最後に、試料を、固体を得るために、３０℃および１００ｍｂａｒ（１００００Ｐａ）で２４時間蒸発させ、その後９０℃、１０ｍｂａｒ（１０００Ｐａ）で２４時間蒸発させた。
以下の結果が、得られた：
ギ酸実験：ＸＲＤパターンは、観察されなかった。全ての実験は、非晶質材料をもたらした。
酢酸実験：ＸＲＤパターンは、観察されなかった。全ての実験は、非晶質材料をもたらした。
シュウ酸実験：２つのパターンが、得られた。両方のパターンは、安定性テストの後で不変のままであった。ＤＳＣ分析は、２種の熱事象、おそらく融解と、その後のより高温での分解を示す。ＨＰＬＣ純度は、９８％を超えた。
クエン酸実験：４つのパターンが、得られた。安定の後、ほとんど全ての試料が、単一パターンに転換した。ＴＧおよびＤＳＣ分析は、明確な熱事象を示さなかった遊離塩基と比較して、この形態が分解を伴い融解することを示す。ＨＰＬＣ純度は、１００％であった。
酒石酸実験：２つのパターンが、得られた。全ての実験物は、安定性実験の後に単一パターンに転換した。ＴＧ分析は、２つの熱事象、つまり融解と、直後の熱分解を示す。ＨＰＬＣ純度は、１００％であった。
Ｈ３ＰＯ４酸実験：１つのパターンが、安定の後に得られた。ＤＳＣ分析は、２つの別の吸熱事象、おそらく融解と、その後のより高温での分解が起こることを示す。ＨＰＬＣ純度は、１００％であった。
ＨＣｌ実験：１つのパターンが、３つの実験で得られた。安定の後、このパターンは、もう１つの実験で出現した。ＨＰＬＣ純度は、９９％を超えた。
ＨＢｒ実験：３つのパターンが得られ、全ての実験は、結晶材料をもたらした。それらの１つだけが、テストの間に他のものに転換した。ＴＧおよびＤＳＣ分析は、質量の損失を生じない明確な融解事象を示す。ＨＰＬＣ純度は、９９％を超えた。
Ｈ２ＳＯ４実験：１つの回折パターンが、１つの実験のみで得られた。ストレステストの後、全ての実験は、非晶質材料をもたらした。ＤＳＣ分析は、より高温での吸熱事象を示すが、不確定であった。ＨＰＬＣ純度は、９９％を超えた。
メタンスルホン酸実験：１つのパターンが、大部分の実験で得られた。これは、新しい回折パターンが観察された１つの実験以外、安定性テストの後も不変のままであった。ＤＳＣ分析は、明確な熱事象を示さなかった遊離塩基と比較して、複数の割り当て不能な熱事象。ＨＰＬＣ純度は、１００％であった。
ｐ－トルエンスルホン酸実験：３つのパターンが、観察された。安定の後、全ての実験物が、結晶材料に変換し、新しい回折パターンが出現した。ＤＳＣ分析は、材料が少量であることにより不確定と立証した。ＨＰＬＣ純度は、９７％を超えた。
１，２－エタンジスルホン酸実験：６つのパターンが、得られた。ストレステストの後、ほとんどが非晶質材料に転換したが、２つの例外があった。これらの２つの一方は、新しい回折パターンに対応する。ＤＳＣ分析は、多形転移（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）または融解事象のどちらかに割り当てられ得る少数の吸熱事象を示す。ＨＰＬＣ純度は、９８％を超えた。
最初の結論 － 塩スクリーニングは、以下の基準：結晶性（より重い計量）および多形挙動、溶解度および安定性、に基づき塩形成に最も適した候補としてクエン酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、臭化物、１－２－エタンジスルホン酸、塩酸塩およびメシル酸塩を強調した。
ｂ）第二の塩スクリーニング試験
スケールアップ能力の基準（より高収率およびより多量）に基づいて、一塩酸塩、クエン酸塩および酒石酸塩を、物理化学的特徴づけ、予備的安定性および水溶性に関してさらに調査することが決定された。
結果を、以下に要約する。
全ての３種の塩を、数グラムおよびキログラムスケールで得ることができた。
クエン酸塩を、１．０５：１の酸：塩基モル比および２５℃で酢酸エチル溶媒から第二の試行において得た。塩は、３日の熟成後に沈殿した。ＸＲＰＤパターンは、最初の塩スクリーニングの間に同定された「クエン酸塩１」のパターンと一致していた。最初のスケールアップ実験は、低結晶性の材料をもたらしたが、これは４０℃／７５％ＲＨでの暴露後に改善した。第二のスケールアップ実験と同じ条件で実施された第三のスケールアップ実験は、「クエン酸塩１」の生成に成功した。
酒石酸塩を、３日の熟成後に、１．０５：１の酸：塩基モル比でアセトニトリルから第一の試行において得た。第一の実験で得られた結晶固体のパターンは、最初のスクリーニングの間に同定された「酒石酸塩２」パターンに対応した。
一塩化物塩を、３日の熟成後に、１．０５：１の酸：塩基モル比でジエチルエーテルから第三の試行において得た。実験で得られた結晶固体のパターンは、最初のスクリーニングの間に同定された「塩化物１」のパターンに対応した。
最初の試行は、塩スクリーニングの間に検出されなかった新しい結晶形態をもたらし、それを「塩化物２」と表す。第二の試行は、非晶質材料をもたらし、それは４０℃／７５％ＲＨでの暴露後に結晶性を改善した（「塩化物１」）。
スケールアップされた塩の主な特性および特徴を、表１に簡単に表す。「ｐＨ ｍａｘ」は、化合物が最大溶解度「Ｓｍａｘ」を有するｐＨを表す。分解／融解範囲の温度および溶媒分子の存在は、熱分析から推定される。多形のリスクは、この作業の間に同定された形態の数および塩スクリーニングの目標パターンの再現性に基づいて評定した。
Figure 2022514782000024
第二のスクリーニングの結論
結晶性に関して － これは、沈殿により実現され得た。クエン酸塩および塩化物の場合、沈殿が実験物の熟成により起こらなかった場合に、溶液の急速な蒸発が非晶質固体を産したため、溶媒の選択は非常に重要と思われる。一塩化物は、水和物または多型を形成する可能性が高く、酒石酸塩はおそらく、不均化試験の幾つかでＸＲＰＤにより記録された通り、新しい形態を有する。全ての３種の塩は、周囲光、高温および高湿の存在下で最大１週間、良好な熱安定性および固体状態安定性を示す。クエン酸塩は、３％過酸化水素中で劣化した（ＨＰＬＣによる結論として）。
