TW202423902A - 製藥方法和中間體 - Google Patents
製藥方法和中間體 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202423902A TW202423902A TW112131653A TW112131653A TW202423902A TW 202423902 A TW202423902 A TW 202423902A TW 112131653 A TW112131653 A TW 112131653A TW 112131653 A TW112131653 A TW 112131653A TW 202423902 A TW202423902 A TW 202423902A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- viii
- vii
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical group 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FPTBDONGKDQGOT-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=C(C=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPTBDONGKDQGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLVQOAUAIBIIGO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCO FLVQOAUAIBIIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 3
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical group [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 16
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- QDWDYDFOWQYFJU-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-acetyl-4-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl QDWDYDFOWQYFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- WLPSNBGDESCKIL-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO WLPSNBGDESCKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MWWQOUGXCWIOSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1h-pyrrole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=1NC=CC=1[NH3+] MWWQOUGXCWIOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FIJPWGLOBMXXSF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxyacetate Chemical compound [K+].OCC([O-])=O FIJPWGLOBMXXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- LMCBEWMQFKWHGU-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;titanium Chemical compound [Ti].CC(C)O LMCBEWMQFKWHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical compound S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XQTLDIFVVHJORV-UHFFFAOYSA-N tecnazene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl XQTLDIFVVHJORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Abstract
提供了用於合成化合物1-{2-[(1R)-1-胺基乙基]-4-氯苄基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(式 (I))的改進的新合成路線,該合成路線易於擴大規模用於商業生產。
Description
國際專利申請WO 2016/087338揭露了用作髓過氧化物酶(MPO)抑制劑的硫代吡咯并嘧啶酮衍生物。特別地,揭露了1-{2-[(1R)-1-胺基乙基]-4-氯苄基}-2-硫代-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(在下文中稱為具有式 (I) 之化合物)。具有式 (I) 之化合物的結構如下所示。
(I)。
具有式 (I) 之化合物正被開發為用於治療呼吸道疾病的活性藥物化合物。因此,可能期望的係用於安全、有成本效益、有效和環境敏感地製造具有式 (I) 之化合物的適當方法。
WO 2016/087338之實例3中描述了具有式 (I) 之化合物的先前的對映選擇性合成。
先前的一種合成涉及 (a-j) 的10個步驟,總產率為22%,並且提供了633 g該化合物。該合成的步驟 (i) 給出的產率係亞克級的。需要對苯乙酮進行二㗁𠮿保護/去保護。
先前的另一種合成(替代性實例3)涉及至少8個步驟,產率為47%,並且提供了16 g的該化合物(注意在 (e) 和 (f) 之間隱含地進行了還原胺化和環化步驟)。需要對胺的BOC進行保護/去保護。
先前的兩種合成都依賴於二氯甲烷這種不太環境友好且致癌性的溶劑。先前的兩種合成都需要使用有毒的一氧化碳氣體(其中一種還使用可燃的氫氣)以及高於大氣壓的壓力來引入甲醯基基團。這樣的反應條件不能很好地擴大規模。先前的兩種合成還都首先要形成對映選擇性胺,這需要化學計算量的昂貴的手性亞磺醯胺。因此,與在合成後期形成對映選擇性胺相比,該等合成的後續步驟中材料損失的成本效益更低。
本發明關於用於合成具有式 (I) 之化合物的改進的新合成路線,該合成路線易於擴大規模用於商業生產並且在下文方案1中進行了描述。方括號表示可以以其粗形式(即不經分離和/或純化)壓縮(telescope)進下一步驟的化合物。化合物 (Ia1) 描繪為鹽酸鹽,但是可以使用相應的游離鹼或其不同的鹽。
方案 1:用於合成具有式 (I) 之化合物的一般合成路線。 |
在第一方面,提供了用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少一個。
該改進的新方法僅涉及8個步驟,總產率為46%,並且可在商業上擴大規模以提供至少82 kg的該化合物(按重量計,比先前的最大合成多超過130倍)。如果進行本文所述之兩個壓縮程序,則甚至可以認為只有6個步驟。
不使用氯化溶劑。省掉了主要反應順序中的保護步驟,因為唯一的保護基團被引入,形成苯乙酮的一部分,並在環化步驟後被除去。與先前的兩種合成不同,對映選擇性胺的形成係最後的結構轉變,因此所得有價值的產物最大程度地節約了成本效益。此外,避免了甲醯化步驟,因為可商購的起始材料已經包含還原胺化所需的甲醯基基團。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少兩個、三個、四個、五個、六個、七個或全部。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少兩個,視需要 (i) 和 (ii);(i) 和 (iii);(i) 和 (iv);(i) 和 (v);(i) 和 (vi);(i) 和 (vii);(i) 和 (viii);(ii) 和 (iii);(ii) 和 (iv);(ii) 和 (v);(ii) 和 (vi);(ii) 和 (vii);(ii) 和 (viii);(iii) 和 (iv);(iii) 和 (v);(iii) 和 (vi);(iii) 和 (vii);(iii) 和 (viii);(iv) 和 (v);(iv) 和 (vi);(iv) 和 (vii);(iv) 和 (viii);(v) 和 (vi);(v) 和 (vii);(v) 和 (viii);(vi) 和 (vii);(vi) 和 (viii);或 (vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少三個,視需要 (i)、(ii) 和 (iii);(i)、(ii) 和 (iv);(i)、(ii) 和 (v);(i)、(ii) 和 (vi);(i)、(ii) 和 (vii);(i)、(ii) 和 (viii);(i)、(iii) 和 (iv);(i)、(iii) 和 (v);(i)、(iii) 和 (vi);(i)、(iii) 和 (vii);(i)、(iii) 和 (viii);(i)、(iv) 和 (v);(i)、(iv) 和 (vi);(i)、(iv) 和 (vii);(i)、(iv) 和 (viii);(i)、(v) 和 (vi);(i)、(v) 和 (vii);(i)、(v) 和 (viii);(i)、(vi) 和 (vii);(i)、(vi) 和 (viii);(i)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii) 和 (iv);(ii)、(iii) 和 (v);(ii)、(iii) 和 (vi);(ii)、(iii) 和 (vii);(ii)、(iii) 和 (viii);(ii)、(iv) 和 (v);(ii)、(iv) 和 (vi);(ii)、(iv) 和 (vii);(ii)、(iv) 和 (viii);(ii)、(v) 和 (vi);(ii)、(v) 和 (vii);(ii)、(v) 和 (viii);(ii)、(vi) 和 (vii);(ii)、(vi) 和 (viii);(ii)、(vii) 和 (viii);(iii)、(iv) 和 (v);(iii)、(iv) 和 (vi);(iii)、(iv) 和 (vii);(iii)、(iv) 和 (viii);(iii)、(v) 和 (vi);(iii)、(v) 和 (vii);(iii)、(v) 和 (viii);(iii)、(vi) 和 (vii);(iii)、(vi) 和 (viii);(iii)、(vii) 和 (viii);(iv)、(v) 和 (vi);(iv)、(v) 和 (vii);(iv)、(v) 和 (viii);(iv)、(vi) 和 (vii);(iv)、(vi) 和 (viii);(iv)、(vii) 和 (viii);(v)、(vi) 和 (vii);(v)、(vi) 和 (viii);(v)、(vii) 和 (viii);或 (vi)、(vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少四個,視需要 (i)、(ii)、(iii) 和 (iv);(i)、(ii)、(iii) 和 (v);(i)、(ii)、(iii) 和 (vi);(i)、(ii)、(iii) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv) 和 (v);(i)、(ii)、(iv) 和 (vi);(i)、(ii)、(iv) 和 (vii);(i)、(ii)、(iv) 和 (viii);(i)、(ii)、(v) 和 (vi);(i)、(ii)、(v) 和 (vii);(i)、(ii)、(v) 和 (viii);(i)、(ii)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv) 和 (v);(i)、(iii)、(iv) 和 (vi);(i)、(iii)、(iv) 和 (vii);(i)、(iii)、(iv) 和 (viii);(i)、(iii)、(v) 和 (vi);(i)、(iii)、(v) 和 (vii);(i)、(iii)、(v) 和 (viii);(i)、(iii)、(vi) 和 (vii);(i)、(iii)、(vi) 和 (viii);(i)、(iii)、(vii) 和 (viii);(i)、(iv)、(v) 和 (vi);(i)、(iv)、(v) 和 (vii);(i)、(iv)、(v) 和 (viii);(i)、(iv)、(vi) 和 (vii);(i)、(iv)、(vi) 和 (viii);(i)、(iv)、(vii) 和 (viii);(i)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv) 和 (v);(ii)、(iii)、(iv) 和 (vi);(ii)、(iii)、(iv) 和 (vii);(ii)、(iii)、(iv) 和 (viii);(ii)、(iii)、(v) 和 (vi);(ii)、(iii)、(v) 和 (vii);(ii)、(iii)、(v) 和 (viii);(ii)、(iii)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iii)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iii)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iv)、(v) 和 (vi);(ii)、(iv)、(v) 和 (vii);(ii)、(iv)、(v) 和 (viii);(ii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(ii)、(v)、(vi) 和 (vii);(ii)、(v)、(vi) 和 (viii);(ii)、(v)、(vii) 和 (viii);(ii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(iii)、(iv)、(v) 和 (vi);(iii)、(iv)、(v) 和 (vii);(iii)、(iv)、(v) 和 (viii);(iii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(iii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(iii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(iii)、(v)、(vi) 和 (vii);(iii)、(v)、(vi) 和 (viii);(iii)、(v)、(vii) 和 (viii);(iii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);或 (v)、(vi)、(vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少五個,視需要 (i)、(ii)、(iii)、(iv) 和 (v);(i)、(ii)、(iii)、(iv) 和 (vi);(i)、(ii)、(iii)、(iv) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(iv) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(v) 