一般的結論として、全ての塩は、良好な特性および欠点の両方を示す。３種のスケールアップされた塩の組み合わせのうち、クエン酸塩および塩化物は、最も有望である。一塩化物の主な欠点は、水和物を形成する可能性であるが、クエン酸塩は、酸化条件での劣化およびｐＨ４．５での不均化を示したが、それは塩化物の場合には起こらなかった。
その後、式（１）の化合物の二および三塩酸塩を生成し得るかどうかを知り、これらの新しい塩形態の適切性を調査するための試験を進めることが、企図された。
実施例３ － 式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩の生成
ジエチルエーテル溶液中の約２Ｍ（１．８～１．９Ｍ）塩酸を、式（１）の化合物の遊離塩基を含有する溶液に緩やかに充填する。混合物を、撹拌し、その後昇温させ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを、緩やかに充填する。混合物を、わずかな減圧下で式（１）の化合物の０．０１Ｌ／ｇの近似容量に濃縮し、その後、冷却する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルによる溶媒交換工程を、ジクロロメタン含量がｓ３％ｗ／ｗであることをＧＣが示すまで繰り返す。得られた懸濁液を、造粒し、濾過により単離し、各湿性ケークを、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄する。２ＨＣｌ塩を、真空オーブン内で一定重量に乾燥させて、オフホワイト色～黄色の固体を産出する。固体をその後、粉砕し、さらに乾燥させて、最終的な２ＨＣｌ塩の薬物を産する。
Figure 2022514782000025
式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩の特徴づけ
元素分析を、参照標準１１７６２１で実施し、結果は以下の通りである：
観測量：Ｃ ５３．８５％；Ｈ ５．１１％；Ｃｌ １１．２７％；Ｎ ９．０３％
必要量：Ｃ ５３．９４％；Ｈ ４．８５％；Ｃｌ １１．３７％；Ｎ ８．９９％
バッチ１１７６２１のデータは、式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩で理論的に予期されたものと一致する。
ＦＴ－ＩＲ － 式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩 － 図１参照。
質量分析 － 質量分析を、参照標準１１７６２１で実施し、データを図２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩が非晶質であることを示す（図７および８参照）。
物理化学的特徴
式（１）の化合物の２ＨＣｌ塩の物理化学的特徴の概要を、以下に提供する。
外観：白色～黄色粉末
溶解度：水に非常に可溶であり（＜０．２ｍｇ／μＬ）、エタノールに大いに可溶であり（０．１～０．２ｍｇ／μＬ）、１－プロパノールおよびアセトニトリルにわずかに可溶である（０．０１～０．０３ｍｇ／μＬ）。
融解範囲：１２０～１２４℃
ｐＫａ（遊離塩基）：推定ｐＫａ１＝７．５４、ｐＫａ２＝４．０５；計算ｐＫａ１＝７．０７
吸湿性（９０％ＲＨでの水収量）：３．２％
ｐＨ：２～３（精製水中の５ｍｇ／ｍＬ溶液）
多形：検出できない
安定性データ
Figure 2022514782000026

Claims (19)

  1. 式（１）：
    Figure 2022514782000027
    の化合物、またはその塩を調製する方法であって、
    ａ）式（２）：
    Figure 2022514782000028
    の化合物を式（３）：
    Figure 2022514782000029
    の化合物を得るのに充分な条件下で、ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で逐次処置すること、
    ｂ）ステップａ）からの式（３）の前記化合物を式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
    を含む、方法。
  2. 請求項１に記載の、式（１）：
    Figure 2022514782000030
    の化合物の二塩酸塩を調製する方法であって、
    ａ）式（２）：
    Figure 2022514782000031
    の化合物を式（３）：
    Figure 2022514782000032
    の化合物を得るのに充分な条件下で、ｏ－トリルマグネシウムクロリド、Ｎ－メチルピペラジンおよびヨウ素で逐次処置すること、
    ｂ）ステップａ）からの式（３）の前記化合物を式（１）の化合物を得るのに充分な条件下で、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび適切な塩基で処置すること、
    ｃ）式（１）の前記化合物を式（１）の化合物の二塩酸塩を得るのに充分な条件下で、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で処置すること、
    を含む、方法。
  3. ステップ（ａ）が、ＴＨＦ中で実行され、かつ好ましくは式（２）が、約０℃でＴＨＦ中の１Ｍ ｏ－トリルマグネシウムクロリドに添加される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式（２）が、好ましくは約１時間かけて、約０℃でＴＨＦ中の１Ｍ ｏ－トリルマグネシウムクロリドに添加され、かつ前記反応物が、約２０℃に昇温される、請求項３に記載の方法。
  5. Ｎ－メチルピペラジンが、約２０℃で添加される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 約５Ｍ当量のＮ－メチルピペラジンが、好ましくは一度に、添加される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記反応混合物が、約２０℃で少なくとも１０時間撹拌された後、好ましくは約５℃に、冷却される、請求項５または６に記載の方法。