和 (vi);(i)、(ii)、(iii)、(v) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(v) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(v) 和 (vi);(i)、(ii)、(iv)、(v) 和 (vii);(i)、(ii)、(iv)、(v) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vi);(i)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vii);(i)、(iii)、(iv)、(v) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(i)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(iii)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(iii)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vi);(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vii);(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(v)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iii)、(v)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iii)、(v)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(iii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(iii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(iii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);或 (iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少六個,視需要 (i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vi);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(ii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);或 (iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,用於製備具有式 (I) 之化合物之方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少七個,視需要 (i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (vii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii);或 (ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii) 和 (viii)。
在一個實施方式中,化合物 (Ib) 以其粗形式(即不經分離和/或純化)壓縮進下一步驟。在另一個實施方式中,化合物 (If) 以其粗形式(即不經分離和/或純化)壓縮進下一步驟。
更特定地,在下文方案2中描述了用於合成具有式 (I) 之化合物的合成路線。方括號表示可以以其粗形式(即不經分離和/或純化)壓縮進下一步驟的化合物。化合物 (Ia1) 描繪為鹽酸鹽,但是可以使用相應的游離鹼或其不同的鹽。
方案 2:用於合成具有式 (I) 之化合物的合成路線。 |
在一個實施方式中,步驟 (i) 包括至少以下步驟:
(Ia1)
(i-a) 在無機鹼的存在下,使具有式 (Ia1) 之化合物的鹽酸鹽或相應的游離鹼或其不同的鹽分解,視需要其中該無機鹼係碳酸鈉;
(Ia2)
(i-b) 使步驟 (i-a) 的所得化合物與具有式 (Ia2) 之化合物在酸性條件下反應,視需要其中該酸係乙酸;
(i-c) 藉由與還原劑反應,將步驟 (i-b) 的所得亞胺化合物還原,視需要其中該還原試劑係三乙醯氧基硼氫化鈉;以及
(i-d) 將來自步驟 (c) 的所得具有式 (Ia) 之化合物結晶為鹽酸鹽。
在一個實施方式中,(ii) 包括至少 (ii-a) 在鈀催化劑的存在下,視需要還在膦配位基的存在下,使具有式 (Ia) 之化合物與4-(乙醯氧基)丁-1-醇反應,視需要其中該鈀催化劑係乙酸鈀,較佳的是其中該膦配位基係1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(X-Phos)或1,3-雙(二苯基膦基)苯中的一者。
在一個實施方式中,步驟 (iii) 包括至少 (iii-a) 使具有式 (Ib) 之化合物與苯甲醯基異硫氰酸酯反應。
在一個實施方式中,步驟 (iv) 包括至少 (iv-a) 使具有式 (Ic) 之化合物與無機酸反應,視需要其中該無機酸係鹽酸或硫酸。
在一個實施方式中,步驟 (v) 包括至少 (v-a) 在脫水試劑的存在下,使具有式 (Id) 之化合物與手性亞磺醯胺試劑反應,視需要其中該脫水試劑係乙醇鈦。
在一個實施方式中,步驟 (vi) 包括至少 (vi-a) 使具有式 (Ie) 之化合物與還原劑反應,視需要其中該還原劑係三三級丁氧基氫化鋰鋁。
在一個實施方式中,步驟 (vii) 包括至少 (vii-a) 使具有式 (If) 之化合物與手性拆分劑反應,視需要其中該具有式 (If) 之化合物從前述步驟 (vi) 不經純化地提供在有機溶劑中。
在一個實施方式中,步驟 (viii) 包括至少 (viii-a) 使具有式 (Ig) 之化合物與無機鹼反應以提供具有式 (I) 之化合物。
在一個實施方式中,該鹼係選自氫氧化物鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽的無機鹼。在一個實施方式中,該鹼係無機鹼,該無機鹼係非金屬氫氧化物。在一個實施方式中,該鹼係氫氧化銨。
在第二方面,提供了化合物,該化合物選自由以下組成之群組:
(Ia), | (Ib), | (Ic), |
(Id), | (Ie),和 | (If)。 |
在第三方面,提供了具有以下結構的化合物:
(Ig)。 |
相關申請
本申請要求2022年8月24日提交的美國申請案號63/400,445的優先權權益,將其藉由引用以其全文併入本文。
階段
1/
步驟
(i)
:還原胺化
鹽分解步驟可以在水與多種有機溶劑(例如二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯或甲苯)的混合物中進行。在一個方面,鹽分解在水和甲苯中進行。鹽分解可以使用多種鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫進行。在一個方面,使用碳酸鈉作為鹼。
反應可以在多種有機溶劑(例如,二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氫呋喃、異丙醇、二㗁𠮿和甲苯)中進行。在一個方面,反應在甲苯中進行。可以使用多種酸,例如三氟乙酸、鹽酸、甲苯磺酸或乙酸。替代性地,反應可以在不存在酸的情況下進行。在一個方面,使用乙酸作為酸。還原階段可以藉由熟悉該項技術者將熟悉的方法進行。可以使用多種還原劑,例如氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、鈀碳或三乙醯氧基硼氫化鈉。在一個方面,使用三乙醯氧基硼氫化鈉進行還原步驟。
反應可以在一定溫度範圍(例如-40°C至30°C)下進行。在一個方面,反應在-10°C和10°C之間進行。在一個方面,本文所揭露的範圍包含所陳述的端點(例如,-10°C和10°C之間的範圍包括-10°C和10°C)。
可以藉由添加在甲醇、乙醇或異丙醇中的鹽酸將產物結晶為HCl鹽。在一個方面,使用了在乙醇中的鹽酸。
階段
2A/
步驟
(ii)
:溝呂木
-
赫克偶合(
Mizoroki-Heck Coupling
)
反應可以在多種溶劑或溶劑的混合物(包括水、二㗁𠮿、甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯和異丙醇)中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑的混合物。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑和極性質子溶劑的混合物。在一個方面,溶劑包含四氫呋喃和水的混合物。反應可以使用多種鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或氫氧化鈉)進行。在一個方面,使用碳酸鉀作為鹼。反應可以使用多種鈀催化劑(例如,四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 或二氯雙(三苯基膦)鈀(II))或熟悉該項技術者將熟悉的任何其他催化劑來進行。在一個方面,使用乙酸鈀作為催化劑。還可以使用一系列的配位基,例如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、X-Phos或1,3-雙(二苯基膦基)苯。在一個方面,使用1,3-雙(二苯基膦基)丙烷作為配位基。
反應可以在一定溫度範圍(例如40°C至150°C)下進行。在一個方面,反應在70°C和85°C之間進行。
階段
2B/
步驟
(iii)
:環化
反應可以在多種有機溶劑(例如甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃)中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑。在另一個方面,較佳的是極性質子溶劑。在一個方面,反應在甲醇中進行。環化步驟可以使用多種鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或甲醇鈉)進行。在一個方面,較佳的是無機鹼。在另一個方面,較佳的是碳酸鹽、氫氧化物或醇鹽。在一個方面,使用碳酸鉀作為鹼。
反應可以在一定溫度範圍(例如0°C至70°C)下進行。在一個方面,反應的第一個步驟在0°C和10°C之間進行並且環化步驟在40°C和60°C之間進行。
階段
3/
步驟
(iv)
:烯醇醚裂解
反應可以在多種溶劑(包括水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲亞碸)或溶劑的混合物中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑。在一個方面,使用四氫呋喃。可以使用多種酸,例如鹽酸、硫酸、三氟乙酸或甲磺酸。在一個方面,較佳的是無機酸。在一個方面,使用鹽酸。在一個方面,使用硫酸。
反應可以在一定溫度範圍(例如0°C至50°C)下進行。在一個方面,反應在10°C和30°C之間進行。
階段
4/
步驟
(v)
:硫亞胺(
sulfinimine
)形成
反應可以在多種有機溶劑(例如,四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二㗁𠮿、乙腈、異丙醇或乙酸乙酯)中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑。在一個方面,使用2-甲基四氫呋喃作為反應溶劑。反應可以使用熟悉該項技術者將熟悉的多種脫水劑(例如乙醇鈦、異丙醇鈦或氯化鈦)來進行。在一個方面,將乙醇鈦用於該反應。在另一個方面,可以使用 (R)-三級丁烷亞磺醯胺或 (S)-三級丁烷亞磺醯胺,較佳的是 (R)-三級丁烷亞磺醯胺。反應可以在一定溫度範圍(例如40°C至100°C)下進行。在一個方面,反應在70°C和90°C之間進行。
階段
5/
步驟
(vi)
:立體選擇性還原
反應可以在多種有機溶劑(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲醚、甲苯)或溶劑的混合物中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑的混合物。在一個方面,使用2-甲基四氫呋喃和四氫呋喃的混合物進行反應。反應可以使用熟悉該項技術者將熟悉的多種還原劑(例如,L-Selectride®、氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鈉或三三級丁氧基氫化鋰鋁(LTBA))來進行。在一個方面,將三三級丁氧基氫化鋰鋁(LTBA)用作 (R)-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的還原劑。在一個方面,將L-Selectride®用作 (S)-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的還原劑。反應可以在一定溫度範圍(例如-40°C至50°C)下進行。在一個方面,反應在0°C和20°C之間進行。可以將產物結晶或作為有機溶劑中的溶液壓縮進下一階段。在一個方面,將產物從甲醇中結晶。在一個方面,隨後將產物作為DMSO中的溶液壓縮進下一階段。
階段
6/
步驟
(vii)
:亞磺醯基基團裂解
反應可以在一系列有機溶劑(例如水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸)或溶劑的混合物中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑和極性質子溶劑的混合物。在一個方面,反應在二甲亞碸和水的混合物中進行。在另一個方面,可以使用 (R)-樟腦磺酸或 (S)-樟腦磺酸,其較佳的是與手性胺具有相同的立體組態。反應可以在一定溫度範圍(例如20°C至80°C)下進行。在一個方面,反應在40°C和70°C之間進行。
階段
7/
步驟
(viii)
:游離鹼形成
反應可以在一系列溶劑(例如水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲亞碸)或溶劑的混合物中進行。在一個方面,較佳的是極性溶劑的混合物。在另一個方面,較佳的是極性非質子溶劑和極性質子溶劑的混合物。在一個方面,反應在二甲亞碸和水中進行。反應可以使用多種鹼(例如氫氧化銨、三乙胺和二異丙胺)進行。在一個方面,使用氫氧化銨作為鹼。
反應可以在一定溫度範圍(例如10°C至60°C)下進行。在一個方面,反應在15°C和45°C之間進行。
實例
一般方法
除非另外說明,否則起始材料係可商購的。所有溶劑和商業試劑均是實驗室級別,並且按收到的原樣使用。除非另外說明,否則在環境溫度(即在17°C至28°C的範圍內)和在適當時在惰性氣體(如氮氣)的氣氛下進行所有操作。
大規模反應係在裝配有傳熱套並用適當的輔助設備維護的不銹鋼或玻璃襯裡的鋼反應器中進行。
當給出時,在Bruker A500(500 MHz)、Bruker A400(400 MHz)上記錄
1H NMR光譜。將氯仿-
d(CDCl
3;δH 7.27 ppm)或二甲亞碸-
d6(d6-DMSO;δH 2.50 ppm)的中心峰、或四甲基矽烷的內標(TMS;δH 0.00 ppm)用作參考。樣本溶液還可含有用於測定法測定的內標(例如順丁烯二酸或2,3,5,6-四氯硝基苯)。光譜數據被報導為一列化學位移(δ,以ppm計),其中對每個信號說明,使用標準縮寫(s = 單峰,d = 雙峰,m = 多重峰,t = 三重峰,q = 四重峰,br = 寬峰等)。本領域中熟知,由於樣本製備差異的結果,例如分析物濃度和是否包括添加劑(例如NMR測定標準),化學位移和