  8. 前記冷却された反応混合物に、ＡｃＯＨ、好ましくは水中の約７％のＡｃＯＨが添加される、請求項７に記載の方法。
  9. ヨウ素が次に、好ましくは約１．５モル当量で、好ましくは約０℃の窒素下で、ＴＨＦ溶液として反応される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ステップｂ）の塩基が、好ましくは式（３）に相対的に約１．５モル当量の量の、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. ３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドが、約１．２モル当量の式（３）と反応される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 式（３）の前記化合物が、好ましくはＭＴＢＥでの、次の反応に先立ち溶媒交換により精製される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 式（１）の化合物の精製が、酸－塩基抽出ステップを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 式（１）の前記化合物が、塩への式（１）の前記化合物の変換に先立ち単離されない、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法から得られた式（１）の化合物またはその塩：
    Figure 2022514782000033
  16. ジエチルエーテル中の塩酸の溶液で式（１）の化合物を処置する前記ステップｃ）が、１．８０：１、１．８１：１、１．８２：１、１．８３：１、１．８４：１、１．８５：１、１．８６：１、１．８７：１、１．８８：１、１．８９：１、および約１．９０：１の比などの、約１．８～１．９：１の酸：塩基モル比（２５℃）を利用することを含む、請求項２に記載の方法。
  17. 請求項２に記載の方法から得られる式（１）：
    Figure 2022514782000034
     の化合物の二塩酸塩。
  18. 以下に表される式（１）の化合物の二塩酸塩：
    Figure 2022514782000035
  19. ９５％を超える純度などの、三塩酸塩を実質的に含まない、請求項１８に記載の二塩酸塩。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000247957A (ja) * 1999-02-24 2000-09-12 F Hoffmann La Roche Ag ４−フェニル−ピリジン誘導体
US20180244668A1 (en) * 2015-08-21 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and recovery of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide by electrochemical methods
JP2021512869A (ja) * 2018-02-02 2021-05-20 ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） 経口製剤及びその使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
CN111741755B (zh) * 2018-02-02 2024-04-16 尤斯特拉里斯制药有限公司（以普雷舒拉纽罗作为商号） 肠胃外制剂及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000247957A (ja) * 1999-02-24 2000-09-12 F Hoffmann La Roche Ag ４−フェニル−ピリジン誘導体
EP1035115A1 (en) * 1999-02-24 2000-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
US20180244668A1 (en) * 2015-08-21 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and recovery of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide by electrochemical methods
JP2021512869A (ja) * 2018-02-02 2021-05-20 ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ） 経口製剤及びその使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FABIENNE HOFFMANN-EMERY ET AL.: "Efficient Synthesis of Novel NK1 Receptor Antagonists: Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents t", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 71巻, JPN6023040026, 2006, pages 2000 - 2008, ISSN: 0005165689 *
TORSTEN HOFFMANN ET AL.: "Design and synthesis of a novel, achiral class of highly potent and selective, orally active neuroki", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16巻, JPN6023040025, 2006, pages 1362 - 1365, ISSN: 0005165690 *

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