J-偶合常數可以輕微變化。
應當理解,本文揭露的所有實例中的每個反應參數(例如溫度、次數、試劑比例和/或量、後處理、純化)亦為單獨地和一般性地揭露的。
階段
1/
步驟
(i)
:還原胺化
乙基3-[[(2-溴-4-氯苯基)甲基]胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽
(Ia)
在25°C下,將乙基3-胺基-1H-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽(110 kg,577 mol,1.0當量)和甲苯(2200 L,20體積)裝入容器中。裝入水(550 L,5體積)和碳酸鈉(61.6 kg,577 mol,1.0當量)並且將容器的內容物攪拌10分鐘直到形成兩相溶液。允許該批料沈降30分鐘,然後除去水相。將氯化鈉(55 kg,50% w/w)裝入水相中並且用甲苯(550 L,5體積)反萃取。將合併的有機相冷卻至0°C並且裝入乙酸(86.9 kg,1442 mol,2.5當量)和2-溴-4-氯苯甲醛(151.8 kg,692 mol,1.2當量)。將混合物在0°C下保持20分鐘。裝入三乙醯氧基硼氫化鈉(183.7 kg,865 mol,1.5當量),將溫度保持低於5°C,並將混合物在0°C下保持20分鐘。在15°C下,將胺水溶液(242 L 25%-28%胺溶液在770 L水中)裝入容器中。將混合物保持1小時。允許該批料沈降並除去水相。將水相用甲苯(110 L,1體積)反萃取並將合併的有機相用水(2 x 550 L,5體積)洗滌兩次。在20°C下裝入乙醇中的無水HCl溶液(89.1 kg,807 mol,1.4當量)並且將混合物保持30分鐘。藉由過濾收集所得固體。將濾餅用甲苯(220 L,2體積)洗滌並且在55°C下乾燥以產生呈固體的乙基3-[[(2-溴-4-氯苯基)甲基]胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽(205.7 kg,86.5% w/w游離鹼測定,519 mol,90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO, 27°C) 1.28 (3H, t), 4.21 (2H, q), 4.32 (2H, d), 5.96 (1H, s), 6.71 (1H, t), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.47 - 7.78 (2H, m), 10.81 (1H, s)。
階段
2A/
步驟
(ii)
:溝呂木
-
赫克偶合
乙基3-[([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯
(Ib)
將乙基3-[[(2-溴-4-氯苯基)甲基]胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯鹽酸鹽(205 kg,520 mol,1.0當量)、四氫呋喃(472 L,2.3體積)、水(1578 L,7.7體積)和碳酸鉀(215.3 kg,1560 mol,3.0當量)裝入容器中。裝入4-(乙醯氧基)丁-1-醇(180.4 kg,1560 mol,3.0當量)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(6.56 kg,15.6 mol,0.03當量)和乙酸鈀(II) (1.74 kg,7.8 mol,0.015當量),使用氮氣將溶液脫氣並將反應混合物加熱至75°C持續20小時。將混合物冷卻至大約25°C並裝入乙酸乙酯(1025 L,5體積)。裝入乙醯半胱胺酸(127.1 kg,780 mol,1.5當量)並將所得兩相溶液在25°C下攪拌3小時。允許該批料沈降並除去水相。將水相用乙酸乙酯(1025 L,5體積)反萃取並將合併的有機相用氯化鈉水溶液(2 x 1025 L,5體積)洗滌兩次。在減壓下將所得有機相蒸餾至大約2.5體積。裝入甲醇(1025 L,5體積)並在減壓下將該批料蒸餾至大約2.5體積以產生乙基3-[([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯(705.3 kg,29.5% w/w測定,定量產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3, 27°C) 1.32 (3H, t), 1.65 - 1.70 (3H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 3.66 (2H, t), 3.87 (2H, t), 4.17 - 4.32 (3H, m), 4.33 - 4.40 (3H, m), 5.63 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.18 - 7.29 (1H, m), 7.3 - 7.42 (2H, m), 7.73 (2H, s)。
階段
2B/
步驟
(iii)
:環化
1-([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
(Ic)
將在甲醇中的乙基3-[([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)胺基]-1H-吡咯-2-甲酸酯溶液(705 kg,29.5% w/w測定,496 mol,1.0當量)裝入容器中。裝入甲醇(585 L,3體積)並且將所得溶液冷卻至5°C。逐滴裝入苯甲醯基異硫氰酸酯(93.6 kg,571 mol,1.15當量),將該批料的溫度保持低於10°C。將反應保持1小時。裝入碳酸鉀(150.2 kg,1092 mol,2.2當量)並將混合物加熱至45°C並保持8小時。將反應冷卻至25°C並且經1.5小時逐滴裝入乙酸(134.6 kg,2233 mol,4.5當量)。將混合物保持30分鐘。裝入乙酸乙酯(1560 L,8體積)和水(975 L,5體積)並且將兩相混合物保持15分鐘。允許該批料沈降並除去水相。將水相用乙酸乙酯(585 L,3體積,然後390 L,2體積)反萃取兩次。在減壓下將合併的有機相蒸餾至大約5體積。裝入乙酸乙酯(975 L,5體積)並且將該批料蒸餾至大約5體積。裝入乙酸乙酯(975 L,5體積)並且將該批料蒸餾至大約5體積。將所得漿液冷卻至5°C並保持5分鐘。藉由過濾收集固體並將濾餅用冷卻至0°C的乙酸乙酯(780 L,4體積)洗滌。將固體在50°C下乾燥以產生呈固體的1-([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(195 kg,95.7% w/w,76%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 3.43 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.43 (1H, d), 4.56 (1H, d), 5.64 - 5.68 (2H, m), 5.77 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 7.38 (1H, d)。未見可交換的質子。
階段
3/
步驟
(iv)
:烯醇醚裂解
1-[(2-乙醯基-4-氯苯基)甲基]-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
(Id)
方法a:將1-([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(236 kg,560 mol,1.0當量)和四氫呋喃(1888 L,8體積)裝入容器中。逐滴裝入濃鹽酸(59 kg,560 mol,1.0當量),將該批料的溫度維持在25°C。將反應保持1小時。將所得漿液冷卻至10°C並逐滴裝入水(2832 L,12體積)。該批料冷卻至5°C並保持1小時,然後藉由過濾分離固體。將濾餅用水(2 x 472 L,2體積)洗滌兩次並且在60°C下乾燥以產生呈固體的1-[(2-乙醯基-4-氯苯基)甲基]-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(237 kg,543 mol,97%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.71 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.09 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 12.36 (1H, s), 12.49 (1H, s)。
替代性方法b:將1-([4-氯-2-[1-(4-羥基丁氧基)乙烯基]苯基]甲基)-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(76 kg,187 mol,1.0當量)和二甲亞碸(577.6,7.6體積)裝入容器中。將混合物在25°C下攪拌30分鐘並過篩。裝入在水(47.9 L,0.63體積)中的濃硫酸(14.4 kg,0.75當量)。將混合物加熱至40°C並保持2小時。經1.5小時添加甲醇(152 L,2體積)。添加1-(2-乙醯基-4-氯苄基)-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮晶種(0.76 kg,0.01 wt),隨後經3小時添加3 : 2的甲醇水溶液混合物(380 L,5體積)。將混合物在40°C下保持4小時並經1小時添加水(152 L,2體積)。經5小時將混合物冷卻至20°C並在20°C下保持1小時,然後藉由過濾分離固體。將濾餅用水(2 x 304 L,4體積)洗滌兩次並且在50°C下乾燥以產生呈固體的1-[(2-乙醯基-4-氯苯基)甲基]-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(61.04 kg,98.6 %w/w,96%產率)。階段3中的接種係為了確保固體在大規模的情況下更容易地藉由過濾分離並改善可製造性。在進行的替代性方法中,步驟相同,但是不使用晶種而且不影響總產率。以上方法中使用的晶種使用階段3方法a以0.4 kg的規模製備。
階段
4/
步驟
(v)
:硫亞胺形成
(R)-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
(Ie)
將1-[(2-乙醯基-4-氯苯基)甲基]-2-亞硫烷基-1,2,3,5-四氫-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(115 kg,344 mol,1.0當量)、2-甲基四氫呋喃(575 L,5體積)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(62 kg,502 mol,1.5當量)和乙醇鈦(236 kg,1004 mol,3.0當量)裝入容器中。將所得漿液加熱至80°C並保持20小時。將該批料冷卻至25°C並裝入2-甲基四氫呋喃(1725 L,15體積)。裝入羥基乙酸鉀水溶液(5 M,15體積)和四氫呋喃(690 L,6體積)並將所得兩相溶液保持1小時。允許該批料沈降並除去水相。將水相用2-甲基四氫呋喃(575 L,5體積)反萃取並將合併的有機相用5%碳酸氫鈉水溶液(575 L,5體積)洗滌,隨後用15%氯化鈉水溶液(575 L,5體積)洗滌。在減壓下將容器的內容物蒸餾至3.5體積。裝入甲醇(575 L,5體積)。在減壓下將容器的內容物蒸餾至3.5體積並且裝入另外的甲醇(345 L,3體積)。將所得漿液冷卻至0°C並保持30分鐘。藉由過濾收集固體並用預冷卻的甲醇(230 L,2體積)洗滌。將產物在50°C下乾燥以產生呈固體的 (R)-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(115 kg,98% w/w,90.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.22 (9H, s), 2.80 (3H, s), 5.62 - 5.91 (2H, m), 6.09 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.76 (1H, d), 12.37 (1H, s), 12.49 (1H, s)。
階段
5/
步驟
(vi)
:立體選擇性還原
(R)-N-[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
(If)
將(R)-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(127 kg,292 mol,1.0當量)和2-甲基四氫呋喃(1274 L,10體積)裝入容器中並冷卻至10°C。逐滴裝入三三級丁氧基氫化鋰鋁(496 L,在四氫呋喃中的1 M溶液,496 mol,1.7當量)並將所得混合物在10°C下保持3小時。逐滴裝入大約19%硫酸氫鈉水溶液(1274 L,10體積)並將該批料溫熱至25°C。允許該批料分離並除去水相。將有機相用氯化鈉水溶液(637 L,5體積)洗滌,隨後用1 M pH 7.5磷酸鹽緩衝溶液(1274 L,10體積)洗滌。裝入2-甲基四氫呋喃(1274 L,10體積)並在減壓下將容器的內容物蒸餾至8體積。裝入2-甲基四氫呋喃(1274 L,10體積)並在減壓下將容器的內容物蒸餾至8體積。將該批料冷卻至25°C並用(R)-N-[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.64 kg,0.5% w/w)接種。將晶種保持1小時。經1小時裝入庚烷(255 L,2體積)並將該批料保持2小時。經1小時裝入庚烷(382 L,3體積)並將該批料保持2小時。經1小時裝入庚烷(382 L,3體積)並將該批料保持2小時。經1小時裝入庚烷(892 L,7體積)並將該批料保持8小時。將漿液過濾並將濾餅用庚烷(2 x 64 L,0.5體積)洗滌兩次。將產物在50°C下乾燥以產生呈固體的 (R)-N-[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(143 kg,82.8%測定,92%產率)。階段5中的接種係為了確保固體在大規模的情況下更容易地藉由過濾分離並改善可製造性。在進行的替代性方法中,步驟相同,但是不使用晶種而且不影響總產率。以上方法中使用的晶種使用替代性方法以0.05 kg的規模製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.14 (9H, s), 1.47 (3H, d), 4.70 - 4.78 (1H, m), 5.65 (1H, d), 5.81 (1H, d), 5.83 (1H, d), 6.03 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.60 (1H, d), 12.07 - 12.79 (2H, br m)。
階段
6/
步驟
(vii)
:亞磺醯基基團裂解和手性拆分
[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯
(Ig)
方法a:將®-N-[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(140 kg,82.8% w/w,264 mol,1.0當量)、二甲亞碸(556 L,4.8體積)和(140 L,1.2體積)裝入容器中並將內容物設定在25°®。裝入(R)-(-)-10-樟腦磺酸(123 kg,528 mol,2.0當量)並將所得溶液加熱至55°C持續20小時。將該批料加熱至60°C並經30分鐘裝入水(70 L,0.6體積)。裝入[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯晶種(0.58 kg,0.5% w/w)並且將該批料保持30分鐘以形成晶種床。在60°C下逐滴裝入水(163 L,1.4體積)並且將漿液保持1小時。將漿液冷卻至50°C並保持1小時,冷卻至40°C並保持1小時,經4小時冷卻至20°C並在20°C下保持18小時。藉由過濾分離固體並將濾餅用3 : 2 DMSO : 水(232 L,2體積)和乙醇(58 L,0.5體積)洗滌,然後在50°C下乾燥以產生呈固體的[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯(142.9 kg,59%游離鹼測定,95%產率)。階段6方法a中的接種係為了確保固體在大規模的情況下更容易地藉由過濾分離並改善可製造性。在進行的替代性方法中,步驟相同,但是不使用晶種而且不影響總產率。以上方法中使用的晶種使用替代性方法a以0.2 kg的規模製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 0.72 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.21 - 1.31 (2H, m), 1.54 (3H, d), 1.77 (1H, d), 1.79 - 1.87 (1H, m), 1.92 (1H, t), 2.22 (1H, dt), 2.39 (1H, d), 2.59 - 2.67 (1H, d), 2.88 (1H, d), 4.82 (1H, q), 5.65 (1H, d), 5.79 (1H, d), 6.06 (1H, d), 6.70 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.42 (3H, br s), 11.00 - 12.97 (2H, br m)。
替代性方法b:將®-N-[(1E)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-亞硫烷基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]伸乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(773.4g,1.77 mol,1.0當量)和2-甲基四氫呋喃(3867 mL,5體積)裝入容器中並冷卻至5°C。逐滴裝入三三級丁氧基氫化鋰鋁(3009 ml,1 M溶液在四氫呋喃中,3.01 mol,1.7當量)並將所得混合物在10°C下保持3小時。將混合物用28.8%w/w硫酸氫鈉溶液(6190 mL,8體積)淬滅並該批料溫熱至20°C。允許該批料分離並除去水相。將有機相用氯化鈉水溶液(2320 mL,3體積)洗滌,隨後用3 M pH 7.2磷酸鹽緩衝溶液(1934 mL,2.5體積)洗滌。裝入二甲亞碸(3713 mL,4.8體積)並將混合物過篩。在減壓下將容器的內容物蒸餾至大約7.5體積。添加水(365 g,0.5體積),隨後添加 (R)-(-)-10-樟腦磺酸(838.7g,3.54 mol,2.0當量)並將所得溶液加熱至55°C持續約16小時。將該批料加熱至60°C並且經30分鐘裝入水(464.1g,0.6體積)。裝入[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯晶種(4.7 g,0.6 wt %)並且將該批料保持30分鐘以形成晶種床。在60°C下,經1.5小時逐滴裝入水(1856 g,2.4體積)並將漿液保持1小時。經2.5小時將漿液冷卻至20°C並在20°C下保持15小時。藉由過濾分離固體並將濾餅用1.1 : 0.9 DMSO : 水(1547 mL,2體積)、水(773 mL,1體積)和乙醇(2 x 773 mL(2 x 2體積))洗滌,然後在50°C下乾燥以產生呈固體的[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯(908 g,59%游離鹼測定,90%產率)。階段6替代性方法b中的接種係為了確保固體在大規模的情況下更容易地藉由過濾分離並改善可製造性。在進行的替代性方法中,步驟相同,但是不使用晶種而且不影響總產率。以上方法中使用的晶種使用替代性方法b以0.2 kg的規模製備。
階段
7/
步驟
(viii)
:游離鹼形成
1-[[2-[(1R)-1-胺基乙基]-4-氯-苯基]甲基]-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮
(I)
將[(1R)-1-[5-氯-2-[(4-側氧基-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-1-基)甲基]苯基]乙基]銨(7,7-二甲基-2-側氧基-1-雙環[2.2.1]庚烷基)甲磺酸酯(137 kg,238 mol,1.0當量)和二甲亞碸(822 L,6體積)裝入容器中並將溫度調節至22.5°C。使所得溶液通過篩分過濾器。逐滴裝入在水(118 kg,0.86體積)中的氫氧化銨水溶液(34.3 kg,約25% w/w,511 mol,2.15當量)。將該批料溫熱至40°C並裝入1-[[2-[(1R)-1-胺基乙基]-4-氯-苯基]甲基]-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮晶種(3.97 kg,5% w/w(基於游離鹼))。將所得漿液保持1小時。經3.5小時裝入水(129 L,0.94體積)並將漿液保持2小時。經7小時裝入水(548 L,4體積)。將漿液保持1小時,然後經1小時冷卻至22.5°C。將該批料保持8小時,然後藉由過濾分離。將濾餅用1 : 1 二甲亞碸 : 水(274 L,2體積)洗滌,然後用乙醇(3 x 274 L,2體積)洗滌三次。將產物在50°C下乾燥以產生呈固體的1-[[2-[(1R)-1-胺基乙基]-4-氯-苯基]甲基]-2-硫代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(82 kg,99% w/w,97%產率)。階段7中的接種係為了確保固體在大規模的情況下更容易地藉由過濾分離並改善可製造性。在進行的替代性方法中,步驟相同,但是不使用晶種而且不影響總產率。以上方法中使用的晶種使用替代性方法以0.2 kg的規模製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.31 (3H, d), 3.37 (2H, br s), 4.36 (1H, q), 5.65 (1H, d), 5.81 (1H, d), 6.03 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.2 (1H, d), 7.64 1H, d)。未見可交換的質子。
將本文引用的所有參考文獻,包括專利、專利申請、論文、教科書和類似物,以及其中引用的參考文獻(如同它們還未曾引用過的程度)出於所有目的特此藉由引用以其全文併入本文。
無
無
無
Claims (15)
- 一種用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括步驟 (i) 至 (viii) 中的至少一個:
(Ia1) (Ia2) (Ia) - 如請求項1所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (i),其中步驟 (i) 包括至少以下步驟: (Ia1) (i-a) 在無機鹼的存在下,使具有式 (Ia1) 之化合物的鹽或相應的游離鹼或其不同的鹽分解,視需要其中該無機鹼係碳酸鈉; (Ia2) (i-b) 使步驟 (i-a) 的所得化合物與具有式 (Ia2) 之化合物在酸性條件下反應,視需要其中該酸係乙酸; (i-c) 藉由與還原劑反應,將步驟 (i-b) 的所得亞胺化合物還原,視需要其中該還原試劑係三乙醯氧基硼氫化鈉;以及 (i-d) 將來自步驟 (c) 的所得具有式 (Ia) 之化合物結晶為鹽酸鹽。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (ii),其中步驟 (ii) 包括至少: (ii-a) 在鈀催化劑的存在下,視需要還在膦配位基的存在下,使具有式 (Ia) 之化合物與4-(乙醯氧基)丁-1-醇反應,視需要其中該鈀催化劑係乙酸鈀,較佳的是其中該膦配位基係1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(X-Phos)或1,3-雙(二苯基膦基)苯中的一者。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (iii),其中步驟 (iii) 包括至少: (iii-a) 使具有式 (Ib) 之化合物與苯甲醯基異硫氰酸酯反應。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (iv),其中步驟 (iv) 包括至少: (iv-a) 使具有式 (Ic) 之化合物與無機酸反應,視需要其中該無機酸係鹽酸或硫酸。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (v),其中步驟 (v) 包括至少: (v-a) 在脫水試劑的存在下,使具有式 (Id) 之化合物與手性亞磺醯胺試劑反應,視需要其中該脫水試劑係乙醇鈦。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (vi),其中步驟 (vi) 包括至少: (vi-a) 使具有式 (Ie) 之化合物與還原試劑反應,視需要其中該還原試劑係三三級丁氧基氫化鋰鋁。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (vii),其中步驟 (vii) 包括至少: (vii-a) 使具有式 (If) 之化合物與手性拆分劑反應,視需要其中該具有式 (If) 之化合物從前述步驟 (vi) 不經純化地提供在有機溶劑中。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (viii),其中步驟 (viii) 包括至少: (viii-a) 使具有式 (Ig) 之化合物與無機鹼反應以提供具有式 (I) 之化合物,視需要其中該無機鹼係氫氧化銨。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (i)。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (v) 和 (vi)。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括至少步驟 (vii) 和 (viii)。
- 如前述請求項中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物之方法,該方法包括步驟 (i) 至 (viii) 的全部,視需要其中化合物 (Ib) 和/或化合物 (If) 不經分離和/或純化壓縮進下一步驟。
- 一種化合物,該化合物選自由以下組成之群組:
(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie),和 (If)。 - 一種具有以下結構的化合物:
(Ig)。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/400,445 | 2022-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202423902A true TW202423902A (zh) | 2024-06-16 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20090045360A (ko) | 4-치환된 페녹시페닐아세트산 유도체 | |
WO2008035381A2 (en) | Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics | |
EP2181980A1 (en) | A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes | |
JP2007508293A (ja) | 活性アミン基の存在下におけるo−カルバモイル化合物の製造方法 | |
JP5916721B2 (ja) | 集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法 | |
KR20110028647A (ko) | 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 | |
EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
US20150299105A1 (en) | New process | |
US10457640B2 (en) | Synthesis of inhibitors of EZH2 | |
TW202423902A (zh) | 製藥方法和中間體 | |
CZ299193B6 (cs) | Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy | |
CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
CN114641468A (zh) | 用于合成4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]-丁酸的钠盐(elagolix钠盐)的工艺和所述工艺的中间体 | |
JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル3−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
WO2024042119A1 (en) | Process for the preparation of substituted pyrrolopyrimidines and intermediates | |
JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
TWI844663B (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
TW202104164A (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
JP2022529000A (ja) | 置換2-[2-(フェニル)エチルアミノ]アルカンアミド誘導体の製造方法 | |
JP2003500333A (ja) | 4−[(2’,5’−ジアミノ−6’−ハロゲンピリミジン−4’−イル)アミノ]シクロペント−2−エンイルメタノールの製造方法 | |
WO2022202814A1 (ja) | ピリミジン化合物の製造方法 | |
JP3144921B2 (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
JP3144920B2 (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 | |
WO2013054273A2 (en) | Process for the preparation of agomelatine | |
RU2201418C2 (ru) | Производные аминофенилкетона и способ их получения |